DE69031259T2 - Mit Physostigmine verwandte N-aminocarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Mit Physostigmine verwandte N-aminocarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE69031259T2 DE69031259T2 DE69031259T DE69031259T DE69031259T2 DE 69031259 T2 DE69031259 T2 DE 69031259T2 DE 69031259 T DE69031259 T DE 69031259T DE 69031259 T DE69031259 T DE 69031259T DE 69031259 T2 DE69031259 T2 DE 69031259T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- compound according
- formula
- cis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 7
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 title description 6
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 4
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 title description 4
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical class NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- -1 loweralkyl Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 abstract 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 14
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N eseroline Chemical compound C1=C(O)C=C2[C@]3(C)CCN(C)[C@@H]3N(C)C2=C1 HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 3
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GZYVLKKMMDFCKR-UHFFFAOYSA-M 2-acetylsulfanylethyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)SCC[N+](C)(C)C GZYVLKKMMDFCKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical compound NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft mit Physostigmin verwandte N-Aminocarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
- EP 154 864 offenbart Physostigmin-Derivate mit Acetylcholinesterase-hemmenden Eigenschaften EP 253 372 offenbart Physostigmin-Derivate mit Acetylcholinesterase-hemmenden, antidepressiven und analgetischen Eigenschaften. In beiden Dokumenten stammt der 5-Substituent der Derivate von einem Aminocarbonyloxy-Rest ab.
- Diese Erfindung stellt Erfindungen der Formel I
- bereit, in welcher X für Wasserstoff, Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht; und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Cyclo-(C&sub3;-C&sub7;)-alkyl, wahlweise substituiert mit 1 oder 2 (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppen, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl oder Phenyl darstellen, wobei Phenyl wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituentengruppen substituiert sein kann, von denen jede unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Halogen, Nitro, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl ist, oder alternativ die Gruppe -NR&sub2;R&sub3; als ganzes
- darstellt, wobei R&sub4; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht;
- und deren Stereo-, optischen und geometrischen Isomere sowie racemische Gemische davon;
- wobei diese Verbindungen sich zur Linderung verschiedener Gedächtnisstörungen eignen, die durch ein cholinergisches Defizit gekennzeichnet sind, wie etwa die Alzheimer Krankheit.
- Sofern nichts anderes angegeben oder ausgefilhrt ist, gelten die nachstehenden Definitionen in der gesamten Beschreibung sowie den beigefügten Ansprüchen.
- Der Begriff (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele des genannten Niederalkyls umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl und geradkettiges und verzweigtes Pentyl und Hexyl.
- Der Begriff Cyclo-(C&sub3;-C&sub7;)-Alkyl bezeichnet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring. Die genannte Cycloalkylgruppe kann mit 1 oder 2 (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppen substituiert sein.
- Der Begriff Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
- Der Begriff Phenyl bezeichnet eine nicht substituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Substituentengruppen substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl, Halogen, Nitro, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl sind.
- In den Strukturformeln, die die erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen, bedeuten durchgezogene Linien ( ), die aus dem 3a-Kohlenstoff und dem 8a-Kohlenstoff des 1,2,3, 3a, 8, 8a- Hexahydropyrrol[2,3 -b]indol-Ringsystems herauskommen, daß die beiden Substituenten oberhalb der durchschnittlichen Ebene des Drei-Ring-Systems angeordnet sind, während unterbrochene Linien ( ) bedeuten, daß die beiden Substituenten sich unterhalb der durchschnittlichen Ebene des Drei-Ring-Systems befinden, und Wellenlinien ( ) bedeuten, daß die beiden Substituenten sich entweder beide oberhalb oder beide unterhalb der genannten durchschnittlichen Ebene befinden. Aufgrund konformationsbedingter Zwänge müssen sich die beiden Substituenten in den Stellungen 3a und 8a beide oberhalb der genannten durchschnittlichen Ebene oder beide unterhalb der genannten durchschnittlichen Ebene befinden. Daher sind in Formel (I) die Substituenten bei den 3a- und 8a-Kohlenstoffen insofern cis als sie sich auf derselben Seite des Drei-Ring-Systems befinden. Wenn die genannten Substituenten sich beide oberhalb der durchschnittlichen Ebene des Drei-Ring-Systems befinden, wird die Konfiguration als 3aS-cis bezeichnet, und wenn sich beide Substituenten unterhalb der durchschnittlichen Ebene des Ringes befinden, wird die Konfiguration als 3ar-cis bezeichnet. Diese beiden Arten von Konfigurationen sind nachstehend dargestellt.
- Wenn die Erfinder aus Platzgründen in einer einzigen Formel darstellen wollen, daß die Verbindung 3a-S-cis oder 3a-R-cis oder ein racemisches Gemisch von beiden ist, so enthält diese Formel in der gesamten Beschreibung sowie den anhängenden Ansprüchen Wellenlinien wie nachstehend dargestellt.
- Es ist die Absicht der Erfinder, die beiden genannten cis-Isomere, d.h. 3a-S-cis und 3a-R-cis ft r jede mit einem Namen oder einer Strukturformel dargestellte Verbindung zu beanspruchen, obwohl aus Platzgründen bisweilen nur ein Isomer dargestellt ist. Es ist ferner die Absicht der Erfinder, alle Gemische der 3a-S-cis- und 3a-R-cis-Isomere einschließlich des racemischen Gemisches (3a-S-cis:3a-R-cis im Verhältnis 1:1) zu beanspruchen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können anhand des nachstehend beschriebenen Syntheseschemas hergestellt werden, wobei den Substituenten X, R&sub1;, R&sub2; und R die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt.
- Eserolin (oder ein substituiertes Eserolin) der Formel II wird umgesetzt mit 1,2"-Carbonyldiimidazol, und anschließend wird eine Verbindung der Formel
- zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, um Verbindung I zu erhalten.
- Die genannte Reaktion zwischen Verbindung II und 1,1'-Carbonyldiimidazol erfolgt typischerweise durch Herstellen einer entgasten Lösung von Verbindung II in einem geeigneten Lösemittel wie wasserfreiem Tetrahydrofüran, Zugabe von 1,1'-Carbonyldiimidazol zu der Lösung und Rühren der Lösung bei Raumtemperatur während eines geeigneten Zeitraums, beispielsweise 1 Stunde. Die Carbamierungsreaktion erfolgt typischerweise durch Zugabe der Hydrazinverbindung zu der vorstehend erhaltenen Lösung und Rühren der Lösung bei Raumtemperatur während einigen Stunden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 eigenen sich zur Behandlung verschiedener Gedächtnisstörungen, die durch eine verringerte cholinergische Funktion gekennzeichnet sind, wie etwa die Alzheimer Krankheit.
- Diese Eignung zeigt sich in der Fähigkeit dieser Verbindungen, das Enzym Acetylcholinesterase zu hemmen und dadurch den Acetylcholinspiegel im Gehirn zu erhöhen.
- Cholinesterasen befinden sich überall im Körper, sowohl im Gehirn als auch im Serum. Für die zentrale cholinergische Innervation spielt jedoch nur die Verteilung der Acetylcholinesterase (AChE) im Gehirn eine Rolle. Man nimmt an, daß eben diese Innervation bei Alzheimer Patienten geschwächt ist. Daher werden spezifische Inhibitoren der AChE im Gehirn (im Gegensatz zu Serum-AChE) weniger Nebenwirkungen und somit geringere Toxizität aufweisen als Physostigmin (ein unspezifischer AChE-Hemmer). Wir haben die Hemmung der Acetylcholinesterase Aktivität in Rattenstriatum in vitro gemäß der nachstehend beschriebenen Methode bestimmt. Ergebnisse dieses Tests für einige erfindungsgemäße Verbindungen und Physostigmin sind in Tabelle 1 dargestellt.
- Acetylcholinesterase (AChE), die bisweilen auch als echte oder spezifische Cholinesterase bezeichnet wird, tritt in Nervenzellen, Skelettmuskeln, glatten Muskeln, verschiedenen Drüsen und in den roten Blutkörperchen auf. AChE kann anhand ihrer Substrat- und Inhibitor-Spezifitäten sowie ihrer regionalen Verteilung von den anderen Cholinesterasen unterschieden werden. Ihre Verteilung im Gehirn entspricht der cholinergischen Innervation, und bei der Subfraktionierung wird die höchste Konzentration in den Nervenenden beobachtet.
- Es wird allgemein anerkannt, daß die physiologische Funktion der AChE in der raschen Hydrolyse und Inaktivierung von Acetylcholin besteht. AChE-Hemmer zeigen eine ausgeprägte cholinomimetische Wirkung in cholinergisch innervierten Effektororganen und werden therapeutisch zur Behandlung von Glaukoma, Myasthenia gravis und paralytischem Ileus eingesetzt. Jüngste Studien haben nun darauf hingewiesen, daß ACHE-Hemmer sich auch zur Behandlung von Alzheimer-Dementia eignen könnten.
- Das nachstehend beschriebene Verfahren wurde im Rahmen dieser Erfindung zur Prüfling der Anticholinesterase-Aktivität eingesetzt. Es stellt eine modifizierte Version des Verfahrens von Ellman et al. (Biochem. Pharmacol. 2, 88 (1961)) dar.
- 1. 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2
- (a) 6,85 g NaH&sub2;PO&sub4; H&sub2;O/100 ml destilliertes H&sub2;O
- (b) 13,40 g NaH&sub2;PO&sub4; 7H&sub2;O/100 ml destilliertes H&sub2;O
- (c) (a) zu (b) zugeben, bis der pH-Wert 7,2 erreicht ist
- (d) 1:10 verdünnen
- 2. Chromogen-Substrat-Puffer
- (a) 9,9 mg 5,5-Dithiobisnitrobenzoesäure (DTB) (0,25 mMol)
- (b) 99 mg S-Acetylthiocholinchlorid (5 "imol)
- (c) mit 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2 (Reagenz 1) auf 100 ml auffüllen
- 3. Für die meisten Prüflingen wird eine 2mm Stammlösung des zu prüfenden Wirkstoffes in einem geeigneten Lösemittel angesetzt und Verdünnungsreihen werden hergestellt, so daß sich die endgültige Konzentration im Präinkubationsschritt zwischen 10&supmin;³ und 10&supmin;&sup6; Mol bewegt. Je nach Stärke des Arzneimittels können unterschiedliche Konzentrationen verwendet werden.
- Männliche Wistar-Ratten werden decapitiert, das Gehirn wird rasch entnommen, die Corpora striata herauspräpariert, gewogen und in 19 Volumenteilen (etwa 7 mg Protein/ml) 0,05 M Phosphatpuffer, pH-Wert 7,2, unter Verwendung eines Potter- Elvehjem Homogenisators homogenisiert. Ein aliquoter Teil des Homogenats (50 Mikroliter) wird zu 50 Mikroliter Trägersubstanz oder verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz zugegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur präinkubiert.
- 1. Bei routinemäßigen IC&sub5;&sub0;-Bestimmungen wird der Abbott Bichromatic Analyzer ABA-100 zur Bestimmung der Acetylcholinesterase-Aktivität eingesetzt.
- Filter: 450-415
- Inkubationstemperatur: 30ºC
- Dezimalstellen 0000.
- Analysendauer: 5 Minuten
- Karussell-Umdrehungen: 3
- Reaktionsrichtung: nach unten Endpunkt
- Spritzen-Platte: Verdünnung 1:101
- Nach der 10-minütigen Präinkubation des Gewebes (Enzym) mit dem Inhibitor werden die Proben von dem ABA-100 mit dem Substrat-Chromogen-Puffer gemischt. Unter Verwendung der angegebenen Instrumenteneinstellungen liest der ABA-100 automatisch die Farbreaktion ab und druckt nach 15 Minuten die Ergebnisse in Enzymeinheiten aus.
- 2. Die Enzymaktivität kann auch mit einem Gilford 250 Spektrophotometer gemessen werden. Diese Methode wird für genauere kinetische Messungen eingesetzt.
- Lampe: sichtbar
- Filter: kein Filter
- Wellenlänge: 412 nm
- Weite des Spalts: 0,2 mm
- Selektion: kleine Öffnung
- Geeichte Absorption: 1,0 Einheiten, voller Maßstab
- Aufzeichnungsgeschwindigkeit: 0,5 cm/min.
- Die Reagenzien werden wie folgt in die Referenzsubstanz- und Proben-Seiten von Vergleichsküvetten gegeben:
- Zunächst wird die ungehemmte Aktivität des Enzyms (Gewebehomogenat) bestimmt. Prüf-Arzneimittel werden mit einem geeigneten Lösemittel zubereitet und der Puffer-Trägersubstanz in geeigneter Verdünnung zugegeben. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird anhand des Gefälles der aufgezeichneten Absorptionsveränderungen bestimmt. Die tatsächliche Geschwindigkeit (Mol/Liter/Minute) kann nach der folgenden Formel berechnet werden:
- Geschwindigkeit (Mol/Liter/Minute) = Gefälle/(1,36 x 10&sup4;) TABELLE 1
- Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte als freie Basen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
- Zu den Säuren, die sich zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze eignen, zählen anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure sowie organische Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einem Patienten oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine- Kapseln geflillt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Die Zubereitungen sollten mindestens 0,5% Wirkstoff enthalten, doch in Abhängigkeit von derjeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4 und etwa 70% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge des Wirkstoffes in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffes enthält.
- Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Primogel, Maisstärke etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
- Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% Wirkstoff enthalten, können aber zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% variieren. Die Menge des Wirkstoffes in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg des Wirkstoffes enthält.
- Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethy lenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
- Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen die nachstehend aufgeführten Verbindungen sowie deren 3aS-cis- und 3aR-cis-Isomere einschließlich der racemischen Gemische.
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-4- morpholinylcarbamat;
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-1-piperidinylcarbamat;
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2- benzylhydrazincarboxylat;
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2-(2- phenylethyl)hydrazincarboxylat;
- [3aS-[3aα,5(R*),8aα]]1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2-(1- phenylethyl)hydrazincarboxylat;
- [3aS-[3aα,5(S*),8aα]]-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2-(1- phenylethyl)hydrazincarboxylat;
- (3aS-cis)1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2- heptylhydrazincarboxylat;
- (3aR-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-1-piperidinylcarbamat;
- cis(±)1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-piperidinylcarbamat;
- (3aS-cis)-7-Brom-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-1- piperidinylcarbamat;
- (3aS-cis)-7-Brom-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-4- morpholinylcarbamat;
- (3aS-cis)1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2,2- dimethylhydrazincarboxylat;
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-1,2- dimethylhydrazincarboxylat;
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2- cyclohexylhydrazincarboxylat;
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2- phenylhydrazincarboxylat
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-2- (3-chlorphenyl)hydrazincarboxylat; und
- (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-tetramethylpyrrol[2,3-b]indol-5-yl-1- piperidinylcarbamat.
- Die nachstehenden Beispiele dienen der Veranschaulichung dieser Erfindung.
- Eserolin (39) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,3 g) wurden in 150 ml trockenem Tetrahydrofüran (THF) unter Stickstoff eine Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf +5ºC wurden 0,5 g Imidazol zugeben, und eine Lösung von 4-Aminomorpholin (3 g) in 30 ml trockenem THF wurde innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und tünf Stunden lang gerührt und anschließend über nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt. Das THF wurde verdampft, und der ölige Rückstand wurde mittels Chromatographie auf neutralem Aluminiumoxid mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95:5) gereinigt. Das resultierende Öl wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert und ergab einen Feststoff (0,6 g), der mit 0,5 g vereint wurde, die aus ähnlichen Versuchen erhalten wurden. Nach Umkristallisation aus demselben Lösemittelgemisch erhielt man 1,0 g Kristalle, Schmp. 115- 117ºC
- Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;: 62,41% C 7,56% H 16,17% N
- Gefünden: 62,27% C 7,65% H 16,35% N
- Eine entgaste Lösung von Eserolin (2 g) in 40 ml trockenem THF wurde mit 1,1'-Carbonyldumidazol (1,7 g) behandelt und unter Stickstoff eine Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Danach wurde die Lösung mithilfe eines Eis/Wasser-Gemischs gekühlt und eine Lösung von 1- Aminopiperidin (1 g) und einer Spatelspitze Imidazol in 40 ml trockenem THF wurde innerhalb von 30 Minuten zu der Lösung zugetropft. Drei Stunden später wurde das Lösemittel verdampft; man erhielt ein Öl, das mittels Säulenchromatographie (neutrales Aluminiumoxid, Dichlormethanl Ethylacetat (1:1)) gereinigt wurde. Man erhielt 1 g Öl, das aus einem Gemisch von Ether und Petrolether umkristallisiert wurde und 800 mg Kristalle ergab. Diese wurden mit einer weiteren Ausbeute vereint und aus Ether/Petrolether umkristallisiert. Man erhielt 1,1 g Kristalle, Schmp. 82-85ºC.
- Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;: 66,25% C 8,19% H 16,26% N
- Gefünden: 66,09%C 8,35%H 15,96%N
Claims (8)
1. Verbindung
der Formel
in welcher X für Wasserstoff, Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht; und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils
unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Cyclo-(C&sub3;-C&sub7;)-alkyl, wahlweise
substituiert mit 1 oder 2 (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-Gruppen, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl oder Phenyl darstellen,
wobei Phenyl wahlweise mit 1, 2 oder 3 Substituentengruppen substituiert sein kann, von
denen jede unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Halogen, Nitro, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy,
Hydroxy oder Trifluormethyl ist, oder die Gruppe -NR&sub2;R&sub3; als ganzes
darstellt, wobei R&sub4; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht;
und deren Stereo-, optischen und geometrischen Isomere sowie racemische Gemische
davon, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher X für Wasserstoff oder Halogen steht und R&sub1;
Wasserstoff ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, in welcher R&sub2; für Wasserstoff und R&sub3; für Phenyl, Benzyl,
Phenethyl, Heptyl oder Cyclohexyl steht, oder R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
bilden.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der es sich um (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a,-Hexahydro-
1,3a,8-trimethylpyrrol-[2,3-b]-5-yl-4-morpholinylcarbamat oder ein pharmazeutisch
verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
5. Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der es sich um (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a,-Hexahydro-
1,3a,8-trimethylpyrrol-[2,3-b]-indol-5-yl-1-piperidinylcarbamat oder ein pharmazeutisch
verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff
sowie eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.
7. Anwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Linderung verschiedener Funktionsstörungen des Gedächtnisses, die durch ein
cholinergisches Defizit gekennzeichnet sind, wie etwa die Alzheimer Krankheit.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend die
Umsetzung einer Verbindung der Formel II
in welcher X die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, mit
1,1'-Carbonyldiimidazol und anschließend die Zugabe einer Verbindung der Formel
in welcher R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, zu dem
Reaktionsgemisch, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in welcher X, R&sub1;, R&sub2;
und R&sub3; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/413,901 US4914102A (en) | 1989-09-28 | 1989-09-28 | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
US07/431,103 US5081117A (en) | 1989-09-28 | 1989-11-03 | 4- and 6-carbamates related to physostigmine and intermediates for the preparation thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69031259D1 DE69031259D1 (de) | 1997-09-18 |
DE69031259T2 true DE69031259T2 (de) | 1998-01-15 |
Family
ID=40149690
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69031259T Expired - Fee Related DE69031259T2 (de) | 1989-09-28 | 1990-09-25 | Mit Physostigmine verwandte N-aminocarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE69025941T Expired - Fee Related DE69025941T2 (de) | 1989-09-28 | 1990-11-07 | Dem Physostigmin verwandte 4- und 6-Carbamate, ein Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69025941T Expired - Fee Related DE69025941T2 (de) | 1989-09-28 | 1990-11-07 | Dem Physostigmin verwandte 4- und 6-Carbamate, ein Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4914102A (de) |
EP (2) | EP0420140B1 (de) |
JP (2) | JPH0723377B2 (de) |
KR (1) | KR100189665B1 (de) |
AT (2) | ATE156825T1 (de) |
AU (3) | AU639943B2 (de) |
CA (2) | CA2026381A1 (de) |
CZ (1) | CZ279604B6 (de) |
DE (2) | DE69031259T2 (de) |
DK (2) | DK0420140T3 (de) |
ES (2) | ES2104572T3 (de) |
FI (2) | FI93961C (de) |
GR (2) | GR3019468T3 (de) |
HU (1) | HU206355B (de) |
IE (1) | IE72153B1 (de) |
IL (2) | IL95807A (de) |
NO (2) | NO174469B (de) |
NZ (2) | NZ235460A (de) |
PL (1) | PL287618A1 (de) |
PT (2) | PT95449B (de) |
ZA (2) | ZA907725B (de) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
DK0418770T3 (da) * | 1989-09-19 | 1995-10-30 | Hoechst Roussel Pharma | Fremgangsmåde til kemisk spaltning af 5-alkoxysubstituerede (+-)-1,3-dimethyloxindolylethylaminer |
US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
US5077289A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-31 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
EP0438796B1 (de) * | 1990-01-22 | 1998-08-26 | HOECHST MARION ROUSSEL, Inc. | Verfahren zur enantioselektiven Synthese alkylierter Oxindole zur Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Physostigminen |
KR0172971B1 (ko) * | 1990-06-27 | 1999-02-01 | 문캐로린디 | 1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로-1,3a,8-트리메틸 피롤로[2,3-b]인돌의 테트라히드로 이소퀴놀리닐 카바메이트 |
EP0606366B1 (de) * | 1991-09-26 | 2003-06-04 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY of the DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Substituierte phenserine und phenylcarbamate von (-)-eserolin, (-)-n1-noreserolin und (-)-n1-benzylnoresorolin als spezifische acetylcholinesterase-inhibitoren |
US5171750A (en) * | 1991-09-26 | 1992-12-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted phenserines as specific inhibitors of acetylcholinesterase |
US5153193A (en) * | 1991-10-01 | 1992-10-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
IT1253007B (it) * | 1991-12-31 | 1995-07-10 | Aesculapius Farma Srl | Derivati dell'eserolina ad attivita' anticolinesterasica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
NZ248180A (en) * | 1992-07-21 | 1995-02-24 | Hoechst Roussel Pharma | Process for the preparation of physostigmine carbamate derivatives |
US5302721A (en) * | 1992-07-21 | 1994-04-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
US5409948A (en) * | 1992-11-23 | 1995-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for treating cognitive disorders with phenserine |
US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
ATE546140T1 (de) * | 2002-06-14 | 2012-03-15 | Toyama Chemical Co Ltd | Medizinische zusammensetzung enthaltend tacrin oder donepezil zur verbesserung der hirnfunktion |
JP4676961B2 (ja) * | 2003-10-21 | 2011-04-27 | コルシド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | コリンエステラーゼを阻害し、薬理活性物質を放出するカルバモイルエステル類 |
US20050222123A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-10-06 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Cholinesterase inhibitors for treating inflammation |
US20050182044A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Bruinsma Gosse B. | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate |
CA2508585A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Axonyx, Inc. | Transdermal delivery system for treatment of cognitive disorders |
EP1604686A1 (de) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Axonyx, Inc. | Verwendung von Phenserine und einem HMG CoA reduktase Hemmer zur Verzögerung der Alzheimer Krankheit |
WO2006060082A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-06-08 | THE GOVERNMENT OF THE U.S.A. as represented by THE SEC., DEPT. OF HEALTH & HUMAN SERVICES, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH | Tricyclic compounds, preparation thereof and use thereof as cholinesterase activity inhibitors |
CN109662964A (zh) * | 2010-02-09 | 2019-04-23 | 约翰斯.霍普金斯大学 | 用于改善认知功能的方法和组合物 |
CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
PL2931276T3 (pl) | 2012-12-13 | 2018-06-29 | H. Lundbeck A/S | Kompozycje zawierające wortioksetynę i donepezil |
AU2014228512A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
CN112843005B (zh) | 2015-05-22 | 2023-02-21 | 艾吉因生物股份有限公司 | 左乙拉西坦的延时释放药物组合物 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3897451A (en) * | 1973-04-27 | 1975-07-29 | Univ Ohio State Res Found | Synthesis of oxindoles from anilines and intermediates therein |
IT1109003B (it) * | 1977-09-20 | 1985-12-16 | Univ Firenze | Derivati dell 1 2 3 8 3 a 8 a esai dropirrolo 23 b indolo |
IT1199076B (it) * | 1984-03-01 | 1988-12-30 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione |
US4760083A (en) * | 1986-04-10 | 1988-07-26 | E. I. Dupont De Nemours & Company | 3,3-disubstituted indolines |
US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
IT1225462B (it) * | 1987-04-03 | 1990-11-14 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Sali organici di derivati della fisostigmina |
US4741107A (en) * | 1987-07-31 | 1988-05-03 | Circle Jeffrey L | Artwork aid adapted for facilitating placement of lettering along arc of a circle |
US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
US5006537A (en) * | 1989-08-02 | 1991-04-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones |
DK0418770T3 (da) * | 1989-09-19 | 1995-10-30 | Hoechst Roussel Pharma | Fremgangsmåde til kemisk spaltning af 5-alkoxysubstituerede (+-)-1,3-dimethyloxindolylethylaminer |
US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
US5077289A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-31 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
EP0438796B1 (de) * | 1990-01-22 | 1998-08-26 | HOECHST MARION ROUSSEL, Inc. | Verfahren zur enantioselektiven Synthese alkylierter Oxindole zur Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Physostigminen |
-
1989
- 1989-09-28 US US07/413,901 patent/US4914102A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-03 US US07/431,103 patent/US5081117A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-25 DE DE69031259T patent/DE69031259T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-25 AT AT90118376T patent/ATE156825T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-25 EP EP90118376A patent/EP0420140B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-25 DK DK90118376.4T patent/DK0420140T3/da active
- 1990-09-25 ES ES90118376T patent/ES2104572T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-26 NZ NZ235460A patent/NZ235460A/xx unknown
- 1990-09-26 IL IL9580790A patent/IL95807A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-26 FI FI904730A patent/FI93961C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-27 JP JP2255477A patent/JPH0723377B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-27 AU AU63227/90A patent/AU639943B2/en not_active Ceased
- 1990-09-27 NO NO904209A patent/NO174469B/no not_active IP Right Cessation
- 1990-09-27 ZA ZA907725A patent/ZA907725B/xx unknown
- 1990-09-27 PT PT95449A patent/PT95449B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-27 CA CA002026381A patent/CA2026381A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-01 NZ NZ235921A patent/NZ235921A/en unknown
- 1990-11-01 FI FI905418A patent/FI92701C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-01 KR KR1019900017657A patent/KR100189665B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-01 IL IL9620990A patent/IL96209A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 JP JP2295595A patent/JPH0780885B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-02 CZ CS905407A patent/CZ279604B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 NO NO904783A patent/NO175980C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 HU HU906999A patent/HU206355B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 ZA ZA908800A patent/ZA908800B/xx unknown
- 1990-11-02 PL PL28761890A patent/PL287618A1/xx unknown
- 1990-11-02 CA CA002029265A patent/CA2029265C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-02 PT PT95772A patent/PT95772B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 AU AU65712/90A patent/AU635575B2/en not_active Ceased
- 1990-11-02 IE IE396590A patent/IE72153B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 AT AT90121267T patent/ATE135355T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 DE DE69025941T patent/DE69025941T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 DK DK90121267.0T patent/DK0484573T3/da active
- 1990-11-07 EP EP90121267A patent/EP0484573B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-07 ES ES90121267T patent/ES2085309T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-27 AU AU32046/93A patent/AU646986B2/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-03-29 GR GR960400847T patent/GR3019468T3/el unknown
-
1997
- 1997-10-14 GR GR970402666T patent/GR3025021T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69031259T2 (de) | Mit Physostigmine verwandte N-aminocarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE3750596T2 (de) | 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-Trimethylpyrrolo[2,3-b]indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
DE69028605T2 (de) | Aminocarbonylcarbamate verwandt mit Physostigmin, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE69231817T2 (de) | Carbamatderivate von 4-Amino-3-Isoxazolidinonen und 3-Amino-1-Hydroxypyrrolidinon-2-onen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE69206889T2 (de) | Arylalkylpiperidine-4-yl)methyl]-2-alpha-3,4,5-tetrahydro-1-(2H)-acenaphthylene-1-Onederivate, ein Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente | |
DE69713124T2 (de) | 1H-PYRIDO[3,4-b]INDOLCARBOXAMIDDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND THERAPEUTISCHE VERWENDUNG | |
DE69118470T2 (de) | Substituierte 4-amino-3-pyridinolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE69211892T2 (de) | 1-(Pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-Indole, Zwischenprodukte und ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE69020205T2 (de) | Carbonate des Eserolins, ein Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
DE69222444T2 (de) | Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrocyclopent[b]indole, 1,2,3,3a,4,8a-Hexahydrocyclopent[b]indole und verwandte Verbindungen, Zwischenprodukte und ein Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung als Medikamente | |
DE3851643T2 (de) | 9-Amino-1,4-äthano-1,2,3,4-tetrahydroacridin und verwandte Verbindungen, Zwischenprodukte, ein Verfahren zur Herstellung davon und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
US5177101A (en) | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine | |
DE69403015T2 (de) | Tetrahydrocyclopent[b]indole-methanamine und verwandte Verbindungen, und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE69014730T2 (de) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexan-Carbonsäure und verwandte Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. | |
EP0213293A2 (de) | In 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE60205504T2 (de) | Zitronensäure salz von einer therapeutischen verbindung und deren pharmazeutischen zusammensetzungen | |
DE69110219T2 (de) | 3-(1H-Indazol-3-yl)-4-pyridiname, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
US4983616A (en) | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds | |
DE69121299T2 (de) | Alpha-Oxopyrrolo(2,3-b)indolessigsäuren, Ester, Amide und verwandte Analoge, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE69114404T2 (de) | 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indole, -indoline und Analoge. | |
US4937341A (en) | Process for preparing N-aminocarbarbamates related to physostigmine | |
EP0538248B1 (de) | Tetrahydroisochinolinylcarbamate von 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo [2,3-b] indol | |
DE69131546T2 (de) | Pyrido[3,4-b]pyrrolo[1,2-e][1,4,5]oxadiazepine und verwandte Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE3853895T2 (de) | Substituierte 9-Amino-spiro[cycloalkyl[b]chinolin-2,1'cycloalkane], Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
DE69635901T2 (de) | Polycyclische derivate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |