DE2127812C2 - 3-Methyl-7-phenyl-5H-pyrimido [1,2-a] [1,4] benzodiazepin-1-one und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

3-Methyl-7-phenyl-5H-pyrimido [1,2-a] [1,4] benzodiazepin-1-one und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

in der R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom und R3 ein Chloratom bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2 Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Amlno-5-phenyl-3H-l,4-benzodlazepIn der allgemeinen Formel II
NH2
(D)
R.
worin R1 und R2 die Im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem 4-Metheylen-2-oxetanon der Formei III
O-
(ΠΙ)
CH,
behandelt und das dabei entstehende N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt In einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel cycllsierend erhitzt.
Kamintest (Med. Exp. 4,11 [1961]): Die wirksame Dosis für 50% der Mause (ED5O) bei intraperUonealer Verabreichung betrögt 0,32 mg pro kg. Der Test bestimmt die Fähigkeit der Mäuse, Innerhalb von 30 Sekunden einen vertikalen Glaszylinder rückwärts zu erklimmen und zu veranlassen. Bei der effektiven Dosis waren 50% der Mäuse dazu nicht in der Lage.
Schalentest: Mäuse in Petri-Schalen (10 cm Durchmesser, 5 cm hoch, teilweise In Holzspäne eingebettet) klettern In sehr kurzer Zelt aus den Schalen, falls sie unbehandelt sind. Verbleiben die Mäuse mehr als 3 Minuten !n der Schale, so besteht Hinwels auf Tranquilizer-Wirkung. Die ED50 entspricht der Dosis der Testverbindungen, bei welcher 50% der Mäuse in der Schale verbleiben. Sie wurde für obige Verbindung bei intraperltonealer Verabreichung zu 0,14 mg pro kg bestimmt.
Sockeltest: Die unbehandelten Mäuse verlassen den Sockel In weniger als 1 Minute und klettern zurück auf den Boden
des Käfigs. Tranqulllslerte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute auf dem Sockel. Die ED50 bei Intraperltonealer Verabreichung beträgt 032 mg pro kg.
Nlkotln-Antagonlsmus: Gruppen von jeweils 6 Mäusen wird die Testverbindung 9-Chior-3-methyi-7-phcnyi-5H-pvi1-mldo(l,2-a]U,41benzodlazepln-l-on injiziert. 30 Minuten später wird diesen Mäusen sowie unbehandelten Verglelchstleren Nlkotlnsallcylat in einer Menge von 2 mg pro kg Injiziert. Die Verglelchstlere zeigen Überstimulierung, d.h. (1) sich steigernde Krampe, gefolgt von (2) tonischen Muskelanfällen, gefolgt von (3) dem Tod. Bei einer Intraperltonealen Dosis von 0,14 mg pro kg der Testveibindung wurden 50% der Mäuse gegen (2) und (3) geschützt (ED50).
Antagonismus gegen Strychnin (als Sulfat): Die wirksame Dosis ED50 von 9-Chlor-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrlmldo[l,2-a][l,4]benzodlazepin-l-on beträgt oral bei Mäusen 1,8 mg pro kg. Der Test besteht darin, daß man an Gruppen von 6 Mäusen die Testverbindung oral verabreicht, worauf 30 Minuten später 3 mg pro kg Strychnlnsulfat intraperltoneal gegeben werden. Die Anzahl der Überlebenden nach 4 Stunden beweist die Aktivität der Verbindung als Muskelspanner und Krampflöser. Eine Dosis von 3 mg pro kg Strychnlnsulfat Ist bekanntlich für Mäuse, d. h. für die Verglelchstlere tödlich. Für die Verbindung 9-Chlor-3-methyl-7-(ochlorphenyD-SII-pyrlmldo-ll^-altMl-benzodlazepln-lon wurden folgende ED50-Werte gefunden: 45
Die Erfindung betrifft den In den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I einschließlich Ihrer Säurcaddltlonssalze besitzen sedlerende und nuskelentspannende Wirkung sowie Tranquilizer-Effekt bei Säugetieren und Vögeln.
Die erfindungsgemäß vorgesehenen SUureaddltionssalze von Verbindungen der Formel I sind die Hydrochloride, Hydrobromlde, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyciohexansuifamate, Meihansulför)äte, Äthansulfonate. Benzolsulfonate oder Toluolsulfonate, die erhalten werden durch Umsetzung elntr Verbindung der Formel I mil der stöchlometrlsch berechneten Menge der pharmakologisch zulässigen Säure.
Sedlercndc und Tranquilizer Wirkung von 9-Chlor-3-niethyl-7-phenyl-5H-pyrlmldo[l,2-a|[l.41benzodlazeplii-i-on wurden durch folgende Tests an Mäusen nachgewiesen:
Tests Kamin (2) Schale (3) Sockel
ED50 (mg/kg) 0,23 0,23 0,20
Tests Nikotin NikoU.i Strychnin
ED50 (mg/kg) 0,018
0,023
0,78
Nikotin (2) = Antagonismus gegen durch Nikotin verursachte
tonische Muskelanfalle. Nikotin (3) = Schutz vor tödlicher Nikotinwirkung.
Zum Nachweis des technischen Fortschritts der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber In gleicher Welse anerkannt gut wirksamen Handelsprodukten wurden Vergleichsversuche angestellt.
Die auf Seite 8 und 9 der Beschreibung erläuterten Tests wurden auf eine weitere erflndungsgemäße Verbindung und zwei Verglelchsverblndungen ausgedehnt. Es wurde ferner für alle getesteten Verbindungen die LD50 ermittelt.
Die dabei erzielten Ergebnisse werden In nachstehender Tabelle zusammengefaßt. Folgende Verbindungen wurden getestet:
Erftndungsgemäße Verbindungen
A - 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-3-rnethyl-pyrlmldo[l,2-a][!,4]-benzodiazepln-l(5H)-on
B - Q-Chlor-B-methyl-V-phenyl-pyrlmldo[l,2-a][i,4]benzodlazepln-I(5H)-on.
Verglelchsverblndungen
C - Oxazepam
D - Diazepam
Tabelle
Test
Verbindung Λ Β
Kamin ED50 mg/kg 0,23 0,28 1,8 2,0
Schale ED50 mg/kg 0,23 0,09 Ι,ί 0,7
Sockel EDS0 mg/kg 0,20 0,25 2 1,3
Nikotin- geger» tonische Muskelanfälle
aniagonismus ED3,-, mg/kg O1OIiI 0,063 0,14 0.28
gegen Leihalltät
ED50 mg/kg 0,023 0,071 0,20 0,28
Slrychnln-
antagonlsmus ED50 mg/kg 0,78 1,8 9,0 8,0
LD50 mg/kg > 100 > 80C > 200 > 747
Wie aus den vorstehenden Ergebnissen ersichtlich ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in jeder Beziehung weit überle^ii.
Für die obigen Verbindungen vorgesehene pharmazeutische Zubereitungen umfassen Farmulierungen zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung, z. B. Tabletten, Pulverpackchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile Injiziertiare Formen, Supposltorlen und Bougies.
Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger wie Kohlehydrate (Laktose), Proteine, Lipoide, Calclumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose können sowohl als Trägerstoffe wie auch für Umhüllungszwecke verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen können öle wie Kokosnußöl, Sesamöl, Sonnenblumenöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl eingesetzt werden. Auch Süßstoffe, Färb- und Aromastoffe können zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel können Futtergemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fisch, Fischmehl, Mehl hergestellt werden.
Als Tranquilizer können die Verbindungen der Formel (I) In Dosen von 0,01 bis 2,0 mg pro kg In oralen oder Injizierbaren Formulierungen der obigen Art verwendet werden, um Spannungs- und Angstzustände bei Säugetieren oder Vögeln zu erleichtern, wie sie beispielsweise beim Verfrachten von Tieren auftreten.
Auch andere Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, beispielsweise mit Fluorkieselsäure, die sich als Mottenschutzmittel eignen, feiner mit Trichloresslgsäure, die als Herbizide gegen Johnson-Gras, Bermuda-Gras, gelben und grünen Fuchsschwanz und Quecken verwendet werden können.
Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsverbindungen sind die 2-Am1no-5-phenyl-3H-l,4-benzodlazeplne (II). Diese Amine der Formel (II) werden aus den bekannten l,3-Dlhydro-5-phenyl-2H[l,4]-benzodlazepln-2-ihlonen (Archer et al., J. Org. Chem. 29, 231 (1964) und US-Patentschrift 34 22 091) durch Behandlung mit
Ammoniak In Methanol hergestellt. Einzelheiten dieser Umsetzung sind dem folgenden Präparat und Beispiel 1 zu entnehmen. Repräsentative 2-Aminoverbindungen der Formel (H) sind:
2-Amlno-7-chlor-5-phenyl-3H-l ,4-benzodIazepin und 2-Amlno-7-chlor-5-(io-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodlazepin.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das betreffende 2-A,Tiino-5-phenyl-3H-l,4-bonzodlazepin (II) In einem Inerten organischen Lösungsmittel mit einem 4-MeÜiyIen-2-oxetanon der Formel
CH2
umgesetzt. Für dless Umsetzung geeignete Lösungsmitte! sind Tetrahydrofuran, Aceton, Diäthyläther, Dlpropyläther, Dlbul;yläther, Cyclohexan, Pentan, Hexan, Heptan oder Gemische davon.
Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise zwischen 10 und 3O0C in Tetrahydrofuran erfolgen. Die Reaktionsteilnehmer, d. h. Benzodlazepln und 4-Mt'.hylen-2-oxetanon werden in etwa äqulmolaren Mengen bis etwa 200% stöchiomeirisch berechnetem Übersclhuß von 4-Methylen-2-oxetanon eingesetzt. Die Reaktionszeit bei Raumtemperatur beträgt zwischen 4 und 72 Stunden. Sobald die Reaktion beendet Ist, was durch Dünnschlchtenchromatographlc ermittelt werden kann (ι. B. mit Slllkagel-Methanol: 1 :9), wird das N-Acetoacetyl-Zwlschenprodukt IV in konventioneller Welse gewonnen, beispielsweise durch Einengen der Lösung. Die Feststoffe werden dann nach Standardmethoden gereinigt, z. B. durch Kristallisieren, Chromatographleren, Extraktion oder dgl.
Die Verbindung IV wird durch Wärm.elnwirkung in die Verbindung I überführt. Beispielsweise kann man sie auf den Schmelzpunkt erhitzen, wobei die Verbindung I gebildet wird. Vorzugswelse wird jedoch die Verbindung IV In einem hochsledenen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel I bis 24 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Geeignete Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel sind Toluol, Xylole und Äthylbenzol oder dgl. Die Verbindungen der Formel (I) werden In konventlonaller Welse gewonnen, i. B. durch Einengen der Lösung.
Chromatograph leren (usw.). Die Umkrlstalllsierung aus Lösungsmitteln, z.B. Hexane, Heptan, Cyclohexan. Äthylacetat oder Gemischen davon ergibt die reine Verbindung I.
Präparat
2-Amlno-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodlazepln
Eine Lösung von 2.87g (IO Mllllmol) 7-Chlor-l.3-dlhydro-5-phen]/l-2H-l,4-benzodlazepln-2-thlon In 50 mi mit Ammoniakgas gesättigtem Methanol wird bei 24 bis 26° C 2'/j Std. lang gerührt. Während des Rührens tritt Kristallisation ein. Die Kristalle aus 2-Ämlno-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-tnenzodlazepln werden abfiltriert und getrocknet, Ausbeute 1,55 g (57.5%), Schmelzpunkte 236 bis 237° C.
Anal. Ber für C15H12CIN,:
C: 66,79; H: 4.49; Cl: 13.15; N: 15.57; gefunden: C: 66,97; H: 4.53; Cl: 13.15; N: 15.49.
Nach der Arbeitsweise vom Präparat kontier, andere Thlone unter Behandlung mit ammonlakallschem Methanol In die entsprechenden 2-Amlno-5-phenyl-3H-1.4-benzodlazepine überführt werden.
A. N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt IV
NH1 Belsple!
9-Chlor-3-me!h;,·'
benzodiazepine-on
Cl
N-=
C6H5
THF
4-MethyIen-2-Oxeianun N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt
(IV)
Eine Lösung von 1,35 g (5,0 Millimol) 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-[l,4]benzodia7.epin und 0,50 g (6,0 Millimcl) destillierten 2-Methylen-2-oxetanon in 25 ml Tetrahydrofuran wurde bei 23 bis 25° C 4 Stunden lang gerührt. Dann wurden nochmals 300 mg 2-Methylen-2-oxetanon zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Tage lang auf 9 bis 10° C gekühlt. Die Lösung wurde sodann zur
mldo[l,2-a][1.4]-benzodlazep!n-l-on Trockene eingeengt, der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 1,15 g (65%) der N-Acetoacetylverbindung vom Schmelzpunkt 150° C (Zersetzung) erhielt.
Anal. Ber. für C,9H|6C1N3O>
C: 64,50; H: 4,56; Cl: 10,02; N: 11,88, gefunden: C: 64,23; H: 4,47; C. iO,48; N: 12,21.
CH3
N-Acetoacetyl-Zwischenprodukt
siedendes Toluol
Eine Lösung von 1,5 g des obigen N-Acetoacetyl-Zwischenprodukts In 75 ml Toluol wird 2'/2 Stunden lang am Rückfluß gekocht und dann über Nacht bei 22 bis 25° C geiuhrt. Der kristallisierende Feststoff wird abflltrlert, Ausbeute 600 mg.
Aus den Mutterlaugen des Reaktionsgemische wurden unter Krlstallsatlon aus Äthylacetat 310 mg 9-Chlor-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrl-
mida[l,2-a][ 1,4 !benzodiazepine-on Isoliert.Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat-Hexangemischen erhielt man 175 mg der analysenreinen Verbindung vom Schmelzpunkt 193 bis 194° C.
Anal. Ber. FOrC19H14TIn3O:
C: 67,96; H: 4,20; Cl: 10,56; N: 12,51;
gefunden: C: 67,21; H: 4,64; Cl: 10,20; N: 9,82.
45
50
, 253 (Sch), 12 300;
Ultravlolett-Sp.: Xmo,27, 41 800;
lmax 293 (schw. Sch), ε 10 000.
Beispiel 2
9-Chlor-3-methyl-7-(o-chlorphenyl)-5H-pyrlmldo-[1,2-a] [l,4]-benzodlazep!n-l-on
A. 2-Amlno-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodlazepln
Eine Lösung von 5,0g 7-Chlor-l,3-dlhydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodlazepln-2-thlon In 60 ml mit Ammoniak gesättigten Methanols wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde klar und die Kristallisation setzte nach 1 bis l'/j Stunden ein. Das Gemisch wurde ,lltrlert, der Rückstand wurde mit
Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 3,14 g 2-Amlno-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzod!zep!n vom Schmelzpunkt 221 bis 230° C erhielt. Aus den Mutterlaugen wurde eine zweite Fraktion von 670 mg erhalten.
Beim Umkristallisieren der Hauptfraktion aus 95%lgem Äthanol erhielt man eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 226 bis 230° C.
Anal. Ber. TUrC15HnCI2N3:
C: 59,23; H: 3,65; Cl: 23,31; N: 13,81. gefunden: C: 58,72; H: 3,83; Cl: 22,98; N: 13,15.
B. N-Acetoacetyl-Zwlschenprodukt
Eine Aufschlämmung aus 608 mg (2 Millimol) 2-Amlno-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodlazepln In ?.O ml Tetrahydrofuran wurde mit 840 mg (10 Millimol) 4-Methylen-2-oxetanon behandelt. Der Feststoff löste sich nach etwa 30 Minuten. Die Reaktion wurde 90 Minuten lang fortgesetzt, dann wurde das Gemisch über Nacht In einen Kühlschrank gestellt. Anschließend wurde die Lösung zur Trockene elngedampf, der Rückstand wurde nlt Äthylacetat aufgenommen, geklärt und zu einem Sirup eingeengt, der In der nächsten Verfahrensstufe direkt verwendet wurde.
C. 9-Chlor-3-metiiyl-7-(o-chlorphenyi)-5H-pyrlrnldo- [\,2a''''^]ij. nzodlazepln-1-on
Eine !.«sung von 420 mg des obigen >'-Acei"ace?yl-Zwlschsnprodukts wurde in 20 ml trockene Toluals 2 Stunden und 40 Minuten am Rückfluß gekocht und
dann über Nacht be! 22 bis 2<T C stehen gelassen. Die Lösung wurde anschließend nochmals 3V1 Stunden am Rückfluß gekocht, dann zur Trockene eingeengt. Durch Kristallisation aus Toluol wurde eine geringe Menge an 2-Amino-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-ben7.oazepln entfernt.
Das Flltrat wurde eingeengt, wobei man 340 mg eines braunen Sirups erhielt, welcher an 50 g Slllkagel unier
Auffangen von 10-ml-Fraktlonen mit Äthylacetat I : I Chromatographien wurde. Die Fraktionen 48 his 53 wurden vereinigt, und daraus erhielt man unter Kristallisation aus /Vinylacetat 85 mg des analysenreinen Produkts vom Schmelzpunkt 198 bis 200° C. Anal. Ber. fur (Γ,.,Μ,,α,Ν.,Ο:
C: ί>1,(>2; H: 3.54; Π: 19.15; N: 11,35; gefunden: C: 61.57; II: 3,72; Cl: 18,92; N: 10,90.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 3-Methyl-7-phenyl-5H-pyrImldo[l,2-a][l,4]benzodlazepln-1-one der allgemeinen Formel I
CH3
(D ίο
R1
DE2127812A 1970-06-18 1971-06-04 3-Methyl-7-phenyl-5H-pyrimido [1,2-a] [1,4] benzodiazepin-1-one und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2127812C2 (de)

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