DE3940021C2 - Adenosin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents
Adenosin-Derivate, deren Herstellung und VerwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 6-Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, -Aryl-
oder -Aralkyl-2′-O-alkyladenosin-Derivate, Verfahren zu deren
Herstellung und deren Verwendung.
Insbesondere betrifft die Erfindung 6-Alkenyl-, Alkinyl-, Cyclo
alkyl-, -Aryl oder -Aralkyl-2′-O-alkyladenosin-Derivate der
allgemeinen Formel
worin
R₁ Allyl, Methallyl, (C3-7)Alkinyl, das jeweils geradkettig oder verzweigt sein kann, (C3-8)Cycloalkyl, ein unabhängig voneinander durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy oder CF₃ mono- oder disubsti tuiertes Phenyl, oder Phenyl (C2-4)alkyl wobei der Phenyl ring gegebenenfalls unabhängig voneinander durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy oder CF₃ mono oder disubstituiert sein kann bedeutet und
R₂ für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, (C3-5)Cycloalkyl oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 und
R₃ für (C1-4)Alkyl stehen.
R₁ Allyl, Methallyl, (C3-7)Alkinyl, das jeweils geradkettig oder verzweigt sein kann, (C3-8)Cycloalkyl, ein unabhängig voneinander durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy oder CF₃ mono- oder disubsti tuiertes Phenyl, oder Phenyl (C2-4)alkyl wobei der Phenyl ring gegebenenfalls unabhängig voneinander durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy oder CF₃ mono oder disubstituiert sein kann bedeutet und
R₂ für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, (C3-5)Cycloalkyl oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 und
R₃ für (C1-4)Alkyl stehen.
Innerhalb der Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugte
Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
worin
R₁a Allyl, Prop-2-ynyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, (R)-Phenyl-CH₂CH(CH₃)-,
R₂a Wasserstoff, Methyl, Cyclopentyl, Brom und
R₃a Methyl oder Aethyl bedeuten.
R₁a Allyl, Prop-2-ynyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, (R)-Phenyl-CH₂CH(CH₃)-,
R₂a Wasserstoff, Methyl, Cyclopentyl, Brom und
R₃a Methyl oder Aethyl bedeuten.
In der allgemeinen Formel I stehen Halogen mit einer Ordnungszahl
von 9 bis 35 für Fluor, Chlor oder Brom, (C1-4)Alkyl für Methyl,
Aethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, und
(C1-4)Alkoxy für Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy,
n-Butoxy, i-Butoxy, tert.-Butoxy. Falls R₁ für Phenyl (C2-4)alkyl
steht, so kann die Alkylengruppe geradkettig oder verzweigt sein
und beispielsweise Aethylen oder Isopropylen bedeuten.
(C3-8)Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl.
Alkinyl, das geradkettige oder verzweigt sein kann, steht ins
besondere für Prop-1-ynyl, Prop-2-ynyl und But-2-ynyl.
Erfindungsgemäß gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen
Formel I indem man Verbindungen der Formel
worin
R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen und
X für Halogen steht mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen und
X für Halogen steht mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R₁-NH₂ (III)
worin
R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt umsetzt.
R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt umsetzt.
Das obige Verfahren erfolgt zweckmäßigerweise durch gemeinsames
Erhitzen von Verbindungen der Formel II mit
Verbindungen der Formel III auf Temperaturen von 80
bis 120°C, vorzugsweise auf Siedetemperatur, gegebenenfalls in
Anwesenheit eines Lösungsmittels wie Dioxan.
In den in diesem Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten
Verbindungen der allgemeinen Formel II steht X zweckmäßigerweise
für Chlor oder Brom, insbesondere für Chlor. Die Verbindungen der
allgemeinen Formel II sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
sind in der bekanntgemachten Europ. Patentanmeldung 2 69 574
beschrieben.
Die erfindungsgemäß hergestellten 6-Alkenyl-, Alkinyl-, Cyclo
alkyl, -Aryl- oder -Aralkyl-2′-O-alkyladenosin-Derivate der
allgemeinen Formel I werden nachfolgend auch als Verbindungen
gemäß der Erfindung bezeichnet.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben
in Celsiusgraden ohne Korrekturen.
1,1 g 6-Chlor-9-purinyl-2′-O-methyl-D-ribose werden in 50 ml
Cyclopentylamin 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. An
schließend wird bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und
der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch Methylenchlorid/-
Aethanol 9 : 1 eluiert. Das gereinigte Produkt wird aus Methyl
enchlorid/n-Hexan kristallisiert. Die im Titel genannte Verbin
dung besitzt einem Smp. von 148-149°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-9-purinyl-2′-O-me
thyl-D-ribose kann z. B. analog der in der bekanntgemachten europ.
Patentanmeldung 2 69 574 gegebenen Vorschrift wie folgt herge
stellt werden:
- a) 18 g 6-Chlor-9-purinyl-D-ribose werden mit 20 ml 1,3-Dichlor- 1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxan in 350 ml Pyridin 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird bei einer Bad temperatur von 30 bis 35° am Wasserstrahlvakuum (11 mm Hg) zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid ge löst und die organische Phase mit einer wäßriger Natriumbi karbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch von Essigsäure ethylester/n-Hexan 3 : 7 eluiert. Die 6-Chlor-9-purinyl-3′,5′- O-(1,1,3,3,-tetraisopropyldisilox-1,3-diyl)-D-ribose hat einen Rf-Wert von 0,35.
- b) 4 g 6-Chlor-9-purinyl-3′,5′-O-(1,1,3,3-tetraisopropyldisi lox-1,3-diyl)-D-ribose werden in 140 ml Benzol gelöst, mit 140 ml Methyljodid und 6 g Silberoxid versetzt und das Gemisch 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Zur vollständigen Umsetzung werden nochmals 6 g Silberoxid zugegeben und das Gemisch weitere 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Sodann wird abgekühlt, durch Hyflo filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Die rohe 6-Chlor-9-purinyl- 2′-O-methyl-3′,5′-O-(1,1,3,3-tetraisopropyldisilox-1,3-diyl)- D-ribose wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt.
- c) 4 g der im Abschnitt b) hergestellten Verbindung und 9,3 g Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat werden in 200 ml Tetra hydrofuran 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Kiesel gel mit einem Gemisch Methylenchlorid/Aethanol 9 : 1 eluiert. Die gereinigte 6-Chlor-9-purinyl-2′-O-methyl-D-ribose hat einen Rf-Wert von 2.5.
Analog Beispiel 1 gelangt man unter Verwendung entsprechender
Ausgangsverbindungen zu folgenden Verbindungen der Formel I worin
R₁, R₂ und R₃ bedeuten:
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeichnen sich durch interessante
pharmakologische Eigenschaften aus. Sie können deshalb als Arzeneimittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine
antihypertensive Wirkung, wie dies den Resultaten von folgenden
Untersuchungen entnommen werden kann:
Messung der Bindung an Adenosin A1- und A2-Rezeptoren in Membranen aus dem Rattencortex oder dem Cortex oder Striatum des Schweinehirns unter Verwendung der Methode von R. F. BRUNS, G. H. LU und T. A. pugsley, die in MOLEC. PHARMACOL. 29, 331-346 (1986) beschrieben wird. Ferner Prüfung der Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung an der isolierten, perfundierten Rattenniere auf folgende Parameter:
Messung der Bindung an Adenosin A1- und A2-Rezeptoren in Membranen aus dem Rattencortex oder dem Cortex oder Striatum des Schweinehirns unter Verwendung der Methode von R. F. BRUNS, G. H. LU und T. A. pugsley, die in MOLEC. PHARMACOL. 29, 331-346 (1986) beschrieben wird. Ferner Prüfung der Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung an der isolierten, perfundierten Rattenniere auf folgende Parameter:
- - Reninsekretion,
- - Renale Hämodynamik (Vasodilatation)
- - Hemmung der Freisetzung von Noradrenalin aus den Nervenendi gungen nach Elektrostimulation der renalen Nerven gemäß der Methode von H. J. SCHUREK, J. P. BRECHT, H. LOHFERT und K. HIERHOLZER, beschrieben in COMMUNICATION a la REUNION de l′ASSOCIATION DES PHARMACOLOGISTES LUOVIN UCL 4. June 1977 sowie P. M. VANHOUTTE, D. BROWNING, E. COEN, T. J. VERBEUREN, L. ZONNEKEYEN und M. G. COLLINS beschrieben in HYPERTENSION 4, 251-256 (1982)
- - Messung von Blutdruck, Herzfrequenz, Urinproduktion und Ren inaktivität im Plasma bei wachen, NaCl deplettierten und re plettierten normotonen oder spontan hypertonen Ratten mit im plantierten Kathetern in der abdominalen Aorta und der Vena cava nach i.v. Verabreichung oder Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung als Infusion oder Bolus gemäß der Methode von J. F. M. SMITS und J. M. BRODY beschrieben in Am. J. Physiol. 247, R1 003-R1 008 (1984).
Den Ergebnissen der Untersuchungen ist zu entnehmen, daß an der
antihypertensiven Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung
sowohl eine Hemmung der Reninsekretion und Freisetzung von Norad
renalin aus Nervenendingungen als auch direkte Vasodilatation be
teiligt sind. Dabei ist auch bei starker Senkung des Blutdrucks,
die Urinproduktion und Elektrolytausscheidung unverändert. Daraus
ergibt sich, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung nicht nur
als Antihypertensiva verwendbar sind, sondern auch eine koronare
Vasodilatation bewirken. Weiter schützen sie das Gefäß-Endothel
durch Hemmung sowohl der Thrombozyten-Aggregation als auch der
Aktivierung von Leukozyten. Sie senken ferner die Blutlipide.
In der obigen Indikation ist von den Verbindungen gemäß der Er
findung die Verbindung des Beispiels 2 bevorzugt.
Für oben genannte Anwendung als Antihypertensiva variiert die zu
verwendende Dosis je nach verwendeter Substanz, Art der Verabrei
chung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber
befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr
0,01 bis ungefähr 10 mg pro Körpergewicht erhalten; die Ver
abreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als
Retardform erfolgen. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis
im Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr 500 mg; geeignete Dosier
ungsformen für z. B. orale oder nicht orale Verabreichung ent
halten im allgemeinen etwa 0,5 bis etwa 250 mg neben festen oder
flüssigen Trägersubstanzen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können allein oder in ge
eigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen,
z. B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten
Methoden hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die die
erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, sowie die Herstellung
dieser Arzneimittel auf an sich bekannte Weise. Für ihre Her
stellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und
Trägerstoffe verwendet werden.
Claims (5)
1. 6-Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, -Aryl oder -Aralkyl-2′-O-
alkyladenosin-Derivate der allgemeinen Formel
worin
R₁ Allyl, Methallyl, (C3-7)Alkinyl, das jeweils geradkettig oder verzweigt sein kann, (C3-8)Cycloalkyl, ein unabhängig voneinander durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy oder CF₃ mono- oder disubsti tuiertes Phenyl, oder Phenyl (C2-4)alkyl, wobei der Phenyl ring gegebenenfalls unabhängig voneinander durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy oder CF₃ mono- oder disubstituiert sein kann, bedeutet und
R₂ für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, (C3-5)Cycloalkyl oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 und
R³ für (C1-4)Alkyl stehen.
R₁ Allyl, Methallyl, (C3-7)Alkinyl, das jeweils geradkettig oder verzweigt sein kann, (C3-8)Cycloalkyl, ein unabhängig voneinander durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy oder CF₃ mono- oder disubsti tuiertes Phenyl, oder Phenyl (C2-4)alkyl, wobei der Phenyl ring gegebenenfalls unabhängig voneinander durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy oder CF₃ mono- oder disubstituiert sein kann, bedeutet und
R₂ für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, (C3-5)Cycloalkyl oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 und
R³ für (C1-4)Alkyl stehen.
2. 6-Cyclopentyl-2′-O-methyladenosin
6-p-Methoxyphenyl-2′-O-methyladenosin
6-Cyclopentyl-2′-O-aethyladenosin
2-Methyl-6-cyclopentyl-2′-O-methyladenosin
2-Brom-6-cyclopentyl-2′-O-methyladenosin
6-Cyclopropyl-2′-O-methyladenosin
6-Cycloheptyl-2′-O-methyladenosin
6-p-Fluor-phenyl-2′-O-methyladenosin
6-p-Chloro-phenyl-2′-O-methyladenosin
6-(R)-Phenylisopropyl-2′-O-methyladenosin
6-Allyl-2′-O-methyladenosin
6-Prop-2-ynyl-2′-O-methyladenosin
6-p-Methoxyphenyl-2′-O-methyladenosin
6-Cyclopentyl-2′-O-aethyladenosin
2-Methyl-6-cyclopentyl-2′-O-methyladenosin
2-Brom-6-cyclopentyl-2′-O-methyladenosin
6-Cyclopropyl-2′-O-methyladenosin
6-Cycloheptyl-2′-O-methyladenosin
6-p-Fluor-phenyl-2′-O-methyladenosin
6-p-Chloro-phenyl-2′-O-methyladenosin
6-(R)-Phenylisopropyl-2′-O-methyladenosin
6-Allyl-2′-O-methyladenosin
6-Prop-2-ynyl-2′-O-methyladenosin
3. 6-Cyclohexyl-2′-O-
methyladenosin.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I, gemäß den Patentansprüchen 1 bis 3 dadurch
gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
II
worin
R₂ und R₃ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X für Halogen steht mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR₁-NH₂ (III)worin
R₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt umsetzt.
R₂ und R₃ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X für Halogen steht mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR₁-NH₂ (III)worin
R₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt umsetzt.
5. Verwendung von 6-Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, -Aryl-
oder -Aralkyl-2′-O-alkyladenosin-Derivaten gemäß den Patentansprüchen
1 bis 3, zur Behandlung von erhöhtem Blut
druck, zur koronaren Vasodilatation, zum Schutz des Gefäß-
Endothels sowie zur Blutlipidsenkung.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
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