DE1695435A1 - Indolyl-aliphatische Saeuren - Google Patents

Description

Indolyl-aliphatische Säuren

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Verbindungen der Indolreihe. Insbesondere bezieht sie sich auf neue a-(2-Indolyl)-niedrig-aliphatische Säuren mit einem aromatischen carboxylischen Acylrest (von dem auch Aroylreste sowie Heteroaroylreste erfaßt werden) mit weniger als drei kondensierten Ringen, der mit dem Stickstoffatom des Indolrlngs verknüpft ist, die in der 2-Stellung mit einer Hydroxyl- oder Mercaptogruppe substituiert sind, sowie auf Acyl-, Alkyl- (einschließlich Cycloalkyl), Aryl-, Aralkyl- oder Alkarylderivate dieser Verbindungen. In den Rahmen der Erfindung fallen ferner die Salze, Amide, Anhydride und Eater derartiger Verbindungen. Ferner 1st Gegenstand der Erfindung die Synthese derartiger Substanzen.

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Die erfindungtgenässen neuen Aroyl- und Heteroaroyl-2-eubet.-3-indolyl-niedrig-aliphatisohen Säuren besitzen die ellgemeine JPoraeli

worin A für einen substituierten oder nioht substituierten aromatischen homooyolieohen oder heterocyclischen Carbonsäurereet, der vorzugsweise weniger als drei.kondensierte Binge enthält» insbesondere für einen Aroyl- oder Heteroaroylrest der Formel ArO » 0» wobei Ar beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl darβteilt, oder der ?ormel HetC » 0, worin Het beispielsweise Turyl, Thienyl, Pyrryl, Thiaeolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridinyl, Chinplyl, Iaoohinolyl, Pyrazolyl, Imidasolyl, Oxazolyl, Pyrimidinyl oder ein.BentoderiYat davon, wie beispielsweise Bends-* oxaaolyl, Bensimidasolyl, Benzofuranyl, Benzothiaaolyl, Btnzotriazolyl, Benzoxazolyl, Benzothienyl, Indazolyl oder iBoindaiolylf bedeutet, itent, X Sauerstoff oder Sohwefel darstellt, B₂ Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Aryl,

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Ar-niedrig-älkyl, Acyl oder Cyolo-niedrig-alkyl versinnbildlicht, H- Wasserstoff, Amino, flubetituiertee Amino (d.h. Mono- oder Dl-nisdrig-alkylamino) oder einen niederen Alkylrest mit beiepielaweiee bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie ζ.Β» Methyl, Äthyl, Fropyl, Iaopropyl, Butyl, Ieobutyl, Pentyl oder Hexyl, bedeutet, R₄ Waaeerstoff, Halogen oder einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder Tri fluoro et hy Ire et darstellt, R₁- für Wasserstoff,

niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino,. niedrig-Alkyl amino, Di-(niedrig-alkyl)-amino, Halogenalkyl, niedrig-Alkanoylamino, niedrig-Alkanoyl, Bis-(hydröxy-niedrig-alkyl)-amino, 1-Pyrrolidino, 4-Mathyl-i-piperazinyl, 4-Morpholino, Cyano, Amino-niedrig-alkyl, Di-(niedrig-alkyl)-aaino-niedrigalkyl, Trifluormethyl, Hydroxyl, Halogen, Di-(niedrig-alkyl)-aulfamyl,_:Benzylthio, Benzyloxy, niedrig-Alkylbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkenyloxy, Cyolopropyl, 1-Azaoyolopropyl, Oyolopropyl-niedrig-alkoxy oder Cyolobutyl-niedrig-alkoxy steht und M Hydroxyl, Amino, i substituiertes Amino (beispieleweise niedrig-Alkylamino, Di-niedrig-alkylamino, niedrig-Alkenylamino, Ar-niedrigalkylamino, Arylamino, Halogenarylami.no oder dergl«), niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkenyloxy, niedrig-Alkinyloxy, Aryloxy, cyolisches niedrig-Alkoxy, substituierte Derivate dieser Gruben*

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sowie OZ, worin Z für ein beispielsweise aus Alkali-oder Erdalkalimetallen be stehende β Kation steht oder OT bedeutet, wobei 7 durch die formel wiedergegeben werden

worin A, X, R₂# R«, R^ und He die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Typische Substituenten, für die M stehen kann, sind beispielsweise Methylamino, Äthylamino, Butylamiho, Dimethylamine, Diäthylamino, Allylamino, Phenäthylamino, N-Äthylphenäthylamino, Benzylamino,. Anilino, p-Chloranilino, p-Methoxyanilino, Piperidino, Pyrrolidino, Norpholino, 1-Methylpiperazino, N-Phenylpiperazino, i-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino, 1-Methyl-2-aminomethylpyrrolidino, 1-Xthyl-2-aminomethylpiperidino, Tetrahydrofurfurylamino, If-Carbobenzyloxymethylamino, Ν,Ν-Dimethyloarboxyamidomethyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, Methoxy, Äthoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, Äthoxyäthoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Diphenyl-

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methoxy, Triphenylmethoxy, Cyolopropoxy, ß-Diäthylaainoäthoxy, ß-Diraethylaminoäthoxy, Phenäthoxy, Allyloxy, Isopropoxy, 4-Dimethylaminocyclohexyloxy, Cyolopropylmethoxy, Tetrahydrofurfuryloxy, Cyolohexyloxy, Cyolopentyloxy, Oyolopropyläthoxy, p-Acetaminophenoxy, o-Carboxyphenoxy, sowie Polyalkoxy-niedrig-alkyl, wie beispielsweise die Polyalkyläther, welche von Sorbit, Mannit oder anderen Zuokeralkoholen abstammen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome in der Grundice tte enthalten«

In den Rahmen der Erfindung fallen ferner Verbindungen, bei welchen M für einen cyclischen niedrig-Alkylaminoniedrig-alkylrest steht, der sich Ton N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperidin, N-(ß-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin, H-(Bydroxymethyl)-pyrrolidin, N-(ß-Hydroxyäthyl)-morpholin, N-Methyl-2-hydroxymethyl-pyrrolidin, N-Methyl-2-hydroxymethylpiperidin, N-Xthyl-3-hydroxy-piperidin, 3-Hydroxyohinuclidin, Nt(ß-Hydroxyäthyl)-N¹-methyl-piperazin oder dergl. ableitet. · *

Viele der vorstehend definierten erfindungsgemäasen Verbindungen sind basisch und können leioht in die Säureadditionssalze umgewandelt werden» Insbesondere fallen solche Salze in den Rahmen der Erfindung, die für die beabsichtigten Verwendungszwecke pharmazeutisch vertrag-

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lieh sind. Derartige Salze werden duroh Umsetzung einer erfindungegemässen freien Base mit einer Säure, welche ein pharmazeutisch verträgliches Anion besitzt, hergestellt· Unter dem Begriff "pharmazeutisch -verträgliches Anion¹¹ ist die für den faohmann definierte Bedeutung dieses Begriffes zu verstehen. Ein derartiges Anion wird als ein nioht-toxiBches Anion einer der einfaohereren Säuren definiert, die therapeutisch zur Neutralisierung von basischen Hellmitteln verwendet werden, wenn die Salze dieser Heilmittel in der Therapie eingesetzt werden sollen. Von diesen Säuren kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren in Betracht, beispielsweise Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Phosphorsäure, Kaieinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glycolsäure oder dergl. Die pharmazeutische Aktivität des Moleküle 1st in erster Linie eine Funktion des Kations« Sas Anion dient haupteäohlioh dazu, die elektrische Neutralität herzustellen.

Bei erfindungsgemäss bevorzugten Verbindungen ist A Benzoyl, wobei die p-Stellung mit Chlor substituiert ist, X steht für Sauerstoff oder Schwefel, R₂ ist Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, R^ bedeutet Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, R. stellt Wasserstoff dar und H^ versinnbildlicht niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, fluor oder substituiertes Amino,.

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wie beispielsweise Dimethylamino·

Ein Merkmal dieser Verbindungen ist das Vorliegen eines Aroyl- oder Beteroaroylreetes, welcher mit dem Stickstoffatom in der 1-Stellung des Indole verknüpft ist. Geeignete Aroyleubetituenten sind Benzoyl- und Naphthoylgruppen, während von geeigneten Heteroaroyleubetituenten Furoyl und Isonicotinoyl erwähnt seien· Sie aromatischen Ringe derartiger Gruppen können wenigstens einen Subetituenten aufweisen. Dieser Substituent kann niedrig-Alkyl sein oder aus funktionellen Subetituenten bestehen, beispielsweise aus Hydroxy oder einer verätherten Hydroxy-(hydroxyoarbonoxy)-gruppe, wie beispielsweise niedrig-Alkoxy, a.B, Methoxy, Athoxy, Isopropoxy, Allyloxy, Propoxy» einer Aryloxy- oder Aralkoxygruppe, beispielsweise Phenoxy, Benzyl oxy, Halogenbenzyloxy, niedrlg-Alkoxybeniyloxy oder dergl. Der Substituent kann ferner eine Hitrogruppe, ein Halogen, wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor, eine Amino-» gruppe oder eine substituierte Aminogruppe sein« Repräsentative Beispiele sind Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane, niedrig-Alkylamino, niedrig-Dialkylamino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder ein substituiertes Hydrazin, Alkoxyamine sowie sulfonierte Amine. Ferner kann der Substituent aus einer Meroaptogruppe oder einer substituierten Meroaptogruppe des Typus bestehen, wie er beispielsweise

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duroh Alkylthiogruppen, beispielsweise Methylthio, Xthylr thio und Propylthio, sowie duroh Ar alkyl thio-(ar-nie dialkyl thio) oder Arylthiogruppen, beispielsweise Benzylthio und Phenylthio, verkörpert wird. Der Aroylrest, welcher in der 1-Stellung Bit dem Stickstoffatom verknüpft ist, kann gegebenenfalls halogenalkyliert (Halogen-niedrigalkyl, Di-halogen-niedrig-alkyl, Tri-halogen-niedrigalkyl) sein, beispielsweise mit einem Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-, ß-Chloräthyl- oder ähn-Hohen Substituenten. Br kann ferner aoyliert sein faiedrig-Alkanoyl, Ar-niedrig-alkanoyl), beispielsweise mit Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Trifluoracetyl- oder ähnlichen Aoylgruppen. Ausserdem kann er einen Halogen-niedrig-alkoxy- oder Halogen-nledrigalkylthio-substituenten enthalten· Zusätzlich umfasst die Erfindung Verbindungen, bei welchen der Aroylrest eine Sulfenyl-, Benzylthiomethyl-, Cyano- oder Dialkylsulfamylgruppe enthält. Ferner kann er einen Carboxysubstituenten oder ein Derivat eines derartigen Substituenten enthalten, beispielsweise ein Alkaliealz oder einen niederen Alkylester des Carboxyrestes (Oarb-niedrig-alkoxy) sowie ein Aldehydderivat des Typus, wie er duroh Acetale oder Thioaoetale verkörpert wird« Bei erfindungsgemäes bevorzugten Verbindungen besteht der Aroylrest, weloher in der 1-Stellung alt dem Stickstoffatoa verknüpft 1st, aus Benzoyl,

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während sich der funktionelle Substituent in der p-ötellung in dem 6-gliedrigen Ring befindet.

Wie erwähnt, kann die Gruppe, welche in der 1-Stellung mit dem Stickstoffatom verknüpft let« ein Heteroaoylsubatituent, genauer ein Heteroaroylsubetituent der Formel:

Het - e -

sein, worin Het für einen 5- oder 6-glledrigen heteroaromatischen Hing steht, der Teil eines kondensierten Ringsystem sein kann, welches weniger als drei kondensierte Ringe enthält.

Die erfindungsgemässen CC-(3-IndoIyI)-niedrig-allphatlsehen Säuren sind vorzugsweise d-(3-Indolyl)-derivate von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure oder ähnlichen Säuren. Ester, Salze, Amide und Anhydride derartiger aliphatischer Säuren stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar·

Die Salze dieser neum Oi-Ciindolylj-niödrig-aliphatiaohen Säurtn ktfnnan duroh

«. 9 « . OWÖlNAt INSPECTED

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Behandlung der freien Säure mit einer entsprechenden Base unter milden Bedingungen hergestellt werden· Auf diese Weise können Alkalisalze, wie beispielsweise die Natrium- und Kaliumsalze, Aluminium- oder Magnesiumsalze oder Erdelkalisalze, beispielsweise Barium- und Calciumsalze, erhalten werden. Salze von organischen Aminen, wie beispieleweise Bimethylamin, Morpholin, Methyleyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der entsprechenden organischen Base hergestellt werden·

Die Ester sind wichtige Zwischenprodukte für die Synthese der freien Säure. In vielen Fällen sind sie selbst bedeutsame Endprodukte. Von den vorzugsweise verwendeten Estern seien die niederen Alkylester, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder tert.-Butyleeter, sowie die Aralkylaster, wie beispielsweise die Benzyl-, p-Halogenbenzyleeter oder ähnliche Ester erwähnt, die weniger als 9 Kohlenetoff atome besitzen.

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nachstehend werden Beispiele für solche Verbindungen gegeben» die in den Rahmen der Erfindung fallen. Biese und andere Verbindungen können nach Methoden hergestellt Sie weiter unten noch mehr eingegangen werden wirär

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1-(p-Ohlorbenzoyl)"5-methoxyoxindol-3-essig8äure

Me thyl- o( -β- (p-tri f luorme thylbenzoyl) -5- (dime thylamino)-3-oxindolyl7-'Propionat

Tetrahydrofurfuryl-£X-^T-(H,N-dimethyl-p-carboxamido benzoyl)-5-acetyl-3-oxindolyl7- <xf-methyiaoetat

(X-^T- (!Kiiazol-4-oarbonyl )-2-phenyloxy-5-me thyl-6-fluor-3-indolyl7-propioneäureanhydrid

amido)~3-indolyl7-pentansäure >

OC -^T - (o-Me thyl-p-me thylthiobenzoyj) -2» (n-butoxy ) -5-(4-mjrpholinyl)-3-indolyl7-propionamid

ß-Diäthylaminoäthyl- 0t-^T-(2-thenoyl)-2-cyclohexyloxy-5-aethylthio-3-indolyl7- Οζ-propionat

Äthyl-^T- (2-methylmercapto thiazol-4-oarbonyl)-2-phenyl thio-

N,N-Diäthyl-ö(-/T-(2_f4-dichlorbenzoyl)-5-trifluormethyl 3-oxindolyl7-ieobutyramid - *

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ol-isebutyl-essigeäure

(N · -Me thylpyrrolidinyl-2 )-me thyi- oC-^T- (benzofuranyl-3-'oarbonyl )-2HBethylthio«5-(p-benzyloay )-3-indolyl7~ propionat

Methyl-^T- (pyrazolyl-4-carbonyl)-2-acetoxy-5~(allyl )-3-

(X-^T- (5-Ghlor-2-f uroyl) ^-eyclopentylthio-S-diäthylaminoäthyl<-3-indolyl7-propionsäüre.

Sie erfindungsgemässen Oi-C3-IndoIyI)«niedrig-aliphatlachen Säuren sowie deren Derivate werden duroh Acylierung der jeweiligen aliphatischen Säure, des Esters oder Anhydrids Mt den gewUnsohten Substituenten an dem Indolylkern der «-(3-Indolyl-substO-eliphatisohen Säure oder deren Deri-" vat synthetisiert. Voraugsweise wird die Acylierung an einem Esterderivat der aliphatlsohen Säure Torgenommen. In den Fällen, in welchen die freie Säure erwünscht ist, kann der Ester unter geeigneten Seaktionsbedingüngen in die freie Säure umgewandelt werden·

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Bs wurde festgestellt, dass der 1-Aroyl- oder 1-Heteroaroylsubstituent in einfacher Weise unter den für eine Verseifung eines Esters zu der freien Säure angewendeten Bedingungen hydrolysiert werden kann. Aus diesem Grunde muss bei der Umwandlung der Ester in die entsprechenden freien Säuren sorgfältig verfahren werden· Es hat sich herausgestellt, dass eine bequeme Methode zur Durchführung dieser Umwandlung darin besteht, den Benzylester zu acylieren und anschliessend die Benzylgruppe durch Hydrierung . zu entfernen. Wahlweise können andere Ester, beispielsweise die tert.-Butylester, die einer selektiven Entfernung durch eine andere Behandlung _t beispielsweise durch Erhitzen auf über 210⁰C oder durch Behandlung bei 25-11O⁰O, mit einer katalytisohen Menge einer Arylsulfonsäure oder anderen ähnlichen Säuren zugänglich sind, verwendet werden. Werden anstatt eines Esters die Amide dieser Säuren hergestellt, dann werden die freien Säuren durch Umsetzung dieser Amide mit einer stöchioraetrisehen Menge an salpetriger Säure in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. "

Die Aoylierungsreaktion wird vorzugeweiae durch Behandlung der aus einer (X-(3-Indolyl)-niedrig-al.iphatit5öhen Säure bestehenden AuBgengoverbindi!D,g mit einem Alkalihydrid, beispielsweise Satriumhydrid» ciuröhgefiihrt_t wobei beispielsweise ein Ratriumsalz gebildet wird, welches an~

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. sohliessend mit einem Aroyl- oder Heteroaroylsäurehalogenid in einem wasserfreien lösungsmlttelmedlum kontaktiert wird. Vorzugsweise werden Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Bimethylformamld/Benzol, Benzol, Toluol oder Xylol, verwendet. BIe Acylierung wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchgeführt» es können jedoch auch tiefere Temperaturen eingehalten werden, wenn die jeweils verwendeten Ausgangsverbindungen gegen eine Zersetzung anfällig sind.

Eine wahlweise Methode zur Acylierung der 1-Stellung besteht darin, einen Phenolester der zum Acylieren verwendeten Säure, beispielsweise den p-Nitrophenylester, einzusetzen. Biese Ester werden durch Vermischen- der Säure und dea p-Hltrophenols in Tetrahydrofuran und durch lang-^ same Zugabevon Bieyolohexylcarbodiimid zu dem Tetrahydrofuran hergestellt. Ber sioh bildende Blcyclohexylharnstoff wird durch filtration entfernt, worauf der Nitrophenylester von dem Filtrat abgetrennt wird« Wahlweise können das Anhydrid, Asiä, sowie der Phenol- oder Tbiophenolester der zum Acylieren verwendeten Säure eingesetzt werden. Unbeachtet der verwendeten Verbindung wird die Acylierung der aus der Öf-(3-Indolyl)-nieärig-aliphatisohen Säure bestehenden Ausgangsverbindung durch Bildung eines Alkalider Indolylverbindung mit beispielsweise Batrium-

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hydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel und Zugabe des Acylierungsmittels durchgeführt.

Die erfindungsgemäesen Oi-(1-Aroyl- oder Heteroaröyl-3-indolyl)-niedrig-aliphatischen Säuren sowie deren Derivate besitzen einen hohen Grad an antiinflammatoriseher Wirksamkeit und sind zur Verhinderung und Inhibierung -von Granulom-Grewebebildungen wirksam· Bestimmte Verbindungen besitzen diese Aktivität in hohem Ausmaß und sind daherfür die Behandlung arthritiseher und dermatologischer Erkrankungen sowie von ähnlichen Zuständen» welche einer Behandlung mit antiinflammatoriaehen Mitteln bedürfen, geeignet. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen eine wertvolle antipyretische Wirksamkeit« Zu diesen Zwecken werden sie normalerweise in Form von Tatletten oder Kapseln oral verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweils verwendeten Verbindung sowie der Art und dem Ausmaß der zu behandelnden Infektion abhängt. Obwohl die optimalen Kengen der erfindungsgemässen Verbindungen, welche auf diese Welse eingesetzt werden, von der jeweils verwendeten Verbindung und der jeweiligen Art des zu behandelnden Krankheitszuetands abhängt, werden orale Dosen der bevorzugten Verbindungen in einer Menge von 10 - 4000 mg pro Tag in wirksamer Weise zur Bekämpfung afthritischer Zustände verwendet, wobei die Menge von

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der jeweils verwendeten Verbindung lind der Reäktionsempfindlichkeit des Patienten abhängt.

Sas erfindungsgemäss bevorzugte Verfahren zur Synthetisierung der o(-(3-Indolyl)-niedrig-aliphatisehen Säuren besteht darin, ein substituiertes Anilin mit Chloressigsäure zur Gewinnung eines. Ghloracetyl-substitüierten Aniline umzusetzen, welches anschliessend unter Bildung eines sub* ψ stituierten Oxindole cyolisiert wird, durch Behandlung des Oxindole mit einem Oxalat einen Carbonsäurerest in die Ii-St ellung einzuführen, einen Isatylidenhydroxy-ίχ-niedrigaliphatischen Ester herzustellen, welcher anschliesaend unter Bildung eines Oxindolylesters hydriert wird, den hydrierten Ester in der 1-Stellung am Stickstoffatom des Indolkems mit einem aromatischen carboxylisohen Acylrest (Aroyl oder Heteroaroyl) zu acylieren und den Ester zu der ihm entsprechenden Säure eu hydrolysieren.

Sas Verfahren kann durch die nachstehend angegebene Reaktiqnsfolge wiedergegeben werden, welche die Herstellung von Of-^T-(p-Chiorbenzoyl)-5-methoxy-5-oxindolyl7-eseigsäure zeigt:

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OH₅Q

2+01CH₂ COOH

CH₂Ol C =0 AlOl,

ΟΗ,Ο

(C00CH₂C₆H₅)₂

OH

-X

=0

COOCH₂O₆H₅

H₂COOCH₂C₆H₅ Cl

όσι

ΟΗ,Ο

OH₂COOCH₂C₆H₅ -CH₂COOH Ό

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Das zuletzt aufgeführte Produkt ist die Ketoforra einer Keto-Enol-Gleiehgewichtsstruktur.

Die Bnolform besitzt folgende Struktur!

CH₂ COOH

Biese "t&utomere Struktur erklärt die Reaktion dieser Oxindolylsäuren mit Halogeniden unter Bildung von Äther- und Thioätherverbindungen, wie auch aus den Beispielen hervorgeht. Alle erfindungsgemässen Verbindungen mit einer OxindoIyIbezeichnung können daher als 2-Hydroxy-3-indolylprodukte gekennzeichnet werden.

Das bei dem erfindungsgemäss bevorzugten Verfahren eingesetzte Chloracetyl-substituierte Anilin wird durch Umsetzung des enteprechend substituierten Arylamine mit Chloracetylchlorid in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Äther, z.B. Dioxan, oder einem Alkohol_t hergestellt. Die Cyclisierung des erhaltenen

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Amins wird mittels saurer Katalysatoren, beispielsweise tinter Verwendung von Lewis-Säuren, wie z.B. Aluminiumchlorid und Zinn(IV)-ohlorid, oder Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von ungefähr 100 bis 25O⁰C während einer Zeitspanne von i/2 bis 6 Stunden durchgeführt. Das Produkt kann auf jede übliche Weise isoliert werden, beispielsweise durch lösungsmittelextraktion, Chromatographie und/oder Destillation.

Es ist darauf hinzuweisen, dass durch eine geeignete Auewahl der Anilinkomponente für die vorstehend genannte Umsetzung ein entsprechend substituiertes Indol als Produkt anfällt· Die einzige Beschränkung besteht darin, dass in dem Anilinausgangsmaterial wenigstens eine o-Stellung unsubstituiert sein muss, damit sich das Indol bilden kann. Nach der Cyclisierung findet sich ein Substituent an der substituierten o-Stellung des Anilins in der 7-Stellung des Indole, während Substituenten an einem meta-Kohlenstoffatom in der 4- und 6-Stellung des Produktes gefunden werden, wobei eine Auftrennung möglich ist, und zwar in zweckmäesigster Weise duroh Chromatographie. Natürlich hat ein p-substituiertes Anilin nur die Herstellung des 5-substitulerten Indole zur Folge.

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Dieses Oxindol wird dann mit einem Oxalatester in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Natriumalkylat oder Natrium* hydroxyd, umgesetzt« Sin Überschuss des Oxalate sowie eine Stickstoffatmosphäre verbessern die Ausbeute der Umsetzung, die bei einer Temperatur von ungefähr 1O⁰C bis ungefähr 8O⁰C erfolgt. Das Produkt hängt von dem jeweils verwendeten Ester ab. Niedere Alkylester werden bevorzugt, wenn der Oxindolester als Endverbindung erwünscht ist. Werden jedooh Benzyl- oder tert.-Butyloxalate verwendet, dann kann das Endprodukt die Säure sein·

Dieser Isatylidenhydroxycarbonsäureester wird dann zur Ent» fernung der Doppelbindung und des Gf-Hydroxyrestes sowie zur Gewinnung des entsprechenden Oxindolesters selektiv hydriert* Durch Steuerung der Reaktionsbedingungen und der Menge an absorbiertem Wasserstoff (2MoI) werden nur diese Stellungen beeinflusst. Vorzugsweise wird Wasserstoff unter einem Druck von-ungefähr 1 at und bei einer Temperatur zwischen 20 und 40⁰C zusammen mit einem Katalysator, in zweokmässiger Weise Palladium auf Aktivkohle, verwendet.

Das Produkt der vorstehend erwähnten Reaktion, und zwar ein substituiertes 3-Oxindolylacetat, wird anschliessend in der beschriebenen Weise zur Gewinnung eines erfindungsgemässen

substituierten

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1-acylierten 3-Oxindolyleesigeäureeetere aoyliert. Vorzugsweise wird ein leichter überschuss sowohl an dem Alkalihydrid (wobei Natrium das bevorzugte Kation 1st) und dem Acylierungsmittel verwendet» damit die Umwandlung so vollständig als möglich verläuft. Wie vorstehend erwähnt, ermöglicht die Verwendung des entsprechenden Oxalatesters (beispielsweise der vorstehend beschriebenen tert.-Butyl- oder Benzy!verbindungen) die Umwandlung in die entsprechende Säure, aus der gegebenenfalls andere Derivate hergestellt t werden können,ohne dass dabei die Aoylgruppe in der 1-Stellung am Stickstoffatom beeinflusst wird*

Soll eines der ^-Wasserstoffatome der Oxindolverbindung durch einen niederen Alkylrest substituiert werden, dann wird das bei der vorstehend beschriebenen Oyclisierungsreaktion erhaltene substituierte Oxindol mit einer o(-olefinisohen niederen Carbonsäure mit einer reaktionsfähigen Gruppe, in zweckraässiger Weise mit dem Acetamlnrest an dent * U-Kohlenstoffatom der Säure, umgesetzt. Wird Aoetamlnoaorylsäure mit der Oxindolverblndung in einem polaren oxygenierten Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkenol_v bei Temperaturen von ungefähr 50 bis ungefähr 120⁰O, während einer Zeitspanne von ungefähr 3 bis ungefähr 12 Stunden erhitzt, dann wird eine Oi -substituierte Xsatylidenessigeäureyerbindung gewonnen. Dieses Produkt 1st mit der vorstehend

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beschriebenen Isatylidenhydroxyverbindung identisch, mit der Ausnahme, dass der (X-Hydroxvlrest durch eine Alkylgruppe ersetzt iet. .

Diese OC-Alkyl-0C-(oxindol-3)-eesigsäure wird anschliessend durch Umeetsung mit einem niederen Alkanol oder Benzylalkohol in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, bei·? spielsweiae einem Äther, wie beispielsweise Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, umgesetzt· überschüssiger wasserfreier Alkohol kann als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Reaktion wird bei ungefähr -10⁰O bis ungefähr 25⁰C während einer Zeitspanne von 1 bis 6 Stunden durchgeführt.

Diener Ester wird anschliessend zur Gewinnung des entsprechenden gesättigten Oxindolesters hydriert. Durch sorgfältige Steuerung der Reduktionsbedingungen wird wiederum -iur die gewünschte selektive Hydrierung ( es ist nur die Absorption von 1 Mol Gas erforderlich) bewirkt. Vorzugsweise wird ein Wasserstoff druck von ungefähr 1 Atmosphäre und einer Temperatur von ungefähr 20 bis 5O⁰O eingehalten, wobei ein inerter Katalysator eingesetzt wird, in zweck», massiger Weise Palladium, das in einer Menge von 10 # auf Kohlenstoff abgeschieden ist.

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Bas erfindungsgemässe Produkt, und zwar ein substituiertes oC-Alkyl-oC-oxindol^-acetat, wird dann in der gleiohen Weise wie die in <X-Stellung nicht substituierte Verbindung acyliert.

Zur Herstellung der erfindungsgemässen 2-Heroaptoverbindungen erfolgt eine Reihe von Umsetzungen, welche durch die nach* stehend angegebene Reaktionsfolge wiedergegeben wird, welche die Herstellung von (i-Benzoyl-S-meroapto-S-iluor-i-indolyl)-essigsäure zeigtι

+ CH-(0H₂)₂ GH₂O CH₂ (OCHj)₂

CH₂CH₂OCH₂C₆H₅

.CH₂OH₂OTPy

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Grignard

—

(O₂H₅MgBr)

CH₂0H₂0Tpy

οΗ,σοσι

0H₂0H₂0Ipy

HcCHoöOOl

3H₂0H₂0Tpy

S-C000H₂0₆H_f

OCl

OH₂OH₂OTPy

verdünnte

S-COOGH₂C₆H₅ O

Oxydation

CH₂CH₂OH

C = O

-000CH₂O₆H₅

OH₂OPOH

Hr

S-OOOCH₂C₆H₅ CH₂OOOH

F-VX

sN /S

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In der ersten Stufe wird ein Dialkoxyacetal einee y-Hydroxycarboxy-niedrig-alkylaldehydg, der auch als ein Acetal eines verätherten niederen Alkanols bezeichnet werden kann, beispielsweise 4-,4-Dimethoxybutylbenzyläther, mit dem ausgewählten Phenylhydrazin unter Bildung eines Phenylhydrazons umgesetztf welches in situ zu dem entsprechenden Indol cyclisiert wird. Die Reaktion wird normalerweise in einem niederen Alkanol, wie beispielsweise Methanol, Äthanol Oder Butanol, durchgeführt, vorzugsweise jedoch in dem !lösungsmittel, welches den gleichen Alkylanteil wie das Acetal besitzt, damit Nebenreaktionen vermieden werden· Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur von ungefähr 50 bis ungefähr 120⁰O während einer Zeitspanne von ungefähr 3 bis ungefähr 8 Stunden«, Es ist am zweekmässigstens, die Mischung am Siedepunkt des ausgewählten Alkohollösungsmittels am Rückfluss zu halten. Die Verwendung einer inerten Atmosphäre, wie beispielsweise Stickstoff, erhöht die Ausbeute» Der Indolyläther wird nach irgendeiner geeigneten Methode i abgetrennt, beispielsweise durch Destillation oder !lösungsmittel extraktion und Verdampfung.

Die schützende Äthergruppe wird dann auf irgendeine geeignete Weise entfernt. Ist beispielsweise der Ätherrest Benzyl, dann kann er durch Hydrierung entfernt werden, vorzugsweise in Anwesenheit eines Katalysators, wie beispiele-

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'108.82 2V Uf 2

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weise Palladium, welches auf Kohlenstoff abgeschieden ist. Verätherad wirkende Gruppen mit einem tertiären Kohlenstoffatom, welches an das Sauerstoffatom gebunden ist, zersetzen sich leicht in sauren lösungen, wobei der freie Inallylalkohol, gewonnen wird.

Die auf diese !eis© gebildete Verbindung wird dann erneut veräthert, wobei $edooh ein Reagens eingesetzt wird, welches die Hydroxylgruppe vor einer Reaktion bei den nachfol-. genden Verfahren schützt und in einfacher Waise entfernt werden kann, wenn seine Anwesenheit nicht langer erforderlich ist, 2,3-Dihydropyran wird für diesen Zweck bevorzugt.

Verwendung eines ©rignard-Reagenses zum Angriff auf das aktive Waeserstoffatom in der 2-Stellung dieses 3-Indolyläthers sowie die anisehliessende Umsetzung mit Schwefel und einem Aoylierungsmittel sowie die anschliessende Behandlung mit Alkali hat die !Erzeugung eines 2«Thioalkohols zwct Folge, Diese Meroaptogruppe muss während der näohsten Stufe, und zwar während der Acylierung der S-i-Stellung, geschützt werden. Dies erfolgt am zweckmässigsten über einen Rest» der in einfacher Weise zur Regenerierung der Meroaptogruppe entfernt werden kann. In geeigneter Weise wird dafür eine 0arbobenaylo3?yve^indung eingesetzt. Soll eine Acy!gruppe in der Stellung zurückbleiben, dann

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kann jedes gewünschte Mittel ausgewählt werden. Sind beide alkoholische Gruppen geschützt, dann wird die Acylierung in der N-I-Stellung in der vorstehend beschriebenen. Weise durchgeführt.

Die getrünschten erfindungsgemässen (X-(1-aoetylierten-2-Mer«apto~3°indol,yl)-niedrig-aliphatisohen Säuren werden dann hergestellt, indem zuerst der Alkohol in der 3-Stellung mit verdünnter Salzsäure in der Kälte regeneriert wird und anechliessend zu dem Aldehyd oxydiert wird. Dies erfolgt verzugsweise mit Dicyclohexylöarbodiimid und Bimethylaulf«- cxyd in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, in zweckmässiger Weise Benzol, bei einer Temperatur von ungefähr 15 C bis ungefähr 35 0 während einer Zeitspanne von ungefähr 15 bis ungefähr 30 Minuten. Ein bis zu 5 molarer Überschuss des Carbodiimid-Reagenses und ein 1:4- bis 1:1-SulfoxydsSäure-Molverhältnis ergibt zu* sammen mit einer katalytischen Menge an vorhandener Phosphorsäure gute Ausbeuten an dem als Zwischenprodukt auftretenden Aldehyd. Die weitere Oxydation zu der entsprechenden Indolsäure wird vorzugsweise über die Silberoxydmethode durchgeführt, bei welcher Silbernitrat in verdünntem Am-. monlumhydroxyd das Oxydationsmedium darstellt, wobei die Oxydation bei 15 bis 5O⁰C durchgeführt wird. Die Reaktion

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1695Λ35

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let dann "beendet, wenn kein weiteres Silber nach der Zugabe von weiterem Reagens ausfällt·

Das Säuresalz, welches das !Produkt dieser Reaktion darstellt» wird dann nach einer der üblichen Methoden in die freie Säure umgewandelt· Wird die Schutzgruppe in der 2-Stellung entfernt (wird beispielsweise die Carbobenzyloxygruppe durch Hydrierung, vorzugsweise bei ungefähr 15 bis unge-" fähr 35⁰O unter Atmosphärendruck unter Anwendung eines aus Palladium, welches auf Aktivkohle abgeschieden ist, bestehenden Katalysators entfernt),. dann werden die gewünschten #-( 1-acylierten-2-Mercapto-3-indolyl)-niedrig-aliphatischen Säuren sowie substituierte Säuren erzeugt.

Die erfindungsgemässen 2-substituierten Äther werden durch Umsetzung der Enolform einer Oxindoly!verbindung, vorzugsweise des Esters, mit einem Alkalimetall, in zweekmässiger Weise Kalium, unter Bildung der entsprechenden Aikaliverbindung und ansohliessend mit einem Kohlenwasserstoffhalogenid, vorzugsweise einem Bromid, zur Gewinnung eines 2-ltherindolylproduktes erhalten. Durch Behandlung eines Alkylsulfinylhalogenids, vorzugsweise des Chlorids, mit einer OC-Ci-acylierten-S-IndolylJ-niedrig-aliphatisohen Säure oder einem Derivat einer derartigen Verbindung, welches in die Säure umgewandelt werden kann, wird ein erfindungs-

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gemässer 2-Thioäther synthetisiert.

Diese indolylausgangsverbindung wird durch die vorstehend beschriebene Hsoher-Inäolsynthese hergestellt, wobei die Umsetzung zwischen einem ausgewählten Phenylhydrazin mit einer niederen aliphatischen Verbindung, vorzugsweise einem. Ester oder einer Säure mit einer .Aldehydgruppe an dem 7«-Kohlenstoffatom des Säureanteils, erfolgt. Vorzugsweise wird dieser Aldehyd in Form seines Dialkoxyacetals verwendet, beispielsweise in Form von γ_% γ «Dimethoxybuttersäure. Wird ein Ester des Acetals bei der Indolherstellung verwendet, dann kann die Acylierungsstufe zur Gewinnung des erforderlichen Ausgangsmaterials für die 2-Thioätherverbindung unmittelbar nach, der Indolbildung erfolgen, worauf anschliessend eine Hydrolyse zur Gewinnung der entsprechenden Säure durchgeführt wird. Wie vorstehend erwähnt, muss diese Umwandlung ohne Beeinflussung der Aoylgruppe in der t-Stellung erfolgen. Dies kann durch Verwendung von selektiven-Veresterungsmittelndurchgeführt werden. ·

Erfindungsgemässe Verbindungen mit einem ötf-Substituenten, wie beispielsweise Hydroxyl, Amino oder substituiertem Amino, können hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial, und zwar ein Oxindol oder substituiertes Oxindol, wird

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1 ess435

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mit Oxalsäure oder einem Derivat dieser Verbindung, wobei das Dichlorid bevorzugt wird, behandelt, worauf die erhaltene Verbindung mit einem Reagens zum Schutz der Carboxylgruppe umgesetzt wird. Wie vorstehend erwähnt, erfüllt die Veresterung diesen Zweck in zufriedenstellender Weise. Die auf diese Weise gebildete (X-Ketogruppe des Oxindoleeters kann zu einer Hydroxylgruppe oder zu einer Aminogruppe über das Oxim redu- W ziert werden, dessen Amino Wasserstoff atome seinerseits duroh Umsetzung mit einem Alkylhalogenid mit Alkylgruppen substituiert sein können.

In jedem Falle liefert die Acylierung der N-1-Stellung anschliessend an die vorstehend beschriebene Umsetzung die gewünschte Verbindung.

Wie vorstehend erwähnt, werden andere Derivate durch Umsetzung der Säuren mit entsprechenden Reagentien her« gestellte Beiepielsweise kann eine Ot-(I-aoetylierte-3-Oxlndolyl )«niedrig«*aliphatische Säure in das entsprechende Amid durch Umsetzung der Säure in Form ihres Anhydrids, gemischten Anhydrids oder in Gegenwart von Dicyolohexyloarbodiimid mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran

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bei einer !Temperatur zwischen--ungefähr O⁰O undungefähr' 5O⁰O während einer Reaktionsdauer von ungefähr 1/2 bis 6 Stunden.umgewandelt werden·

Die Reaktionen dieser Säuren mit Metallsalzen und organischen Aminen stellen, wie vorstehend erwähnt, ein weiteres Merkmal der Erfindung dar. Diese Neutralisationsreaktionen werden vorzugsweise mit .einem leiohten Überschuss des verwendeten basischen Reagenses zur Sicherstellung einer guten f Umwandlungsausbeute bei Temperaturen von 0 bis 50⁰O durchgeführt. *

Soll in die 2-Stellung eine Estergruppe eingeführt werden, dann kann die Oxindolverbindung mit dem ausgewählten Acylierungsmittel nach bekannten Methoden behandelt werden«

Anhydride der Säuren stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar. Das symmetrische Anhydrid wird durch inter=· * molekulare Dehydratisierung der Saure, wobei ein mildes Dehydratisierungsmittel verwendet wird, hergestellt· Als mildes Dehydratisierungsmittel ist Dioyolohexyloarbodi-. imid am geeignetsten. Ein gemischtes Anhydrid wird durch die Einwirkung einer tertiären Base, wie beispielsweise eines tertären Alkylamins, Pyridin oder dergl. auf die freie Säure und Umsetzung des erhaltenen Aminsalaes mit

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einem Alkyl- oder Aoylohloroformiat, Phosphoroxyohlorid,

Thionylchlorid oder einem ähnliohen Reagens hergestellt.

Die Synthese verschiedener erfindungsgemässer Verbindungen, die an dem Indolrlngeystem einen 5-Subs ti tuenten besitzen, der ein mit dem homcyoliechen Ring des Indole verknüpftes Stickstoffatom besitzt» basiert im allgemeinen auf der

^ 5-Nitroverbindung. Diese wird in den gewünschten 5-Substituenten umgewandelt. Eine derartige Umwandlung kann vor oder nach der Acylierung der !«Stellung erfolgen, und zwar je nach dem Ausmaß, bis zu welchem der gewünschte 5-Subetituent von der Aoylierungsreaktion beeinflusst wird. Ist eine derartige Beeinflussung möglich, _tdarm sollte die Acylierung an der 5-Nitroverbindung vorgenommen und die Hltroverbindung später in den gewünschten 5-Substituenten umgewandelt werden. Eine derartige Umwandlung kann naoh einer Vielzahl von Methoden erfolgen. Die Reduktion der

ψ 5-Nitrogruppe liefert die 5-Aminogruppe. Die Reaktion der Aminogruppe mit Alky!halogeniden liefert Mono- und Dialkylaminogruppen. Ist das Alkylhalogenid eine Dihalogenalkylengruppe (beispielsweise 1,4-Dibrombutan), dann wird ein heterocyclischer Ring (beispielsweise Pyrrolidino) ge« bildet. In ähnlioher Weise liefert bie-(ß-Ohloräthyl)-äther eine N-Morpholinoverbindung. Die Alkylierung kann ebenfalls unter gleichzeitiger Reduktion durchgeführt werden,

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beispielsweise unter Verwendung von Formaldehyd und Wasserstoff, .Die Acylierung kann in ähnlioher Welse an den 5-Amino- oder Nitroverbindungen (mit ähnlioher gleichzeitiger Reduktion der letzteren) zur Gewinnung ron 5-Aoylämidoverbindungen durchgeführt werden* Die 5=>Arainogruppe kann mit Isocyanaten zur Herstellung von 5«°Ureidoverbindungen umgesetzt werden.

Die vorstehend beschriebenen Methoden können abgeändert werden, ohne dass man dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt» Jede der Methoden ist nichtnotwendigerweise auf die Herstellung aller erfindungsgemässen ?er« .-bindungen anwendbar. Beispielsweise kann an der 5⁰StBlItUIg oder an einer anderen Stellung des Indolkerns eine Gruppe sitzen, die von der Acylierungsreaktion in der 1-Stellung beein=» fluest werden kann, Probleme dieser Art können durch entsprechende Auswahl der jeweils angewendeten Methode sowie der Reihenfolge, in welcher die Reaktionen durchgeführt (

werden, beseitigt werden. Gegebenenfalls können blockierend wirkende Gruppen in Üblicher Weise .eingeführt werden*

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

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Beispiel 1.

A)) 5-Methoxyoxindol

Sine Mischung aus 0,02 Mol p°Ohloracθtylanisidid (hergestellt dureh Umsetzung von p-Methoxyanilin und ChloresBigsäure) und 0,04 Mol Aluminiumohlorid wird 1 Stunde lang auf 225⁰O erhitzt« ffaoh der Behandlung mit Chlorwasserstoff-" säure _;zur Isolierung des Rückstandes wird letzterer mit einer kleinen Menge kaltem Methanol zur Gewinnung von 5-iäethoxyoxindol gewesenen,

In ähnliöher Weise werden ausgehend von verschiedenen p-sutostltuierten AnilinchloraoetylVerbindungen folgende Verbindungen hergestelltϊ

S-Huoroxindol

S-Öhloroxindol 5-Hitrooxindol

5*Benzyl03tyoxindol 5-Hethyloxindol 5-Cyanooxindol 5~Isopropoxyoxindol 5-a?rifluorme thyloxind öl 5-Cyolopropylmethoxyoxindol

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B) Werden 0,02 Mol o-Chloraeetylanisidid bei der vorstehend beschriebenen Methode eingesetzt* dann können die zwei Isomeren, welche erhalten werden, und zwar 4-Methoxyoxindol und 6-Methoxyoxindol, duroh Chromatographie ge-, trennt werden,

0) Wird eine äquivalente Menge 3-Trifluormethyl-4-nitrochloracetylanilin, 3-Trifluormethyl-4-methoxychloiacetyl- | anilin oder 3-Trifluormethyl-4-fluorohloraoetylanilin für die vorstehend beschriebene Arbeitsweise eingesetzt, dann werden beide Isomeren einer jeden Verbindung erhalten, nämlich» -

4-Trifluormethyl»5-=-nitrooxindol 5~Hltro~6~trif luormethyloxindol 4-Trifluormethyl~5=methoxyoxindol 5-Methoxy-6~trifluormethyloxindol 4-Trifluormethyl-5-fluoroxlndol

5-Fluor-6-trifluormethyloxindol *

Beispiel 2 5-Dimethylaminooxindol

Insgesamt 0,01 Mol 5~Nitroo3Cindol, 15Q ml Methanol, 15 ml Eisessig und 5 ml eines 37#igen wäßrigen Pormaldehyds werden in einer Wasserstoffatmosphäre (unter einem Druck von

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2,8 kg/om (40 psi) ) bei Zimmertemperatur in Gegenwart Ton ungefähr 4 g Raney-Nioke!Katalysator reduziert. Nachdem die theoretische Wasserstoffmenge reagiert hat, wird die Reaktionsmisehung filtriert« im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Äther verdünnt. Sie Xtherlöeung wird mit Satriumbioarbonat und ansehliessend mit Wasser gewaeohtn und über wasserfreiem Natriumsulfat getrooknet* Auf diese Weise wird 5-Blmethylaminoöxindol erhalten«

Beispiel 3 Bengyl-(5HBethoxy~3~oxindolyl)-»aoetat

100 ml einer Lösung aus trockenem Benzol, die 0,05 Mol 5-Methoxyoxindol und 0,07 KoI Dibenzyloxalat enthält, werden 50 ml Benzol, das 1,5 g Natriumpulver enthält, zugesetzt. Sie Mischung wird 3 Stunden lang unter Stickstoff gerührt und anschliessend mit Siswaeser zur Auflösung des während des Rührens gebildeten Niederschlage verdünnt und anschliessend mit Äther extrahiert. Sann wird die wäßrige Schicht mit kalter konzentrierter Chlorwasserstoff säure zur Gewin· nung eines Niederschlags aus Benzyl-5-methoxyisatylidenhydroxyaoetat angesäuert. Nach der Filtration wird der Niederschlag in 200 ml Eieeseig, der 1 ml konzentrierte Schwefelsäure und 5 g eines Katalysators, welcher aus 10 # Palladium, das auf Aktivkohle abgeschieden ist, besteht,

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enthält» hydriert» Nach der Absorption von 2 Mol Wasserstoff wird die Reduktion abgestoppt« worauf die Reaktlonemiθοhung in 4 glTatriumaeetat filtriert wird. Ansehlieseend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt_f der Rückstand mit Äther und Wasser extrahiert» worauf der ätherisch· Anteil getrocknet und auf ein geringesVolumen koneentriert wird· Bei der Zugabe von Petroläther wirdein Niedereohlag aus Benzyl-(5-methöxy-3-oxindolyl)=«aeetat gebildet«

. ■ . . ■ .·■ ■

In ähnlicher Weise werden durch Ersatz des Dläthyloialate bei der vorstehend beschriebenen Methode oder durch Verwendung anderer substituierter Oxindole folgende Verbindungen erhalten«

Äthyl- (5-raethyl«-3-oxindolyl)-äoetat Benzyl-(5-dimethylamino-3-oxindolyl)-aoetat Äthyl-(5-fluor-3-oxindolyl)-acetät Benzyl-(4—trifluormethyl-S-nitro-?- oxindolyl)-acetat

• .-■■■■·;■

Beispiel 4 '

A) Methyl- Oi -(5-methoxy-3-oxindolylV-propionat

Insgesamt 0,3 Mol Natrium werden in 300 ml absolutem Äthanol gelöst· Dann werden 0,1 Mol 5-Methoxyoxindol und 0,1 Mol (K -Aoet aminoacrylsäure zugesetzt, worauf die Mischung

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6 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluss gehalten wird. Das ausgefallen« Natriumealz wird filtriert» mit Äthanol gewaschen und In 100 ml Eisessig gelöst« Die Lösung wird erwärmt, worauf 200 ml einer 50#igeh Chlorwasserstoffsäure zugesetzt werden. Dabei fällt ein Niederschlag aus 5-Methoxyisatyliden-methylessigsäure an· Nach der Filtration werden eine Suspension des Präparats, 7 ml destilliertes Thionylchlorid und ein Tropfen Py rl din in 40 ml absolutem Äther

P 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, worauf auf O⁰O abgekühlt wird« Bann werden 10 ml wasserfreies Methanol unter Rühren eugesetsst· Nach 2 Stunden bei O⁰C wird die Mischung filtriert, worauf das Viltrat naoheinanderfolgend mit Äther, Seigern Methanol und Wasser gtwaeohen wird· Dabei fällt Methyl-(5-methoxy-iBatyliden)-methylacetat an· Dieser Niederschlag wird in 100 ml Methanol gegeben, welches 1 g eines Katalysators enthält, der aus 10 56 Palladium besteht, welches auf Aktivkohle abgeschieden ist· Die Misohung wird bei 1 Atmosphäre mit Wasserstoff reduziert. Nach der Absorption Ton 1 Mol Wasserstoff wird die Reaktionemisohung filtriert, worauf das liltrat im Vakuum auf ein kleine· Volumen konsentriert wird. Bei der Zugabe τοη 10 al Wasser fällt ein Niederschlag aus Methyl-OC-(5-methoxy-3-oxindolyl)-propionat an·.

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.Bei Verwendung anderer Alkohole zusammen mit anderen substituierten Oxindolen bei der vorstehend beschriebenen Me- ' * thode werden folgende Ester gewonnen:

n-Propyl-C(-(5-fluor-3-oxindoIyI)-propionat tert.-Butyl-o(-(5-nitro-3-oxindolyl)-propionat Bensyl- ü(~(5-aethyl-3-oxindolyl)-propionat Xthyl-o( -(5-diBethylamino-6-trifliaont thyl-3-oxindolyl)-propionat

In ähnlicher Weise können durch Verwendung der höheren Homologen ron (V-Acβtaainoacrylsäure bei der rorstehend beschriebenen Methode folgende Verbindungen hergestellt werdenι

Methyl- 0^-(5-benzyloxy~3-oxindolyl)-n-butyrat Isopropyl- o(-(5"Chlor-3-oxindolyl)- oC-isopropylaoetat p-Acetaminophenyl- (X-(5-fluor~3-oxindolyl)-ootanoat Te trahydrofurfuryl- Q^-(5-me thoxy-3-oxind olyl)-pentanoat

Beispiel 5 Benzyl- q( -^/T- (p-chlorbenzoyl) -5-me thoxy-3-oxind olyl7-aoe tat

0,04 Mol Benzyl-5-methoxy-3-oxindolylaoetat in 150 ml Dimethylformamid werden 0,08 Mol einer 51#igen Natriumhydrid/· Mineralöl-Mischung in 150 ml destilliertem Dimethylformamid

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(DMF) in einen 1 Liter-Dreihalskolben gegeben. Sie Mieohung wird 1 Stunde lang gerührt» worauf O₉ 05 Hol p-Chlorbenzoylohlorid in 50 ml DH? tropfenweise während einer Zeitspanne ▼on 30 Minuten zugesetzt werden.

Die Reaktionsmischung wird eine weitere 1/2 Stunde bei O⁰O gerührtι 12 Stunden lang bei O⁰O stehengelassen und an-Bchliesaend filtriert. Die Feststoffe werden mit Äther gewaschen, worauf die Wasohlösungen dem Filtrat zugesetzt werden. Das letztere wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet» worauf das Salz abfiltriert und das Filtrat zur Trockne konzentriert wird. Der Rückstand wird chromajfographiert, wobei Benzyl-/T-(p-ehlorbenzoyl)-5-methoxy-3-oxindoiyl7-aoetat erhalten wird.

Bei Einhaltung der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise werden folgende Verbindungen hergestellt:

Xthyl-^T-.(p-chlorbenzoyi)-5-fluor-3-oxindolyl7-aoetat Benzyl-^T-(p-chlorbenzoyl)-5-me thyl-3-oxindolyl7-ao β tat Methyl- P(-^T-(p-chlorbenzoyl)-5-dimethylamino-3-

oxindoIyl7-propionat

Äthyl-o( -^T- (p-ohlorbenzoyl) -S-

n-butyrat

n-Propyl-^T- (p-ohlorbenzoyl) -S- oxindolyl7-öf -tert.-butylaoetat

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tert.-Butyl-^T-(p-chlorbenzoyl)~5-tri fluorine thyl-3-oxindolyl7- 0<-sec.-butylacetat

Beispiel 6

Bie In Beispiel 5 beschriebene Arbeitsweise wird eingehalten, wobei folgende Aroyl- und Heteroaroylohlorlde anstellt von p~Chlorbenzoylchlorid zur Gewinnung der entsprechenden H-I^Aroyl« und Heteroaroylderivate der 3-Oxindolyleeter ge« wonnen werden:

Benzoylohlorid P-Methylthiobenzoylohlorid

314,5-ÜJrimethoxybenzoylchlorid p-Phenotybenzoylohlorid

p-»Trifluoracetylbenzoyl ohlorid p-N,Η-Dimethylsulfamylbenaoylohlorid 3-Puroylohlorid

1«Methylimidazol«5«oarbonsäureohlorid

oarbonsäüreohlorid

1«Hethylbenzimidazol«2«oarbonylchlörid 5«Pluor-2~thenoylchlorid 3~Thenoylohlorid

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Niootinoylohlorid

1-Methyl«indazol-3-oarbonylohlorid

i-Methyl-ö-nitro-indazol-^-oarbonylehlorid

Oxazol-4-oarbonylehlorid

Benzoxazol-2-carbonylohlorid

Thiazol-4-oarbonylchlorid

Thiazol-2-carbonylchlorid ^ 2-Phenylthia?,ol-4-oarbonylehlorid

2-BenzylmeΓcaptothiazol-4-caΓbonylchlorid

p-Acetylbenzoylchlorid

N,S-Dimethyl-p-carboxamidobenzoylchlorld

p-Oyanobenzoylohlorid

p-Oarbome thoxybenzoylehlorId

p-PornQrlbenzoylohlorid

p-Trifluormethylthiobenzoylohlorid

Ν,Ν-Dlniethyl-p-Bulfonamidobenzoylohlorid

p-Methylsulfinylbenzoylohlorid w p-He-Wiylsulfonylbenzoylohlorid

p-Benzylthiobenzoylohlorid

p-Aoetylmercaptobenzoylohlorid

p-Nitrobenzoylohlorid

p-Dimethylaminobenzoylohlorid

p-Aoetamidobenzoylohlorid

o-Pluor-p-ohlorbenzoyl<öilorld

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o-Methoxy-p-ohlorbenzoylohlorid o-Acetoxy-p-ohlorbenzoylohlorid 2,4,5-Trichlorbenzoylchlorid

Beispiel 7

β" (p-Ohlorbenzoyl -5-me thoxy-3-oxindolyl7-es sigeäure

Eine lösung aus 0,04 Mol Bensyl-^T-(p-ohlorbenzoyl)-5- ä

methoxy-3-oxindolyl7-aoetikt in 200 ml Eieeesig und 0,5 al konzentrierte Schwefelsäure worden mit 4 g eines Katalysators, der aus 10 ^ Palladium, welches auf Aktivkohle abgeschieden ist, besteht, unter einer Wasserstoffatmosphäre, die unter einem Druok von 4 Atmosphären steht, solange geschüttelt» bis 1 Hol absorbiert ist. Die Reaktionsmischung wird dann auf 4 g Natriumacetat filtriert, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird» Der Rückstand wird mit 300 ml Äther und 150 ml Wasser geschüttelt» worauf die ätherische Schioht über Natriumsulfat getrocknet wird. * Bei der Zugabe von Petroläther fällt ^T-(p-Ohlorbenzoyl)-5-methoxy-3-oxindolyl7-essigsäure aus·

In ähnlicher Weise liefert die Behandlung anderer Benzylester die folgenden Säuren:

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(1-Benzoyl-5-fluor-3-oxindolyl)-essigsäure ι β- (p-Methylthiobenzoyl) «5»nltro«3--oxlndolyl7<»e0algeäure; P(-y;fM 2,4-DichlorbenBoyl )-5-dimethylamino-3· oxindolyl7-propionsäurej

<X,-^fT-( 2-Thenoyl )-5Hnethyl-3-oxlndolyl7-propioneäure; Ä-^T- (p-Sime thyleulf avylbenssoyl) -S-chlor-J-oiindolyl7- 0<- (2,3-dime thylpentyl )-esBigsäure; <X-^T-(p-0arboiie"l;hbxybeneoyl)-5-oyolopropyl-3-oxindolyl7-essigaäure.

Xthyl-^T-(p«ohlorbenBoyl)-5-hydroiy-3-oilndolyl7-aoetat

♦ Eine LOeuxkg aus 0,33 Mol Äthyl-(T-p-.ohlorbenzoyl-5-methoxy-

3-oxindolyl)-aoetat in 200 ml trookenem Benzol wird eohritt weise einer gut gerührten Mischung aus 0,84 Mol wasserfreiem Aluminiunbromid in 800 al trookenem Beniol iuge- \ geben, worauf die Mischung 5 Stunden lang am Rückflues gehalten wird« Naoh dem Abkühlen wird die Mischung roreiohtig in eine Mischung aus Sie und konzentrierter Chlorwaseerstoffsäure gegossen, worauf die Benzolechioht mit einer 1Obigen Natriumhydroxydlösung extrahiert wird. Den Niederschlag» welcher bei der Neutralisierung mit

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konzentrierter Salzsäure anfällt» besteht aus Äthyl-^T-(p-chlorbenzoyl)-5-hydroxy-3-oxindolyl7-acetat·

Beispiel 9 Äthyl-(X-^T-(p-ohlorbenzoyl)-5-amino-5-oxindolyl)-aoetat

Insgesamt 0,025 Mol Äthyl-^T-(p-ohlorbenaoyl)-5-nitro-5-oxindolyl7-acetat in 100 ml Äthanol werden bei 25⁰C unter Atmosphärendruok in Gegenwart von 0,5 g eines Katalysators, der aus Palladium, welches auf Aktivkohle abgeschieden 1st, besteht, hydriert· Nach Beendigung der Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird. Dabei fällt Xthyl-^/T-Cp-ohlorbenzoyl)-5-amino-3-oxindolyj7-*aoetat an.

In ähnlicher Weise werden folgende Verbindungen hergestellt!

Benzyl-o<-^T-(5-acetyl-2-furoyl)-5-amino-3-indolyl7-propionat? ä

tert. -Butyl-1 ,-/Γ- (oxazol-4-carbonyl)-S-amino-J-J oxindoIyl7-n-butyrat

Beispiel 10 Äthyl-tf-^T-(p-chlorbenzoyl)-5-(1^f-pyrrolidino)-3-

oxindolyl7-aoetat

0,005 Mol Äthyl-^T-{p-ohlorbtnzoyl)-5-amino-3-oxindolyl/^

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acetat, 1 g 1,4-Dibrombutan und 0,975 g wasserfreies Natriumcarbonat werden 80 m Äthanol zugegeben, worauf unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden lang gerührt wird. Nach der Filtration wird das Filtrat im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Äther verdünnt. Die Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im*Vakuum zur Trockne eingeengt. Dabei fällt Xthyl-^T-(p-chlorbenzoyl)-5-(1'-pyrroli-) dino)-3-oxindolyl7-acetat an·

Wird Äthylendibromid anstelle von Dibrombutan eingesetzt, dann besteht das erhaltene Produkt aus der S-CAzacyclopropyl)" 3-oxindolyl-aoβtatve rbindung.

Beispiel 11 A) Xthyl-^-(p-ehlorbenzoyl)-5-bie-(ß~hydroxyäthyl)-

amlho-3-oxindolyl7~aoetat

Eine Mischung aus 0,02 Mol Xthyl-^-(p-ohlorbenzoyl)-5-amino-3-oxindolyl7-aoetat, 0,05 Mol Äthylenoxyd und 0,03 Mol Essigsäure in 300 ml Dimethoxyäthan wird In einem Autoklaven 18 Stunden lang auf 100°0 erhitzt· Die Mischung wird anschlieseend mit Wasser verdünnt und filtriert, wobei Xthyl-^T-(p-ohlorbenzoyl)-5-biβ-(ß*hydroxySthyl)-amino-3-oxindolyl7-eottat anfällt«

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Wird eine äquivalente Menge an Propylenoxyd bei dieser Methode anstelle von Äthylenoxyd verwendet, dann wird ' ' Athyl-^T-( p-ohlorbenzoyl )-5-bis (fl-hydroaqrpropyl )-amino-

3~oxindoly£7-aoetat erhalten.

B) Äthyl-^T«(p-oblorbenzoyl)-5-(4'-methyl-1**piperaeinyl)-5-oxindoIyl7-acetat

Das Produkt aus Seil A wird mit 2 Mol p-Toluoleulfonylchlorid in Pyridin solange gerührt« bis die Reaktion im i wesentlichen beendet ist. Die Mischung wird in Wasser gegossen, worauf die 5-t>iB-(p-Toluoleulfonyloxyäthyl)-aaino-▼erbindung isoliert und in Benzol gelöst wird· Dana wird 1 Hol Methylamin augegeben. Die Mischung wird bei Ziemertemperatur 3 lage lang stehengelassen und dann in Mswasser gegoeeen, das 2 Äquivalente natriumcarbonat enthält. Unmittelbar danach erfolgt eine Extraktion mit Äther. Bsi der Verdampfung des Äthers fällt Äthyl-^fT-(p-chlorbenzoyl)-5-(4'-methyl-1 ^f-piperazinyl)«3-oxindolyl7-aoetat an«

Beispiel 12 Äthyl-^T- (p-chlorbenzoyl) -5- (4 · -morpholinyl )-3-oxindolyl7-

acetat

Insgesamt 0,1 Mol p-Tosylohlorid in 200 ml Benzol werden tropfenweise unter Rühren einer lösung aus 0,1 Mol

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Äthyl-^-fp-ohlorbenzoylJ-S-bis-Cß-hydroxyäthyiy-aioino-3-oxindolyl7-aoetat und 0,3 Mol Pyridin in 300 ml Benzol während einer Zeitspanne von 1 Stunde bei Zimmertemperatur zugesetzt. Die Mischung wird dann unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt« mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.Dabei fällt Ithyl-^T-(p-ehlorbenzoyl)-5-(4'»morpholinylJ-^-oxindolylJ-aoetat an.

Beispiel 13 A) Hatrlum-^T-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-3-oxindolyl7-acetat

Zu 0,005 Mol 1-(p-Ohlorbenzoyl)-5-methoxy-3-oxindolylessigsäure in 100 ml Methanol werden 0,005 Mol Natriumhydroxyd in 50 ml Methanol unter Rühren und Abkühlen gegeben. Sie erhaltene Lösung wird filtriert, worauf das Piltrat einer Gefriertrocknung unterzogen wird» Dabei fällt Natrium-/T-(p-chlorbenzoyl)"*5-methoxy-3-oxindolyl7-acetat an.

In ähnlicher Welse können die Aluminium- und Caloiumsalze sowie andere Salze, beispielsweise die Kalium-, Eisen- und Magnesiumsalze, der verschiedenen Oxindolylsäuren, welche in den vorstehenden Beispielen beschrieben werden, hergestellt werden.

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B) ß-Diäthylaminoäthyl-^- (p-ohlorbenzoyl) -5-me thoxy-3-oxindolylT-aoetat

Zu einer Lösung aus 0,01 Mol ^T-(p*Öhlorbenzoyl)-5-methoxy-3~oxindolyl7-essigsäure in 100 ml Äther wird bei O⁰C eine Lösung aus 0,01 KoI Ν,Ν-Liäthyläthanolamin in 50 ecm Äther, tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wird filtriert, worauf das erhaltene Sale aus ß-Diäthylaminbäthyl- ^-(p-chlorbenzoylJ-S-methoxy^-oxindolylT-acetat durch Mntrooknen des Piltrats im Vakuum isoliert wird·

In ähnlicher Weise können die Salze organischer Basen, beispielsweise von Iriäthylamin, Morpholin, n-Butylamin, ;_: 2,3-Xyliden, Oholin oder Fiperazin, durch Umsetzung dieser Verbindungen mit den verschiedenen 3-Oxindolylsäuren, welche in den vorliegenden Beispielen beschrieben werden, hergestellt werden.

Beispiel 14 Äthyl- (5-me thoxy-?-oxindolyl )-glyoxalat Zu einer gerührten Lösung aus 0,005 Hol Oxalylohlorid in

15 ml wasserfreiem Äther wird eine Lösung aus 0,005 Mol 5-Methoxyoiindol in 15 ml Äther während einer Zeitspanne von ungefähr 30 Minuten unter Eiskühlung zugegeben« Die

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Misohung wird einige Stunden lang unter einem Stickstoffmantel gerührt und ansohliessend auf ungefähr die Hälfte ihres Volumens eingeengt« Eine Lösung aas 0,01 Hol Hatriumäthylat in 20 si Äthylalkohol wird zugesetzt, worauf die Mischung einige weitere Stunden gerührt wird. Haoh der Entfernung von Kaliumchlorid durch nitration wird die Lösung zu einem Rückstand eingeengt» welcher in einer Aluminiumoxydsäule zur Gewinnung von A*thyl-(5-methoxy-3-oxindolyl)-gloxalat chromatographlert wird«

Bei Einhaltung der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung anderer Alkohole werden die entsprechenden OxindoIylglyoxalate erhalten.

Beispiel 15 Äthyl» (5-me thoxy-3-oxindolyl )»c(-( dimethylamine ) -ao et at A) Athyl»(5-methoxy-3-oxindolyl)-' ul-amino-acetat

Eine Mischung aus 0,01 Hol lthyl-(-5-methoxy-3-oxlndolyl)-glyoxalat, 0,02 Hol HydroxylaminhydroChlorid, 20 ml Äthanol und 5 ml Fyridln wird auf einem Dampfbad unter Stickstoff 3 Stunden lang β rhi tat. Die Misohung wird im Vakuum auf ungefähr 10 ml konzentriert und in 250 ml einer gerührten Eis/Wasser-Ilisohung gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises

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wird das organische Katerial gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 25 ml Äthanol und 0,02 Hol ' -einer 38#igen Salzsäure gelöst. Die Mischung wird dann in einer unter einem Druck von 211 kg/cm (3000 pei) stehenden Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 1 g eines Katalysators, der aus 5 i> Palladium, welches auf Aktivkohle abgeschieden ist, besteht, reduziert· Sann wird filtriert, worauf 50 ml einer 2,5n-Salzsäurelösung zugegeben werden. Die Lösung wird zweimal mit 50 ml* Portionen Chloroform gewaschen, abgekühlt, mit konzentriertem Anraoniumhydroxyd leioht alkalisch gemacht und dreimal mit 50 ml-Portionen Chloroform extrahiert« Die Chloroformextrakte werden vereinigt, zweimal mit 100 ml-Portionen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrooknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Dabei fällt Äthyl-(5-methoxy-3~oxindolyl)- (X-aminoaoetat an.

Unter Verwendung anderer Glyoxalate mit dem entsprechenden Alkohollösungsmittel lassen sich bei Einhaltung der vor- { stehend beschriebenen Arbeitsweise die entsprechenden Oxindolyl-Of-aminoester herstellen.

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B) Xth3rl—(5—methoxy»3—oxlndolyl)—OC—(dlmethylfflnino)—aoetat

Sine Mischung aue 0,01 Hol Äthyl-(5-methoxy-3-oxindolyl)-oC-aminoaoetat, 0,022 Hol Methyl3οdid und 0,03 Mol Hatriumbicarbonat in $0 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan wird auf dem Dampfbad 5 Stunden lang unter Stickstoff erhitzt. Nach der nitration wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand ohromatographiert wird· Dabei fällt Äthyl-(5-methoxy-3-oxindolyl)- OC-(dimethylamino)-aoetat an.

Bei Einhaltung der in diesem Teil beschriebenen Arbeitsweise, wobei Methyljodid durch andere AlkylJodide ersetzt wird, lassen sich andere substituierte Aminoverbindungen herstellen, beispielsweiset

Methyl- (5-f luor-3-oxindolyl) - # - (dibutylamino) -aoetat, Beispiel 16 Äthyl-^T-(p-ohlorbenzoyl )-5-methoxy-3-oxindolyl7· <K -

(dimethylamine)-aoetat

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei Äthyl-(5-methoiy-3-oiindolyl)-p(-(dimethylamine)-aoetat als Auegangsverbindung verwendet wird· In ähnlicher Weise lassen sioh folgende Verbindungen herstellen!

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Äthyl-/T-(p-methylthiobenzoyl )-5-0( -(dimethylamino)-acetat;

Benzyl-/?- (N, Η-dime thyl-p-carboxamidobenzoyl) -5-me thyl·* 3-oxindolyi7- «X-(diäthylamino)-acetat·

Beispiel 17

/T-(p-Ohlorbenzoyl)-2-methylthio-S-methoxy-S-indolyl)-

essigsäure

A) Benzyl-(5-methoxv-3-indoIyI)-acetat

Sine Lösung aus 25 δ p-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid und 20 g Benzyl- γ, /-diäthoxybutyrat in 250 al 2n-Ghlor~ waeserstoff in Benzylalkohol wird auf einem Dampfbad einige Minuten lang erhitzt. Dabei findet eine exotherme Reaktion statt, wobei sicfr Ammoniumohlorid ausscheidet« Der Reaktionskolben wird von dem Dampfbad entfernt» worauf die Mischung bis zum Nachlassen der Anfangsreaktion unter massigem Rückfluss gehalten wird. Die Mischung wird erneut auf einem Dampfbad unter Rückfluss 30 Hinuten lang erhitzt und an« schließβend im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 80 ml konzentriert· Das Konzentrat wird mit ungefähr 400 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, worauf der erhaltene ätherische Extrakt mit einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat und anschlieseend mit Wasser gewaschen wird

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und über waa 9er fr ei em latriumeulfat getrocknet wird· Die getrocknete Lösung wird filtriert und eingedampft« Dabei fällt Benzyl-(5-metlioxy-3-indolyl)-aoetat an«

B) Benzyl-^T-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-3-indolyl7-aoetat

Das Produkt aus Teil A dieses Beispiels wird naoh der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise but Gewinnung von BenByl-/T-(p- chlorbenzoyl)-5-m8thoj:y-3-inaolyl7-aoetat be-

^w handelt·

0) 1-(p«0hlorbenzoyl)»5*aethoxy-3*indolyl»eB8igBäiirfl

Der in dem vorstehenden Seil B erhaltene Ester wird zu 20 ml Xthylaoetat, das einen Tropfen Essigsäure enthält, gegeben und katalytisch bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines Katalysators, welcher aus Palladium, das auf Aktivkohle abgeschieden ist, besteht, reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert, worauf das Filtrat zu einem kristallinem !Rückstand eingedampft wird, der aus 1-(p-Ohlorbeneoyl)-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure besteht«

D) ^T-(p-öhlorbenaoyl)-2-eethylthio-5-methoxy-3-indolyj7-

essjgsaure Eint lüftung aus 0,005 Hol der in Teil 0 hergestellten Säure

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in 20 ml Chloroform wird bei O⁰C mit 0,005 Hol Jiethyl-Bulfinylohlorid in 10 ml Chloroform tropfenweise vermischt. Hach Beendigung der Zugabe wird die Misehung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft und Chromatograph!ert. Säbel fällt ^fT- (p-Ohlorbenzoyl )-2-methylthio-5-me thoacy-3-indo Iyl7-essigsäure an.

Bei Einhaltung dieser Arbeitswelse werden bei Verwendung anderer Alkylsulfinylohloride und anderer Indolylsäuren» welche nach den Methoden dieses Beispiels hergestellt werden, folgende Verbindungen hergestellt:

Ai-^fT- (p-Ohlorbenzoyl )-2«beneylthio-5-f luor-3-indolyl7-propionsäure;

0(«^T-( 0C-ITaphthoyl)-2-ieopropylthio-5-(1*dimethyl-emino)· 3-indolyl7-essigsäurej

^(-^T-(benzoxaeol-2-oarbonyl)-2-cyolopentylthio-5-methoxy-3-indolyl7-h«xansäure«

Beispiel 18 A) Äthyl-^T-(p-ohlorbeneoyl)-2_t5-dimetlioxy-3-indolyl7-aoetat Insgesamt 0,1 Hol Xthyl-/T-(p-ohlorbenzoyl)-5*methO3qr-3-

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oxindolyl7-aoetat werden ait 0,3 Mol metaliisohem Kalium' in 100 ml Dimethoxyäthan vermisoht. Dann werden 0,12 Hol Methylbromid zugegeben, worauf die Mischung 2 stunden lang am Rückfluss gehalten wird« Anschliessend wird filtriert, worauf 50 al Waeeer dem Viltrat zur Ausfällung von Xtbyl- ^T-(p-ohlorbenzöyl)-2,5-dimethoxy-3-indolyl7-aoetat augeeetzt werden· Das Lösungsmittel wird zur Isolierung des Produktes im Vakuum entfernt·

Bei Verwendung anderer Bromide, wie beispielsweise- von Butyl-, Isopropyl- und Benzylbromid, werden die entsprechenden 1-aoylierten-2-JU.koxy«-3-indolyl6Bter hergestellt.

Beispiel 1p,

1 - ( p-Ohlorbenzoyl )-2.5-dime thoxy-3-indolyl-eeeigaäure

Eine Kisohung aus 0,005 Hol tert.-Butyl«-1-(p-chlorbenzoyl)-2,5-dimethoiy-3-indolylaoetat und 1 g feinteiliger poröser Tonteilerstüokohen (plate ohips) wird unter Stickstoff solange langsam erhitzt, bis Isobutylen zu entweichen beginnt· Sie wird dann gerührt und bei dieser Temperatur 1 Stunde lang erhitzt« Naoh dem Abkühlen wird der Rückstand mit einer gesättigten Natriumbioarbonatlösung extrahiert« i)ie wäßrige Lösung wird mit 100 ml Chloroform gewaschen, mit 2,5n-Saleeäure engt säuert und mit 150 ml Äther extrahiert« Der Äthe».

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— _r 1695Λ35

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extrakt wird zweimal mit 75 ml Wasser gewaeohen, über wasser« freiem Natriumeulfat getrocknet und filtriert» worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wird· Dabei hinterbleibt ein Rücket and aus 1-(p-Clhlorbeneoyl)-2,5-diiaethoacy-3-indolyl-essigeäure.

In ähnlicher Weise liefert Irgendein anderer tert.-Butylester die entsprechende freie Säure, sofern er bei dem stehend beschriebenen Verfahren eingesetzt wird.

Beispiel 20

1 m( p—Ohlorbenzoyl)—2«5—dimethoxy—5—indolyl—essigBäure iwhydr

0,005 Hol Bioyolohexyloarbodiimid und 0,1 Hol 1-(p-0hlorbenzoyl)-2,5-dimethoxy-3-lndolyl-esBig8äure in 200 al !Tetrahydrofuran werden 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen· Der Niederschlag wird abfiltriert, worauf das Filtrat im Vakuum eingedampft wird. Dabei hinterbleibt ein Rückstand des gewünschten Anhydrids.

In ähnlicher Welse werden die Anhydride der anderen Indolyl säuren gemäss diesen Beispielen hergestellt.

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Beispiel 21 Herstellung yon Ami&en A) ^T-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-3-oiiiidolyl7-ace1;amid

0,07 Hol Isobutylohloroformiat werden einer kalten, nit ^Stickstoff abgeschirmten Lösung aus 1-(p-öhlorbenssoyl)-5-methoxyoxindol-3-eseigeäure und einer äojuiaolaren Menge Triäthylamin in 40 al wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthen zugesetzt. Haoh 20minütigem Rühren in der Kälte wird die Mischung filtriert» worauf das Piltrat unmittelbar danach in eine Stickstoff atmosphäre eingebracht wird. Das Piltrat wird in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan aufgenommen, worauf Ammoniakgas unter Rühren bei ungefähr 5⁰G während einer Zeitspanne von ungefähr 10 Stunden durchgeperlt wird· Bas Lösungsmittel wird anschliessend im Vakuum entfernt _y wobei ^T-( p-Chlorbenaoyl )-5~methoxy~3~oxindolyl7->aoetamid eurückblieibt.

Durch Zugabe von 0,008 Mol einer der nachstehend angegebenen Verbindungen anstelle von Ammoniak bei der vorstehend be~ 8ohriebenen Methode und Rühren der Mischung während einer Zeitspanne von 16 Stunden auf 5⁰O werden die entsprechenden Amide gebildet: Morpholin, Isopropylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Benzylamin, Piperidin sowie substituierte

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. Piperidine, Pyrrolidin und substituierte Pyrrolidine« Piperazin sowie substituierte Piperasine, Anilin eowie substituierte Aniline, Phenyläthylaain sowie substituierte Phenyläthylamine, Cyelohexylamin, niedere Alkylamine, Glucosamin sowie substituierte Glucosamine, Tetrahydro'· furfurylamin und ß-Methoxyäthylamin·

B) Durch Verwendung der anderen Ester mit unterschiedlichen Substituenten an den 1- und 5-Stellungen bei der in feil A ä beschriebenen Methode werden die Amide der folgenden Ester hergestellt!

tert·-Butyl-Of-^T-Cß-naphthoyl)-2-isopropoxy-5-nitro-5-indolyl7-propionatι

Benzyl- o( -^T-(p-methylthiobenzoyl)-2-phenyloxy-5-benzyloxy-3-indolyl7-pentanoat{

Oyclopropyl- ö(-^T-(2-phenylthiazol-4-oarboxy)-2-m-

- (K -tert,-butylaoetat? *

n-Pentyl- (X -^T- (3»4-, 5-trime thozybenzoyl) -2-benzyloxy- ^-cyclopropylmethylozy^-lndolylT-' Cf-n-hezylaoetat i

p-Toly 1- o(-^T-(1-methylbenzimidaeol-2-oarbozy)-2-oyolo- , hexyloxy-5-diäthylsulfamyl-3«-indolyl7-Propionat{

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GO

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ß-Dimethylaminoäthyl- oC -^T-( 3-thenoyl)~2-äthoxy-5- (1 -azäoyelopropyl )~6*trif luorme thyl-3-indolyl7·- OC-tri·?

äthylmethylaoetat;

o-Oarboxyphenyl- c{ -/T- (thiazol-2~earboxy) -2-p-tolyloxy-4-methyl-5-(1 · «pyrrolidino )-3-indolyl7-n-ootanoat.

Beispiel 22 _k Herstellung von Batern

A) Benzyl-^T-(p-ohlorl)enzoyl)-2,5-dimethoxy-3-indolyl7-acetat

Eine Mischung aus 0,1 Hol Natriumbenzylat in 100 ml Dimethoxyäthan wird unter Rühren 500 ml Dirnethoxyäthan, das 0,1 Mol dee Anhydride von 1-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-<limethoxy-3-indolyleesigßäure enthält^ unter Stickstoff bei 0 bis 5⁰C eohrittweiee lugegeben· Sie Mischung wird 2 Stunden lang auf 20 bis 25⁰C erhitzt« im Vakuum eingeengt und mit 500 ml Äther verdünnt. Die Mischung wird mit einer wäßrigen Fatriumbi- , * oarbonatlusung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft· Dabei fällt Benzyl-/T-(1-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethoxy-3*indolyl7«-aoetat en.

B) Werden die Natriumsalze anderer Alkoholate bei der vorstehend angegebenen Umsetzung anstelle von Vatrlumbensylat eingesetzt, dagn lassen sioh auf ähnliche Weise folgende

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Verbindungen herstellen:

Äthyl-o( -/T-(p-trifluormethylbenzoyl)-2-cyolopropoxy-5-methoxy-3-indolyl7-propionat\

Cyclopentyl- QC-fl- (p-fluorbenzoyl-2-me thyl-mercapto-5- (4-morpholinyl )-3-indolyl7- öf-isobutylaoetat.

C) In ähnlicher Weise kann irgendein Anhydrid einer Oi-(I-aoylierten-2-subst.-3-IndoIyI)-niedrig-aliphatieohen Säure gemäss dieser Erfindung durch Umsetzung mit den Katriumsalzen folgender Verbindungen in einen Ester umgewandelt werden:

N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperidin N-(ß-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin

N-(ß-Hydroxyäthyl)-morpholin '

K-Methyl-2-hydroxyme thyl-pyrrolidin N-Methyl-2-hydroxymethyl-piperidin

BT-Äthyl-3-hydro3cyme thyl-piperidin

K-Äthyl-3-hydroxy-piperidin

3-Hydroxy-chinuclidin

N-(ß-Hydroxyäthyl)-N·-methyl-piperazia

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Beispiel 23

^T- (p-öhlorbenzoyl )»2»neroapto-5»methoxy-3-indolyl7-*eeigeä«re

A) ß-(5>

Sine Miechung aus 0,1 Hol p-Methoxyphenylhydrazinhydroohlorid, 0,1 UoI des Benzyläthers von 4-,4-Dimethoxybutanol und 120 ml Isopropanol wird 5 Stunden lang unter Stickstoff am Rüokfluss erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum konzentriert, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Salzsäure, Hatriumbicarbonat und Wasser gewaschen und ansohliessend getrocknet« Hach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Yornahme einer Chromatographie des Rückstandes an einer Aluminiumoxydsäule fällt ß-(5-Hethoxy-3-lndolyl)-äthylt>enzyläther an.

B) ß-(5»Methoxy-5-indolyl)--äthyltetrahydroⁱpyranylä-uier

Das Produkt gemäss A in 50 ml Athylacetat wird in Gegenwart Ton 3fO g eines Katalysators, der aus Palladium "besteht, welohes auf Aktivkohle abgeschieden ist, und mit Wasserstoff unter einem Druck von 1 Atmosphäre hydriert· Hach dem die theoretische Wasserstoff menge aufgenommen worden ist, wird die Mischung zur Entfernung des Katalysators filtriert, worauf das Tiltrat im Vakuum eingedampft wird· Der Rüok-

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stand wird nit 25 ml 2,3-Mhydropyran vermischt· Bann werden einige Tropfen konzentrierter Salzsäure zugegeben, vorauf , die Lösung 6 Stunden lang gerührt wird· Die Mischung wird dann im Vakuum eingeengt» wobei ß-(5-Methoxy-3-indolyl)-äthyl-tetrahydropyranyläther anfällt·

0) ß-(2»Meroapto-5-methoxy-3-indolyl)>äthyl-tetrahydro-

pyranyläther ^

1,3 g Schwefel, der mit Ammoniumhydroxyd gewaschen, im

Vakuum über Schwefelsäure getrocknet und mit 50 ml Äther

vermieoht worden ist, wird in einem Wasserbad mit 0,03 Hol des Produktes erhitzt» welches "durch Umsetzung von 0,04 Mol 8-(5-Methoxy-3-indolyl)-äthyl-tetrahydropyranyläther mit 6 g Äthylmagnesiumbromid in Äther erhalten worden ist· Fach dem Verschwinden des Schwefels wird die Mischung gekühlt, worauf 4 g Aoetylchlorid in 50 ml Äther zugesetzt und die

Mischung auf dem Wasserbad 6 Stunden lang erhitzt wird· Die |

erhaltene Mischung wird mit einer gesättigten wäßrigen

Natrlumbiοarbonatlösung gewaschen, worauf die wäßrige Schicht mit 50 ml Äther extrahiert wird. Sie vereinigten Ätherlösungen werden eingedampft, worauf der Rückstand zu

dem Feststoff zugesetzt wird, der nach dem Verdampfen der wäßrigen Schicht zurüokbleibt· Diese feste Substanz wird in 100 ml Äthylalkohol gelöst, worauf 25 ml 2,5n»Hatrium-

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hydroxyd zugesetzt wird und die Mischung 2 Stunden lang an Rückfluss gehalten wird. Die Mischung wird im Vakuum eingeengtf in Eiswasser gegossen und mit Essigsäure neu» tralleiert. Das Produkt wird dann mit Äther extrahiert, gewaschen und getrocknet und anschlieesend en einer Kieeel gelsäule ohromatographiert. Dabei wird ß-(2-Meroapto-5-methoxy-3-indolyl )-äthyl-tetrahydropyranyläther erhalten.

D) ß-^T-(p-Ohlorbenzoyl)-^-thiocarbobenzyloxy-S-methoxy-3-indolyl7-äthyl-tetrahydropyranyläther

Zu 0,01 Mol des in Teil C hergestellten Äthers in 25 ml Pyridin werden 0,02 Mol Carbobenzyloxychlorid zugegeben. Pie Mischung wird 1/2 Stunde lang am Rückfluss gehalten, in Biswasser gegossen und mit Äther extrahiert· Die Ätherlösung wird.mit verdünnter Essigsäure und Katriumbioarbonat gewaschen und getrocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels und der Chromatographie an einer Aluminiumoxydsäule wird ß~(2-Thiocarbobenzyloacy-5-methoxy-3-indolyl)-äthyltetrahydropyranyläther erhalten.

Zu einer Lösung aus 0,01 Mol dieses Produktes in 150 ml DMF, werden 0,012 Mol einer 5i£igen Natriumhydrid/Mineralöl-Suspension in 15 ml Dimethylformamid zugegeben, worauf die

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Mlsοhung 1 Stunde lang bei O⁰G gerührt wird· Bann werden 0,012 KoI p-Ohlorbenzoylohlorid in 50 ml DMP tropfenweise während einer Zeitspanne von 30 Hinuten zugesetzt, worauf die Mischung eine weitere halbe Stunde bei O⁰C gerührt wird« Sie wird dann 12 Stunden bei O⁰C stehengelassen« mit 5OCaI Äther verdünnt und anschließeend filtriert. Sie Peststoffe werden mit Äther gewaschen, worauf die WaschlÖsugen den Filtrat zugesetzt werden, welohes daraufhin mit Wasser gewaschen und über lfatriumsulfat getrocknet wird· Dann wird | das Salz abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft« Der Rückstand wird mittels einer Aluminiumoxydeäule filtriert, wobei fi~^~(p~Chlorbenzoyl)~2->thiooarbobensyloxy· 5-methoxy-3~indolyl7-äthyl-tetrahydropyranyläther erhalten wird·

E) ^T-(p-Chlorbenzoyl)-2-merCÄpto-5-methoxy-3-indolyl7-essjgaäure

Der Rückstand aus Teil D wird zu 100 ml einer. 1#igen Chlor- ( wasserstoffsäure in einer Methanollöeung zugegeben· Die Temperatur wird unter zweistündigem Rühren auf 5⁰O gehalten. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand in Benzol erneut aufgelöst wird. Dann werden 0,04- Mol Dicyclohexylcarbodiimid und 0,008 Hol Dimethylsulfoxyd in 100 ml Benzol, das 5 ml einer 0,1 molaren

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Phosphorsäure enthält, zugesetzt, worauf die Mischung 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur stehengelassen wird« Nach einer halben Stunde wird eine Lösung, die 0,01 Mol Silbernitrat in einer Hisohung aus 100 ml Äthylalkohol und 10 ml Wasser enthält, zugegeben, worauf sich die tropfenweise Zugabe Ton 5 com Ammoniumhydroxyd anschliesst· Hach 2 Stunden bei 30⁰O wird Schwefelwasserstoff durch die Mischung geperlt. Das Silbersulfid wird abfiltriert, worauf ) das Piltrat mit Hatriumbicarbonat geschüttelt wird. Der wäßrige Anteil wird angesäuert und mit Äther extrahiert, worauf die Ätherlösung im Vakuum eingedampft wird« Der Rückstand wird in 100 ml Methanol aufgenommen und in Gegenwart yon 0,5 ml konzentrierter Salzsäure und 3 g eines Katalysators, der au» Palladium, welches in einer Menge von 10 i> auf Aktivkohle abgeschieden ist, besteht, hydriert« Nach beendigung der Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, worauf das !lösungsmittel im Vakuum eingedampft wird. Dabei fällt (i-p-Chlorbenzoyl^-mercapto-S-methoxy-S-indolyl)-essigsäure an·

P) Bei Anwendung der in diesem Beispiel beschriebenen Methoden lassen sich folgende (X-(1-acytelierte-2-Mercapto-3-indolyl)-niedrig-aliphatische Säuren sowie Derivate von diesen Säuren herstellen:

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10 658 0( - (1 -Thenoyl-2-meroapto-5-nethoxy-3-indolyl )-propionsÄure ι

(1 -p-Me thylthiobenzoyl-2-meroapto-5-iluor-!J'-indolyl )-esaigsäure.

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Claims (2)

P 16 95 «35. Ι· Mere* I Co., Ine IO 658 (M 7« Ht) Patentansprüche 88888888888888888888888888888

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

-CH-CON

in welcher bedeuten:

A Benzoyl, Halogenbenzoyl oder niedrig-Alkylthiobenzoyl; X Sauerstoff oder Schwefelj

R₂ Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Alkaryl; R, Wasserstoff oder niedrig-Alkyl;

Re Wasserstoff» niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, 01-(nledrig-alkyl)-amino. Cyano, TrI-fluormethy1, Hydroxyl, Halogen oder niedrig-Alkoxy; und

M Hydroxyl, Amino, niedrig-Alkoxy, OZ, wobei Z ein Kation, beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation, bedeutet oder OY »wobei Y durch die allgemeine . Formel

Neue Unterlagen ιαλ7»ι ao*. ι w.\

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wiedergegeben werden kann« In welcher A, X, R₂, R. und die oben angegebenen Bedeutungen haben.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruoh 1« dadurch gekennzeichnet, date nan eine Verbindung der in Anspruoh i definierten Art« wobei aber in der allgemeinen ftorael das Stickstoffatom des xndolkerns anstelle des Substituents A ein Wasserstoffaton trägt« aoyliert und gegebenenfalls einen entsprechenden, aoylierten Ester verseift.

3, Arzneinittelwirkstoff* dadurch gekennzeichnet« dass er eine Verbindung nach Anspruoh 1 1st.

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