CH635342A5 - Verfahren zur herstellung von neuen octahydro-indolo(2,3-a)-chinolizinen. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 30 neuen Octahydro-indolo[2,3-a]chinolizinen. Die erfindungs-gemäss herstellbaren neuen Octahydro-indolo[2,3-a]chinoli-zine enthalten in 1-Stellung eine Cyanoäthylgruppe oder eine Alkoxycarbonyläthylgruppe beziehungsweise zwei Cyano-äthylgruppen oder zwei Alkoxycarbonyläthylgruppen. 35 Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen entsprechen den allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib)
A-CH2-CH£V
H
(la)
worin
A für die Cyanogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR steht, in welcher R eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Als Alkylgruppe R kommen gerade oder verzweigte Alkyl-gruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen in Frage, so zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Iso-butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl- und Isohexyl-gruppe.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen A für Cyanogruppe, Methoxycarbo-nylgruppe oder Äthoxycarbonylgruppe steht. Bevorzugt sind ferner diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib), in denen A für Methoxycarbonylgruppe steht, sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser beiden Verbindungsgruppen.
a-ch2-ch2
(Ib)
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) ss sind, wie sich aus ihrer Struktur ergibt, chirale Moleküle. Ihre Racemate können in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden zerlegt werden. Die Erfindung erstreckt sich sowohl auf die Racemate wie auch auf die einzelnen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und 60 (Ib).
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib), worin die Bedeutung von A die gleiche wie oben ist, sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze weisen eine gefässerweiternde Wirkung auf.
65 In dem erfindungsgemässen Verfahren treten als Intermediäre Hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln (IIa) beziehungsweise (IIb) auf, in denen die Bedeutung von A die gleiche wie oben ist.
635342
H
(Ha)
Ein Teil dieser Verbindungen, die an sich über keine pharmakologische Wirkung verfügen, ist aus der US-Patentschrift Nr. 3 536 721 bereits bekannt. In den dort beschriebenen Verbindungen steht A für Cyanogruppe. Gemäss dem bekannten Verfahren müssen diese Verbindungen noch chromatographisch gereinigt werden; die Ausbeuten liegen unter 30%. In dem erfindungsgemässen Verfahren werden diese, eine Cyanogruppe oder zwei Cyanogruppen enthaltenden Hexa-hydro-Intermediären mit 86%iger Ausbeute erhalten. Diejenigen Intermediäre der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIb), in denen A für -COOR mit R = Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, sind neue Verbindungen.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze hergestellt, indem man die Verbindung der Formel (III)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
CH2=CH-A (IV)
worin die Bedeutung von A die gleiche wie oben ist, umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und/oder (IIb) als solche oder in Form ihres Säureadditionssalzes reduziert, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) voneinander trennt, gewünschtenfalls die erhaltenen Ester umestert oder die erhaltenen Nitrile zu Estern umsetzt, und gegebenenfalls aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) oder (Ib) physiologisch verträgliche Säureadditionssalze herstellt.
Die als Ausgangsstoff erforderliche Verbindung der Formel (III) kann auf die in J. Heterocyclic Chemistry 3,101 (1966) beschriebene Weise hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, durchgeführt.
Bei Ausgangsstoffen, in denen A für eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR steht, verwendet man zweckmässig ein Lösungsmittelgemisch, welches ausser dem erwähnten inerten Lösungsmittel noch den der Gruppe R entspre-
• ©
CH.
IH,
A
(Hb)
chenden Alkohol der allgemeinen Formel R-OH enthält. Die Reaktionstemperatur ißt, was den Ablauf der Reaktion anbetrifft, nicht kritisch, jedoch arbeitet man zweckmässig unter milden Bedingungen, bei Zimmertemperatur. Die Reaktionszeit liegt zwischen lh Tag und 3 Tagen, beeinflusst die Reaktion ebenfalls nicht und hängt von der Reaktionstemperatur ab. Gegebenenfalls kann auch unter inerter Gasatmosphäre, zum Beispiel unter Stickstoff oder Argon, gearbeitet werden.
Das Reaktionsgemisch wird in an sich bekannter Weise aufgearbeitet, zum Beispiel in der Weise, dass man das Lösungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemisch eindampft, und aus dem Rückstand die gegebenenfalls im Über-schuss vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch Behandeln mit einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Petroläther, entfernt. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und/oder (IIb), die meistens kristallin anfallen, werden gewünschtenfalls zu Säureadditionssalzen umgesetzt. Dies kann zum Beispiel erfolgen, indem man die Base in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol, löst und die entsprechende Säure, vorzugsweise eine anorganische Säure wie Halogen Wasserstoffe oder Perhalogensäuren, zugibt.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und/oder (IIb) beziehungsweise die Reduktion der Säureadditionssalze dieser Verbindungen kann mit kata-lytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit chemischen Reduktionsmitteln ausgeführt werden. In beiden Fällen - d.h. bei Reduktion der freien Base wie auch bei Reduktion der Säureadditionssalze - können sowohl die mono- und die disubsti-tuierten Verbindungen getrennt wie auch die Gemische aus mono- und disubstituierten Verbindungen reduziert werden.
Reduktionsmittel und Bedingungen der Reduktion werden so gewählt, dass die Sättigung des Indolochinolizin-Ringes ohne Reduktion der gegebenenfalls vorhandenen Cyanogruppe erfolgt.
Für den Fall der Reduktion mit chemischen Mitteln verwendet man als Reduktionsmittel zweckmässig ein komplexes Metallhydrid, vorzugsweise ein Borhydrid, zum Beispiel Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Natriumborhydrid.
Die Reduktion mit Borhydriden wird im allgemeinen in einem hinsichtlich der Reaktion inerten Lösungs- beziehungsweise Verdünnungsmittel vorgenommen. Vorzugsweise verwendet man aliphatische Alkohole, zum Beispiel Methanol, oder wässrige Alkohole, zum Beispiel wässriges Methanol.
Das Borhydrid wird dem Reaktionsgemisch im Über-schuss, zweckmässig in etwa der 1,5- bis 7fachen molaren Menge zugesetzt. Reaktionstemperatur und Reaktionszeit sind hinsichtlich des Ablaufes der Reaktion nicht von entscheidender Bedeutung; sie hängen in erster Linie von der Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Ausgangsstoffe ab. Im all4
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gemeinen arbeitet man bei Temperaturen um 0°C, und nach Vereinigen der Reaktanten rührt man das Gemisch 15 Minuten bis etwa 3 Stunden lang.
Wird mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert, so verwendet man als Hydrierkatalysator vor allem Metalle wie 5 Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Cobalt, Chrom,
Zink, Molybdän, Wolfram sowie deren Oxyde und Sulfide. Die katalytische Reduktion kann auch in Gegenwart von Katalysatoren ausgeführt werden, die vorher auf die Oberfläche eines geeigneten Trägers niedergeschlagen wurden; auf 10 diese Weise ist für die gewünschte Reduktion eine wesentlich geringere Menge der teuren Edelmetalle erforderlich. Als geeignete Träger kommen zum Beispiel Kohle, in erster Linie Aktivkohle, ferner Siliziumdioxyd, Aluminiumoxyd sowie die Sulfate und Carbonate der Erdalkalimetalle in Betracht. 15
Für die mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff vorgenommene Reduktion werden als Katalysatoren vorzugsweise Palladium, zweckmässig Palladiumaktivkohle, oder Raney-Nickel verwendet, jedoch hängt die Auswahl des Katalysators immer von den Eigenschaften des zu hydrierenden 20 Stoffes und von den Reaktionsbedingungen ab.
Die katalytische Hydrierung wird im allgemeinen in einem hinsichtlich der Reaktion inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in Alkoholen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, in Äthylacetat, Eisessig oder in einem Gemisch der aufge- 25 führten Lösungsmittel vorgenommen. Bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion sind aliphatische Alkohole, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, beziehungsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichloräthan beziehungsweise deren Gemische. Für den Fall, dass als Kataly- 30 sator Platin eingesetzt wird, arbeitet man vorzugsweise in einem neutralen oder eher sauren Medium. Bei Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator ist es zweckmässig, in neutralem oder alkalischem Medium zu arbeiten.
Die Temperatur der kataly tischen Hydrierung, ihr Druck 35 und die Reaktionszeit hängen von den verwendeten Ausgangsstoffen ab und können in weiten Grenzen variieren, bevorzugt arbeitet man jedoch bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck und reduziert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr eintritt. Dies kann von 10 Minuten bis 40 zu 5 Stunden dauern.
Das Reaktionsgemisch wird in an sich bekannter Weise aufgearbeitet, zum Beispiel, indem man nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eindampft. 45
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff wird der mit Wasser und dem beim Hydrieren verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, ausgewaschene Katalysator, vorzugsweise Palladiumaktivkohle, zuerst vorhydriert, dann so die Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) und/oder (IIb) oder die Lösung ihrer Säureadditionssalze in dem genannten Lösungsmittel hinzugegeben und vorzugsweise bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. ss
Wird bei der Reduktion das Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) erhalten, so können die einzelnen Komponenten in an sich bekannter Weise voneinander getrennt werden. Dies kann zum Beispiel mittels präparativer Schichtchromatographie erfolgen, da der Rr- 60 Wert der disubstituierten Verbindung, d.h. der Verbindung (Ib), grösser ist als der Rf-Wert der monosubstituierten Verbindung.
Als Adsorbens wird zweckmässig Merck-Silikagel PF254-366 verwendet, als Fliessmittel kommen unterschiedliche es
Lösungsmittelkombinationen in Frage, zum Beispiel Benzol-Methanol, vorzugsweise im Verhältnis 14:2 [Halpaap, H.: Chemie-Ing.-Techn. 35,488 (1963)].
Bei an den Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) vorgenommenen Strukturuntersuchungen lassen die Bohlmann-Banden im IR-Spektrum darauf schliessen, dass das Wasserstoffatom in 12b-Stellung und das Wasserstoffatom beziehungsweise die A-CH2-CH2- Gruppe in 1-Stellung zueinander in ß-Stellung stehen, d.h. dass die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) Transkonfiguration aufweisen.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib), in denen A für die Gruppe -COOR mit R=Ci-6-AlkyI steht, können in an sich bekannter Weise Umesterungsreaktionen unterzogen werden; so kann aus einem hergestellten Ester gewünschtenfalls ein beliebiger anderer Ester hergestellt werden, indem man den Ester der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise (Ib) in dem Alkohol, der der gewünschten Estergruppe entspricht, zusammen mit einem Alkalialkoholat desselben Alkohols, vorzugsweise seinem Natriumalkoholat, kocht und während des Kochens den beim Umestern entstehenden Alkohol, der tiefer siedet als der der neuen Estergruppe entsprechende Alkohol, kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert.
Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib), in denen A für Cyanogruppe steht, können in an sich bekannter Weise zu Estern umgesetzt werden, in denen A für -COOR Gruppe mit R = Ci-6-Alkyl steht. Dies kann zum Beispiel erfolgen, indem man die als Substituenten A eine Cyanogruppe enthaltende Verbindung in einer verdünnten Mineralsäure, zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure, oder in einer verdünnten anorganischen Base, zum Beispiel Natron- oder Kalilauge, kocht und die gebildete Carbonsäure in an sich bekannter Weise verestert. Zu diesem Zweck kann die erhaltene Carbonsäure zum Beispiel mit dem der gewünschten Estergruppe entsprechenden Alkohol gekocht werden. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, aus der Carbonsäure das Silbersalz herzustellen und dieses mit einem der gewünschten Gruppe R entsprechenden Alkylhalogenid, vorzugsweise dem Alkyljodid, umzusetzen. Schliesslich kann man auch so vorgehen, dass man aus der Carbonsäure ein reaktionsfähiges Derivat, zum Beispiel das Carbonsäurehalogenid oder das Carbonsäureanhydrid, bildet und dieses mit dem der gewünschten Gruppe R entsprechenden Alkohol R-OH umsetzt. Möglich ist ferner, die erfindungsgemäss erhaltenen Cyanoverbindungen mit einem Überschuss des der gewünschten Gruppe R entsprechenden Alkohols und Salzsäure umzusetzen und den gewünschten Ester über den als Zwischenprodukt entstehenden Iminoäther zu erhalten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) können gewünschtenfalls weiter gereinigt, zum Beispiel umkristallisiert werden. Für diesen Arbeitsgang geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel aliphatische Alkohole wie Methanol und Äthanol, ferner aliphatische Äther wie Diäthyläther usw.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auch mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt werden. Als Adsorbens wird zweckmässig Silikagel der Marke Merck PF254-366 benutzt, als Fliessmittel kommen unterschiedliche Lösungsmittelgemische, zum Beispiel Benzol-Methanol vorzugsweise im Verhältnis 14:2 oder 14:3, und als Eluiermittel vorzugsweise aliphatische Äther, zum Beispiel Diäthyläther, oder aliphatische Ketone, zum Beispiel Aceton, in Betracht.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) können gewünschtenfalls mit Säuren zu ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Geeignete Säuren sind zum Beispiel anorganische Säuren wie Chlor-
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Wasserstoff oder Brom Wasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, ferner organische Carbonsäuren, zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycol-säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, oder Alkylsulfon-säuren, zum Beispiel Methansulfonsäure, ferner Cyclohexyl-sulfonsäuren, Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-asparaginsäure, N-Acetyl-glutaminsäure usw.
Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, zweckmässig in einem aliphatischen Alkohol, zum Beispiel in Methanol, vorgenommen, indem man die Base der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) in dem obigen Lösungsmittel löst und die entsprechende Säure so lange zusetzt, bis der pH-Wert des Gemisches schwach sauer (etwa 6) ist. Das gebildete Säureadditionssalz kann durch Ausfällen mit einem nicht wassermischbaren organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Diäthyläther, isoliert werden.
Werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) bei dem erfindungsgemässen Verfahren in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten, so können aus diesen die freien Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel freigesetzt werden. Im einzelnen kann man zum Beispiel so vorgehen, dass man das Säureadditionssalz in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, zum Beispiel einem Gemisch aus Aceton und Wasser, auflöst und zu der Lösung die berechnete Menge der Base, zum Beispiel konzentrierte Ammoniaklösung, zugibt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) werden mit dem erfindungsgemässen Verfahren in hoher Ausbeute und gut identifizierbarer Form erhalten. Die Ergebnisse der Elementaranalyse zeigen eine 5 gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten. Die Banden der charakteristischen Gruppen im IR-Spektrum, die Werte der Signale der magnetischen Kernresonanz und die Daten des Massenspektrums beweisen eindeutig das Vorliegen der Strukturen gemäss den allgemeinen Formeln (Ia) io beziehungsweise (Ib).
Die pharmakologischen Untersuchungen ergaben, dass die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) un<J (Ib) über eine bedeutende gefässerweiternde Wirkung verfügen. Diese Wirkung zeigt sich vor allem in einer starken Steigerung der 15 Durchblutung von Gehirn und Gliedmassen.
Die Untersuchungen wurden an mit Chloralose-urethan narkotisierten Hunden vorgenommen. Die Durchblutung der Gliedmassen wurde an der Arteria femoralis gemessen, für die Durchblutung des Gehirns wurden Daten durch Messung 20 der Blutströmung in der Arteria carotis interna und der Arteria vertebralis erhalten. Der Aderwiderstand im Kreislauf wurde aus den entsprechenden Werten von Blutdruck und Blutströmung berechnet.
25 Die Substanzen wurden in einer Dosis von 1 mg/kg intravenös appliziert. Die Veränderungen wurden prozentual ausgewertet. Die als Durchschnitt an sechs Tieren erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle zusammen mit den bei Anwendung des in der Pharmakologie erfolgreich benutzten 30 Apovincaminsäureäthylesters erhaltenen Daten zusammengestellt.
Substanz Blutdruck Puls Blutströmung Aderwiderstand Blutströmung Aderwiderstand im Gehirn in den Gliedmassen
A
- 8
+ 12
0
B
-52
- 5
+ 2
C
-25
+35
+78
D
-18
+27
+41
Referenz
-28
+ 14
+ 16
-3 +148 -65
-7 +140 -65
-54 + 93 -61
-43 +120 -54
-20 + 58 -35
A: l-(2'-Methoxycarbonyläthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-octa-hydro-indolo[2,3-a]chinolizin,
B: 1,1 -Di-(2' -methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-
octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin,
C: 1 -(2' -Äthoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octa-
hydro-indolo[2,3-a]chinolizin,
D: 1 -(2' -Cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-
indolo[2,3-a]chinolizin,
Referenz: Apovincaminsäureäthylester.
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass vor allem die Verbindungen A und B die Durchblutung der Gliedmassen ausgesprochen steigern und in dieser Hinsicht eine zweieinhalbmal so grosse Wirkung ausüben wie die Referenzsubstanz. Die die Durchblutung des Gehirns steigernde Wirkung der Verbindungen C und D ist 2,5mal beziehungsweise fünfmal so hoch wie die der Referenzsubstanz.
Die bei Anwendung in der Humanmedizin zu erwartende Dosis kann bei parenteraler und enteraler Verabreichung von einigen Zehntel mg bis zu 1 mg pro kg Körpergewicht betragen. Die Dosierung hängt jedoch immer vom Zustand des Kranken ab und wird vom Arzt aufgrund seiner fachlichen Erfahrung festgelegt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze können als Wirkstoffe mit den in der Pharmazie üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten nichttoxischen, inerten flüssigen oder festen Träger- und/oder 45 Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Olivenöl usw., ferner Gummi arabicum, Polyalkylenglycole, so Vaseline usw. in Frage. Die Wirkstoffe werden zu den üblichen Formulierungen, zum Beispiel festen (runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, Gelatinehartkapseln, Pillen, Suppositorien usw.) oder flüssigen (Lösungen in Wasser oder Öl, Suspensionen, Emulsionen, Sirups, Injek-55 tionslösungen in Wasser oder Öl usw.) Formulierungen formuliert. In den festen Formulierungseinheiten kann die Menge des festen Trägerstoffes innerhalb weiter Bereiche variiert werden und kann zum Beispiel zwischen 25 mg und 1 g liegen. Die Arzneimittelpräparate können ferner gegebe-60 nenfalls die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmacks- und Duftstoffe usw. enthalten. In den Arzneimittelpräparaten können ferner gegebenenfalls 65 noch andere, bekannte Wirkstoffe enthalten sein. Die Formulierungen werden zweckmässig in Dosiseinheiten formuliert, die der jeweiligen Verabreichungsart entsprechen. Die Arzneimittelpräparate können in an sich bekannter Weise
bereitet werden, d.h. mit derartigen bekannten Methoden wie Sieben, Mischen, Granulieren, Tablettieren oder Auflösen. Die Präparate können gewünschtenfalls den in der Arzneimittelindustrie üblichen Behandlungen (zum Beispiel Sterilisieren) unterzogen werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert, beschränkt sich jedoch nicht auf diese.
Beispiel 1
1 -(2' -Methoxycarbonyläthyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-l H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat und l,l-Di-(2'-meth-oxycarbonyläthyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-1 H-indolo-[2,3-a]chinolizinium-perchlorat (Gemisch)
2,24 g (10,0 mMol) 2,3,4,6,7,12-Hexahydro-indolo [2,3-a]chinolizin werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und' zu der Lösung 0,2 ml Methanol und 2,10 g (24,4 mMol) Acrylsäuremethylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Tage lang stehen gelassen. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwecks Entfernung des überschüssigen Acrylsäuremethyl-esters mit Petroläther verrieben. Der feste Rückstand wird in 15 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 70%iger Perchlorsäure auf pH 6 angesäuert, das ausgeschiedene Salz abfiltriert und mit Äther gewaschen. 4,0 g des Gemisches der oben genannten Hexahydroverbindungen werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 135-160°C.
IR-Spektrum (in KBR): 3200 (Indol-NH), 1735, 1718 (CO2CH3), 1630 und 1550 cm-1 (C=N).
Beispiel 2
1 -(2' -Methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octa-hydro-indolo[2,3-a]chinolizinund l,l-Di-(2'-methoxycarbo-nyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chino-lizin
4,0 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten Gemisches werden in 100 ml Methanol in Gegenwart von 2,0 g Palladiumaktivkohle hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand in wässrigem Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 5%iger wässriger Natri-umcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Gemisch wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt (an Kieselgel Merck PF254-366, Fliessmittel BenzohMethanol = 14:2; Eluieren mit Aceton. Rfdesdisub-stituierten Produktes: grösser als Rr des monosubstituierten Produktes). 1,6g(40%) l,l-Di-(2'-methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin werden erhalten, das bei 226°C (Umkristallisieren aus Methanol) schmilzt.
IR-Spektrum (KBr): 3300 (NH), 2790,2740 (Bohlmann-Banden), 1732,1720 (CO2CH3).
Massenspektrum m/e (%): 398(16,M), 397(11), 383(1), 339(2), 325(100), 311(4), 237(15), 197(50), 185(35), 170(50), 169(75). Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCh): ô = 9,00 (lH-s, Indol-NH), 730(4H-m, aromatische Protonen), 3,80 (3H-s, CO2CH3), 3,56 (3H-s, CO2CH3).
Ferner werden 0,8 g (25%) l-(2'-Methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin erhalten, dessen Hydrochlorid bei 245°C unter Zersetzung schmilzt.
IR-Spektrum (in KBr): 2780 (Bohlmann-Bande), 1725 cm"1 (CO2CH3).
Massenspektrum m/e (%): 312(90, M), 311(100), 297(3), 281(10), 253(2), 239(70), 225(10), 197(40), 170(22), 169(23).
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Beispiel 3
l-(2'-Äthoxycarbonyläthyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-lH-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat
10,1 g (45 mMol) 2,3,4,6,7,12-Hexahydro-indolo [2,3-a]chinolizin werden in 230 ml Dichlormethan gelöst und zu der Lösung 4,5 ml Äthanol und 5,1 g (50 mMol) Acrylsäu-reäthylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Tage lang stehen gelassen. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 70 ml Äthanol gelöst und der pH-Wert der Lösung mit 70%iger Perchlorsäure auf 6 eingestellt. Die ausgefallene Hexahydro-verbindung wird abfiltriert und zuerst mit Äthanol, dann mit Äther gewaschen. 12,5 g (65%) l-(2'-Äthoxycarbonyläthyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-1 H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden erhalten, das bei 166"C schmilzt.
IR-Spektrum (in KBr): 3240 (Indol-NH), 1725 (CO2C2H5), 1630,1550 cm-' (C=N).
Beispiel 4
1 -(2 ' -Äthoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid
6,0 g (14 mMol) der gemäss Beispiel 3 hergestellten Verbindung werden in einem Gemisch aus 90 ml Äthanol und 30 ml Dichlormethan gelöst und in Gegenwart von 10 g Palladiumaktivkohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff (etwa 1 Stunde) wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt und das Gemisch mit 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, dann mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 20 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit salzsaurem Äthanol auf pH 6 angesäuert, die ausfallende Verbindung abfiltriert und zuerst mit wenig Alkohol, dann mit Äther gewaschen. 3,4 g (68%) Hydrochlorid werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 244°C schmilzt. IR-Spektrum (in KBr): 3145 (Indol-NH), 2790,2730 (Bohl-mann-Banden), 1724 cm"1 (CO2C2H5).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCh): 8 = 8,80 (lH-s, Indol-NH), 7,30 (4H-m, aromatische Protonen), 4,18 (2H-q, CO2CH2CH3), 1,25 (3H-t, CO2CH2CH3). Massenspektrum m/e (%): 326(85,M), 325(95), 296(17), 281(18), 253(3), 239(100), 225(14), 197(40), 185(13), 170(35), 169(35).
Beispiel 5
1 -(2' -Äthoxycarbonyläthyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-1H-indolo[2,3-a]chinolizin
2,2 g (10 mMol) 2,3,4,6,7,12-Hexahydro-indolo [2,3-a]chinolizin werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und zu der Lösung 0,5 ml Äthanol und 2,3 g (25 mMol) Acrylsäu-reäthylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur 2 Tage lang stehen gelassen. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 3 x3 ml Petroläther verrieben. Nach dem Dekantieren wird das Produkt getrocknet. 2,75 g (86%) 1 -(2' -Äthoxycarbonyläthyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-l H-indolo[2,3-a]chinolizin werden erhalten, das bei 72-74°C schmilzt.
Beispiel 6
1 -(2' -Äthoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid
2,5 g (7,7 mMol) der gemäss Beispiel 5 hergestellten Verbindung werden in 150 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 2 g Palladiumaktivkohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff (etwa 30 Minuten) wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum einge7
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dampft. Der Eindampfrückstand wird in 10 ml Äthanol gelöst und der pH-Wert der Lösung durch Zusatz von salzsaurem Methanol auf 5 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und zuerst mit Äthanol, dann mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen werden 1,2 g (50%) des obigen Hydrochlorids erhalten. Die pyhsikalischen Konstanten des Produktes stimmen völlig mit denen des Produktes gemäss Beispiel 4 überein.
Beispiel 7
1 -(2' -Äthoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid
0,35 g (1 mMol) l-(2'-Methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid werden zwischen 10 ml Dichlormethan und 3 ml 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wird mit 2x3 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Das als Eindampfrückstand erhaltene Öl wird in 15 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit 50 mg Natriumäthylat versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gekocht, danach abgekühlt und das restliche Natriumäthylat mit Eisessig zersetzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 10 ml 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt und das Gemisch mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird filtriert, das Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Als Eindampfrücksand werden 0,30 g eines Öles erhalten. Dieses wird in 2 ml Äthanol gelöst, der pH-Wert der Lösung mit salzsaurem Äthanol auf 6 eingestellt, das ausgefallene Salz abfiltriert und zuerst mit Äthanol, dann mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen werden 0,25 g (78%) des obigen Hydrochlorides erhalten, das bei 244°C schmilzt.
Beispiel 8
1 -(2' -Cyanoäthyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-1 H-indolo [2,3-a]chinolizinium-perchlorat
2,24 g ( 10 mMol) 2,3,4,6,7,12-Hexahydro-indolo [2,3-a]chinolizin werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und zu der Lösung 1,25 g (23 mMol) Acrylnitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Tage lang stehen gelassen. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 20 ml Methanol gelöst und der pH-Wert der Lösung mit 70%iger Perchlorsäure auf 6 eingestellt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Äther gewaschen. 3,2 g (86%) des obigen Perchlorates werden erhalten, das bei 210°C unter Zersetzung schmilzt.
IR-Sepktrum (in KBr): 3280 (Indol-NH), 2280 (CN), 1625, 1550 cm-1 (C=N).
Beispiel 9
1 -(2' -Cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid
2,50 g (6,6 mMol) der gemäss Beispiel 8 hergestellten Verbindung werden in 120 ml Methanol in Gegenwart von 2,0 g Palladiumaktivkohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff (etwa 25 Minuten) wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand werden 30 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen werden getrocknet, filtriert und im Vakuum durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Öl wird in 10 ml Methanol gelöst und die Lösung mit salzsaurem Methanol auf pH 6 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. 1,5 g (72%) des obigen Hydrochlorides werden erhalten. Das Salz schmilzt unter Zersetzung bei 178°C.
IR-Spektrum (in KBr): 1610 (aromatische Schwingung), 2235 (CN).
Massenspektrum m/e (%): 279(45,M), 272(38), 239(100), 197(14), 170(11), 169(13).
Präparat als Beispiel einer Anwendung 1 -(2' -Äthoxycarbonyläthyl) 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid enthaltende Tabletten
1-(2'-Äthoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-
indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid 5 mg
Gelatine 3 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Talkum 5 mg
Kartoffelstärke 40 mg
Milchzucker 95 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und drei Viertel der Kartoffelstärke vermischt. Das erhaltene homogene Gemisch wird mit der wässrigen Lösung der Gelatine verknetet, granuliert und dann getrocknet. Zu dem trockenen Granulat wird das Talkum sowie der Rest der Kartoffelstärke und das Magnesiumstearat gegeben. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten verpresst. Zur Erleichterung der Dosierung werden die Tabletten mit einem Teilungsspalt versehen.
8
s
10
15
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25
30
35
40
45
B
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydroindolo[2,3-a]-chinolizinen der allgemeinen Formeln (Ia) und/ oder (1b)
A-CH2-CH
H
a-ch2-ch2
(Ib)
CËL
I 2 CH, I ^
A
worin
A für die Cyanogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen 20 sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze Formel -COOR steht, in welcher R eine Alkylgruppe mit 1 dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Verbindung der Formel (III)
(III)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) CH2=CH-A
(IV)
worin die Bedeutung von A die gleiche wie oben ist, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und/oder (IIb)
a-ch2-ch2
(IIb)
?
EL
als solche oder in Form ihres Säureadditionssalzes reduziert, und gegebenenfalls aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und/oder (Ib) physiologisch verträgliche Säureadditionssalze herstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) voneinander trennt.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Ester in andere Ester der Formeln (Ia) und/oder (Ib) umestert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff ausführt.
60
5. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Art und Menge der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze herstellt, in denen A für die Methoxycarbonyl-6s gruppe steht.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Art und Menge der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
635342
beziehungsweise deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze herstellt, in denen A für die Äthoxycarbonyl-gruppe steht.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Art und Menge der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze herstellt, in denen A für die Cyanogruppe steht.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man durch entsprechende Wahl der Art und Menge der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) beziehungsweise deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze herstellt, in denen A für die Methoxycarbonyl-gruppe steht.
9. Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydroin-dolo[2,3-a]-chinolizinen der allgemeinen Formeln (Ia) und/ oder (Ib)
r
H
A-CEL-CH
(Ib)
worin
A für eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR steht, in welcher R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Ko'hlenstoffatomen bedeutet,
sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und/oder (Ib), worin A für die Cyanogruppe steht, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt, erhaltene Nitrile zur Carbonsäure hydrolysiert und anschliessend entsprechend verestert, und gegebenenfalls aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und/oder (Ib) physiologisch verträgliche Säureadditionssalze herstellt.
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