JPH09512823A

JPH09512823A - アデノシン誘導体

Info

Publication number: JPH09512823A
Application number: JP7529185A
Authority: JP
Inventors: ガディーント，フルビオ; マンゴールド，ボニー・エル・ケイ; フォザード，ジョン・アール; プラシャド，マハビール; カパ，プラサド・ケイ
Original assignee: サンド・リミテッド
Priority date: 1994-05-10
Filing date: 1995-05-09
Publication date: 1997-12-22
Also published as: AU2546195A; NO964735D0; HU9603105D0; WO1995030683A1; PL316985A1; FI964468A0; CN1147815A; FI964468A; CZ327896A3; CA2186847A1; SK146096A3; BR9507683A; EP0759925A1; HUT75338A; NO964735L

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ)：〔式中、Ｒ₁はシクロアルキルおよびヒドロキシシクロアルキルを含む多くの定義の一つ、Ｒ₂は水素、(Ｃ_1-4)アルキル、アミノ、(Ｃ_3-5)シクロアルキルまたは原子番号９から３５のハロゲンおよびＲ₃は(Ｃ_1-4)アルキル〕で示される化合物は鎮痛剤として有用である。Ｒ₁がヒドロキシアルキルである式Ｉで示される化合物は新規である。式Ｉで示される化合物は、テトラブチルアンモニウムハイロドゲンスルフェートおよび非極性溶媒の存在下、２'位のアルキル化により製造し得る。

Description

【発明の詳細な説明】アデノシン誘導体本発明は、アデノシン誘導体、および特にＡ₁受容体アゴニストの新規使用の提供に関する。特に、本発明は式(Ｉ)：〔式中、Ｒ₁は水素、(Ｃ_1-4)アルキル、アリル、メタリル、直鎖または分枝鎖(Ｃ_3-7)アルキニル、(Ｃ_3-8)シクロアルキル、ヒドロキシ(Ｃ_4-8)シクロアルキル、フェニル(ここで、フェニルは、原子番号９から３５のハロゲン、(Ｃ_1-4)アルキル、( Ｃ_1-4)アルコキシまたはＣＦ₃からなる群から選ばれるもので、モノまたは独立してジ置換されている)；またはフェニル(Ｃ_1-4)アルキル(ここで、フェニル環は、非置換であるかまたは原子番号９から３５のハロゲン、(Ｃ_1-4)アルキル、( Ｃ_1-4)アルコキシまたはＣＦ₃からなる群から選ばれるもので、モノまたは独立してジ置換されている)；少なくとも一つのヒドロキシ基または少なくとも二つのフェニル環を有する(Ｃ_1-4)アルキル、エンド−またはエキソ−ビシクロ[２, ２,１]ヘプチルのようなビシクロアルキル、ナフチル(Ｃ_1-4)アルキル、アセナフチレニル(Ｃ_1-4)アルキルもしくは式Ａまたは式Ｂ (式中、Ｚは水素、ヒドロキシまたは(Ｃ_1-4)アルコキシ、Ｑは水素またはヒドロキシ、Ａは−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−または直接結合、Ｙは−(ＣＨ₂)_n−または直接結合、ｎは１から３の整数、および式Ａ中の点線は任意の結合を意味する) で示される基、Ｒ₂は水素、(Ｃ_1-4)アルキル、アミノ、(Ｃ_3-5)シクロアルキルまたは原子番号９から３５のハロゲンおよびＲ₃は(Ｃ_1-4)アルキル] で示される化合物の新規使用に関する。これらの化合物のいくつか、例えば、Ｒ₁がヒドロキシシクロアルキル以外であるものは既知であり、例えば公開英国特許出願第２２２６０２７Ａ号および欧州特許出願第ＥＰ−０３７８５１８号およびＥＰ−０２６９５７４号およびＵＳＰ第４,８４３,０６６号および第４,９８５,０４９号に開示されている。本明細書に記載の式において、テトラヒドロフラン環の２'、３'、４'および５'置換体はアデノシンのような立体配置を有する。式Ｉで示される化合物の一つの群において、Ｒ₁はヒドロキシシクロアルキル以外である。式Ｉで示される化合物の他の群において、Ｒ₁はヒドロキシ(Ｃ_4-8) シクロアルキルである。好ましくは式Ｉで示される化合物は、６−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチル −アデノシンであり、以後化合物Ｍと称する。典型的に、好ましい式Ｉで示される化合物のＡ₁アデノシン活性は、以下のように決定される：アデノシン受容体への親和性ブタ線状体膜を、先に、Ｍolecular Ｐharmacology 29(1986)、331-344頁でＨ . Ｂruns et al.が記載したように調製する。 ³Ｈ−ＮＥＣＡ、非選択的アデノシン受容体アゴニストをＡ₁およびＡ₂受容体の両方を標識するのに使用する。ＩＣ₅₀値はＬangmuir方程式に合う荷重非直線最小二乗(weighted non-linear least-square)曲線による置換曲線に由来し、ｐＫ_D値を計算する。文献と一致して、ＣＰＡはＡ₁受容体への結合について有効で非常に選択的な置換基であることが証明され、ＣＶ１８０８は相対的に弱いが選択的Ａ₂受容体配位子であり、ＣＧＳ２１６８０はＡ₂受容体に高い有効性および選択性を示す。その１.５水和物の形である化合物Ｍは、Ａ₂受容体と比較して、Ａ₁受容体に良好な親和性および高い選択性を示す。既知の式Ｉで示される化合物は、抗高血圧剤および冠血管拡張剤として既知である。更に、式Ｉで示される化合物は、血小板凝集および白血球活性化の両方を阻害することにより血管内皮を保護することが知られている。血液脂質濃度もまた減少させる。更に、式Ｉで示される化合物は、鬱血性心不全、心筋梗塞または突然心臓死および腎不全のような高血圧がもたらす疾患に対して防御効果を有する( 欧州特許出願第ＥＰ−０３７８５１８号および第ＥＰ−２６９５７４号参照)。これらの化合物は、神経変性疾患、糖尿病性神経病のような末梢神経病および末梢血管障害関連障害および／またはニューロン変性関連障害、高トリグリセリド血症／低ＨＤＬコレステロール濃度、脂質機能障害、上昇遊離脂肪酸またはインシュリン非依存性糖尿病を含むＩ型またはII型糖尿病、不整脈、特に発作性上室性頻拍および心房細動性頻脈の処置および心筋梗塞に対する防御のためにもまた既知である。本願出願人は、式Ｉで示される化合物が、特に、例えば、疼痛、例えば急性または慢性疼痛の処置に興味深い鎮痛剤であることを発見した。式Ｉで示される化合物の鎮痛活性は、標準動物実験、例えば炎症および神経障害モデルで、例えば頑固な炎症性機械的過剰無痛覚症[試験ａ)およびｂ)]および慢性神経性疼痛を示す頑固な神経障害性熱痛覚過敏症[試験ｃ)]の減少において、その鎮痛活性により示唆される。炎症性痛覚過敏症試験ａ)フロインドアジュバント誘発痛覚過敏症ラットの一つの膝関節に関節内にフロインド完全アジュバント(１００マイクロリットル)を注射する。ラットがその足で耐える荷重は５日まで減少し、抑制されたままである。この作用は、機械的痛覚過敏症であり、ＮＳＡＩＤおよび麻酔剤に反応する。式Ｉで示される化合物を、注射および好ましくは経口で、３− ６０マイクログラム／動物体重kgの用量で投与する。注射部位で耐える増加した荷重を測定し、痛覚過敏症の回復を決定する。化合物Ｍは、約３から約６０マイクログラム／kgのp.o.投与で、約１時間の活性時間で特に興味深い活性を示す。３、３０および６０マイクログラム／kgの用量の間の反応に明白な差がなく、３から３０マイクログラム／kgの範囲で最大効果に到達することを示唆する。試験ｂ）テレピン油誘発機械的痛覚過敏症ラット足（左後）へのテレピン油／パラフィンの局所足底内注射は、局所炎症反応および機械的刺激(足底圧)に対する逃げ閾値(分離閾値３４０ｇ)の減少をもたらす。式Ｉで示される化合物は、注射３日後の約１から１００マイクログラム／kg p.o.またはs.c.投与の量で、更に閾値読み取りを１および３時間後に行って、活性である。化合物Ｍは、３０および６０マイクログラム／kg経口で活性を示し、３０マイクログラム／kgで最大効果である。モルヒネは、本試験で、１.２mg／kg s.c.のＥＤ₅₀値を有する。神経障害性痛覚過敏症試験ｃ)神経障害性熱痛覚過敏症(Ｚ．Ｓeltzer et al.，Pain，1990，43，205-2 18の原則による) 坐骨神経の一側部分結紮は、ラット足の神経の分布を通して、線維を除去する。ラットは、機械的および熱刺激に対する痛覚過敏症および部分的脱神経足の異常な痛みを、自己切開なしに発症する。動物を有機ガラス箱中の薄ガラスプレートに置き、ランプ型熱刺激を足底の表面に適用する。足底逃げの潜伏を測定する。式Ｉで示される化合物は、神経結紮１２から１５日後の投与で、約１から約１００マイクログラム／kg注射(s.c.または好ましくは経口)の用量で活性である。化合物Ｍは、熱痛覚過敏症に対して特に活性である。化合物Ｍは、３０および６０マイクログラム／kgで有意な活性を示し、３０マイクログラム／kgで最大効果である。ＥＤ₅₀は約６０マイクログラム／kg p.o.である。モルヒネは皮下投与の場合、約３mg／kgのＥＤ₅₀を有する。臨床試験臨床試験を下記のように行い得る：疼痛、手術後疼痛または庖疹後神経痛に苦しんでる患者に、式Ｉで示される化合物、特に化合物Ｍを、０.０２から５mgの用量でi.v.で投与する。疼痛の軽減が認められる。従って、本発明の化合物は鎮痛剤として、例えば急性または慢性疼痛、例えば慢性神経障害性疼痛に対して有用である。従って、一つの態様において、本発明は治療的有効量の上記で定義の式Ｉで示される化合物を処置を必要とする患者に投与することを含む、疼痛の処置法を提供する。他の態様において、本発明は、上記で定義の式Ｉで示される化合物の、疼痛の処置に好適な医薬の製造における鎮痛剤としての使用を提供する。他の態様において、本発明は、疼痛の処置に使用するための上記で定義の式Ｉで示される化合物を提供する。別の態様において、本発明は、鎮痛剤として上記で定義の式Ｉで示される化合物を、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と共に含む鎮痛組成物を提供する。適用症は、疼痛、例えば組織障害および炎症に関連する急性疼痛(例えば、手術後疼痛、熱傷疼痛、負傷等)、慢性炎症性疼痛(例えば、関節炎)および慢性神経障害性疼痛(例えば、糖尿病性神経病、庖疹後神経痛、多発性硬化症、灼熱性神経痛等)を含む。上記で示唆の本発明の使用における化合物の用量は、当然、使用する化合物、疾病の重症度、患者、患者の体重、投与形態および化合物の相対的効果に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物における充分な結果が、一日当たり約１から約１００マイクログラム／動物体重kgの用量、例えば３から６０、例えば１０から６０マイクログラム／kg、３日で得られることが示唆される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、示唆される一日量は約０.１から約１０mgであり、簡便には約０.０２から約５mgの単位用量で投与し、このような単位用量は一日１回以上、例えば一日に２、３、４、５または６回で投与し得るが、好ましくは一日１または２回である。上記試験ａ）において、ＮＳＡＩＤイブプロフェンは約４mg／kg p.o.およびインドメタシンは１３mg／kg p.o.のＥＤ₅₀を有する。化合物Ｍは約３００倍活性である。化合物Ｍについては、好ましい用量範囲は、約０.１mg／日から約１０mg／日、例えば７０kgの成人で、適用症（複数もあり）の重症度および投与の頻度に依存して、３−３０マイクログラム／kgである。化合物Ｍは、５mg p.o.までの一回量投与後、ヒトにおいて重い不都合な作用を有しないことが示されている。本明細書で使用する場合、“薬学的に許容可能な”という用語は、ヒトおよび家畜の両方への使用に適した物質を含む。本発明の化合物は、任意の好適な経路による投与のために、好ましい経路は処置が必要な疾病に依存し、好ましくは、ヒトの患者が自分自身で単位用量を投与し得る単位用量形または形態で製剤し得る。有利には、組成物は経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適する。本発明の組成物は、錠剤、カプセル、サシェット、バイアル、粉末、顆粒、口腔錠、坐薬、再溶解可能粉末、または経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のような液体製剤の形であり得る。局所製剤はまたどこが好適を考慮する。投与の一貫性を得るために、本発明の組成物が単位用量の形であることが好ましい。経口投与用単位用量形態は、本発明の化合物０.０２−５mgを含む錠剤およびカプセルであり得、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコラートまたは微小結晶セルロース；またはラウリル硫酸ナトリウムのような薬学的に許容可能な湿潤剤のような既知の賦形剤を含み得る。固体経口用組成物は、混合、充填、成形等の既知の方法で製造し得る。反復混合操作が使用され得、大量の充填剤を使用するこれらの組成物中へ活性剤を分散させる。このような操作は、もちろん当分野で既知である。錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法により、特に腸用コーティングで、コーティングし得る。経口液体製剤は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシル剤の形であり得、または使用前に水または他の好適な溶媒で再溶解する乾燥製品として存在し得る。このような液体製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水酸化食用油：乳濁剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性溶媒(食用油を含み得る)、例えばアーモンド油、分画ココナッツ油、グリセリンのエステルのような油状エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸；および所望ならば既知の香料または色素のような既知の添加剤を含み得る。固体経口組成物、例えば錠剤およびカプセルの例は、下記の通りである：錠剤は、対応する用量強度のカプセル顆粒から圧縮する。サイズ番号３の黄色カプセルを化合物Ｍのカプセル包含に使用し、０.１および５mg用量強度のそれぞれの製剤を下記に示す。本組成物は、また、活性期間の延長を提供するために、持続性放出形で投与し得る。既知のドラッグ・デリバリー・システムが持続性放出、例えば被覆ペレットまたは押す−引く浸透系を提供するために使用し得る。非経口投与について、液体単位用量形を、化合物および滅菌媒体を使用して製造し、使用する濃度に依存して、媒体中に懸濁または溶解できる。溶液の製造において、化合物をポリエチレングリコールまたはエタノールに溶解し、注射用水で希釈し、好適なバイアルまたはアンプルに充填する前に濾過滅菌し、封印する。有利には、局所麻酔、防腐剤および緩衝化試薬としての補助薬を媒体に溶解できる。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりに懸濁し、滅菌を濾過により行わない以外、実質的に同様の方法で製造する。化合物は滅菌容器に懸濁する前に酸化エチレンにさらすことにより滅菌できる。有利には界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませ、化合物の均一分散を促進する。組成物は、投与法に依存して、約０.１％から約９９重量％、好ましくは１０から６０重量％の活性物質を含み得る。本発明の化合物Ｍまたは水和物または他の溶媒との付加物またはその塩は、既知の局所用賦形剤と組み合わせた局所用製剤として投与し得る。局所用製剤は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、湿布、ジェル、ジェルスティック、スプレーおよびエアロゾルとして存在し得、防腐剤、溶媒のような好適な既知の添加剤を含み得、軟膏およびクリームにおいて医薬浸透および皮膚軟化を助ける。製剤は、軟膏基材のクリームおよびローションのためのエタノールまたはオレイルアルコールのような適合した既知の担体を含み得る。式Ｉで示される化合物または水和物または他の溶媒との付加物またはその塩に使用し得る好適なクリーム、ローション、ジェル、軟膏、スプレーまたはエアロゾル製剤は、例えばＬeonard Ｈill Ｂokks出版のＨarry's Ｃosmeticology、Ｒ emington's Ｐharmaceutical Ｓciencesならびに英国および米国薬局方のような医薬および化粧品の標準教則本に記載のような、当分野で既知の製剤である。他の態様において、本発明は式Ｉａ〔式中、Ｒ₁'はヒドロキシ基により置換されている(Ｃ_4-8)シクロアルキル、Ｒ₂は上記で定義の意味または好ましくは水素、(Ｃ_1-4)アルキルまたは原子番号９から３５のハロゲンおよびＲ₃は上記で定義の意味〕で示されるアデノシン誘導体を提供する。式Ｉａで示される化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物として存在できる。式Ｉａにおいて、原子番号９から３５のハロゲンはフッ素、塩素または臭素； (Ｃ_1-4)アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、tert−ブチル、特にメチル；および(Ｃ_4-8)シクロアルキルはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、特にシクロヘキシルまたはシクロペンチルである。式Ｉａて示される化合物は、式IIａ〔式中、Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義の意味、およびＸは塩素または臭素〕で示される化合物を式IIIａＲ₁'−ＮＨ₃ IIIａ〔式中、Ｒ₁'は上記で定義の意味〕で示される化合物を反応させることを特徴とする工程により製造し得る。上記工程は、簡便には式IIａで示される化合物と式IIIａで示される化合物と共に、ジオキサンのような溶媒の存在下、約８０℃から１２０℃、好ましくは沸点に加熱することにより行う。本工程の出発物質として使用する式IIａで示される化合物において、Ｘは特に塩素である。式IIａで示される化合物およびその製造法は、公開欧州特許出願第２６９５７４号に記載されている。式Ｉａで示される化合物の更なる製造法は、式IVａ〔式中、Ｒ₁'、Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義の意味〕で示される化合物をテトラブチルアンモニウムフロリド三水和物で処理することを含む。上記反応は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、室温で撹拌しながら行い得る。式IVａで示される化合物は、式IIａで示される化合物を１,３−ジクロロ−１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサンと、アルカリ溶媒、例えばピリジン中で処理し、このようにして得た式Ｖａ〔式中、Ｘ、Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義した意味〕で示される化合物を式IIIａで示される化合物と反応させることにより得ることができる。以下の実施例１から８において、すべての温度は摂氏であり、未補正である。実施例１：６−[(トランス)−４−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−メチルアデノシン６−[(トランス)−４−ヒドロキシシクロヘキシル]−９−プリニル−２'−Ｏ −メチル−３',５'−Ｏ−(１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキシ−１,３ −ジイル)−Ｄ−リボース１ｇを、テトラヒドロフラン２０ml中のテトラブチルアンモニウムフロリド三水和物２ｇと、室温で１５分間撹拌する。続いて、混合物を蒸発乾燥させ、残渣をシリカゲルから、酢酸エチル／メタノール８５：１５の混合物で溶出する。精製生産物をメタノール／酢酸エチルから結晶化する。標題化合物が１等量のメタノールから結晶化し、１２１−１２４℃の融点を有する。[α]_D ²⁰＝−５０.２°（ジメチルホルムアミド中ｃ＝１）化合物をまたエタノールから再結晶し、高湿度空気に放置した後、１等量の水と結晶化し得る。融点：１１４−１１７°。 [α]_D ²⁰＝−４６.９°(ｃ＝１ジメチルホルムアミド)。上記工程に出発物質として使用する６−[(トランス)−４−ヒドロキシシクロへキシル]−９−プリニル−２'−Ｏ−メチル−３',５'−Ｏ−(１,１,３,３−テトライソプロピル−ジシロキシ−１,３−ジイル)−Ｄ−リボースは下記の様に製造し得る：６−クロロ−９−プリニル-２'−Ｏ−メチル−３',５'−Ｏ−(１,１,３,３− テトライソプロピルジシロキシ−１,３−ジイル)−Ｄ−リボース２ｇを、ジオキサン８０ml中のトランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン１.３２ｇおよびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン１.４mlと共に６時間、１０５℃の油浴中で撹拌する。続いて、混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮乾燥する。精製のために、このようにして得た混合物を、最初、ヘキサン／酢酸エチル７：３の混合物および次いで酢酸エチル／メタノール９５：５の混合物で、シリカゲルから溶出する。このように精製した油状化合物は、０.３のＲ_f値を有する(酢酸エチル／メタノール９５：５から)。実施例２：６−[(シス)−４−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−メチルアデノシン標題化合物は、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンの代わりにシス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンを使用した場合、実施例１と同様にして得られる。このようにして得た標題化合物を、酢酸エチル半等量と結晶化させ、１１０− １１１℃の融点を有する。[α]_D ²⁰＝−４８.６°(ジメチルホルムアミド中ｃ＝１)。実施例３：６−[(１Ｓ,トランス)−４−ヒドロキシシクロペンチル]−２'−Ｏ− メチルアデノシン標題化合物は、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンの代わりに１Ｓ,トランス−２−ヒドロキシシクロペンチルアミンを使用した場合、実施例１と同様にして得られる。このようにして得た標題化合物は、以下の特性を有する：泡状物、酢酸エチル／エタノール７５：２５中のＲ_f＝０.４４、[α]_D ²⁰＝− ２５．５°(ジメチルホルムアミド中ｃ＝１)。実施例４：６−[(１Ｒ,トランス)−２−ヒドロキシシクロペンチル]−２'−Ｏ− メチルアデノシン標題化合物は、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンの代わりに１Ｒ,トランス−２−ヒドロキシシクロペンチルアミンを使用した場合、実施例１と同様にして得られる。このようにして得た標題化合物は、以下の特性を有する：融点：１６４−１６６°、酢酸エチル／エタノール７５：２５中のＲ_f＝０.４４、[α]_D ²⁰＝−８０.２°(ジメチルホルムアミド中ｃ＝１)。実施例５：６−[(１Ｓ,トランス)−２−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ− メチルアデノシン標題化合物は、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンの代わりに１Ｓ,トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミンを使用した場合、実施例１と同様にして得られる。このようにして得た標題化合物は、以下の特性を有する：泡状物、酢酸エチル／エタノール７５：２５中のＲ_f＝０.４２、[α]_D ²⁰＝− ２６.２°(ジメチルホルムアミド中ｃ＝１)。実施例６：６−[(トランス)−４−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−エチルアデノシン実施例５と同様にして製造する。０.４水和物、融点９８℃(液化)。[α]_D ²⁰＝ −５８°(ジメチルホルムアミド中ｃ＝１)。実施例７：６−[１Ｓ,(トランス)−２−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ− エチルアデノシン実施例５の記載と同様にして製造する。実施例８：６−[(１Ｒ,トランス)−２−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ− メチルアデノシン標題化合物は、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンの代わりに１Ｒ,トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミンを使用した場合、実施例１と同様にして得られる。このようにして得た標題化合物は、以下の特性を有する：泡状物、酢酸エチル／エタノール７５：２５中のＲ_f＝０.４２、[α]_D ²⁰＝− ６９.５°(ジメチルホルムアミド中ｃ＝１)。本発明の化合物は、興味深い薬理学的特性を有する。したがって、それらは医薬として有用である。このために、本発明の化合物は、水和物または有機溶媒、例えばメタノール、エタノールまたは酢酸エチルとの付加物として使用できる。最も興味深い式Ｉａで示される化合物は、上記実施例１に記載の化合物であり、以下、化合物１と称する。式Ｉａで示される化合物は、上記のように鎮痛剤として興味深い。それらは、他の活性のためにまた興味深い。他の活性の中で、本発明の化合物は、以下の実験の結果により示唆されるように、抗高血圧活性を有する：ラット皮質またはブタ脳の皮質または線状体の膜のアデノシンＡ₁およびＡ₂受容体への結合の、MOLEC．PHARMACOL．29、331-346(1986)に記載のR.F．BRUNS，G .H．LUおよびT.A．PUGSLEYの方法を使用した測定。本化合物の活性の更なる試験は、単離、還流ラット腎臓を使用して、以下のパラメーターについて行う： −レニン分泌 −腎臓血液動学 −HYPERTENSION 4，251-256(1982)に記載のP.M．VANHOUTTE，D．BROWNING，E．C OEN，T.J．VERBEUREN，L．ZONNEKEYENおよびM.G．COLLISの方法に従った腎臓神経の電気刺激に続く、神経末端からのノルアドレナリンの遊離の阻害 −Am．Ｊ．Ｐhysiol．247，R1003-R1008(1984)に記載のJ.F.M．SMITSおよびJ.M. BRODYの方法に従った、本発明の化合物のi.v.投与または点滴または丸薬として、本発明の化合物の投与に続く、腹部大動脈および大静脈にカテーテルを移植した覚醒、ＮaＣl−枯渇および再蓄積正常血圧および本態性高血圧ラットの、血圧、心拍数、尿製造および血漿におけるレニン活性。試験の結果から、レニン分泌および神経末端からのノルアドレナリンの放出の両方の阻害および直接の血管拡張が、式Ｉａの化合物の抗高血圧活性に貢献していることが推測される。血圧低下と対比して、尿産生および電解質分泌は変化しないままである。これから、式Ｉａで示される化合物は、抗高血圧剤として使用できるだけでなく、冠血管拡張剤として有効であるということが結論付られる。更に、血小板凝集および白血球の活動を両方阻害することにより、血管内皮を防御する。血中脂質濃度もまた低下させる。上記の適用に、式Ｉａで示される化合物、実施例１の化合物が好ましい。心臓防御および鎮痛への適用が好ましい。更に、式Ｉａで示される化合物は、例えば、下記の試験ａ）に記載するようなＡ₂受容体に対するその活性と比較して選択的である、アデノシンＡ₁受容体アゴニスト活性により、および、例えば、下記試験ｂ）に示唆されるように、心臓の心房−心室(Ａ−Ｖ)弁を経由した伝達を延長できる能力により示唆されるように不整脈の処置にもまた活性である。したがって、それらは、室上部頻脈、特に発作性室上部頻拍において、洞リズムを回復させ、頻脈性心房細動における心拍数を減少させ、β−アドレナリン刺激誘発洞頻脈を正常リズムに戻す。式Ｉａで示される化合物は、短期間の虚血が、続く虚血からの梗塞に心臓耐性を付与する方法である、“前条件付”の効果を模倣する。したがって、それらは不安定狭心症中、付加する血栓溶解治療ありまたはなしの心筋梗塞に対して、または(例えば)冠状動脈バイパス移植手術、血管形成、心臓移植または非心臓手術を行っている患者の虚血性疾患における心臓の保護に有用である。式Ｉａで示される化合物は、例えば、診断の結果心筋梗塞を起こし易い、または既に心筋梗塞に罹患している、患者に投与するのに特に有用である。式Ｉａで示される化合物は、グルコース耐性に影響を与えることなく血漿インシュリンを更に低下させる。それらはインシュリン作用を促進し、グルコース取り込みを増加し、脂肪性組織の脂肪分解を減少させ、血漿遊離脂肪酸濃度を減少させる(下記試験ｄ)参照)。低血漿遊離脂肪酸は、次に低トリグリセリドを導き、これは増加したＨＤＬコレステロールを導く。インシュリン節約効果および／または低遊離脂肪酸の活性は、式Ｉａで示される化合物を、Ｉ型糖尿病およびII型糖尿病、すなわち非インシュリン依存性糖尿病の治療に有用にする。式Ｉａで示される化合物は、血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させ (下記試験ｅ)参照)、ＨＤＬコレステロールを増加させ、すなわち、脂質機能障害および増加した遊離脂肪酸およびグリセリドに関連する状態および増加したＨＤＬコレステロールが望ましい場合の処置に有用である。式Ｉａで示される化合物は、良好な代謝安定性を示す。他の態様において、本発明は、式Ｉａで示される化合物の疼痛の治療への使用または疼痛の治療に適した医薬の製造における使用を提供する。他の態様において、疼痛の処置に使用するための上記で定義の式Ｉａで示される化合物を提供する。更なる態様において、本発明は、上記で定義の式Ｉａで示される化合物を、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と共に含む、鎮痛組成物を提供する。本出願人は式Ｉについて上記で定義した適応症における式Ｉａで示される化合物の使用を予期する。以下の薬理試験は、式Ｉａで示される化合物の上記の活性を説明する。ａ）アデノシン受容体への親和性ブタ線状体膜を、H．Bruns et al.，Molecular Pharmacology 29(1986)331-34 4頁に記載のように調製する。非選択的アデノシン受容体アゴニストである³Ｈ− ＮＥＣＡを、Ａ₁およびＡ₂受容体の両方を標識するのに使用する。ＩＣ₅₀値は、Ｌangmuir方程式に合う荷重非直線最小二乗(weighted non-linear least-square )曲線による置換曲線に由来し、ｐＫ_D値を計算する。式Ｉａで示される化合物は、Ａ₁受容体に対して、例えば、１から５００nＭの範囲で親和性を示す。ｂ）不整脈アデノシンＡ₁受容体活性化は、例えば、発作的室上部頻脈、頻脈性心房細動および他の不整脈の症状を、Ｐ−Ｒ間隔の増加により検出される、心臓の心房− 心室(Ａ−Ｖ)弁経由の伝導を遅くすることにより減少する。試験法は、意識がある成熟アカゲザルのＥＣＧ変化の記録を含む。式Ｉａで示される化合物を、Ｔhe Ｐharmaceutical Ｊournal 244，595-597(1990)，Ｃ．Ｃlarke et al.らが記載の試験により、約０.１mg／kgから約１０００mg／kg p.o.または０.０３から３０mg／kg i.v.の用量範囲で投与する。例えば、本試験において、化合物１は、０.１、０.３および０.６mg／kg p.o.の用量で表面心電図(ＥＣＧ)のＰ−Ｒ間隔を延長し、ＡＶ弁を経由する伝導の遅延を示唆する。上記のように、このような活性は、ＡＶ弁再入頻脈の終結および頻脈性心房細動の心拍数の減少をもたらす。ｃ）前条件付による梗塞に対する防御前条件付(５分の虚血、続く１０分の回復)は、心臓を、続く虚血(３０分)および再還流(３時間)からの梗塞に対して非常に耐性にする。記載の試験は、G.S.Li u et al,，1991-Circulation(84)，1，350-356およびJ.D.Thornton et al，1992 -Circulation(85)，659-665の文献に記載されている。式Ｉａで示される化合物を、約０.０１から１０mg／kgの用量で、ウサギにi.v.投与する。本試験において、化合物１１００μg／kgを投与されたウサギは、冠動脈閉塞の３０分の期間により誘発される梗塞から、内因性条件付とほとんど同程度保護された。ｄ）ラット脂肪性組織のグルコース輸送および脂肪分解ｉ）脂肪細胞を、正常食餌ラットの精巣上体脂肪パッドから、コラゲナーゼの消化により単離する。細胞(細胞濃度２％v／v)をアデノシンデアミナーゼ(１Ｕ／ml)および試験化合物、例えば化合物１およびグルコース輸送について示唆される他の添加物と、３７℃で予備インキュベートする。次いで、[３−³Ｈ]グルコース(最終濃度、５０μＭ、０.５μＣi／ml)を、３０分後に添加し、インキュベーションを更に６０分続ける。[３−³Ｈ]グルコースの放射活性の細胞脂質への取り込み(グルコース輸送の測定)を、細胞懸濁液( ０.５ml)のトルエン基本シンチラント(scintillant)５mlでの抽出、続く液体シンチレーション計数により評価する；水性相に残る水溶性代謝物および残余[３ −³Ｈ]グルコースは検出されない。脂肪分解は既知の方法で測定する。一つの方法において、細胞を１μＭイソプロテレノール存在下または非存在下でインキュベートし、次いでインキュベーションを６０分続ける。遠心後、上清をジノニルフタレートを通して細胞から分離し、脂肪分解を上清に遊離されたグリセロールの酵素的測定により評価する。式Ｉａで示される化合物は、０.１から１０００nＭの濃度範囲で活性である。化合物１は、ラット脂肪細胞における脂肪分解を、０.１から１００nＭの濃度で抑制する。アデノシンデアミナーゼ(１Ｕ／ml)の存在下、化合物１は、インシュリン非存在下で、細胞脂質への[３−³Ｈ]グルコースからの放射活性の取り込みに明白な影響を有せず、最大剌激インシュリン濃度(８nＭ)の存在下で最低の効果のみを有するが、濃度依存的に、０.１から５０nＭインシュリンの濃度で放射活性の取り込みの刺激を明白に促進する。これらの観察は、化合物がインシュリンに対するグルコース輸送の感受性を増加させることを示唆する。ほぼ最大効果濃度の化合物１の存在下、脂質への[３−³Ｈ]グルコース取り込みのインシュリン剌激についてのＥＣ₅₀は、２から３倍の間に減少する。アデノシンデアミナーゼおよび１μＭイソプロテレノールの存在下、１０−５０nＭの化合物１はインシュリンへの応答の感受性および強さの両方を増加する；インシュリンへのＥＣ₅₀は５倍まで減少し、最大インシュリン濃度による剌激は、明白に増加する。 ii）正常１８時間絶食ラットにおける脂質およびグルコース２から３カ月齢、体重約２５０グラムのラットを、２２℃の環境温度および１２／１２時間明／暗サイクルに制御された部屋に７日間置く。プリナ(Purina)ラット餌および水は自由に摂取できる。１８時間絶食後、ラット(５／群)に、試験化合物を０.５％ＣＭＣ中で胃ゾンデで与える。動物は１.０ ml／体重１００ｇを投与される。投与３時間後、ラットをＣＯ₂麻酔し、血液を心臓穿刺により集める。血清を回収し、グルコース、遊離脂肪酸およびβ−ヒドロキシ酪酸測定に使用する。遊離脂肪酸をアシル−ＣＯＡペルオキシダーゼ比色酵素検定で、グルコースをグルコースオキシダーゼ法(ＹＳＩモデル２７、Ｙell ow Ｓpring，Ｏh)でおよびβ−ヒドロキシ酪酸をβ−ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ−結合酵素検定(Ｓigma Ｋit 310-Ａ-Ｓt．Ｌouis，Ｍo.)で測定する。式Ｉａで示される化合物は、約１から約５０００μg／kgの用量で活性である。化合物１の遊離脂肪酸を低下させる用量(脂肪細胞における効果の主要結果)は、２時間後用量で、５から１００μg／kgの間である。これは、β−ヒドロキシ酪酸および血中グルコース濃度の用量依存的減少をもたらす。 iii)非インシュリン依存性糖尿病(ＮＩＤＤ)ラットにおける効果ＮＩＤＤスクリーニング試験において、ラット(２００−２２０ｇ)に高脂肪食を自由に食べさせる。食餌段階において、ストレプトゾトシン４０mg／体重kgを尾静脈から注射する。１週間後、ラットは、一夜絶食後の食後血中グルコースが２００mg／dlより高く、経口グルコース耐性試験の場合、試験３時間後、血中グルコース濃度４０から８０mg／dlであり、糖尿病と見なされる。４日間後、血中グルコース濃度が１８０mg／dlより高い場合、動物をスクリーニングに使用する。血中グルコース濃度は、ＹＳＩＧlucose Analyzerで測定する。長期スクリーニング試験は下記のように行う：１日目、ラットから餌を９：００a.m.に奪う：最初の血液グルコース読み取りを、尾の先を経由して行い、媒体(対象)または化合物(９ラット／処置)を経口投与する。６時間後、血中グルコース濃度を測定する；およびその直後、ラットに再び餌を与える。同じラットに媒体または医薬のいずれかを一日一回、連続１１日投与する。血中グルコースは、４、８および１１日の０時間および絶食後投与６時間後に測定する。式Ｉａで示される化合物、例えば化合物１１００マイクログラム／kgは、血中グルコースを明白に減少する血漿遊離脂肪酸の明白な減少をもたらす。ｅ）増加血清トリグリセリドを特徴とする、非脂肪血症(dyslipidemias) いくつかの研究は、血清トリグリセリド濃度(および関連するＨＤＬコレステロール濃度の減少)と虚血性心疾患(ＣＨＤ)の危険性の間に明確な関係があることを示す(Ｇrundy，Ｃholesterol and Ａtherosclerosis:Ｄiagnosis and Ｔrea tment，Ｌippincott，Ｐhiladelphia(1990))。ＣＨＤの危険性を減少するための試みとしての増加トリグリセリド濃度の減少の価値は、Ｈelsinki Ｈeart Ｓtyd yから明らかになり、それは、ゲンフィブロジルでの処置に続き、ＬＤＬ−コレステロールおよび全血清トリグリセリドの両方が増加し、ＨＤＬコレステロールが一般に減少している、IIＢ型高脂血症患者において、深刻な冠状動脈事象の最大の減少が起こる。式Ｉａで示される化合物は、約０.０３から３０(例えば、０ .１から３０)mg／kg i.v.および０.１から１００(例えば、０.１から１０)mg／ kg p.o.の量でアカゲザルで活性である。化合物１は、０.０３−０.６mg／kg i.v.および０.１−１.２mg／kg p.o.の量でアカゲザルで用量依存的および長く続く血漿遊離脂肪酸およびトリグリセリドの減少を産生する。化合物１の０.６m g ／kg p.o.の代表的な結果は、３００分後の対象と比較して約６０％までの遊離脂肪酸およびトリグリセリドの４０％までの減少を示す。式Ｉａで示される化合物は、麻酔ラットの平均動脈血圧、徐脈および末梢血管拡張試験でもまた活性である。実験は、雄ウィスター・ラット、体重３００−３５０ｇで、ペントタール麻酔 (１２０mg／kg i.p.)下、Salzmann et al.(Ｊ.Ｃardiovasc．Ｐharmacol．12, 451-460，1988)の方法に従って行う。カテーテルを右頸静脈および右大腿静脈、左心室(右頸動脈を経由して挿入)、左大腿動脈および大動脈(右大腿動脈を経由して挿入)に配置する。以下の変数を測定または計算する：収縮期、拡張期および平均動脈血圧(mmＨg；左大腿動脈、Ｓtatham pressure transducer Ｐ23Ｇb) 、脈圧(mmＨg)、心拍数(拍動／分；血圧曲線から誘因)、左心室圧の上昇率(dＰ／dt_max、mmＨg／ｓ；Ｓtatham pressure transducer Ｐ23Ｇb)、心拍出量(ml／分／体重１００ｇ、熱希釈法、右頸静脈および大動脈)、全末梢抵抗(dynes-s.cm^-5 ／１００ｇ体重)、表面ＥＣＧ。大動脈血圧、左心室圧、dＰ／dt_max、心拍数および心電図は、Ｓchwarzerポリグラフで連続して記録する。パラメーターは試験物質の投与３０、２０、１０および２分前および右大腿静脈に試験物質を注入した１、５、１０および１５分後に測定する。式Ｉａで示される化合物は、約０ .００１から約１０mg／kg動物体重の量で注射する。化合物１は、累積量０.００３、０.０１０および０.０３mg／kg、用量当たり３匹の動物を使用して試験した。化合物１は血圧[ＥＤ₅₀＝４９マイクログラム／kg iv]および心拍数を降下し、全身血管コンダクタンスを増加した。上記適用に使用した式Ｉａで示される化合物の用量は、疾病の重症度、罹患者の体重および化合物の相対的効果によって通常の方法で変化する。しかしながら、一般の指標として、好適な単位用量は、０.１から１０、０.５から２００、０ .５から１００または０.５から１０mgのような０.１から１０００mg、例えば０. １、０.５、１、２、３、４または５mgであり得る；およびこのような単位用量は、７０kgのヒトを含む哺乳類で、０.００７から３、０.００７から１.４、０. ００７から０．１４または０.０１から０.５mg／kg／日のような約０.００１から２０mg／kg／日の範囲、例えば、０.０１、０.０２、０.０４、０.０５、０.０６、０.０８、０.１または０.２mg／kg／日である、約０.１から１０００mg、例えば経口または０.００３から３００mg i.v.となるように、一日一回以上、例えば、一日２、３、４、５または６回投与し得るが、好ましくは一日当たり１または２回投与する；およびこのような治療は、数週間または数カ月にわたり得る。化合物１について、本発明のすべての適用における好ましい用量範囲は、７０ kgの成人で０.１mg／日から１０mg／日である。好ましい適用症非インシュリン依存性糖尿病および高トリグリセリド血症のためにヒトにおいて適用される用量は０.２から２mg／日、経口および心不全および他の心臓疾患の処置には０.２から１０mg／日、特に０.５から５mg／日、経口または不整脈、例えば、心房細動性頻脈のために０.２５から５mg i.v.である。式Ｉａで示される化合物は、好適な経路(好ましい経路は処置が必要な疾患に依存する)で投与するためおよび好ましくは、単位用量形態または患者が自分自身で一回の用量を投与し得る形に製剤し得る。有利には、組成物は、鎮痛使用に関して、上記のように経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適する。経口投与用単位用量存在形は、式Ｉａで示される化合物０.０５−２０mgを含む錠剤およびカプセルであり得る。好適には、本発明の化合物、水和物または有機溶媒との付加物は、製剤の約０ .５から約２０重量％、好ましくは約１から約１０％、例えば２から５％である。Ｒ'₁がヒドロキシ(Ｃ_4-8)シクロアルキルおよびＲ₃がアルキルである式Ｉａで示される化合物は、Ｒ₁が(Ｃ_4-8)シクロアルキルおよびＲ₃がアルキルである式Ｉで示される化合物を温血動物、例えばラット、イヌおよびヒトに投与した場合の代謝物として検出される。従って、化合物Ｍの投与は、ヒドロキシシクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシンの産生を導く。更なる態様において、本発明はＮ⁶−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシンを温血動物に投与し、Ｎ⁶−ヒドロキシシクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシンを産生させる方法を提供する。別の態様において、本発明はＮ⁶−ヒドロキシシクロアルキル−２'−Ｏ−アルキルアデノシンを、純粋な形、例えば９５％以上の純度で提供する。本明細書に記載の例示化合物は、この基準に合う。別の態様において、本発明はシクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシンを含まないＮ⁶−ヒドロキシシクロヘキシル−２'−Ｏ−アルキルアデノシンを提供する。他の態様において、本発明は、相間移動触媒の存在下アデノシンを好適なアルキルスルフェートで処理することを含む、２'−Ｏ−アルキルアデノシンの製造法を提供する。好ましくは２'−Ｏ−アルキルアデノシンは上記で定義の化合物である。更なる態様において、本発明は、式VI で示される化合物を、式 (Ｒ₃)₂ＳＯ₄ で示される化合物の塩基溶液と、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンスルフェートおよび非極性溶媒の存在下反応させ、再結晶により生産物を精製することを含む、上記で定義の式Ｉで示される化合物の製造法を提供する。必要であれば、反応基を一時的に保護し得る。好ましくはアルキルスルフェートはジ(Ｃ_1-4)アルキルスルフェートである。好ましくは、相移動触媒はテトラブチルアンモニウムハイドロゲンスルフェートである。好ましくは、反応を、例えば下に記載するような非極性溶媒中で行う。Ｒ₁が(Ｃ_3-8)シクロアルキル、Ｒ₂は水素または(Ｃ_1-4)アルキルおよびＲ₃が( Ｃ_1-4)アルキルである、式Ｉで示される化合物の群が定義される。現在まで、式Ｉで示される化合物の製造は、典型的に６工程を含み、それは２ ',３',５'−トリアセチルイノシンの製造；６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリンへの塩素化および加水分解；３'−Ｏ−および５'−Ｏ−位のテトライソプロピリジシロキサン(ＴＩＰＤＳ−ＣＬ₂)での保護；２'−Ｏ−アルキル化およびシリカゲルクロマトグラフィーでの精製；３'−Ｏ−および５'− Ｏ−位の脱保護；およびＲ₁ＮＨ₂との反応および式Ｉで示される化合物を得るための再結晶から成る。本出願人は、式Ｉで示される化合物が、３'−Ｏ−および５'−Ｏ−ジシロキサン保護および脱保護またはシリカゲルクロマトグラフィーの必要性なしに、良好な収率よび純度で製造できることを発見した。出願人は、先行技術のイノシン− ２',３',５'−トリアセテート出発物質法を、有利に、親油性イノシン−２',３' ,５'−トリプロピオネートに変え得、２倍の効率および望ましくないピリジン溶媒の除去を可能にすることを発見した。本発明において、式Ｉで示される化合物は、相間移動触媒の存在下、下記の反応スキームに従って製造する：〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義の意味〕。式Ｉで示される化合物は、式(VI)で示される化合物の塩基性水性溶液を、ジ− (Ｃ_1-4)アルキルスルフェートと、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンスルフェートおよび有機水不溶性溶媒の存在下で反応させて製造し得る。塩基性水性溶液の製造に使用する塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属である。溶媒は、式Ｉで示される化合物が可溶性である、水不溶性または本質的に不溶性の溶媒、例えば二塩化メチレンまたはｔ−アミルアルコールである。反応が、約−２０℃から約５０℃、特に室温で行われるのがまた好ましい。反応時間は厳密ではないが、好ましくは約５から１０時間、特に約７から８時間にわたって行う。式Ｉで示される粗化合物を蒸発により単離し、続いて水および不活性溶媒、好ましくはトルエンの１：１混合物と、室温で５−７時間撹拌し、次いで濾過および乾燥する。純粋な化合物は、分画結晶化、好ましくは：１）粗化合物を８０℃で溶媒に溶解し、約５５℃で約１時間加熱し、室温に冷却し、純粋な化合物を種晶添加し、濾過することによる、不活性溶媒、例えばトルエンからの再結晶；２）工程１）の再結晶の繰り返してあるが、室温に冷却する前に約６５℃で加熱する；および３）還流温度で溶解し、水で希釈し、種晶添加、次いで濾過および乾燥することによる、１００％エチルアルコールからの再結晶により得られ得る。式VIで示される化合物の多くは既知であり、前記ＵＳＰ４,８４３,０６６およびＵＳＰ４,９８５,４０９のような文献に記載の方法により製造し得る。式VIで示される化合物は、以下の好ましい反応スキームに従って、上記のように、有利に製造し得る：〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記で定義の意味〕。式VIで示される化合物は、式VIIで示されるイノシンを、無水プロピオン酸でアシル化し、式VIIIで示される、２'−Ｏ−、３'−Ｏ−、５'−Ｏ−保護化合物を形成する；式VIIIで示される化合物を、塩化チオニルでハロゲン化し、式IXで示される中間体を形成する；および式IXで示される化合物を同時にアミノ化および加水分解することにより製造し得る。イノシンのアシル化は、好ましくはトルエン、トリブチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの混合物中で、１００°から１１０℃の温度で、４から５時間にわたって行う。式VIIIで示される化合物をヘタンによる沈殿により単離する。式VIIIで示される化合物のハロゲン化は、好ましくはトルエンおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物中、約６０°から７０℃の温度で３から４時間にわたって行い、式IXで示される化合物の溶液を水および食塩水で洗浄後に使用し得る。式IXで示される中間体のアミノ化および同時の加水分解は、好ましくはアミンＲ₁Ｈ₂を添加し、１００°から１１０℃の温度で、１５から２０時間にわたり反応させることにより行う。式VIで示される化合物は、室温での濾過により単離し、再結晶により精製する。本発明の工程を、下記実施例により説明する。方法実施例１：Ｎ⁶−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシン工程Ａイノシン−２',３',５'−トリプロピオネートイノシン２７１.２ｇ、トリブチルアミン９６６ml、４−ジメチルアミノピリジン３.３０ｇおよびトルエン６００mlの混合物を、内部温度１０４−１０５℃ に加熱する；３５分にわたり、無水プロピオン酸４５３mlを、温度が１０４−１０５℃に保たれるような速度で添加する。混合物をその温度で更に４時間撹拌した後、混合物を氷浴で５−１０℃に冷却する；ヘプタン１０００mlを添加する。得られる懸濁液を室温(２０−２２℃)で３０分撹拌し、例えば、ブフナー漏斗で濾過する。固体を、各１５０mlで３分割した全４５０mlのヘプタンで洗浄し、４５−５０℃(２５mmＨg)で一晩(１４時間)乾燥し、イノシン−２',３',５'−トリプロピオネート４２５.９ｇを、白色固体として産生する(ＭＰ１７１−１７２ ℃；収率９６.５％)。工程ＢＮ⁶−シクロヘキシルアデノシンイノシン−２',３',５'−トリプロピオネート２７０.６ｇ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２４０mlおよびトルエン６００mlの混合物を６５℃で加熱する；１時間にわたり、塩化チオニル６７.８４mlを、内部温度が６２−６５℃に保たれる速度で添加する。混合物をその温度で更に２.５時間撹拌し、次いで氷浴で１０℃に冷却する。予め氷浴で１０−１５℃に冷却した水６００mlを、温度が２０ ℃以下に保たれる速度で添加した後、有機相を分離し、各２００mlで４分割した全８００mlの１０％水性塩化ナトリウムで洗浄する。粗６−クロロ−９−(２,３，５−トリ−Ｏ−プロピオニル−β−リボフラノシル)−９Ｈ−プリンを含む有機相を撹拌しながら、１０５℃に加熱したシクロヘキシルアミン６２０mlに、２時間にわたり、内部温度が１０５℃に保たれる速度で添加する。この混合物をその温度で更に１７時間撹拌した後、室温(２５℃)に約２時間にわたり、十分撹拌しながら冷却し、次いで、例えばブフナー漏斗で溶液を濾過する。Ｎ⁶−シクロヘキシルアデノシンおよびシクロヘキシルアミン塩酸塩含有固体を、各１１５ml に４分割した全４６０mlのトルエンで洗浄し、撹拌機を備えた５１フラスコに静かに移動する。水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液２リットルおよび酢酸エチル２ .５リットル添加後、混合物をすべての固体が溶解するまで(約１０−１５分)撹拌する。有機相を分離する；水性相をそれぞれ１リットルおよび５００mlに２分割した酢酸エチル１.５リットルで抽出する。有機相を合わせ、約３リットルの酢酸エチルがなくなるまで蒸発(４０℃、１００−２００mbar)させる。残渣に、ヘプタン５００mlを添加する；得られる混合物を３０分撹拌する。固体をブフナー漏斗で分離し、各１００mlに３分割した全３００mlのヘプタンで洗浄する。次いで、固体を４５−５０℃(３０−３５mba r)で、約３時間乾燥させ、粗Ｎ⁶−シクロヘキシルアデノシン１４８ｇを白色固体として産生する。これを撹拌機を備えた１リットル丸底フラスコに移し、９５％エタノール１７５mlを添加する。懸濁液を１５−２０分撹拌し、９５％エタノール１７５mlを添加する。５分撹拌した後、懸濁液を氷浴で冷却し、更に１５分撹拌する。この懸濁液をフブナー漏斗で濾過し、各２５mlに２分割した全５０ml のtert−ブチルメチルエーテルで洗浄する。濾過固体を４５−５０℃(３０−３５mbar)で１４時間乾燥し、Ｎ⁶−シクロヘキシルアデノシン１３０ｇを白色固体として得る(m.p．１８５−１８７℃；収率６０％)。工程ＣＮ⁶−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシンＮ⁶−シクロヘキシルアデノシン９４.３３ｇおよび５％水性水酸化ナトリウム７２０ｇを室温(２４−２５℃)で、固体が全て溶解するまで(約５分)撹拌する。付加漏斗を使用して、ジクロロメタン８５０mlおよびトリブチルアンモニウムハイドロゲンスルフェート５.５ｇを添加し、続いて硫酸ジメチル６１.３ｇを５− １０分にわたって添加し、その間内部温度を２４−２５℃に維持する。付加漏斗を更にジクロロメタン５０mlで洗浄し、それを反応容器に添加する。２相混合物を２４−２５℃(内部温度)で７.５時間撹拌した後、有機層を分離し、４０℃(２７０−２９０mbar)で溶媒が蒸留しなくなるまで蒸発させる。残渣をトルエン２００mlに溶解し、４５−５０℃(３０mmＨg)で、また溶媒が蒸留しなくなるまで蒸発させる。上記粗材料およびトルエン２４７０mlの混合物を室温で１０分撹拌し、次いで、水２４７０mlを２２分にわたり添加する。得られる懸濁液を室温で更に６時間撹拌し、固体を、例えば吸引ブフナー漏斗で濾過して回収する。固体をトルエン１１４mlおよび各９５mlで３分割した全２８５mlの水で洗浄し、固体を４８−５０℃(２５mmＨg)で一晩(１４時間)乾燥させ、白色固体５３.０ｇを産生する。トルエン３９７ml中のこの固体の懸濁液を撹拌しながら８０℃に加熱し、透明溶液にし、４５分にわたり５６℃に冷却して、純粋産物１０mgを種晶添加する。混合物を５５−５６℃で４５分撹拌し、次いで１時間にわたり、室温に冷却しする。室温で更に１時間撹拌した後、固体を、例えば吸引フブナー漏斗で濾過して回収する。固体を、各２５mlに３分割した全７５mlのトルエンで洗浄し、白色固体６０ｇを産生する。トルエン１５９ml中のこの固体の懸濁液を、再び８０℃に加熱し、上記種晶添加工程を６５°から６６℃で行う。１時間にわたり室温で冷却し、同じ温度で更に１時間撹拌した後、固体を濾過および各１４mlに３分割した全４２mlのトルエンで洗浄し、４８−５０℃(２５m mＨg)で一晩(１４時間)乾燥し、白色固体５７.７ｇを産生する。固体および１００％エタノール１２２mlを還流温度に撹拌しながら加熱し、透明な溶液を得、予め５５℃に暖めた水２８８mlを２５分にわたり添加する。混合物を５５℃に冷却し、純粋産物２０mgで種晶添加する。混合物を１時間にわたり室温に冷却し、この温度で一晩(１６時間)撹拌する。固体を吸引ブフナー漏斗での濾過により回収し、各１９mlに３分割した全５７mlの１００％エタノールおよび水の１：２.３６混合物(v／v)で洗浄する。固体を室温(２９mmＨg)で乾燥し、生産物６２.２ｇを１.５水和物の形の白色固体として得る(m.p．８８°−９１℃；収率４２.５％ )。方法実施例２：上記方法に従うが、等量のＮ⁶−シクロペンチルアデノシンを使用して、Ｎ⁶− シクロペンチル−２^'−Ｏ−メチルアデノシンを得る。方法実施例３：方法実施例１の工程に従うが、工程Ｃ）のジクロロメタンをtert−アミルアルコールに変えて、最初のエタノール／水結晶化に続き、生産物をエタノールおよび水から再結晶する。Ｎ⁶−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシン３２. １ｇ(収率約３０％)が、９８％以上の純度で得られる。本発明の工程は、現在までに既知の方法より、時間的および経済的により実用的である。方法は、Ｎ⁶−シクロヘキシルアデノシンの、相移動状態下での選択的２'−Ｏ−メチル化および、２'−Ｏ−メチル誘導体の精製法を提供する。高価な保護基およびクロマトグラフィーの使用が避けられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９４１６６９３．１ (32)優先日 1994年８月18日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者プラシャド，マハビールアメリカ合衆国07843ニュージャージー州ホパットコング、ウエスト・エンド・アベニュー 228番 (72)発明者カパ，プラサド・ケイアメリカ合衆国07054ニュージャージー州パーシッパニー、フェイバー・ロード４番

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉ)：〔式中、Ｒ₁は水素、(Ｃ_1-4)アルキル、アリル、メタリル、直鎖または分枝鎖(Ｃ_3-7)アルキニル、(Ｃ_3-8)シクロアルキル、ヒドロキシ(Ｃ_4-8)シクロアルキル、フェニル(ここで、フェニルは、原子番号９から３５のハロゲン、(Ｃ_1-4)アルキル、( Ｃ_1-4)アルコキシまたはＣＦ₃からなる群から選ばれるもので、モノまたは独立してジ置換されている)；またはフェニル(Ｃ_1-4)アルキル(ここで、フェニル環は、非置換であるかまたは原子番号９から３５のハロゲン、(Ｃ_1-4)アルキル、( Ｃ_l-4)アルコキシまたはＣＦ₃からなる群から選ばれるもので、モノまたは独立してジ置換されている)：少なくとも一つのヒドロキシ基または少なくとも二つのフェニル環を有する(Ｃ_1-4)アルキル、エンドーまたはエキソ−ビシクロ[２, ２,１]ヘプチルのようなビシクロアルキル、ナフチル(Ｃ_l-4)アルキル、アセナフチレニル(Ｃ_1-4)アルキルまたは式Ａもしくは式Ｂ (式中、Ｚは水素、ヒドロキシまたは(Ｃ_1-4)アルコキシ、Ｑは水素またはヒドロキシ、Ａは−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−または直接結合、Ｙは−(ＣＨ₂)_n−または直接結合、ｎは１から３の整数、および式Ａ中の点線は任意の結合を意味する）で示される基、Ｒ₂は水素、(Ｃ_1-4)アルキル、アミノ、(Ｃ_3-5)シクロアルキルまたは原子番号９から３５のハロゲンおよびＲ₃は(Ｃ_1-4)アルキル〕で示される化合物の、疼痛の処置に適した医薬の製造における鎮痛剤としての使用。２．式Ｉで示される化合物が６'−ヒドロキシ(Ｃ_4-8)シクロアルキル−２'− Ｏ−メチルアデノシン類から選択されるものである、請求項１記載の使用。３．Ｒ₁がヒドロキシシクロアルキル以外である、請求項１記載の使用。４．式Ｉで示される化合物が６−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチル−アデノシンである、請求項３記載の使用。５．急性疼痛のための、請求項１から４のいずれかに記載の使用。６．慢性神経障害性疼痛のための、請求項１から５のいずれかに記載の使用。７．疼痛の処置のための請求項１から６のいずれかに記載の化合物の使用、または請求項１から６のいずれかに記載の化合物を処置を必要とする患者に投与することを含む、請求項１から６のいずれかに記載の疼痛の処置法、または請求項１から６のいずれかに記載の化合物を鎮痛剤として薬学的担体または希釈剤と共に含む、鎮痛組成物。８．式Ｉａ〔式中、Ｒ'₁はヒドロキシ基により置換されている(Ｃ_4-8)シクロアルキル、Ｒ₂は請求項１で定義の意味およびＲ₃は請求項１で定義の意味〕で示される化合物。９．Ｒ₂が水素、(Ｃ_1-4)アルキルまたは原子番号９から３５のハロゲンである、請求項８記載の化合物。１０．６−[(トランス)−４−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−メチルアデノシン６−[(シス)−４−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−メチルアデノシン６ −[(１Ｓ,トランス)−２−ヒドロキシシクロペンチル]−２'−Ｏ−メチルアデノシン６−[(１Ｒ,トランス)−２−ヒドロキシシクロペンチル]−２'−Ｏ−メチルアデノシン６−[(１Ｓ,トランス)−２−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−メチルアデノシン６−[(１Ｒ,トランス)−２−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−メチルアデノシン６−[(トランス)−４−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−エチルアデノシン、および６−[１Ｓ,(トランス)−２−ヒドロキシシクロヘキシル]−２'−Ｏ−エチルアデノシン：からなる群から選択される化合物。１１．９５％純粋な、請求項８、９または１０に記載の化合物。１２．Ｎ⁶−シクロアルキル−２'−Ｏ−メチルアデノシンを含まない、請求項８、９または１０に記載の化合物。１３．疼痛の処置に好適な医薬の製造のため、冠血管拡張剤として高血圧に対して使用するため、血小板凝集または白血球の活性の両方の阻害のため、血中脂質濃度低下のため、鬱血性心不全、心筋梗塞、突然心臓死、腎不全に対して、更に高トリグリセリド血症／低ＨＤＬコレステロール濃度、脂質機能障害、上昇遊離脂肪酸および／またはＩ型およびII型糖尿病、不整脈の処置のためまたは心筋梗塞に対する防御のための、請求項８から１２のいずれかに記載の式Ｉａで示される化合物の使用。１４．請求項８から１２のいずれかに記載の式Ｉａで示される化合物の治療有効量を、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。１５．疼痛、高血圧、冠血管拡張、血小板凝集、高血中脂質濃度、鬱血性心不全、突然心臓死、腎不全、高トリグリセリド血症／低ＨＤＬコレステロール濃度、脂質機能障害、上昇遊離脂肪酸またはＩ型またはII型糖尿病、不整脈の処置および心筋梗塞に対する防御に使用するための、請求項８から１２のいずれかに記載の化合物、または式Ｉａで示される化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、このような化合物の使用法。１６．アデノシンを好適なアルキルスルフェートで、相間移動触媒の存在下処理することを含む、２'−Ｏ−アルキルアデノシンの製造法。１７．請求項１で定義の式Ｉで示される化合物を製造するための、請求項１６に記載の方法。１８．産生する化合物がＮ−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシンである、請求項１６に記載の方法。１９．請求項１６、１７または１８のいずれかに記載の方法で製造した、化合物。２０．Ｎ⁶−ヒドロキシシクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシンを産生するために、温血動物にＮ⁶−シクロヘキシル−２'−Ｏ−メチルアデノシンを投与する方法。