CH637391A5 - Therapeutisch wirksame 3-(1-piperazinyl)-1,2,4-benzotriazine und ihre n-oxide. - Google Patents

Therapeutisch wirksame 3-(1-piperazinyl)-1,2,4-benzotriazine und ihre n-oxide. Download PDF

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CH637391A5
CH637391A5 CH435078A CH435078A CH637391A5 CH 637391 A5 CH637391 A5 CH 637391A5 CH 435078 A CH435078 A CH 435078A CH 435078 A CH435078 A CH 435078A CH 637391 A5 CH637391 A5 CH 637391A5
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piperazinyl
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benzotriazine
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William Carl Jun Lumma
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    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Description

Die Erfindung betrifft neue therapeutsich aktive 3-( 1 -Piperazinyl)-! ,2,4-benzotriazine und ihre N-Oxide der Formel
(0)
R
N-H
worin n für 0 oder 1 steht und R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkoxy oder Cyano bedeutet. Diese Verbindungen können als pharmazeutisch annehmbare Salze vorliegen.
Die neuen Verbindungen weisen eine serotoninähnliche bzw. -mimetische bzw. -mimische (serotonminimetic) Aktivität auf und sie sind somit nützlich als Appetitzügler, Antidepressivum, als analgetische und hypnotische Mittel.
Verschiedene Piperazinylheterocyclen sind bekannt, z.B. 2-(l-Piperazinyl)-chinoxaline(GB-PS 1440722), 4-(l-Pipe-razinyl)-chinazolin (US-PS 3 470 182), 2-(l-Piperazinyl)-chinoline [Rodriquez et al, European Journal of Pharmaco-logy, 24,164-171 (1973)], 4-(l-Piperazinyl)-cinnoline (US-PSen 3 265 693 und 3 272 818) und 2-(l -Piperazinyl)-pyrazine (BE-PS 840 904). Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von 3-(l-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazinen mit sero-toninähnlichen Eigenschaften, die Aktivität als Appetitzügler, Antidepressivum sowie analgetische und hypnotische Aktivität aufweisen. Sie betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen und die neuen Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Bei einer bevorzugten erfindungsgemässen Ausführungsform der neuen Verbindungen steht R in der 6- oder 7-Stel-lung.
Die nichttoxischen, pharmazeutischen Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können durch Vermischen einer Lösung der Verbindung der Formel I mit einer Lösung einer
2
5
10
15
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25
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65
pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Isäthionsäure o.ä., erhalten werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
(Olw
Î
in der X Halogen, den Rest -N(A3)y, worin A Alkyl und y ein Anion darstellen, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Alkylsul-finyl oder Phenylsulfinyl bedeutet, mit Piperazin behandelt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in die entsprechenden Salze überführt.
Verbindungen der Formel
P.
N-H
werden erfindungsgemäss erhalten, indem man, wie weiter oben beschrieben, zuerst eine Verbindung der Formel I,
worin n = 1 ist, herstellt, und diese dann anschliessend reduziert.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsge-mässen Verfahrens werden das 3-subst.-1,2,4-Benzotriazon oder das N-Oxid, insbesondere eine 3-Chlorverbindung, und Piperazin in einem Lösungsmittel vermischt und können reagieren, bis die Umsetzung im wesentlichen beendigt ist. Das als Reaktionsmedium verwendete Lösungsmittel ist bevorzugt ein polares Lösungsmittel, wie Wasser, wässrige Lösungsmittelgemische, oxygenierte Lösungsmittel, wie niedrige Alkanole, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Iso-propanol, Butylalkohole, Stickstoff enthaltende Lösungsmittel, wie N,N-Di-niedrig-alkylamide, wie z.B. Dimethyla-cetamid, Dimethylformamid und Gemische solcher Materialien mit Wasser.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 100°C oder bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums während einer Zeit von 15 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt. Eine Zeit von 1 bis 5 Stunden bei einer Temperatur von 15 bis 50°C ist bevorzugt.
Die erfindungsgemässen N-Oxid-Verbindungen können durch eine Vielzahl von Reduktionsmittel, insbesondere durch Behandlung mit Zink in saurem Medium, wie wäss-rigem Ammoniumchlorid, bei Zimmertemperatur bis etwa 50°C während 5 bis 24 Stunden reduziert werden.
637391
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitungen erhalten als Wirkstoffkomponente mindestens eine neue Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Diese Zubereitungen weisen eine appetithemmende Wirkung bei Patienten, die einer solchen Behandlung bedürfen, auf, wobei gewöhnlich eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemässen Verbindungen und Zubereitungen verabreicht wird. Typischerweise liegt der Dosisgehalt im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 500mg/Tag und bevorzugt von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/Tag an aktivem erfindungsgemässem Bestandteil.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch als Antidepressiva, analgetische und hypnotische Mittel Verwendung finden und sie können für solche Zwecke, wie oben beschrieben, verabreicht werden. Pharmazeutische Zubereitungen, die die neuen Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten, können in irgendeiner, an sich bekannten Form, die für die orale Verabreichung geeignet ist, vorliegen, wie als Tabletten, Pillen, Lutschbonbons, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirupe oder Elixiere. Für die intravenöse und intramuskuläre und subkutane Verwendung können die pharmezeutischen Zubereitungen in irgendeiner an sich bekannten Form einer sterilen, injizierbaren Präparation vorliegen, wie als sterile, wässrige oder ölhaltige Lösung oder Suspension. Die Menge an aktivem Bestandteil, die in eine solche Einheitsdosis der oben beschriebenen, pharmazeutischen Zubreitungen eingearbeitet wird, kann von etwa 0,1 bis etwa 100 mg betragen.
Beispiel 1
3-(l -Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-1 -oxid-hydrochlorid
Zu einer Aufschlämmung aus 12,0 g (0,066 Mol) 3-Chlor-1,2,4-benzotriazin-1 -oxid in 100 ml Isopropanol gibt man unter Kühlen und N211,4 g (0,132 Mol) wasserfreies Piperazin. Die exotherme Reaktion wird 15 min bei 35 bis 40°C gehalten und dann wird 2 h bei 20 bis 25°C gerührt. Der orange Niederschlag wird abgesaugt und zwischen Chloroform und wässrigem Natriumcarbonat verteilt. Nach dem Trocknen wird der CHCh-Extrakt im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das in einem siedenden Gemisch aus 200 ml Hexan und 200 ml Benzol aufgenommen wird. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 150 ml Äthanol gelöst und mit 10 ml 10N wasserfreiem Äthanol-HCl behandelt. Das gelbe, kristalline, rohe Hydrochlorid (9,2 g) wird aus Methanol umkristallisiert und dann aus dem wässrigen Äthanol; man erhält reines 3-(l -Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin- 1-oxid-hydrochlorid, Fp. 306 bis 307°C (Zers.).
Man arbeitet im wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, substituiert jedoch das dort verwendete 3-Chlor-l,2,4-benzotriazin-l-oxid mit äquimolaren Mengen der in Tabelle I beschriebenen 3-Chlor-l,2,4-benzo-triazine; dabei erhält man die ebenfalls in Tabelle I aufgeführten 3-(l-Piperazinyl)-l,2,4-benzotriazine entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:
3
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15
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35
40
45
50
55
637391
ry
+ mrjp
Tabelle I
Verbindung
R
n
1
7-C1
1
2
7-CF3
1
3
7-CH3
1
4
7-SCH3
1
5
6-CF3
1
6
H
0
7
7-C1
0
8
7-CF3
0
9
7-CH3
0
10
7SCH3
0
11
6-CF3
0
12
7-OCH3
0
13
7-ÇN
0
Beispiel 2
3-( 1 -Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-hydrochIorid 30
Zu einer gekühlten Suspension aus 2,68 g (0,010 Mol) 3-( 1 -Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-1 -oxid-hydrochlorid in einer gerührten Lösung aus 0,75 g (0,014 Mol) Ammoniumchlorid in 25 ml Wasser gibt man 1,0 g pulverförmiges Zink. Nach 5 h werden 25 ml zusätzliches Wasser und weiteres 1,0 g Ammo- 35 niumchlorid zugegeben. Man rührt weiter während insgesamt 24 h. Der pH-Wert des Gemisches wird mit Natriumcarbonat auf 10 eingestellt und das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumcarbonat 40 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem roten Öl konzentriert, das in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 2 ml kaltem 10N wasserfreiem Äthanol-HCl behandelt wird. Das sich abscheidende, rohe, gelbe Hydrochlorid wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert; man erhält 2,0 g 3-(l-Pipe-razinyl)-l,2,4-benzotriazin-hydrochlorid, Fp. 324 bis 325°C (Zers.).
Arbeitet man im wesentlichen nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, ersetzt jedoch das darin verwendete 3-( 1 -Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-1 -oxid-hydrochlorid durch eine äquimolare Menge an 3-(l-PiperazinyI)-1,2,4-benzotriazin-l-oxid-hydrochloriden, wie in Tabelle I aufgeführt (Verbindungen 1 bis 5), so erhält man die ebenfalls in Tabelle I aufgeführten
3-(l-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-hydrochloride (Verbindungen 7 bis 11) entsprechend der folgenden Reaktion:
Beispiel 3 Herstellung einer Kapselzubereitung
Bestandteil
3 -( 1 -Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-
1 -oxid-hydrochlorid
Stärke
Magnesiumstearat mg/Tablette
6
87
7
Beispiel 4
ss Herstellung einer Tablettenzubereitung
Bestandteil
Der aktive Bestandteil, Stärke und Magnesiumstearat werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird zum Füllen von Kapseln mit harter Hülle geeigneter Grösse mit einem Füllgewicht von 100 mg/Kapsel verwendet.
3-(l -Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-60 hydrochlorid Lactose
Maisstärke (zum Mischen) Maisstärke (für die Paste) Magnesiumstearat
65
mg/Tablette
12 200 50 50 6
Der aktive Bestandteil, Lactose und Maisstärke (zum Mischen) werden miteinander vermischt. Die Maisstärke (für
die Paste) wird in Wasser in einem Verhältnis von 10 g Maisstärke/80 ml Wasser suspendiert und unter Rühren unter Bildung einer Paste erhitzt. Diese Paste wird dann zur Granulierung der gemischten Pulver verwendet. Das feuchte Granulat wird durch ein 2,38 mm (No. 8) Sieb gesiebt und bei
5 637 391
120°C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein 1,19 mm (No. 16) Sieb gesiebt. Das Gemisch wird mit Magnesiumstearat eingefettet und in einer geeigneten Tablettiervorrichtung verpresst. Jede Tabelette enthält 12 mg aktiven s Bestandteil.
B

Claims (10)

  1. 637391
    PATENTANSPRÜCHE 1. Therapeutisch aktive Verbindungen der Formel
    (0)
    N-H
    oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz, in der n für 0 oder 1 steht und R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkoxy oder Cyano bedeutet.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R in der 6- oder 7-Stellung steht, oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz.
  3. 3. 3-( 1 -Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin-1 -oxid oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. 4. 3-( 1 -Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel v_y in der n für 0 oder 1 steht und R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkoxy oder Cyano bedeutet, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    (O)tf.
    in der X Halogen, den Rest -N(A3)y, worin A Alkyl und y ein Anion darstellen, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Alkylsul-finyl oder Phenylsulfinyl bedeutet, mit Piperazin behandelt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R in der 6- oder 7-Stellung steht.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(l-Piperazinyl)-1,2,4-benzotriazin oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz herstellt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(l-Piperazinyl)-l,2,4-benzotriazin-N-oxid oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz herstellt.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der
    Formel
    N-H
    worin R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkoxy oder Cyano bedeutet, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 5 eine Verbindung der Formel I, worin n 1 bedeutet, herstellt und anschliessend diese Verbindung reduziert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
  10. 10. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als mindestens eine Wirkstoffkomponente eine neue Verbindung der Formel
    (0)
    R
    worin n für 0 oder 1 steht und R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkoxy oder Cyano bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
CH435078A 1977-04-25 1978-04-21 Therapeutisch wirksame 3-(1-piperazinyl)-1,2,4-benzotriazine und ihre n-oxide. CH637391A5 (de)

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