DE3883270T2

DE3883270T2 - Substituierte Biphenylderivate.

Info

Publication number: DE3883270T2
Application number: DE88301914T
Authority: DE
Inventors: Alan R Kirk; Robert A Scherrer
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Current assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1987-03-17
Filing date: 1988-03-04
Publication date: 1994-03-03
Anticipated expiration: 2008-03-05
Also published as: US4710515A; JP2509286B2; EP0283175B1; EP0283175A2; DE3883270D1; JPS63295539A; EP0283175A3; CA1294975C

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die Erfindung betrifft neue Di-t.butylphenole, die antiallergisch wirken. Ferner werden derartige Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und pharmakologische Verfahren beschrieben, in denen derartige Verbindungen verwendet werden.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Leukotriene sind eine neue Gruppe von biologisch wirksamen Überträgern, die unter der Einwirkung von Lipoxygenaseenzymsystemen von der Arachidonsäure abgeleitet sind. Die Leukotriene sind potente Kontraktionsmittel für die glatten Muskeln, insbesondere für den glatten Atemmuskel, aber auch für andere Gewebe. Ferner fördern sie die Schleimerzeugung und modulieren Veränderungen der Durchlässigkeit von Gefäßen und sind potente inflammatorisch wirkende Überträger in der menschlichen Haut. Von dem üblicherweise als Vorstufe verwendeten instabilen Leukotrien A werden zwei Gruppen von Leukotrienen abgeleitet: Die erste dieser Gruppen sind die Peptidolipidleukotriene, von denen die wichtigsten die Leukotriene C&sub4; und D&sub4; sind. Diese Verbindungen stellen insgesamt die biologisch aktive Substanz dar, die als die langsam reagierende anaphylaktische Substanz bekannt ist.
Die wichtigste Verbindung der zweiten Gruppe der Leukotriene, nämlich der Dihydroxyfettsäuren, ist das Leukotrien B&sub4;. Diese Verbindung ist ein potentes chemotaktisches Mittel für neutrophile und eosinophile Zellen und kann außerdem eine Anzahl anderer Funktionen dieser Zellen modulieren. Ferner beeinfluß es andere Typen von Zellen, wie Lymphozyten, und kann beispielsweise die Wirkung von Suppressorzellen und natürlichen Killerzellen modulieren. Bei der Injektion in vivo fordert Leukotrien B&sub4; nicht nur die Speicherung von Leukozyten, sondern ist es auch ein potentes hyperalgesisches Mittel und kann es durch einen von den neutrophilen Zellen abhängigen Mechanismus die Veränderungen der Durchlässigkeit von Gefäßen modulieren. Beide Gruppen von Leukotrienen werden nach einer Sauerstoffanreicherung der Arachidonsäure durch die Wirkung eines Lipoxygenaseenzyms erzeugt. Siehe z.B. D.M. Bailey et al., Ann. Rpts. Med. Chem. 17; 203 (1982).

Die Atmung betreffende Zustände

Asthma.

Die Leukotriene wirken auf die menschliche Luftröhre, den Bronchus und die Parenchymstreifen des Menschen als potente Spasmogene ein. Bei ihrer Applikation in Form von Aerosolen bei normalen freiwilligen Versuchspersonen sind sie 3800 mal potenter als Histamin zum Herbeiführen einer 50%-igen Abnahme der Luftströmung bei 30% der Vitalkapazität. Sie wirken als Überträger bei der Erhöhung der Durchlässigkeit von Gefäßen bei Tieren und fördern in Humanbronchienexplantaten die Schleimproduktion. Ferner kann Leukotrien B&sub4; ein Überträger für die Schleimproduktion und als wichtiger Überträger für die Speicherung von neutrophilen und eosinophilen Zellen in asthmatischen Lungen sein. Man nimmt auch an, daß Lipoxygenaseprodukte Regulatoren der Degranulation von Mastzellen sind. Kürzliche Versuche mit Humanlungenzellen haben zu der Vermutung geführt, daß die durch Antigene induzierte Mastzellendegranulation durch Lipoxygenaseinhibitoren, aber nicht durch Corticosteroide, unterdrückt werden kann. In vitro durchgeführte Versuche haben ergeben, daß durch den Angriff von Antigenen in Humanlungen Leukotriene freigesetzt werden und daß außerdem gereinigte Humanmastzellen beträchtliche Mengen von Leukotrienen erzeugen können. Es besteht daher guter Grund zu der Annahme, daß die Leukotriene wichtige Überträger von Humanasthma sind. Daher wären Lipoxygenaseinhibitoren eine neue Klasse von Medikamenten für die Behandlung von Asthma. Siehe z.B. B. Samuelsson, Science, 220, 568 bis 575 (1983).

Psoriasis.

Die Psoriasis ist eine Hautkrankheit des Menschen, von der zwei bis sechs Prozent der Bevölkerung befallen werden. Für die Psoriasis und ihr verwandte Hautzustände gibt es eine genügende Therapie. Für die Beteiligung von Leukotrienen an dieser Krankheit gibt es folgenden Hinweis: Eines der ersten Ereignisse bei der Entwicklung von präpapillären Läsionen ist die Heranziehung von Leukozyten zu der Hautstelle. Durch die Injektion von Leukotrien B&sub4; un Humanhaut wird die Speicherung von neutrophilen Zellen verstärkt. In der psoriatischen Humanhaut finden starke Abnormalitäten im Arachidonsäurestoffwechsel statt. Insbesondere können stark erhöhte Spiegel der freien Arachidonsäure gemessen und große Mengen von Lipoxygenaseprodukten festgestellt werden. Leukotrien B&sub4; ist in biologisch signifikanten Mengen in psoriatischen Läsionen, aber nicht in unbefallener Haut nachgewiesen worden.

Allergische Zustände

Leukotriene können in den Nasenwaschflüssigkeiten von Patienten mit allergischer Rhinitis festgestellt werden, und ihr Spiegel ist nach einem Antigenangriff stark erhöht. Leukotriene können diese Krankheit übertragen, weil sie die Mastzellendegranulation regulieren können, sowie durch die Modulation der Schleimerzeugung und die mukozilläre Freisetzung und durch Übertragen der Speicherung von inflammatorischen Leukozyten.
Leukotriene können auch andere Krankheiten übertragen. Zu diesen gehören die atopische Dermatitis, die Gichtarthritis, Verkrampfungen der Gallenblase und die geschwürige Kolitis. Ferner können sie bei kardiovaskulären Krankheiten eine Rolle spielen, weil die Leukotriene C&sub4; und D&sub4; bei den koronären und zerebralen Arterien als Vasokonstriktoren wirken und diese Verbindungen auch auf den Herzmuskel negative inotrope Wirkungen haben können. Die Leukotriene sind ferner infolge ihrer Fähigkeit zum Modulieren der Funktionen der Leukozyten und Lymphozyten wichtige Überträger von entzündlichen Erkrankungen.
Zahlreiche substituierte Di-t.butylphenole sind bekannt. Diese Verbindungen können im allgemeinen als Antioxidationsmittel nützlich sein. Einige dieser Verbindungen sind auch als aktive Entzündungsbekämpfungsmittel bekannt. Verbindungen, in denen 2,6-Di-t.butylphenol in Stellung 4 durch ein nichtsubstituiertes Phenyl oder bestimmte einfachsubstituierte Phenyle substituiert ist bzw. sind, sind als entzündungsbekämpfende Mittel bekannt. Siehe z.B. die US-PS 4 172 151 und darin angeführte Druckschriften.
Es sind keine Verbindungen bekannt, in denen ein 2,6-Di-t.butylphenol in Stellung 6 durch ein Acylaminophenyl substituiert ist, das durch einen Anteil substituiert ist, der eine Carboxylgruppe enthält.

DARSTELLUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft bestimmte Di-t.butylphenole, die eine Acylaminophenylgruppe enthalten, die ihrerseits eine Carboxylgruppe enthält. Diese Verbindung sind als Inhibitoren der Leukotrienbiosynthese bei Säugetieren bekannt. Diese Verbindungen sind als solche nützliche therapeutische Mittel zum Behandeln von allergischen Zuständen, Asthma, cardiovaskulären Krankheiten und Entzündungen. Ferner werden pharmazeutische Zusammensetzungen und pharmakologische Verfahren beschrieben, in denen derartige Verbindungen verwendet werden.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I:
in der L ein zweiwertiges Phenyl, ein geradkettiges niederes Alkylen, dessen Kette gegebenenfalls eine Ether- oder Thioetherbindung enthalten kann, oder ein zweiwertiges Cycloalkyl (vorzugsweise Cyclohexyl) ist, wobei wenn L ein zweiwertiges Cycloalkyl ist und das Amidcarbonyl und das Carboxyl sich in den Stellungen 1, 2 befinden das Amidcarbonyl und das Carboxyl sich relativ zueinander in cis-Stellung befin-. den; und Carboxylatderivate derselben, die aus einem niederen Alkylester, (niederen) Alkylamino(nieder)alkylestern, pharmazeutisch verwendbaren (niederen) Alkylamino(nieder)alkylester-Säureadditionssalzen und pharmazeutisch verwendbaren -carboxylatsalzen ausgewählt sind.
In der vorliegenden Beschreibung und den Patentansprüchen bezeichnet der Ausdruck "niederes Alkyl" gerad- oder verzweigtkettige Anteile mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Cycloalkylring" bezeichnet einen Kohlenwasserstoffring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "niederes Alkylen" bezeichnet Anteile mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen.
Derzeit werden Verbindungen bevorzugt, in denen sich die Gruppe -NH -L-COOH gegenüber der Biphenylbindung in para-Stellung befindet.
In der Technik ist bekannt, daß pharmazeutisch verwendbare Salze, wie Alkalimetall-, Erdalaklimetall-, Aluminium- und andere Metall- und Aminsalzen von pharmazeutisch wirksamen Carbonsäuren hinsichtlich ihrer Aktivität den Säuren selbst äquivalent sind und in manchen Fällen sogar hinsichtlich der Absorption, der Herstellung von Präparaten und dergleichen Vorteile bieten können. Zum Erzeugen von pharmazeutisch verwendbaren Carboxylatsalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen wrid die Säure mit einer Base umgesetzt und wird danach zur Trockne eingedampft, vorzugsweise unter milden Bedingungen. Die Base kann organisch sein, z.B. Natriummethoxid oder ein Amin, oder anorganisch, wie Natriumhydroxid. Man kann aber auch des Kation eines Carboxylatsalzes, z.B. Natrium, durch ein zweites Kation, wie Calcium oder Magnesium, verdrängen, wenn das Salz der zweiten Kations in einem gewählten Lösungsmittel weniger löslich ist.
Zu anderen brauchbaren Derivsten der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören Alkylester und Alkylaminoester und Salze der letzteren. In den Esterderivaten wird der Wasserstoffteil der Carbonsäuregruppe durch ein Alkyl oder substituiertes Alkyl ersetzt. Die Ester können nach üblichen Syntheseverfahren erzeugt werden.
Verbindungen der Formel I können nach dem nachstehend durch das Schema 1 dargestellten Verfahren erzeugt werden, in dem L die vorstehend genannte Bedeutung hat.
Gemäß dem Schema 1 wird ein Disäureanhydrid der Formel III mit einem Amino-3,5-di-t.butyl-4-hydroxyphenyl der Formel II umgesetzt. Geeignete Anhydride der Formel III sind bekannte Verbindungen, wie Glutarsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid und dergl. Verbindungen der Formel II sind ebenfalls bekannt und sind z.B. in der US-PS 4 172 151 angegeben. Zum Durchführen der Reaktion gemäß dem Schema 1 werden die Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Glyme, vereinigt. Das Reaktionsgemisch kann gegebenenfalls erhitzt werden. Die Produkte der Formel I können ohne weiteres nach üblichen Verfahren reindargestellt werden, z.B. durch Filtrieren, Extrahieren und dergl., und werden durch Umkristallisieren gereinigt.
Man kann Verbindungen der Formel I auch nach dem Verfahren gemäß dem nachstehenden Schema 2 erzeugen, in dem L die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Q ein Carboxylatester ist. Schema 2 halogen
Gemäß dem Schema 2 wird zunächst im Schritt (1) ein Säurehalogenid der Formel IV mit einem Amino-3.5-di-t.- butyl-4-hydroxybiphenyl der Formel II umgesetzt. Geeignete Säurehalogenide der Formel IV sind bekannte Verbindungen, wie Methylglutarylchlorid und dergl. Zum Durchführen der Reaktion werden die Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel miteinander vereinigt; gegebenenfalls kann das Reaktionsgemisch erhitzt werden. Die im Schritt (1) erzeugte Verbindung der Formel V kann dann im Schritt 2 nach üblichen Hydrolyseverfahren ohne weiteres in die Säuren der Formel I umgewandelt werden.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I kann ohne weiteres durch in vivo durchgeführte Versuche nachgewiesen werden: In vivo kann jeder der dem Fachmann bekann-. ten Versuche durchgeführt werden. Vorzugsweise wird in sensibilisierten Meerschweinchen nach dem Angriff von Antigen die Bronchokonstriktion gemessen. Bei den wirksamen Verbindungen wird ein intraperitonealer ED&sub4;&sub0;-Wert von 100 mg/kg oder weniger und vorzugsweise ein ED&sub4;&sub0;-Wert von 50 mg/kg oder weniger erzielt. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind in einer Dosis von 25 mg/kg wirksam. Der Versuch wird allgemein von Piechuta et al., Immunology, 38, 385 (1979) und genauer von Hammerbeck und Swingle, Int. Archs. Allergy Appl. Immun, 74, 84-90 (1984) beschrieben. Er wurde in modifizierter Form wie folgt durchgeführt: Hartley-Meerschweinchenmännchen (250 bis 600 g) wurden mit einem Antihistamin, wie Chlorpheniramin, vorbehandelt und dann intraperitoneal mit einer erfindungsgemäßen Verbindung in einer Dosis von etwa 1 bis 40 mg/kg 15 min vor dem Einführen des Antigens behandelt. Die Tiere wurden unter einem umgekehrten Trockengefäß (18 x 14 cm) angeordnet, in das zum Verhindern einer Hypoxie von einer Druckluftquelle ein konstanter Luftstrom eingeleitet wurde, und wurden dann mit Wasser oder Ovalbumin in einer Konzentration von 10 mg/ml in Form eines Aerosols ausgesetzt. Es wurden der die Kammer verlassende Luftstrom und dessen atmungsbedingte Schwankungen durch einen eigenen Auslaß mit einem (von Beckmen Instruments, Inc., Schiller Park, Ill.) erhältlichen Pneumotachographen überwacht, der mit einem (von Beckman Instruments, Inc. erhältlichen) Dynographen Beckman Type R gekuppelt war. Durch einen dritten Ausgang wrude 90 s unter einem Druck von 199,5 mbar eine Zerstäubung mit einem (von The DeVilbiss Company, Somerset, PA) erhältlichen Zuerstäuber DeVilbiss Nebulizer No. 4 durchgeführt. Die typischen beobachteten Atmungsmuster waren die Summierungen von zwei in der Kammer gleichzeitig stattfindenden Luftaustauschvorgängen. Der eine Austauschvorgang wurde dadurch bewirkt, daß das Tier Luft ein-.und ausatmete. Der andere Austauschvorgang wurde dadurch bewirkt, daß infolge von Atembewegungen Luft in die Kammer ein- und aus ihr herausströmte. Die erhaltene Aufzeichnung war die mechanische Darstellung der Summierung dieser beiden Ströme. Die Aufzeichnungen waren mit charakteristischen Zacken (Kerben) überlagert, die anscheinend durch eine übertriebene Atembewegung bewirkt werden, deren Frequenz mit der Heftigkeit der bronchokonstriktiven Reaktion korreliert. Die Frequenz der Kerben in Zeiträumen von 15 min, die 4 min nach dem Beginn des Einleitens des Aerosols beginnen, wurde für einen Vergleich zwischen verschiedenen Behandlungen herangezogen. Die Wirkungen wurden als signifikant angesehen, wenn für den Wert t p< 0,05 betrug.
Die Verbindungen können spezifischeren Versuchen auf die Hemmung der Leukotriensynthese unterworfen werden. Aktive Verbindungen sind jene, bei denen der Wert für IC&sub5;&sub0; 100 Mikromol oder weniger und vorzugsweise weniger als 25 Mikromol beträgt. Bei den am meisten bevorzugten Verbindungen liegt der Wert für IC&sub5;&sub0;bei oder unter 10 Mikromol. Die Verbindungen werden entweder in intakten Zellen oder in ultraschallbehandelten Zellen getestet. Der Versuch mit intakten Zellen ähnelt dem von Verhagen et a., FEBS Letter 168, 23-28 (1984) beschriebenen. Die Zellen werden in Trispuffer mit dem pH-Wert 7,4 und einem Gehalt von 5 Millimol Calciumchlorid und 5 Millimol Glutathion inkubiert. Nach dem Inkubieren in einem Träger oder Medikament werden die Zellen mit dem Calciumionophor A 23187 14 (4 Mikrogramm pro ml) aktiviert. Nach 15 min bei Zimmertemperatur werden die Zellen zentrifugiert und wird der Flüssigkeitsüberstand für eine Bestimmung des LTC&sub4;-Gehalts durch Radioimmunassay gelagert. In dem Versuch mit ultraschallbehandelten Zellen wird das zellenfreie Leukotrienbiosynthesesystem von M. Steinhoff et al., Biochim. Biophy Biophy. Acta, 68, 28 (1980) verwendet, das aus homogenisierten basophilen Leukämiezellen von Ratten besteht. Die Leukotriensynthese wird durch eine Zugabe von Arachidonat eingeleitet. Die Lösungen werden zentrifugiert, und die obenschwimmenden Flüssigkeiten werden mit einem Radioimmunoassay untersucht, das gemäß der Beschreibung von Aeringhaus et al., FEBS Letter 146, 111-114, entwickelt worden war. Medikamente werden in Ethanol oder Dimethylsulfoxid gelöst und fünf Minuten vorinkubiert. Phenidon wird als positive K9 Kontrollsubstanz verwendet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung enthalten eine genügende Menge der Verbindung der Formel I in einer Dosisform zur Hemmung der Biosynthese von Leukotrien in Säugetieren oder für die gewünschte Behandlung. Die wirksame Konzentration der Verbindung der Formel I in der Zusammensetzung wird in Abhängigkeit von der Art der Applikation, der Dosisform und der gewünschten pharmakologischen Wirkung und dem gewünschten Spiegel unterschiedlich gewählt.
Zur Behandlung von Lungenzuständen, wie Asthma, kann die Applikation oral, parenteral, durch Inhalation, durch Zäpfchen und dergl. erfolgen. Geeignete orale Dosisformen sind Tabletten, Elixiere, Emulsionen, Lösungen, Kapseln, einschließlich von Dosisformen für eine Depotbehandlung. Zu den Dosisformen für die Applikation durch Inhalation gehören Aerosole und Sprühnebel; diese können in dosierter Form abgegeben werden.
Zum Behandeln von Allergien oder allergischen Reaktionen kann die Verbindung der Formel I auf jede übliche Weise appliziert werden, z.B. oral, parenteral, topisch, subkutan, durch Inhalation und dergl. Die oralen und parenteralen Dosisformen werden für die Lungenbehandlung vorgeschrieben. Zu den Dosisformen für die topische Applikation gehören Salben, Sprühnebel, Pflaster zur gesteuerten Abgabe, Pulver, Lösungen und dergl.
Zum Behandeln von Entzündungen kann die Applikation oral, parenteral, durch Zäpfchen und dergl. erfolgen. Die verschiedenen Dosisformen wurden vorstehend beschrieben.
Zum Behandeln von Hautkrankheiten, wie der Psoriasis, der atopischen Dermatitis und dergleichen, kann die Applikation oral, topisch oder parenteral durchgeführt werden. Für eine topische Applikation auf einer erkrankten Fläche können zweckmäßig Salben, Pflaster, Pflaster zur gesteuerten Abgabe, Emulsionen usw. als Dosisformen verwendet werden.
Außer den üblichen vorstehend angeführten Dosisformen können die Verbindungen der Formel I auch für verschiedene Zwecke und Ind kationen oder zum Hemmen der Leukotriensynthese durch Mittel zur gesteuerten Abgabe und/oder Abgabeeinrichtungen appliziert werden.
Zum Herstellen von geeigneten Dosisformen kann man übliche Mischverfahren und Bestandteile, wie Verdünnungsmittel, Träger usw., durchführen. Beispiele von geeigneten festen Trägern sind Lactose, tetra alba, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar-Agar, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergl. Beispiele von geeigneten flüssigen Trägern sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, PEG-400, Wasser und dergl. Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann jede in der Technik bekannte Substanz zur verzögerten Abgabe enthalten, z.B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat; diese sind allein oder z.B. in Kombination mit Wachs verwendbar.
Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen erläutert, ist jedoch nicht auf sie eingeschränkt.

Beispiel 1

Erzeugung von N-(3',5'-Di-t.butyl-4'hydroxy-4-biphenylyl)- glutaraminsäure

Zu einer heißen (70ºC) Lösung von 10,0 g (0,0336 mol) der bekannten Verbindung 4'-Amino-3.5-di-t.butyl-4- hydroxybiphenyl in 100 ml Glykolether wurden 5,0 g (0,44 mol) Glutarsäureanhydrid zugesetzt. Nach einstündigem Rühren wurde das Gemisch abgekühlt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus einem Chloroform-Hexan-Gemisch in Form von lohbraunen Nadeln aus N-(3',5'-Di-t.butyl- 4'-hydroxy-4-biphenylyl)-glutaraminsäure, Schmelzpunkt 217,5 bis 219ºC, umkristallisiert. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;NO&sub4;: 73,0% C, 8m1% H, 3,4% N; gefunden: 72,6% C, 8,1% H, 3,1% N.

Beispiel 2

Erzeugung von N-(3',5'-Di-t.butyl-4'-hydroxy-2-biphenylyl)- glutaraminsäure

Eine Lösung von 1,9 g (6,4 mol) der bekannten Verbindung 2'-Amino-3,5-di-t.butyl-4-hydroxybiphenyl, 0,8 g (7,0mmol) Glutarsäureanhydrid und 50 ml Glykolether wurde auf einem Dampfbad drei Stunden erhitzt. Dann wurden weitere 0,20 g Glutarsäureanhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde sechs Stunden unter Rückfluß gekocht und dann in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit 10%-iger Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Etherlösung wurde mit verdünnter Natriumcarbonatlösung extrahiert, und die wäßrigen Extrakte wurden mit 10%-iger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 1 gesäuert. Es schied sich ein Öl aus, das kristallisierte, nachdem die Kristallbildung durch Kratzeneingeleitet worden war. Der Rückstand wurde aus wäßrigen Ethanol in Form von lohbraunen Kristallen aus N-(3',5'-Di-t.butyl-4'-hydroxy-2-biphenylyl)- glutaraminsäure, Schmelzpunkt 132 bis 134ºC, umkristallisiert. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;NO&sub4;: 73,o% C, 8,1% H, 3,4% N; gefunden: 73,0% C, 8,0% H, 3,3% N.

Beispiel 3

Erzeugung von N-(3',5'-Di-t.butyl-4'-hydroxy-4-biphenylyl)- diglykolaminsäure

Zu einem Gemisch von 16,7 g (0,050 mol) 4'- Amino-3.5-di-t.butyl-4-hydroxybiphenylhydrochlorid und 7,0 (0,60 mol) Oxydiessigsäureanhydrid in 200 ml Glykolether wurde 0,050 mol Triethylamin zugesetzt, und die Lösung wurde eine Stunde auf 70ºC warmgehalten. Die Lösung wurde gekühlt, und es wurde ihr ein Gemisch von je 50 Teilen Chlormethan und Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Eindampfen wurde ein Rückstand erhalten, der mit Hexan verrieben und tiefgekühlt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert. Aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan wurde ein grauer Feststoff umkristallisiert. Der Feststoff wurde in 23 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde filtriert, und dem Filtrat wurden 10 ml Wasser zugesetzt. Das Filtrat wurde gekühlt, und der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Dabei wurden N-(3',5'-Di-t.butyl-4'-hydroxy-4-biphenylyl)diglykolaminsäure, Schmelzpunkt 183 bis 184ºC erhalten. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;NO&sub5;: 69,7% C, 7,5% H, 3,4% N; gefunden: 69,9% C, 7,6% H, 3,1% N.

Beispiel 4

Erzeugung von 2-{N-[4-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)phenyl]carbamoxl}benzoesäure

Zu einer Lösung von 2,97 g (0,01 mol) 4'-Amino- 3,5-Di-t.butyl-4-hydroxybiphenyl in 200 ml Diethylether wurde eine Lösung von 1,48 g (0,01 mol) Phthalsäureanhydrid zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde etwa 16 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter einem Vakuum entfernt, und der restliche Feststoff wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan in Form von 2,4 g 2-{N-[4-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenyl]carbamoyl}benzoesäure, Schmelzpunkt 196 bis 198ºC, umkristallisiert. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;NO&sub4;: 75,5% C, 7,0% H, 3,1% N; gefunden: 75,5% C, 7,1% H, 3,0% N.

Beispiel 5

Erzeugung von cis-2-{N-[4-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenyl)phenyl]-carbamyl}cyclohexencarbonsäure

Zu einer Lösung von 2,97 g 4'-amino-3,5-Di-t.butyl-4-hydroxybiphenyl in 200 ml Diethylether wurde eine Lösung von 1,54 g (0,01 mol) Cis-1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid in 75 ml Diethylether zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde etwa 16 Stunden gerührt. Ein Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether und Hexen gewaschen und dann aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert. Es wurden 3,17 g festes cis-2-{N-[4-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenyl)phenyl]carbamyl}-cyclohexancarbonsäure, Schmelzpunkt 217 bis 220ºC, erhalten. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;NO&sub4;: 74,5% C, 8,3% H, 3,1% N; gefunden: 74,6% C, 8,3% H, 3,0% N.

Claims

1. Verbindung zur Verwendung in einem Verfahren zur Heilbehandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch eine Therapie, mit der Formel

in der L zweiwertiges Phenyl, geradkettiges niederes Alkylen, dessen Alkylenkette gegebenenfalls eine Ether- oder Thioetherbindung enthält, oder zweiwertiges Cycloalkyl ist, mit der Maßgabe, daß wenn L zweiwertiges Cycloalkyl ist und das Amidcarbonyl und das Carboxyl sich an einander benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, das Amidcarbonyl und das Carboxyl sich relativ zueinander in cis-Stellung befinden; oder ein Carboxylatderivat derselben, das aus einem niederen Alkylester, einem (niederen) Alkylamino(niederen)alkylester, einem pharmazeutisch verwendbaren (niederen)Alkylamino(niederen)alkylestersäureadditionssalz und einem pharmazeutisch verwendbaren Carboxylatsalz besteht.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der die Gruppe -NH -L-COOH sich gegenüber der Biphenylbindung in para-Stellung befindet.

3. Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der N-(3',5'-Di-t.butyl-4'-hydroxy-2-biphenyl)-gluaraminsäure, N-(3'-5'-Di-t.butyl-4'-hydroxy-4-biphenylyl)diglycolaminsäure, 2-{N-4(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenyl)phenyl]carbamoly}-benzoesäure, cis-2-{N-[4-(3,5-Di-t.butyl-4-hydroxyphenyl)phenyl]-carbamyl}cyclohexancarbonsäure und einem Carboxylatderivat derselben besteht, und ein Carboxylatderivat derselben, das aus einem niederen Alkylester, einem (niederen) Alkylamino(niederen)alkylester, einem pharmazeutisch verwendbaren (niederen)Alkylamino(niederen)alkylestersäureadditionssalz und einem pharmazeutisch verwendbaren Carboxylatsalz besteht.

4. Verbindung nach Anspruch 3 zur Verwendung in einem Verfahren zur Heilbehandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Verwendung in einer Behandlung zum Hemmen einer auf eine allergische Reaktion zurückzuführenden Bronchokonstriktion bei einem Menschen oder einem anderen Säugetier.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Verwendung in einer Behandlung zum Hemmen der Biosynthese von Leukotrien bei einem Menschen oder einem anderen Säugetier.

7. Antiallergische pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einem pharmazeutisch verwendbaren Träger, wobei die Verbindung in einer Menge vorhanden ist, die für eine antiallergische Wirkung genügt.

8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in einem Verfahren zum Erzeugen eines Bronchokonstriktionsinhibitors für die Behandlung von allergischen Reaktionen bei Säugetieren.

9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in einem Verfahren zum Erzeugen eines Leukotrienbiosyntheseinhibitors.