DE3915025A1 - 2-substituierte 3-(2'aethoxy)-aethyl)-imidazo(4,5-b)pyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
2-substituierte 3-(2'aethoxy)-aethyl)-imidazo(4,5-b)pyridinderivate und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 2-substituierte 3-{2′-
(Äthoxy)-äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate und diese
Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche
mit antiallergischer Wirkung und Antihistaminwirkung
sowie narkosepotenzierender Wirkung.
Aus der europäischen Offenlegungsschrift 79 545 sind
1-(Äthoxyäthyl)-benzimidazolderivate, welche in der 2-
Stellung durch einen, gegebenenfalls alkylsubstituierten,
heterocyclischen Rest, wie einen 4-(Methyl)-homopiperazin-
1-ylrest substituiert sind, mit Antihistaminwirkung
bekannt. Die Antihistaminwirkung dieser bekannten
Verbindungen läßt aber noch zu wünschen übrig.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 3-{2′-
(Äthoxy)-äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate mit überlegenen
pharmakologischen Wirkungen, insbesondere antiallergischer
Wirkung und Antihistaminwirkung sowie narkosepotentieller
Wirkung, und diese enthaltende Arzneimittel
zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung
erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind 2-substituierte 3-{2′-
(Äthoxy)-äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate der Formel
worin
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für gesättigte und/oder ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinylrest darstellen und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze.
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für gesättigte und/oder ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinylrest darstellen und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise
die gesättigte(n) Alkylrest(e), für welche[n]
R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein]
solche[r] mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en). Es ist beziehungsweise
sind also der beziehungsweise die Methyl-,
Äthyl- und/oder Propylrest(e) bevorzugt. Besonders bevorzugt
ist es, daß der beziehungsweise die gesättigte(n)
Alkylrest(e), für welche[n] R₁ und/oder R₂ stehen kann
beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 Kohlenstoffatom
ist beziehungsweise sind.
Ferner ist bevorzugt, daß der beziehungsweise die ungesättigte(n)
Alkylrest(e), für welche[n] R₁ und/oder R₂
stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit
2 oder 3, insbesondere 3, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise
sind.
Als ungesättigte[r] Alkylrest(e), für welche[n] R₁
und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, ist beziehungsweise
sind [ein] 2fach ungesättigte[r] besonders
bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist beziehungsweise
sind der beziehungsweise die Allylrest(e).
Weiter ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, durch
den der Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl- oder
Piperazinylrest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, bilden können,
substituiert sein kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere
1, Kohlenstoffatom(en) ist.
Vorzugsweise ist n 1 bis 3, insbesondere 1 oder 3.
Zweckmäßig sind die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen
2-substituierten 3-{2′-(Äthoxy)-äthyl}-imidazo
[4,5-b]pyridinderivate solche mit pharmazeutisch
brauchbaren Säuren. Bevorzugt sind die Fumarate, Maleinate,
Succinate und Hydrochloride. Von diesen sind die Fumarate
besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen 2-substituierten 3-{2′-(Äthoxy)-
äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate können leicht aus
2,3-Di-(amino)-pyridin durch dessen Umsetzen in der Wärme
mit einer Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel
worin
n, R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben,
und anschließendes Umsetzen des erhaltenen 2-substituierten
Imidazo[4,5-b]pyridines der allgemeinen Formel
worin
n, R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben,
mit einem 2-(Äthoxy)-äthylhalogenid der allgemeinen Formel
worin
Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise
Chloratom, steht,
hergestellt werden. Das Reaktionsschema dieser Umsetzungen
ist wie folgt:
Die Umsetzung a) wird zweckmäßig bei stark erhöhter
Temperatur, vorteilhaft von 150 bis 200°C, durchgeführt,
während es zweckmäßig ist, die Umsetzung b) bei niedriger
Temperatur, vorteilhaft 80 bis 100°C, in einem aprotischen
Lösungsmittel, vorzugsweise N,N-Dimethylformamid,
in Gegenwart von Natriumjodid durchzuführen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche
durch einen Gehalt an 1 oder mehr erfindungsgemäßen
Verbindung(en) als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen
mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n),
gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemäßen 2-substituierten 3-{2′-(Äthoxy)-
äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate haben nämlich wertvolle
pharakologische Wirkungen, insbesondere eine antiallergische
Wirkung und Antihistaminwirkung sowie narkosepotenzierende
Wirkung.
Diese Wirkungen wurden durch Untersuchung ihrer Wirkungen
auf die durch Histamin beziehungsweise N-Methyl-p-
methoxyphenyläthylamin mit Formaldehyd [Verbindung
48/80] induzierte Sterblichkeit bewertet. Darüberhinaus
wurden die Wirkung auf die Schlafdauer und die akute
Toxizität (LD₅₀-Wert) bestimmt.
Die dazu durchgeführten Prüfverfahrensweisen sind im
folgenden wiedergegeben.
Es wurde die von Romer D. und Mitarbeitern (Med. Welt
[1966], 791) beschriebene Verfahrensweise verwendet
und die Versuche wurden an männlichen weißen Meerschweinchen
(Dunkin-Hartley) mit Körpergewichten von 350 bis 450 g,
welche in Käfigen mit Netzböden 24 Stunden lang nüchtern
und mit freiem Zugang zu Wasser gehalten wurden, durchgeführt.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in Lösung
in 0,5 gew.-%iger Carboxymethylcelluloselösung den
Tieren oral 60 Minuten vor der intravenösen Verabreichung
von 1,25 mg/kg Körpergewicht Histamindihydrochlorid in
physiologischer Lösung verabreicht. Bei den Blindversuchs-
beziehungsweise Kontrolltieren, welche nur mit Carboxymethylcellulose
behandelt wurden, führte die intravenöse
Verabreichung des Histamindihydrochlorides eine Sterblichkeit
von 100% herbei. Es wurde jeweils der ED₅₀-Wert,
welcher derjenigen Menge der betreffenden Verbindung, welche
bei 50% der Tiere die durch Histamin induzierte Sterblichkeit
zu verhindern vermag, entspricht, bestimmt. Die
Berechnung des ED₅₀-Wertes erfolgte nach der Probit-Verfahrensweise
(Finney D. J. "Statistical Method in Biological
Assay", 1957, Seite 512).
Für die Bewertung des Schutzes gegen die durch die
Verabreichung von N-Methyl-p-methoxyphenyläthylamin mit
Formaldehyd [Verbindung 48/80] induzierte Sterblichkeit
wurde die von C. J. E. Niemergeers und Mitarbeitern
(Arch. Int. Pharmacodyn, 234 [1978], 164) beschriebene
Verfahrensweise verwendet.
Es wurden männlichen Ratten des Stammes Sprague Daw
ley Nos (Nossan, Correzzana, Milano, Italien) mit Körpergewichten
von 140 bis 150 g, welche 24 Stunden in einem
Käfig mit Netzboden nüchtern und mit freiem Zugang zu Wasser
gehalten wurden, 2 mg/kg von N-Methyl-p-methoxyphenyläthylamin
mit Formaldehyd [Verbindung 48/80] intravenös
(1 ml Ratte) verabreicht.
Die Tiere wurden 4 Stunden lang beobachtet, wobei die
Sterblichkeit registriert wurde. Die Ergebnisse sind als
Zahl der toten Tiere im Vergleich zur Zahl der behandelten
Tiere ausgedrückt.
Die zu untersuchenden Verbindungen beziehungsweise
der Träger wurden in Lösung in Wasser oder in Suspension
in 0,5 gew.-%iger Carboxymethylcellulose (Flüssigkeitsvolumen
5 ml/kg Körpergewicht (Gewichtsmengen der zu untersuchenden
Verbindungen verschieden) 1 Stunde vor dem
N-Methyl-p-methoxyphenyläthylamin mit Formaldehyd [Verbindung
48/80] oral verabreicht. Es wurden 10 Tiere je
Gruppe verwendet. Die experimentellen Daten wurden der
Variantenanalyse und den anschließenden Vielfachvergleichen
nach Dunnet (D. J. Finney in "Statistical Methods in
Biological Assay", Ed. L. Griffin and Co. Ltd., Seite 152,
1957, Edition Ames Iowa, 1971) unterzogen. Dieses statistische
Verfahrensweise ergab die ED₅₀-Werte.
Die Versuche wurden an männlichen Mäusen des Stammes
Swiss Nos (Nossan, Correzzana, Milano, Italien) mit Körpergewichten
von 20 bis 24 g, welche 18 Stunden lang nüchtern
gehalten wurden, nach der von R. Turner ("Screening
Methods in Pharmacology", Acad. Press, 1965, Seite 70)
beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt.
Der Schlaf wurde durch intraperitoneale Verabreichung
des Natriumsalzes von 5-[Äthyl]-5-[1′-(methyl)-butyl]-
-barbitursäure induziert. Als Anfang der Narkose wurde der
Augenblick angesehen, in welchem das auf dem Rücken liegende
Tier den Aufrichtungsreflex verloren hatte. Als
Ende der Narkose wurde der Augenblick angesehen, zu welchem
das Tier diesen Reflex wiedergewann. Die zu untersuchenden
Substanzen beziehungsweise der Träger wurden
intraperitoneal in einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht
30 Minuten vor der Verabreichung des Natriumsalzes von
5-[Äthyl]-5-[1′-(methyl)-butyl]-barbitursäure {Pentobarbital}
verabreicht.
Die Ergebnisse wurden als prozentuale Änderung der
Schlafdauer der behandelten Gruppe von Tieren im Vergleich
zur Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe von
Tieren ausgedrückt.
Es wurden Mäuse des Stammes Swiss Nos (Nossan, Correzzana,
Milano, Italien) mit Körpergewichten von 18 bis
20 g, welche in einem Käfig mit Netzboden 18 Stunden nüchtern
und mit freiem Zugang zu Wasser gehalten wurden,
verwendet. Den Tieren, und zwar 10 je Versuchsgruppe (5
männlichen und 5 weiblichen) wurde die zu untersuchende
Lösung in Wasser oder Suspension in 0,5 gew.-%iger
Carboxymethylcelluloselösung intraperitoneal (Flüssigkeitsvolumen
10 ml/kg, Gewichtsmengen der zu untersuchenden
Verbindungen verschieden) verabreicht. Die Tiere wurden in die
betreffenden Käfige eingebracht und die Sterblichkeit wurde in
den anschließenden 6 Stunden registriert. Nach dem Ablauf
der sechsten Stunde wurde den Tieren freier Zugang zur
Nahrung bis zum Ende der Beobachtungsdauer von 14 Stunden
gewährt. Während dieses Zeitraumes wurden die toxischen
Symptome und die Sterblichkeit notiert.
Die während des Beobachtungszeitraumes verwendeten Tiere
und die am Ende dieses Zeitraumes geopferten Tiere wurden
für eine makroskopische Kontrolle der Hauptorgane der
Autopsie unterworfen. Die Versuchsdaten wurden statistisch
mit der X²-Verfahrensweise verglichen und der LD₅₀-Wert
wurde jeweils mit der Probit-Verfahrensweise extrapoliert.
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse der Untersuchung
an erfindungsgemäßen Verbindungen sowie dem
aus der EU-OS 79 545 bekannten 1-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-
[4′′-(methyl)-homopiperazin-1′′-yl]-benzimidazol
{KB 2 413} [Vergleichssubstanz A] und dem für seine Antihistamin-
H1-Wirkung bekanntenα-{1-[4′′-(4′″-<tert.-Butyl<-
phenyl)-4′′-(hydroxy)-butyl]-piperid-4-yl}-benzhydrylalkohol
{Terfenadin} [Vergleichssubstanz B] zusammengestellt.
Aus der obigen Tabelle geht eindeutig die Überlegenheit
der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich aller
untersuchten pharmakologischen Wirkungen gegenüber den Vergleichssubstanzen
hervor.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher
erläutert.
Es wurden 2,5 g 2,3-Di-(amino)-pyridin und 5,2 g
4-(Methyl)-piperazin-1-ylessigsäuredihydrochlorid 24
Stunden lang auf 190°C erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser bis zum
vollständigen Lösen verdünnt, danach wurde der pH-Wert
durch Zugabe von Natriumhydroxyd auf 10 eingestellt und
es wurde mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Auszüge wurden vereinigt und zur Trockne
eingedampft. Es wurde ein Niederschlag erhalten, welcher
durch Kristallisieren aus Acetonitril 2,4 g 2-[<4′-
(Methyl)-piperazin-1′-yl<-methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 179°C ergab. Zu
einer Lösung von 3 g wie vorstehend beschrieben erhaltenem
2-[<4′-(Methyl)-piperazin-1′-yl<-methyl]-3H-imidazo
[4,5-b]pyridin in 10 ml N,N-dimethylformamid wurden
portionsweise 0,5 g 60 gew.-%iges Natriumhydrid und darauffolgend
tropfenweise eine Lösung von 1,5 g 2-(Äthoxy)-
äthylchlorid in 2 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Die
Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt
und danach auf Raumtemperatur gekühlt, worauf 20 ml Wasser
zugesetzt wurden. Es wurde wiederholt mit Diäthyläther extrahiert,
die ätherischen Auszüge wurden vereinigt und zur
Trockne eingedampft und der Rückstand, der in Aceton gelöst
und mit Fumarsäure behandelt wurde, ergab durch Umkristallisieren
aus Äthanol 1,4 g 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-
2-[<4′′-(methyl)-piperazin-1′′-yl<-methyl]-3H-imidazo
[4,5-b]pyridin-difumarat mit einem Schmelzpunkt von 161
bis 162°C.
Es wurde eine Mischung aus 8,4 g 2,3-Di-(amino)-
pyridin und 14,2 g 4-(Dimethylamino)-buttersäurehydrochlorid
in 60 g Polyphosphorsäure 2 Stunden lang auf
160°C erhitzt. Dann wurde auf 80°C gekühlt, mit Wasser
verdünnt und auf Raumtemperatur gekühlt. Der pH-Wert der
Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von NaOH auf 10 eingestellt
und mit Chloroform extrahiert und die organische
Phase wurde zur Trockne eingedampft, wodurch 4,4 g eines
wachsartigen Produktes aus 2-[3′-(Dimethylamino)-propyl]-
3H-imidazo[4,5-b]pyridin erhalten wurden.
Elementaranalyse für C₁₁H₁₆N₄
berechnet: C 64,68%, H 7,89%, N 27,43%;
gefunden: C 64,51%, H 7,87%, N 27,31%.
berechnet: C 64,68%, H 7,89%, N 27,43%;
gefunden: C 64,51%, H 7,87%, N 27,31%.
Zu einer Lösung von 2,9 g wie vorstehend beschrieben
erhaltenem 2-[3′-Dimethylamino)-propyl]-3H-imidazo
[4,5-b]pyridin in 10 ml N,N-dimethylformamid wurden portionsweise
0,85 g 60 gew.-%iges Natriumhydrid und dann
tropfenweise eine Lösung von 2 g 2-(Äthoxy)-äthylchlorid
in 3 ml N,N-dimethylformamid zugegeben. Danach wurde die
Reaktionsmischung 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt, auf
Raumtemperatur gekühlt und mit wenig Wasser verdünnt. Es
wurde mehrere Male mit Diäthyläther extrahiert, die ätherischen
Auszüge wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft und
der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel (mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform
und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1) gereinigt.
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zur Trockne
eingedampft und aus dem erhaltenen Rückstand, welcher in
Äthylalkohol gelöst und mit Salzsäure behandelt wurde,
kristallisierten 2,5 g 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-(dimethylamino)-
propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-dihydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 167°C.
Es wurde eine Mischung aus 3,9 g 2,3-Di-(Amino)-pyridin
und 6,1 g 3-(Dimethylamino)-propionsäurehydrochlorid
in 40 g Polyphosphorsäure 5 Stunden lang auf 160°C erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, sie
wurde in Wasser gelöst und dann wurde der pH-Wert mit
NaOH auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gemacht und es
wurde mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die organischen
Auszüge wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft
und der Rückstand ergab durch Umkristallisieren aus Acetonitril
1,4 g 2-[2′-(Dimethylamino)-äthyl]-3H-imidazo
[4,5-b]pyridin mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 112°C.
Dann wurde wie im Beispiel 2 beschrieben weitergearbeitet,
jedoch wie vorstehend beschrieben erhaltenes 2-[2′-
(Dimethylamino)-äthyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin und 2-
(Äthoxy)-äthylchlorid umgesetzt. So wurde nach dem Reinigen
durch Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem
Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis
von 9 : 1) 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[2′′-(dimethylamino)-
äthyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als Öl in einer
Ausbeute von 17% erhalten.
Elementaranalyse für C₁₄H₂₂N₄O
berechnet: C 64,09%; H 8,45%, N 21,35%;
gefunden: C 64,32%; H 8,37%, N 21,32%.
berechnet: C 64,09%; H 8,45%, N 21,35%;
gefunden: C 64,32%; H 8,37%, N 21,32%.
Es wurde analog wie im vorhergehenden Beispiel 3 beschrieben
gearbeitet, jedoch von 4-(Diäthylamino)-buttersäurehydrochlorid
ausgegangen, wodurch zunächst 2-[3′-(Diäthylamino)-
propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin mit einem
Schmelzpunkt von 56 bis 58°C in einer Ausbeute von 77% der
Theorie und dann 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-(diäthylamino)-
propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-difumarat mit einem
Schmelzpunkt von 120 bis 121°C (aus Aceton) in einer Ausbeute
von 24% der Theorie erhalten wurden.
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet,
jedoch von Dimethylaminoessigsäurehydrochlorid ausgegangen,
wodurch zunächst 2-[(Dimethylamino)-methyl]-3H-
imidazo[4,5-b]pyridin mit einem Schmelzpunkt von 123 bis
125°C und dann 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[(dimethylamino)-
methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin nach dem Reinigen durch
Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem Lösungsmittelgemisch
aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis
von 9 : 1) als Öl in einer Ausbeute von 25% der Theorie
erhalten wurden.
Elementaranalyse für C₁₃H₂₀N₄O
berechnet: C 62,88%; H 8,12%; N 22,56;
gefunden: C 62,91%; H 7,98%; N 22,47%.
berechnet: C 62,88%; H 8,12%; N 22,56;
gefunden: C 62,91%; H 7,98%; N 22,47%.
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben vorgegangen,
jedoch von 5-(Dimethylamino)-valeriansäure ausgegangen,
wodurch zunächst 2-[4′-Dimethylamino)-butyl]-3H-
imidazo[4,5-b]pyridin als wachsartiger fester Stoff in
einer Ausbeute von 45% der Theorie erhalten wurde.
Elementaranalyse für C₁₂H₁₈N₄
berechnet: C 66,02%; H 8,31%; N 25,66%;
gefunden: C 65,84%; H 8,38%; N 25,81%.
berechnet: C 66,02%; H 8,31%; N 25,66%;
gefunden: C 65,84%; H 8,38%; N 25,81%.
Danach wurde 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[4′′-(dimethylamino)-
butyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin nach dem Reinigen
durch Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem Lösungsmittelgemisch
aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis
von 9 : 1) als Öl in einer Ausbeute von 22% der
Theorie erhalten.
Elementaranalyse für C₁₆H₂₆N₄O
berechnet: C 66,18%; H 9,02%; N 19,29%;
gefunden: C 66,33%; H 9,18%; N 19,02%.
berechnet: C 66,18%; H 9,02%; N 19,29%;
gefunden: C 66,33%; H 9,18%; N 19,02%.
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet,
jedoch von 6-(Dimethylamino)-capronsäurehydrochlorid
ausgegangen wodurch zunächst 2-[5′-(Dimethylamino)-
pentyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als wachsartiger fester
Stoff in einer Ausbeute von 65% der Theorie erhalten wurde.
Elementaranalyse für C₁₃H₂₀N₄
berechnet: C 67,21%; H 8,68%; N 24,11%;
gefunden: C 67,20%; H 8,71%; N 24,00%.
berechnet: C 67,21%; H 8,68%; N 24,11%;
gefunden: C 67,20%; H 8,71%; N 24,00%.
Danach wurde 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[5′′-(dimethylamino)-
pentyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin nach dem Reinigen
durch Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem Lösungsmittelgemisch
von Chloroform und Methanol im Volumverhältnis
von 9 : 1) als Öl in einer Ausbeute von 15% der
Theorie erhalten.
Elementaranalyse für C₁₇H₂₈N₄O
berechnet: C 67,07%; H 9,27%; N 18,40%;
gefunden: C 66,74%; H 9,35%; N 18,39%.
berechnet: C 67,07%; H 9,27%; N 18,40%;
gefunden: C 66,74%; H 9,35%; N 18,39%.
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet,
jedoch von 4-(Pyrrolidin-1′-yl)-buttersäurehydrochlorid
ausgegangen, wodurch zunächst 2-[3′-(Pyrrolidin-
1′′-yl)-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin nach dem Reinigen
durch Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem
Lösungsmittelgemisch von Chloroform und Methanol im Volumverhältnis
von 95 : 5) als Öl in einer Ausbeute von 72% der
Theorie erhalten wurde.
Elementaranalyse für C₁₃H₁₈N₄
berechnet: C 67,80%; H 7,88%; N 24,33%;
gefunden: C 68,12%; H 7,92%; N 24,20%.
berechnet: C 67,80%; H 7,88%; N 24,33%;
gefunden: C 68,12%; H 7,92%; N 24,20%.
Danach wurde 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-(pyrrolidin-
1′″-yl)-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-difumarat mit
einem Schmelzpunkt von 150 bis 152°C in einer Ausbeute
von 19% der Theorie erhalten.
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet,
jedoch von Pyrrolidin-1-ylessigsäurehydrochlorid ausgegangen,
wodurch zunächst 2-[(Pyrrolidin-1′-yl)-methyl]-
3H-imidazo[4,5-b]pyridin mit einem Schmelzpunkt von 134
bis 136°C (aus Acetonitril) in einer Ausbeute von 33% der
Theorie und dann 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[(pyrrolidin-
-1′′-yl)-methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin nach dem Reinigen
durch Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem
Lösungsmittelgemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis
von 9 : 1) als Öl in einer Ausbeute von 21% der
Theorie erhalten wurden.
Elementaranalyse für C₁₅H₂₂N₄O
berechnet: C 65,67%; H 8,08%; N 20,42%;
gefunden: C 65,60%; H 7,92%; N 20,44%.
berechnet: C 65,67%; H 8,08%; N 20,42%;
gefunden: C 65,60%; H 7,92%; N 20,44%.
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet,
jedoch von 4-(Morpholin-4′-yl)-buttersäurehydrochlorid
ausgegangen, wodurch zunächst 2-[3′-(Morpholin-4′′-yl)-
propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin mit einem Schmelzpunkt
von 101 bis 103°C (Diäthyläther) in einer Ausbeute von
42% der Theorie und dann 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-
(morpholin-4′″-yl)-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-difumarat
mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 173°C (aus Aceton)
in einer Ausbeute von 15% der Theorie erhalten wurden.
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet,
jedoch von 4-[4′-(Methyl)-piperazin-1′-yl]-buttersäurehydrochlorid
ausgegangen, wodurch zunächst 2-[3′-<4′′-
(Methyl)-piperazin-1′′-yl<propyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin
nach dem Reinigen durch Säulenchromatographie an Silicagel
(mit einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und
Methanol im Volumenverhältnis von 8 : 2) als Öl in einer Ausbeute
von 11% der Theorie erhalten wurde.
Elementaranalyse für C₁₄H₂₁N₅
berechnet: C 64,94%; H 8,16%; N 27,00%;
gefunden: C 64,96%; H 8,15%; N 28,13%.
berechnet: C 64,94%; H 8,16%; N 27,00%;
gefunden: C 64,96%; H 8,15%; N 28,13%.
Danach wurde 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-<4′″-(methyl)-
piperazin-1′″-yl<-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-
trifumarat mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192°C (aus
Isopropylalkohol) in einer Ausbeute von 27% der Theorie
erhalten.
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet,
jedoch von 4-(Diallylamino)-buttersäurehydrochlorid
ausgegangen, wodurch zunächst 2-[3′-(Diallylamino)-propyl]-
3H-imidazo[4,5-b]pyridin und dann 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-
2-[3′′-(diallylamino)-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
als Öl erhalten wurden.
Elemantaranalyse für C₁₉H₂₈N₄
berechnet: C 69,48%; H 8,59%; N 17,06%;
gefunden: C 69,32%; H 8,70%; N 16,91%.
berechnet: C 69,48%; H 8,59%; N 17,06%;
gefunden: C 69,32%; H 8,70%; N 16,91%.
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbei
tet, jedoch von 4-(Piperidin-1′-yl)-buttersäurehydrochlo
rid ausgegangen, wodurch zunächst 2-[3′-(Piperidin-1′′-yl)-
propyl]-3H-imidazo[4,5]pyridin nach dem Reinigen durch
Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem Lösungsmittel
gemisch von Chloroform, Methanol, Cyclohexan und Ammo
niak im Volumverhältnis von 68 : 15 : 15 : 0,2) als Öl
in einer Ausbeute von 35% der Theorie erhalten wurde.
Elementaranalyse für C₁₄H₂₀N₄
berechnet: C 68,82‰; H 8,25%; N 22,93%;
gefunden: C 68,81%; H 8,33%; N 23,02%.
berechnet: C 68,82‰; H 8,25%; N 22,93%;
gefunden: C 68,81%; H 8,33%; N 23,02%.
Danach wurde 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-(piperidin-1′″-
yl)-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-difumarat mit einem
Schmelzpunkt von 148 bis 150°C (aus Aceton) in einer Ausbeute
von 24% der Theorie erhalten.
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet,
jedoch von 3-[4′-(Methyl)-piperazin-1′-yl]-propionsäurehydrochlorid
ausgegangen, wodurch zunächst 2-[2′′-
<4′″-(Methyl)-piperazin-1′″-yl<-äthyl]-3H-imidazo
[4,5-b]pyridin nach dem Reinigen durch Säulenchromatographie
an Silicagel (mit einem Lösungsmittelgemisch aus
Äthylacetat und Methanol im Volumenverhältnis von 8 : 2) als
Öl in einer Ausbeute von 53% der Theorie erhalten wurde.
Elementaranalyse für C₁₃H₁₉N₅
berechnet: C 63,65%; H 7,81%; N 28,55%;
gefunden: C 63,44‰; H 7,75%; N 28,31%.
berechnet: C 63,65%; H 7,81%; N 28,55%;
gefunden: C 63,44‰; H 7,75%; N 28,31%.
Danach wurde 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[2′′-<4′″-(methyl)-
piperazin-1′″-yl<-äthyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als Öl
in einer Ausbeute von 19% der Theorie erhalten.
Elementaranalyse für C₁₇H₂₇N₅O
berechnet: C 64,32%; H 8,57%; N 22,06%;
gefunden: C 64,11; H 8,70%; N 22,22%.
berechnet: C 64,32%; H 8,57%; N 22,06%;
gefunden: C 64,11; H 8,70%; N 22,22%.
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet,
jedoch von 5-[4′-(Methyl)-piperazin-1′-yl]-valeriansäure
ausgegangen, wodurch zunächst 2-[4′-<4′′-(Methyl)-
piperazin-1′′-yl<-butyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin nach
dem Reinigen durch Säulenchromatographie an Silicagel
(mit einem Lösungsmittelgemisch von Äthylacetat und Methanol
im Volumenverhältnis von 9 : 1) als Öl in einer Ausbeute
von 63% der Theorie erhalten wurde.
Elementaranalyse für C₁₅H₂₃N₅
berechnet: C 65,90%; H 8,48%; N 25,62%;
gefunden: C 65,93%; H 8,54%; N 25,30%.
berechnet: C 65,90%; H 8,48%; N 25,62%;
gefunden: C 65,93%; H 8,54%; N 25,30%.
Danach wurde 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[4′′-<4′″-(methyl)-
piperazin-1′″-yl<-butyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-difumarat
mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 191°C erhalten.
Claims (9)
1. 2-Substituierte 3-{2′-(Ätoxy)-äthyl}-imidazo
[4,5-b]pyridinderivate der Formel
worin
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für gesättigte und/oder ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinylrest darstellen und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze.
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für gesättigte und/oder ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinylrest darstellen und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze.
2. 3-{2′-(Äthoxy)-äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
beziehungsweise die gesättigte(n) Alkylrest(e), für
welche[n] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise
können, [ein] solche[r] mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en)
ist beziehungsweise sind.
3. 3-{2′-(Äthoxy)-äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate
nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
der beziehungsweise die gesättigte(n) Alkylrest(e),
für welche[n] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise
können, [ein] solche[r] mit 1 Kohlenstoffatom
ist beziehungsweise sind.
4. 3-{2′-(Äthoxy)-äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate
nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
der beziehungsweise die ungesättigte(n) Alkylrest(e),
für welche[n] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise
können, [ein] solche[r] mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen
ist beziehungsweise sind.
5. 3-(2′-(Äthoxy)-äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
Alkylrest, durch den der Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-,
Piperidinyl- oder Piperazinylrest, den R₁ und R₂
zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie
gebunden sind, bilden können, substituiert sein
kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en)
ist.
6. 3-{2′-(Äthoxy)-äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate
nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
n 1 bis 3 ist.
7. 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[<4′′-(methyl)-piperazin-1′′-
yl<-methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin sowie seine
Salze.
8. 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-4′″(methyl)-piperazin-
1′″-yl<-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin sowie
seine Salze.
9. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 8
als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1
oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n).
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3915025A DE3915025A1 (de) | 1989-05-08 | 1989-05-08 | 2-substituierte 3-(2'aethoxy)-aethyl)-imidazo(4,5-b)pyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel |
EP19900830194 EP0397615A3 (de) | 1989-05-08 | 1990-05-04 | Pharmakologisch aktive 2-substituierte-3-(2-ethoxy-ethyl) imidazo [4,5-b] pyridine und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US07/519,995 US5011838A (en) | 1989-05-08 | 1990-05-07 | Pharmacologically active 2-substituted 3-(2-ethoxyethyl) imidazo[4,5-b]pyridines and pharmaceutical compositions containing them |
JP2115934A JPH0368576A (ja) | 1989-05-08 | 1990-05-07 | 薬学的に活性な2―置換された3―(2―エトキシエチル)イミダゾ〔4,5―b〕ピリジンおよび該化合物を含有する薬学的組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3915025A DE3915025A1 (de) | 1989-05-08 | 1989-05-08 | 2-substituierte 3-(2'aethoxy)-aethyl)-imidazo(4,5-b)pyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE3915025A1 true DE3915025A1 (de) | 1990-11-15 |
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ID=6380259
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3915025A Withdrawn DE3915025A1 (de) | 1989-05-08 | 1989-05-08 | 2-substituierte 3-(2'aethoxy)-aethyl)-imidazo(4,5-b)pyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel |
Country Status (4)
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US (1) | US5011838A (de) |
EP (1) | EP0397615A3 (de) |
JP (1) | JPH0368576A (de) |
DE (1) | DE3915025A1 (de) |
Families Citing this family (2)
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IT1229231B (it) * | 1989-05-08 | 1991-07-26 | Dompe Farmaceutici Spa | Aminoimidazopiridine farmacologicamente attive |
FR2862971B1 (fr) * | 2003-11-28 | 2006-03-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0282133A2 (de) * | 1987-03-09 | 1988-09-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-Alkyl-substituierte Benzimidazolderivate |
EP0307014A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-03-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antiallergisches 2-(Heterocyclylalkyl)imidazopyridine und 2-(Heterocyclylalkyl) purine |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1260857A (en) * | 1968-07-10 | 1972-01-19 | Hexachimie | IMIDAZO-3H-(4,5-b)-PYRIDINE DERIVATIVES |
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US4695575A (en) * | 1984-11-13 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines |
IT1229231B (it) * | 1989-05-08 | 1991-07-26 | Dompe Farmaceutici Spa | Aminoimidazopiridine farmacologicamente attive |
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1989
- 1989-05-08 DE DE3915025A patent/DE3915025A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-05-04 EP EP19900830194 patent/EP0397615A3/de not_active Withdrawn
- 1990-05-07 JP JP2115934A patent/JPH0368576A/ja active Pending
- 1990-05-07 US US07/519,995 patent/US5011838A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0282133A2 (de) * | 1987-03-09 | 1988-09-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-Alkyl-substituierte Benzimidazolderivate |
EP0307014A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-03-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antiallergisches 2-(Heterocyclylalkyl)imidazopyridine und 2-(Heterocyclylalkyl) purine |
Non-Patent Citations (1)
Title |
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US-Z: Chemical Abstracts, Bd. 109, 1988, Ref. 37821p * |
Also Published As
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---|---|
EP0397615A3 (de) | 1991-08-28 |
EP0397615A2 (de) | 1990-11-14 |
US5011838A (en) | 1991-04-30 |
JPH0368576A (ja) | 1991-03-25 |
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