DE3856297T2 - Amorphe Form von Aztreonam - Google Patents
Amorphe Form von AztreonamInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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Description
- Die Erfindung betrifft eine neue nicht-kristalline, amorphe Form von [3S- [3α(Z),4β]]-3[[2-Amino-4-thiazolyl[1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-4- methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die hier nachstehend als amorphe Form von Aztreonam bezeichnet werden. Diese amorphe Form von Aztreonam wird durch Gefriertrocknungsverfahren hergestellt. Durch Verwendung des amorphen Aztreonams in pharmazeutischen Formulierungen wird ein Produkt mit guter Stabilität bei einer geringen Partikelverunreinigung erhalten.
- Erfindungsgemäß werden eine neue nicht-kristalline, amorphe Form von [3S- [3α(Z),4β]]-3[[2-Amino-4-thiazolyl[1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-4- methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze bereitgestellt. Diese amorphe Form von Aztreonam wird durch Gefriertrocknung der alpha- oder beta-Form von Aztreonam hergestellt. Ein Gemisch beider Formen kann ebenfalls verwendet werden. Diese gefriergetrocknete Form von Aztreonam kann zur injizierbaren Formulierung von Aztreonam verwendet werden. Wie vorstehend beschrieben, wird in einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform die alpha-Form von Aztreonam verwendet. Die Herstellung dieser gefriergetrockneten Dosierungsform von Aztreonam ermöglicht die Verwendung von nicht-sterilen Ausgangsmaterialien. Diese nicht-sterilen Materialien werden dann durch ein Filtrierverfahren sterilisiert.
- Das injizierbare gefriergetrocknete oder lyophilisierte L-Arginin-Aztreonamsalz wird durch Vermischen der erforderlichen Menge von alpha- oder beta- Aztreonam und 90% des benötigten L-Arginins hergestellt. Für eine 1 g-Probe von Aztreonam ist die zur Einstellung des pH-Werts der Lösung auf etwa fünf erforderliche Menge von L-Arginin 0,7 bis 0,84 g. Alternativ werden, basierend auf einer Inprozeß- Titration, 100% des zur Herstellung erforderlichen L-Arginins zur Einstellung des pH- Werts der Lösung auf etwa 5,0 verwendet. Diese Lösung wird durch Auflösen des trockenen Gemisches von Aztreonam und L-Arginin in etwa 80% der erforderlichen Menge von injizierbarem Wasser hergestellt. Nach der Einstellung des pH-Werts auf 5,0 mit weiterem L-Arginin, falls erforderlich, wird die Lösung mit Wasser auf das Endvolumen eingestellt. Die Lösung wird geklärt und steril filtriert. Diese Lösung wird anschließend in einen geeigneten Behälter transferiert. Die Füllvolumina der Bulk- Lösung variieren mit der Konzentration von gelöstem Aztreonam und der erforderlichen Potenz pro Behälter. Die Lösung wird anschließend durch übliche Verfahren gefriergetrocknet.
- Das lyophilisierte Produkt wird durch Lösung des Produkts mit 3 ml Verdünnungsmittel pro Gramm Aztreonam zur intramuskulären Verwendung, mit 10 ml pro Gramm Aztreonam zur Verwendung als intravenöse Bolus-Injektion und mit 50 bis 100 ml pro Gramm Aztreonam zur Verwendung als intravenöse Infusion verabreicht. Akzeptable Verdünnungsmittel sind Wasser und andere dem Fachmann bekannte Verdünnungsmittel. Das injizierbare Produkt hat eine Aztreonam-Konzentration von etwa 250 mg/ml zur Verwendung als intramuskuläre Injektion, 90 mg/ml zur Verwendung als intravenöse Bolus-Injektion und 10 bis 20 mg/ml zur Verwendung als intravenöse Infusion.
- Die Konzentration der Bulk-Lösung vor der Gefriertrocknung von Aztreonam kann variiert werden. Anstelle der Herstellung einer 1 g Aztreonam pro 10 ml Lösung enthaltenden Bulk-Lösung können Lösungen im Bereich von 1 g in 6 ml bis 14 ml Wasser hergestellt werden. Die bevorzugte Konzentration der Bulk-Lösung ist 11 Gewichts-%/Volumen Aztreonam. Die Potenz pro Behälter kann jedoch im Bereich von 0,5 g bis 2 g liegen, und dies wird durch Einstellen des Füllvolumens der Lösung vor dem Einfüllen erreicht. Die L-Arginin-Menge variiert gemäß der nachstehenden Tabelle.
- 0,5 g Potenz
- Bestandteil pro Behälter
- Aztreonam 0,5 g
- L-Arginin 0,35-0,42 g
- 1 g Potenz
- Bestandteil pro Behälter
- Aztreonam 1 g
- L-Arginin 0,7-0,84 g
- 2 g Potenz
- Bestandteil pro Behälter
- Aztreonam 2,0 g
- L-Arginin 1,4-1,68 g
- In der gefriergetrockneten Formulierung von Aztreonam werden die bereits bekannten alpha- und beta-Formen von Aztreonam verwendet. Diese gefriergetrocknete amorphe Form von Aztreonam hat eine gute Produktstabilität, eine geringe Partikelverunreinigung und geringere Unterschiede des pH-Werts und der Potenz zwischen den Chargen, eine Sterilität des Ausgangsmaterials ist nicht erforderlich und das lyophilisierte Produkt löst sich schneller in Wasser auf als die zuvor bekannten Formen von Aztreonam.
- Es ist selbstverständlich, daß andere basische Materialien mit kristallinem Aztreonam vermischt werden können, um das gewünschte lyophilisierte Aztreonamsalzprodukt zur Auflösung zu erhalten. Dazu gehören Salze, die unter Verwendung von Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumcitrat, Natriumphosphat und Natriumhydroxid hergestellt werden. Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen amorphen antibiotisch aktiven Aztreonamsalze.
- Zu 5,04 kg beta-Aztreonam-Aktivität wurden 3,45 kg L-Arginin zugesetzt und die beiden Pulver vermischt. Das Pulvergemisch wurde zu 40 kg injizierbarem Wasser unter heftigem Rühren bis zur Auflösung der Pulver zugesetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch zusätzliche Zugabe von 442 Gramm L-Arginin zur Lösung auf 5,0 eingestellt. Das Chargenendvolumen wurde auf 55 Liter durch weitere Zugabe von injizierbarem Wasser eingestellt. Die Lösung wurde durch ein Klärungsfilter und ein steriles 0,2 Mikron-Filter in einen sterilen Tank filtriert. Die nachstehenden Aliquots der Lösung wurden in Glasfläschchen gefüllt, um die nachstehenden Potenzen bereitzustellen:
- Füllungsvolumen Aztreonam-Potenz/Gefäß
- 6 ml 0,55 g
- 12 ml 1,1 g
- 24 ml 2,2 g
- Ein teilweise offener geriffelter Stopfen wurde auf das Glasfläschchen aufgebracht und der Inhalt unter Verwendung von Standardverfahren lyophilisiert. Nach der Lyophilisierung wurden die Gefäße im Teilvakuum durch einen Stopfen verschlossen und anschließend versiegelt. Das erhaltene Produkt ist ein weißer bis leicht gelber Kuchen oder fragmentierter Kuchen.
- Zu 12,1 kg alpha-Aztreonam-Aktivität wurden 8,3 kg L-Arginin zugesetzt und die beiden Pulver vermischt. Dem Pulvergemisch wurden 85,0 kg injizierbares Wasser unter heftigem Rühren zugesetzt und bis zur Auflösung der Pulver gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von 819,7 Gramm L-Arginin zur Lösung auf 5,0 eingestellt. Das Chargenendvolumen wurde durch Zugabe von weiterem injizierbarem Wasser auf 110 Liter eingestellt. Die Lösung wurde durch ein Klärungsfilter und ein steriles 0,2 Mikron-Filter in einen sterilen Tank filtriert. Die nachstehenden Aliquots der Lösung wurden in Glasfläschchen gefüllt, um die nachstehenden Potenzen bereitzustellen:
- Füllungsvolumen Aztreonam-Potenz/Gefäß
- 5 ml 0,55 g
- 10 ml 1,1 g
- 20 ml 2,2 g
- Ein teilweise offener geriffelter Stopfen wurde auf das Glasfläschchen aufgebracht und der Inhalt unter Verwendung von Standardverfahren lyophilisiert.
- Eine Inprozeß-Titration einer Probe der Charge von alpha-Aztreonam und L- Arginin zur Verwendung für die Präparation wurde durchgeführt. Die Titration ergab, daß die Menge L-Arginin, die pro Gramm Aztreonam-Aktivität erforderlich war, um einen pH von 5,0 in der Lösung zu erhalten, 0,772 g L-Arginin war.
- Zu 4,4 kg alpha-Aztreonam-Aktivität wurden 3,4 kg L-Arginin zugesetzt und vermischt. Das Gemisch wurde unter heftigem Rühren zu einer ausreichenden Menge von injizierbarem Wasser zugesetzt, um eine Chargenendgröße von 40 Litern zu erhalten. Die Lösung wurde durch ein Klärungsfilter und ein steriles 0,2 Mikron-Filter in einen sterilen Tank filtriert. Die nachstehenden Aliquots der Lösung wurden in Glasfläschchen gefüllt, um die nachstehenden Potenzen bereitzustellen:
- Füllungsvolumen Aztreonam-Potenz/Gefäß
- 5 ml 0,55 g
- 10 ml 1,1 g
- 20 ml 2,2 g
- Ein geriffelter Stopfen wurde teilweise offen auf das Glasfläschchen aufgebracht und der Inhalt unter Verwendung von Standardverfahren lyophilisiert.
- Eine Inprozeß-Titration einer Probe der Charge von für die Präparation verwendetem alpha-Aztreonam und L-Arginin wurde durchgeführt. Die Titration ergab, daß die Menge L-Arginin, die pro Gramm Aztreonam-Aktivität erforderlich war, um einen pH von 5,0 in der Lösung zu erhalten, 0,765 g L-Arginin war. 1,69 kg alpha- Aztreonam-Aktivität wurden zu 1,29 kg L-Arginin zugesetzt. Das Gemisch wurde mit einer ausreichenden Menge von injizierbarem Wasser vermischt, um eine Chargenendgröße von 9,66 Litern zu erhalten. Die Lösung wurde durch ein Klärungsfilter und ein steriles 0,2 Mikron-Filter in einen sterilen Tank filtriert. Die nachstehenden Aliquots der Lösung wurden in Glasfläschchen gefüllt, um die folgenden Potenzen bereitzustellen:
- Füllungsvolumen Aztreonam-Potenz/Gefäß
- 3,15 ml 0,55 g
- 6,30 ml 1,1 g
- 12,60 ml 2,2 g
- Ein geriffelter Stopfen wurde teilweise offen auf das Glasfläschchen aufgebracht und der Inhalt unter Verwendung von Standardverfahren lyophilisiert.
Claims (6)
1. Nicht-kristalline, amorphe Form der [3S-[3α(Z),4β]]-3[[2-Amino-4-thiazolyl[1-
carboxy-1-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-4-methyl-2-oxo-1-
azetidinsulfonsäure und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz
das L-Arginin-Salz ist.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 und 2, welches
das Mischen von kristallinem Aztreonam mit L-Arginin, das Auflösen des
Gemisches in Wasser und das Gefriertrocknen des aufgelösten Gemisches
umfaßt.
4. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder seine
pharmazeutisch verträglichen Salze.
5. Arzneimittel nach Anspruch 2, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz
das L-Arginin-Salz ist.
6. Arzneimittel nach Anspruch 4 und 5, das antibiotische Aktivität hat.
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