DE3882573T2 - 9-Hydroxyamino-tetrahydroacridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. - Google Patents

9-Hydroxyamino-tetrahydroacridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.

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DE3882573T2 DE88106108T DE3882573T DE3882573T2 DE 3882573 T2 DE3882573 T2 DE 3882573T2 DE 88106108 T DE88106108 T DE 88106108T DE 3882573 T DE3882573 T DE 3882573T DE 3882573 T2 DE3882573 T2 DE 3882573T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel
  • worin n 1 bis 4 ist; X für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Formyl, Niedrigalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, -SH, Niedrigalkylthio, NHCOR&sub2; oder -NR&sub3;R&sub4; steht, worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet und R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Cycloalkyl bedeuten; R für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkylcarbonyl steht; und R&sub1; Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aryl, Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, Arylniedrigalkyl, Furylniedrigalkyl, Thienylniedrigalkyl, Pyridinylniedrigalkyl, Diarylniedrigalkyl, sauerstoffverbrücktes Arylniedrigalkyl oder sauerstoffverbrücktes Diarylniedrigalkyl bedeutet; stereomere, optische und geometrische Isomeren hievon, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hievon, welche zur Verbesserung des Gedächtnisses nützlich sind, ein Verfahren zum Synthetisieren dieser Verbindungen, und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine wirksame, das Gedächtnis verbessernde Menge einer solchen Verbindung enthalten.
  • In der vorliegenden Beschreibung und den angeschlossenen Patentansprüchen soll eine gegebene chemische Formel oder ein gegebener Name einer chemischen Verbindung jeweils sämtliche stereomeren und optischen Isomeren hievon, wo es solche Isomeren gibt, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hievon und Solvate hievon, wie z.B. die Hydrate, umfassen.
  • Die nachstehenden Definitionen gelten für die gesamte Beschreibung und die angeschlossenen Patentansprüche.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet der Ausdruck "Niedrigalkyl" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für dieses Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet der Ausdruck "Cycloalkyl" einen gesättigten Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele für dieses Cycloalkyl umfassen Cyclopropyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, bedeutet der Ausdruck "Niedrigalkoxy" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für dieses Alkoxy umfassen Methoxy, Ethoxy, iso-Propoxy, sek.Butoxy und gerad- und verzweigtkettiges Hexyloxy.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, soll der Ausdruck "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeuten.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, soll der Ausdruck "Aryl" eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituierte Phenylgruppe bedeuten, von welchen Substituenten ein jeder, unabhängig von den anderen, für Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl oder Benzyloxy steht.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, soll der Ausdruck "sauerstoffverbrückt" die Tatsache bedeuten, daß zwischen Aryl- und Niedrigalkylgruppen ein Sauerstoffatom vorliegt und/oder daß ein Sauerstoffatom eine Methylengruppe in der Niedrigalkylgruppe ersetzt hat, mit der Maßgabe, daß diese Methylengruppe nicht in alpha-Stellung zu dem die Gruppen R und R&sub1; tragenden Amino- Stickstoffatom steht. Somit umfassen z.B. Beispiele für sauerstoffverbrücktes Arylniedrigalkyl 3-Phenoxypropyl und 4-Phenoxybutyl, und Beispiele für sauerstoffverbrücktes Diarylniedrigalkyl umfassen 2-[Bis(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl und 2-[Bis(3-fluorphenyl)methoxy]ethyl.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden wie nachstehend beschrieben hergestellt. Die erforderlichen O-substituierten Hydroxylamine der Formel II, worin R für Wasserstoff steht, und worin R&sub1; nicht Wasserstoff ist, sind - in einigen Fällen - im Handel erhältlich und konnen, wo dies nicht der Fall ist, von einem Fachmann leicht durch Alkylierung und anschließende Hydrolyse von N-Hydroxyphthalimid hergestellt werden, wie dies von A. Rougny und M. Daudon, Bull.Soc.Chim. France, 833 (1976), beschrieben worden ist. Die weitere Alkylierung nach Verfahren, welche dem Fachmann bekannt sind, erm6glicht die Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin R Niedrigalkyl ist, und worin R&sub1; nicht Wasserstoff ist.
  • Zur Vereinfachung der Beschreibung der Synthese-Schemata wird die Beschreibung unter spezieller Bezugnahme auf die Situation, wo n = 2 ist, dargeboten, doch versteht es sich von selbst, daß die Synthese-Schemata auch auf die anderen Situationen anwendbar sind, indem man, wo dies notwendig ist, auf der Hand liegende Modifikationen vornimmt.
  • In der EP-A-0 179 383 sind 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ole und -1-one und Derivate hievon beschrieben, welche bei der Behandlung verschiedener Gedächtnis-Funktionsstörungen, welche durch eine verringerte cholinerge Funktion gekennzeichnet sind, nützlich sind.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, gelten für die gesamte Beschreibung der Synthesestufen die Definitionen von X, R und R&sub1; bis R&sub4; , wie dieselben oben angeführt sind.
  • Eine Verbindung der Formel IV, worin R nicht Niedrigalkylcarbonyl ist, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit einem Hydroxylamin der Formel II hergestellt werden. Diese Umsetzung kann bei einer Temperatur von 120 bis 220ºC in Gegenwart einer hydroxylierten aromatischen Verbindung, wie z.B. von Phenol oder Kresol, durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel IVb, worin R Niedrigalkylcarbonyl ist, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IVa mit einem Acylierungsmittel, wie z.B. einem Säurehalogenid oder -anhydrid der Formel V, worin R&sub5; Niedrigalkyl ist, und worin Y Chlor, Brom oder OC(=O)R&sub5; ist, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Toluol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie z.B. von Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bei einer Temperatur von 0-100ºC durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung von verschiedenen Gedächtnis-Dysfunktionen verwendet werden, welche durch eine verringerte cholinerge Funktion gekennzeichnet sind, wie z.B. der Alzheimer-Krankheit.
  • Diese Brauchbarkeit kann dadurch festgestellt werden, daß man die Fähigkeit dieser Verbindungen bestimmt, die Aktivität des Enzyms Acetylcholinesterase zu hemmen und dadurch die Acetylcholinmengen im Gehirn zu erhöhen.
  • Diese Brauchbarkeit kann auch dadurch festgestellt werden, daß man die Fähigkeit dieser Verbindungen bestimmt, in dem sogenannten "Dark Avoidance Assay" Gedächtnismängel cholinergisch wiederherzustellen. In diesem Test werden Mäuse auf ihre Fähigkeit geprüft, sich an einen unangenehmen Reiz über eine Zeitspanne von 24 h zu erinnern. Eine Maus wird in eine Kammer gebracht, welche ein dunkles Fach enthält; durch das starke Licht einer Glühbirne wird die Maus in das dunkle Fach getrieben, wo ihr durch Metallplatten auf dem Boden ein elektrischer Schock verabreicht wird. Das Tier wird aus der Testvorrichtung entfernt und wird, 24 h später, auf seine Fähigkeit, sich an den elektrischen Schock zu erinnern, wieder geprüft.
  • Wird Scopolamin, eine anticholinerge Substanz, von welcher es bekannt ist, daß sie eine Verschlechterung des Gedächtnisses hervorruft, verabreicht, bevor ein Tier erstmals in die Testkammer eingebracht wird, dann tritt das Tier, 24 h später, kurz nachdem es in die Testkammer eingebracht worden ist, wieder in das dunkle Fach ein. Diese Wirkung von Scopolamin wird durch eine aktive Testverbindung blockiert, was zu einer längeren Zeitspanne vor dem erneuten Eintritt in das dunkle Fach führt.
  • Wirksame Mengen der Verbindungen der Erfindung können an einen Patienten nach irgendeinem der verschiedenen Verfahren verabreicht werden, z.B. oral, wie in Kapseln oder Tabletten, parenteral, in der Form steriler Lösungen oder Suspensionen, und in einigen Fällen intravenös, in der Form steriler Lösungen. Die Endprodukte in der Form der freien Base sind zwar als solche wirksam, doch können sie aus Gründen der Stabilität, der leichten Kristallisation, der besseren Löslichkeit und dgl. mehr in der Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • Säuren, die sich für die Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Erfindung eignen, umfassen anorganische Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor- und Perchlorsäure, sowie organische Säuren, wie z.B. Wein-, Zitronen-, Essig-, Bernstein-, Malein-, Fumar- und Oxalsaure.
  • Die wirksamen Verbindungen (Wirkstoffe) der vorliegenden Erfindung können oral, z.B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger, verabreicht werden, oder sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen werden, oder sie können zu Tabletten verpreßt werden. Für den Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die wirksamen Verbindungen der Erfindung mit Arzneimitteltragern vereinigt und in der Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblatenkapseln, Kaugummi und dgl. mehr verwendet werden. Diese Präparate sollten wenigstens 0,5 % an der wirksamen Verbindung enthalten, doch kann diese Menge in Abhängigkeit von der besonderen Form variiert werden und kann zweckmäßig zwischen 4 Gew.-% und etwa 70 Gew.-% der Einheit betragen. Die Wirkstoffmenge in solchen Zusammensetzungen ist eine solche, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Einheitsdosierungsform zwischen 1,0 und 3,00 mg des Wirkstoffes enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dgl. können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel, wie z.B. mikrokristalline Zellulose, Tragantgummi oder Gelatine; einen ARzneimittelträger, wie z.B. Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel, wie z.B. Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dgl. mehr; ein Schmiermittel, wie z.B. Magnesiumstearat oder Sterotex; ein Gleitmittel, wie z.B. kolloidales Siliciumdioxid; und ein Süßungsmittel, wie z.B. Saccharose oder Saccharin, oder ein Geschmacksstoff, wie z.B. Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangen-Geschmacksstoff, können hinzugefügt werden. Ist die Einheitsdosierungsform eine Kapsel, dann kann sie, zusätzlich zu Materialien des obgenannten Typus, einen flussigen Träger, wie z.B. ein Fettöl, enthalten. Andere Einheitsdosierungsformen können verschiedene andere Materialien enthalten, welche die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, wie z.B. Überzüge. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder mit anderen, einen darmlöslichen Überzug bildenden Mitteln überzogen werden. Ein Sirup kann, zusätzlich zu den Wirkstoffen, Saccharose als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe, Färbemittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendeten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht-toxisch sein.
  • Für die Zwecke einer parenteralen, therapeutischen Verabreichung können die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Präparate sollten wenigstens 0,1 % an dem Wirkstoff enthalten, doch kann dieser Gehalt zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% an demselben variiert werden. Die Menge des Wirkstoffes in solchen Zusammensetzungen ist eine solche, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg an dem Wirkstoff enthält.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Komponenten enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel, wie z.B. Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, nicht-flüchtige Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie z.B. Benzylalkohol oder Methylparabene; Oxidationsinhibitoren, wie z.B. Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Komplexbildner, wie z.B. Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie z.B. Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel zum Einstellen des Tonus, wie z.B. Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Präparate können in Einwegspritzen oder in Mehrfachdosenfläschchen aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen sein.
  • Beispiele der Verbindungen dieser Erfindung umfassen:
  • N-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin;
  • 6-Chlor-N-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin;
  • N-Hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin;
  • N-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin;
  • N-Ethoxy-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin;
  • N-(Phenylinethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin;
  • N-(2-Furylmethoxy) -1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin;
  • N-[(2-Phenylethyl)oxy]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin;
  • N-[(4,4-Diphenylbutyl)oxy]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin;
  • N-[(2-Dimethylaminoethyl)oxy]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin;
  • N-[(3-Phenoxypropyl)oxy]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin;
  • N-Methoxy-7, 8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]chinolin-11-amin;
  • und
  • 2,3-Dihydro-N-(phenylmethoxy)-1H-cyclopenta[b]chinolin-9-amin.

Claims (7)

1. Verbindung mit der Formel I
worin n 1 - 4 ist; X für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Formyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, von denen jeder unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy,Trifluormethyl, Phenyl oder Benzyloxy ist, -SH,C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, NHCOR&sub2; oder -NR&sub3;R&sub4; steht, worin R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet und R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl bedeuten; R für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl steht; und R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Furyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Thienyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Pyridinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Diphenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, sauerstoffverbrücktes Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder sauerstoffverbrücktes Diphenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl bedeutet, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, von denen jeder unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkyl C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl oder Benzyloxy bedeutet; ein stereomeres, optisches oder geometrisches Isomer hievon oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin n den Wert 2 hat.
3. Verbindung nach Anspruch 2,worin R Wasserstoff bedeutet und R&sub1; für Wasserstoff oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl steht,worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, von denen jeder unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenyl oder Benzyloxy ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin X für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Trifluormethyl steht.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel III
worin X und n wie definiert sind, mit einem Hydroxylamin der Formel II
worin R&sub1; wie definiert ist und R die obige Definition aufweist, nicht aber für C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl steht, und
b) gewünschtenfalls Umsetzen einer Verbindung der Formel I, worin R wie definiert ist, nicht aber für C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl steht,mit einem Acylierungsmittel, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R fUr C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl steht, und gewünschtenfalls Herstellen eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon in üblicher Weise.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als wirksamen Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments mit einer die cholinerge Funktion fördernden Aktivität.
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EP0179383B1 (de) * 1984-10-25 1991-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

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