DE2451161A1 - Stabile prostaglandin-e-gruppen enthaltende arzneimittelzubereitung sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Stabile prostaglandin-e-gruppen enthaltende arzneimittelzubereitung sowie verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE2451161A1
DE2451161A1 DE19742451161 DE2451161A DE2451161A1 DE 2451161 A1 DE2451161 A1 DE 2451161A1 DE 19742451161 DE19742451161 DE 19742451161 DE 2451161 A DE2451161 A DE 2451161A DE 2451161 A1 DE2451161 A1 DE 2451161A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
prostaglandin
water
compound
acid
soluble
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19742451161
Other languages
English (en)
Inventor
Saitama Kawagoe
Shigemi Kawahara
Hiroitsu Kawata
Masuo Murakami
Kiyoshi Okazaki
Jun Sekino
Hidemi Shimizu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP12366973A external-priority patent/JPS5071816A/ja
Priority claimed from JP7258574A external-priority patent/JPS511626A/ja
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE2451161A1 publication Critical patent/DE2451161A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

Description

2 Hamburg 70-fostiach 10914
Fernruf: 6529707
Stabile Prostaglandin-E-Gruppen enthaltende Arzneirnittelzubereitung sowie Verfahren zu deren Herstellung
Yamanouchi Pharmaceutical Co., -Ltd., Tokio/Japan
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine stabile Prostaglandin-E-Gruppen enthaltende Arzneimittelzubereitung und auf ein Verfahren zur Herstellung einer stabile Prostaglandin-E-Gruppen enthaltenden Zubereitung, und speziell bezieht sie sich auf ein Verfahren zur. Herstellung einer Prostaglandin-E-Gruppen enthaltenden Zubereitung, bei der der Prostaglandin-E-Gruppe wenigstens eine Thiolverbindung, eine wasseriösIiehe hochmolekulare Verbindung oder wasser-· lösliche Salze der Desoxycholsäure hinzugefügt werden und das Gemisch der Lyophilisation unterworfen wird.
In der Beschreibung bedeutet der Ausdruck "Prostaglandin-E-Gruppe": Prostaglandin E. mit der Formel
COOII
OH
509819/1101
Prostaglandin Ep mit der Formel
coon
Oil
Prostaglandin E, mit der Formel
OH
COOH
OH
und den Derivaten dieser Verbindungen an den Seitenketten, wie beispielsweise lo-Methy!-prostaglandin E2, 3-Methylprostaglandin E9, 3jl6(R)-Dimethyl-prostaglandin E^, 17~Oxo-15-epi-prostaglandin E2, l6(R)-Hydroxy-prostaglandin E? und dergl.
Die Prostaglandin-E-Gruppe findet als Medikament Verwendung und hat bereits in kleinen Dosen verschiedene medizinische Wirkungen, wie z.B. die Steuerung der kontraktiven Kräfte des Uterus, den hypotensiven Effekt, die Behandlung und Prophylaxe bei Geschwüren der Verdauungsorgane, die Steuerung des Fettmetabolismus, die bronchodilatatorische Wirkung und dergl. Die Verbindung ist jedoch sehr unstabil und leicht zerstörbar, d.h. sie ist nicht nur im gelösten, sondern auch im kristallinen Zustand leicht zerstörbar, so daß sie normalerweise in Form von Kristallen oder deren Lösung in Äthanol bei einer Temperatur von -20 C gelagert wird. Zur Stabilisierung der Prostaglandin-E-Gruppe war bisher ein Verfahren bekannt, bei dem die Verbindung in einem organischen
509819/1101
Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylacetamid, welches weniger als 0,1 % Wasser enthält, aufgelöst wird, wie dies in der belgischen Patentschrift 790 840 beschrieben ist.
Jedoch wird in dem Fall, in dem ein Medikament direkt dem menschlichen Körper zugeführt wird, insbesondere in der Injektionsform, das Medikament in einem organischen Lösungsmittel gelöst oder als .organische Lösüngsmittellösung mit Wasser verdünnt; aber· gewöhnlich wird es bevorzugt, das Medikament in seiner wässerigen Lösung zu verabreichen (vergl. z.B. "Dispensing of Medication", 976 (I97I), 7. Auflage, Mack Publishing Company).
Dies bedeutet, daß eine stabile Prostaglandin-E-Gruppen enthaltende Zubereitung, die Prostaglandin-E-Gruppen in stabiler Form eingelagert enthält, als wässerige Lösung zu Injektionszwecken verwendet werden kann, was einen erheblichen Fortschritt mit sich bringt.
Als Ergebnis von verschiedenen Untersuchungen unter Berücksichtigung dieser Tatsachen haben die Erfinder gefunden, daß die Prostaglandin-E-Gruppen enthaltenden Zubereitungen, die hergestellt werden, indem zu der Prostaglandin-E-Gruppe mindestens eine Thiolverbindung, wasserlösliche hochmolekulare Verbindungen oder wasserlösliche Salze der Desoxycholsäure hinzugefügt werden und das Gemisch einer Lyophilisation oder Gefriertrocknung unterworfen wird, stabil für einen langen Zeitraum bei Raumtemperatur gelagert werden können, ohne daß die Zubereitungen zersetzt werden; sie können in wässeriger Lösung verabreicht werden, wie dies bei der Injektionsform der Fall ist.
Gegenstand der Erfindung ist eine stabile Prostaglandin-E-Gruppen enthaltende Arzneimittelzubereitung, die als Stabilisator mindestens eine Thiolverbindung und/oder wasserlösliche hochinoleku- · lare Verbindung und/oder wasserlösliche Salze der Desoxycholsäure enthält, wobei die Zubereitung als gefriergetrocknetes Produkt vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer stabile Prostaglandin-E-Gruppen enthaltenden Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß zu einer Verbindung mit der Prostaglandin-E-Gruppe mindestens eine Thiolverbindung, wasserlösliche hochmolekulare Verbindung oder wasserlösliches Salz der Desoxyöholsäure hinzugefügt wird und das Gemisch der Gefriertrocknung
509819/1101
unterworfen wird.
Wie vorstehend beschrieben» werden Thiolverbindungen, wasserlösliche hochmolekulare Verbindungen und/oder wasserlösliche Salze der Desoxycholsäure als Additiv oder Stabilisator bei dieser Erfindung verwendet. Beispiele für die Thiolverbindung sind: Glutathion» Cystein, Acetylcystein und dergl. Beispiele für die wasserlösliche hochmolekulare Verbindung sind natürliche oder synthetische» wasserlösliche Polymere. wie Dextran» Dextrin, Gelatine» Po-Iyviny!-pyrrolidon, Methylcellulose» HydroxypropylcellulO'se» Hydroxyäthylcellulose», Carboxymethylcellulose und dergl.
Beispiele für das wasserlösliche Salz der Besoxycholsäure sind das Argininsalz, das Lysinsalz» das Alkalimetallsals und dergl. dieser Säure.
Bei der praktischen Ausführung des Verfahrens dieser Erfindung wird Masser und mindestens eine Thiolverbindung» die wasserlösliche hochmolekulare Verbindung oder das wasserlösliche Salz der Desoxycholsäure zu der Verbindung mit der Prostaglandin-E-ßruppe hinzugegeben» um eine wässerige Lösung zu bilden. Maeh Einstellen des pH-Wertes der Lösung unter Zuhilfenahme eines herkömmlichen Bearbeitungsverfahrens,, wie z.B.. einer sterilen Filtration» wird die Lösung in Ampullen oder Ampullenflasehen abgefüllt und dann der Lyophilisation gemäß einem bekannten Verfahren unterworfen.
Bei Bedarf können übliche Ärzneimittelträger, wie Saccharide, Aminosäuren, anorganische Salze und dergl. dei* vorstehend! genannten Zubereitung beigemischt werden. Wenn das wasserlösliche Salz der Desoxycholsäure verwendet wird, kann Desoxycholsäure und eine Base» die ein wasserlösliches Salz zu bilden vermag, zu der wässerigen Lösung hinzugefügt werden» ura das Salz in der Lösung zu bilden.
Es sei bemerkt» daß die Verbindung mit der' Prostaglandin-E-Gruppe in Wasser löslieh ist; aber es ist ein längerer Zeitraum erforderlich» um ihre Kristalle in Wasser aufzulösen. Deshalb wird bei Verwendung von kristallinen Prostaglandin-E-ßruppen vorgezogen, die Kristalle zuerst in einem organische;!
509819/1101
—. cc _
Lösungsmittel, wie Äthanol, Äthylacetat und dergl. aufzulösen, und dann wird das organische Lösungsmittel abgedampft, um einen amorphen Rückstand zu erhalten, so daß die Kontaktflächen des Rückstandes mit Wasser vergrößert vorliegen.
Die bevorzugte Menge des verwendeten Additivs in dieser Erfindung beträgt pro abgefüllte Einheit 1-20 mg für die Thiolverbindung, 5 ~ 250 mg für die hochmolekulare Verbindungj insbesondere 0,1 - 150 mg für die Cellulosederivate unter den hochmolekularen Verbindungen, und 5 - 100 mg für das wasserlösliche Salz der Desoxycholsäure.
Falls erforderlich, können jedoch Additive, wie ein isotonisches Mittel, ein Antiseptikum, ein Arzneimittelträger, ein schmerzstillendes Mittel und dergl., zu der stabilen Zubereitung der Prostaglandin-E-Gruppe hinzugefügt werden.
Die folgenden Untersuchungen zeigen, daß die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenen.Prostaglandin-E-Gruppen enthaltenden Zubereitungen stabil für einen längeren Zeitraum gelagert werden können:
Nach Zugabe von 1 ml Wasser pro Ampulle zu jedem der Iyophilisierten Produkte, die gemäß den Beispielen 2-6 erhalten wurden, bzw. 2 ml Wasser zu dem lyophilisierten Produkt, welches nach Beispiel 1 erhalten wurde, bzw. 1 ml Wasser zu den lyophilisierten Produkten, die gemäß den Beispielen 7-15 erhalten wurden, um das Produkt in jedem Falle in Wasser aufzulösen, und nach Einstellung des pH-Wertes jeder Lösung auf < 3 mit Zitronensäure wurde das Produkt mit Äthylacetat vorzugsweise unter Eiskühlung extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. 1 ml Wasser pro Ampulle wurde jedem der lyophilisierten Produkte zugesetzt, die gemäß den Beispielen 5+6 erhalten worden waren, um das Produkt aufzulösen. Die Lösung wurde mit Zitronensäure auf pH < 3 eingestellt, wobei Desoxycholsäure ausgefällt wurde. Dann wurde das Produkt mit Äthylacetat nach
5 09 819/1101
Abfiltrieren der Niederschläge extrahiert, und danach wurde der Extrakt getrocknet und eingeengt.
Dann wurde die Gesamtmenge des Konzentrates einer Silicageldünnschicht-Chromatographie unterzogen. Das Adsorbat wurde entwickelt mit einem Gemiach aus Chloroform, Methanol, Essigsäure und Wasser im Volumenverhältnis 90 : 8 : "1 : 0,8 (bei Verwendung des nach Beispiel 5 + 6 erhaltenen lyophilisierten Produktes wurde das Adsorbat mit einem Gemisch aus Äthylacetat, Essigsäure, Isooctan und Wasser im Volumenverhältnis 90 : 20 : 50 : 100 entwickelt). Dann wurde eine Äthanollösung von 5~#iger Phosphomolybdansäure über das entwickelte Produkt gesprüht und danach 10 Minuten auf 105 - 1100C erhitzt, um die Färbung auszubilden. Die Absorption für jeden Flecken Prostaglandin Ep des Zersetzungsproduktes, z.B. Prostaglandin A2 und Prostaglandin B2 wurde mit einem schreibenden Densitometer (COSMO Densitometer Chromato Ace D-109-Typ) gemessen, um das Peak-Gebiet eines jeden Fleckens zu bestimmen; und dann wurde der Gehalt an Prostaglandin E2 in der Probe aus dem Flächenverhältnis berechnet. Das Verhältnis des Gehaltes pro Ampulle an Prostaglandin E2 in jedem der lyophilisierten Produkte, die gemäß den Angaben in den Beispielen 1-6 erhalten wurden und bei 35°C für 30 Tage gelagert wurden (und für weitere 90 Tage für das lyophilisierte Produkt, welches nach Beispiel 1 erhalten wurde) zu dem Gehalt an Prostaglandin E2 pro Ampulle in den lyophilisierten Produkten wurde als Rückstandsprozentsatz berechnet.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle I wiedergegeben.
Tabelle I
Probe Rückstandsprozentsatz an Prostaglandin E? bei der Lagerung der lyophilisierten Produkte bei 350C während 30Tagen
Beispiel I+ 94,4 % .
Beispiel 2 100 %
Beispiel 3 9Θ %
Beispiel H 80 %
509819/1101
Beispiel 5 100 % Beispiel 6 100 %
(+): Der Rückstandsprozentsatz in Prostaglandin Ep in dem lyophilisierten Produkt, erhalten gemäß Beispiel 1, gelagert für weitere 90 Tage bei 35°C, betrug 83,6 %.
Wenn kristallines Prostaglandin Ep, hergestellt ohne Verwendung des Stabilisators dieser Erfindung, 30 Tage bei 35 C gelagert wurde, betrug der Rückstandsprozentsatz 10 %.
Dann wurde der Stabilisationseffekt der Stabilisatoren dieser Erfindung für jede Prostaglandin-Ep-Gruppe bestimmt, indem der Rückstandsproζentsatζ der lyophilisierten Zubereitung, hergestellt nach dem Verfahren dieser Erfindung, gemessen wurde, wobei die Zubereitungen 16 Tage bei 4 5° C gelagert wurden.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II wiedergegeben.
509819/1101
Tabelle II Menge
pro
Ampullen
flasche		 mg Rück-
stands-
prozent-
satz		 Bei
spiel-
Nr.
Prostaglandin-Ep-
(PGE2) Gruppe ά 		Stabilisator 200 mg 95 % 7
16-Methyl-PGE9 Dextran 20 60 mg 95 % 8
Dextran 70 56 70 %
Mannitol
(Vergleich)		 0 mg
mg		 60 %
ohne Zusatz 60
56		 100 %
70 % 		9
3-Methyl-PGE2 Dextran 20
Mannitol
(Vergleich)		 0 mg 60 %
ohne Zusatz 200 mg 100 % 10
3,16(R)-Dimethyl- Dextran 20 VJl mg 90 % 12
PGE2 + Polyvinyl
pyrrolidon		 56 70 %
Mannitol
(Vergleich)		 0 mg 60 %
ohne Zusatz 50 mg 100 % 11
17-Oxo-15-epi- Dextrin 5 mg 85 % 13
PGE2 + Methylcellulose 56 50 %
Mannitol
(Vergleich)		 0 mg 0
ohne Zusatz 20 mg 95 515 14
16(R)-Hydroxy- Glutathion 20 mg 95 % 15
PGE2 + oxydiertes
Glutathion		 56 70 %
Mannitol
(Vergleich)		 0 60 %
ohne Zusatz
(+): neue Verbindung
509819/1101
Nun wird die Erfindung weiter praktisch durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 100 mg kristallinem Prostaglandin Ep in 1 ml Äthanol wurde in einen 2-Liter-Kolben eingebracht, um die Wandung des Gefäßes zu benetzen, und dann wurde Äthanol unter vermindertem Druck oder durch Durchleiten von Stickstoffgas entfernt. Dann wurden 10 g der Methylcellulose und l800 ml destilliertes Wasser zu dem Rückstand hinzugefügt, um Methylcellulose aufzulösen. Nach Einstellung des Ansatzes auf pH 6,5 durch Zugabe einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxyd wurde das Gemisch durchgerührt, um Prostaglandin Ep aufzulösen. Dann wurde destilliertes Wasser zu der Lösung hinzugegeben, um das Volumen auf 2000 ml aufzufüllen. Die Lösung wurde dann einer sterilen Filtration gemäß einem herkömmlichen Verfahren unterzogen und in Ampullen von 1 ml abgefüllt. Dann wurde jede Ampulle der Lyophilisation unterworfen, und danach wurden die Ampullen durch Abschmelzen verschlossen.
Beispiel 2
Eine Lösung von 100 mg kristallinem Prostaglandin E9 in 1 ml Äthanol wurde in einen 2-Liter-Kolben eingefüllt, um die Wandung des Gefäßes zu benetzen, und dann wurde Äthanol unter vermindertem Druck oder durch " Durchleiten von Stickstoffgas entfernt. Dann wurden 30 g Glutathion und 1900 ml destilliertes Wasser zu dem Rückstand hinzugegeben, um Glutathion aufzulösen. Nach Einstellung des pH auf 6,5 durch Zugabe von wässeriger Natriumhydroxydlösung wurde das Gemisch unter einem Stickstoffgasstrom durchgerührt, um Prostaglandin E? aufzulösen. Dann wurde destilliertes Wasser zu der Lösung hinzugegeben, um das Volumen auf 2000 ml aufzufüllen. Die Lösung wurde einer sterilen Filtration gemäß einem bekannten Verfahren unterworfen. Danach wurde die Lösung in einer Dosierung von 1 ml pro Ampulle abgefüllt. Nach Durchführung
509819/1101
- ίο -
der Lyophilisation wurden die Ampullen durch Abschmelzen verschlossen.
Beispiel 3
Eine Lösung von 100 mg kristallinem Prostaglandin E- in 1 ml Äthanol wurde in einen 2-Liter-Kolben gegeben, um die Wandung zu benetzen. Äthanol wurde unter vermindertem Druck oder durch Durchleiten von Stickstoffgas entfernt. Dann wurden iJOO g Dextran 20, welches ein mittleres Molekulargewicht von 20 000 besitzt, und 1200 ml destilliertes Wasser hinzugefügt, um Dextran aufzulösen. Das pH der Lösung betrug etwa 6,5· Nach weiterem Durchrühren des Gemisches zurAuflösung von Prostaglandin Ep wurde destilliertes Wasser zu der so gebildeten Lösung hinzugegeben, um das Volumen auf 2000 ml aufzufüllen. Dann wurde die Lösung einer sterilen Filtration gemäß einem herkömmlichen Verfahren unterzogen. Die Lösung wurde in 1 ml-Ampullen abgefüllt, die nach Lyophilisierung der Lösung durch Abschmelzen verschlossen wurden.
Beispiel 4
,Eine Lösung von 100 mg kristallinem Prostaglandin S2 in 1 ml Äthanol wurde in einen 2-Liter-Kolben gegeben, um die Wandung zu benetzen. Dann wurde Äthanol unter vermindertem Druck oder durch Durchleiten von Stickstoffgas entfernt. Anschließend wurden 50 g Gelatine und l800 ml destilliertes Wasser zu dem Rückstand hinzugegeben, um die Gelatine aufzulösen. Nach Einstellung des pH der Lösung auf 6,5 durch Zugabe einer wässerigen Natriumhydroxydlösung wurde das Gemisch durchgerührt, um Prostaglandin E2 aufzulösen. Dann wurde die Lösung einer sterilen Filtration gemäß einem herkömmlichen Verfahren unterworfen, und die Lösung wurde in 1 ml-Ampullen abgefüllt, und nach Lyophilisierung der Lösung wurden die Ampullen durch Abschmelzen verschlossen.
509819/11Ol
- li -
Beispiel 5
Eine Lösung von 100 mg kristallinem Prostaglandin E2 in 1 ml Äthanol wurde in einen 2-Liter-Kolben gefüllt, um die Wandung zu benetzen. Dann wurde Äthanol unter vermindertem Druck oder durch überleiten von Stickstoffgas daraus entfernt. Dann wurden 60 g Desoxycholsäure, 29,3 g Arginin und 1800 ml Wasser zu dem Rückstand hinzugefügt, um das in Wasser gebildete Argininsalz der Desoxycholsäure aufzulösen. Dann wurde das pH der Lösung auf 7,0 durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Das Gemisch wurde durchgerührt, um Prostaglandin Ep aufzulösen. Dann wurde destilliertes Wasser zu der Lösung hinzugegeben, um das Volumen auf 2000 ml aufzufüllen. Die Lösung wurde einer sterilen Filtration gemäß einem herkömmlichen Verfahren unterzogen, und danach wurde die Lösung in 1 ml-Ampullen abgefüllt, danach lyophilisiert, und schließlich wurden die Ampullen durch Abschmelzen verschlossen.
Beispiel 6
Eine Lösung von 100 mg kristallinem Prostaglandin E2 in 1 ml Äthanol wurde in einen 2-Liter-Kolben gefüllt, um die Wandung ,zu benetzen. Dann wurde Äthanol unter vermindertem Druck oder durch Durchleiten von Stickstoffgas entfernt. Danach wurden 60 g Desoxycholsäure, 29,3 g Arginin und l800 ml V/asser zu dem Rückstand hinzugegeben, um das in Wasser gebildete Argininsalz der Desoxycholsäure aufzulösen. Dann wurde das pH der Lösung auf 8,5 durch Zugabe einer wässerigen Argininlösung eingestellt. Das Gemisch wurde durchgerührt, um Prostaglandin E2 aufzulösen. Dann wurde die Lösung einer sterilen Filtration unterzogen, in 1 ml-Ampullen abgefüllt und lyophilisiert. Die Ampullen wurden durch Abschmelzen verschlossen.
Beispiel 7
Eine Lösung von 100 mg kristallinem l6-Methy!-prostaglandin E2 in 1ml Äthanol wurde in einen 2-Liter-Kolben gefüllt, um die Wandung zu benetzen. Dann wurde Äthanol unter vermindertem Druck
50981 9/1101
oder durch Durchleiten von Stickstoffgas entfernt. Dann wurden 400 g Dextran 20 mit einem mittleren Molekulargewicht von 20 000 und 1500 ml destilliertes Wasser dem Rückstand zugesetzt, um Dextran und l6-Methyl-prostaglandin E2 zu lösen. Destilliertes Wasser wurde der Lösung beigemischt, um das Volumen auf 2000 ml aufzufüllen. Nachdem die Lösung gemäß einem herkömmlichen Verfahren einer sterilen Filtration unterzogen worden war, wurde die Lösung in Ampullenflaschen zu 1 ml abgefüllt, lyophilisiert, und die Ampullenflaschen wurden verschlossen.
Beispiel 8
Eine Lösung von 100 mg kristallinem l6-Methyl-prostaglandin Ep in 1 ml Äthanol wurde in einen 2-Liter~Kolben gefüllt, um die Wandung zu benetzen. Dann wurde Äthanol unter vermindertem Druck oder durch Durchleiten von Stickstoffgas entfernt. Dann wurden 120 g Dextran 70 mit einem mittleren Molekulargewicht von 70 000 und 15Ö0 ml destilliertes Wasser zu dem Rückstand hinzugegeben, um das Dextran und 16-Methyl-prostaglandin Ep aufzulösen. Durch Zugabe von destilliertem Wasser wurde das Volumen auf 2000 ml aufgefüllt. Danach wurde die Lösung einer sterilen Filtration gemäß einem herkömmlichen Verfahren unterzogen, in Ampullenflaschen zu 1 ml abgefüllt, lyophilisiert; und die Ampullenflaschen wurden verschlossen.
Beispiel 9
Eine Lösung von 100 mg kristallinem 3-Methyl-prostaglandin E2 in 1 ml Äthanol wurde in einen 2-Liter-Kolben gefüllt, um die Wandung zu benetzen. Dann wurde das Äthanol unter vermindertem Druck oder durch Durchleiten von Stickstoffgas entfernt. Dann wurden 120 g Dextran 20 mit einem mittleren Molekulargewicht von 20 000 und 1500 ml destilliertes Wasser dem Rückstand zugefügt, um das Dextran und 3-Methyl-prostaglandin E2 aufzulösen. Das Volumen wurde durch destilliertes Wasser auf 2000 ml aufgefüllt. Nachdem die Lösung gemäß einem herkömmlichen
509819/1101
Verfahren einer sterilen Filtration unterzogen worden war, wurden 1 ml-Ampullenflaschen damit gefüllt, die Lösung wurde lyophilisiert, und die Ampullenflaschen wurden verschlossen.
Beispiel 10
Eine Lösung von 100 mg kristallinem 3,l6(R)-Dimethyl-prostaglandin E? in 1 ml Äthanol wurde in einen 2-Liter-Kolben gefüllt, um die Wandung zu benetzen. Dann wurde Äthanol unter vermindertem Druck oder durch Durchleiten von Stickstoffgas entfernt. Dann wurden 120 g Dextran 20 mit einem mittleren Molekulargewicht von 20 000 und 1500 ml destilliertes Wasser dem Rückstand hinzugefügt, um das Dextran und 3,l6(R)-Dimethylprostaglandin Ep aufzulösen. Dann wurde destilliertes Wasser zugesetzt, .um das "Volumen auf 2000 ml aufzufüllen. Nachdem die Lösung gemäß einem herkömmlichen Verfahren einer sterilen · Filtration unterzogen worden war, wurde sie in 1 ml-Ampullenflaschen abgefüllt und lyophilisiert. Die Ampullenflaschen wurden dann verschlossen.
Beispiel 11
Eine Lösung von 100 mg kristallinem 17-Oxo-15-epi'-prostaglandin Ep in 1 ml Äthanol wurde in einen 2-Liter-Kolben gefüllt, um die Wandung zu benetzen. Dann wurde das Äthanol unter vermindertem Druck oder durch Durchleiten von Stickstoffgas entfernt. Dann wurden 100 g Dextrin und 1500 ml destilliertes Wasser dem Rückstand beigemischt, um das Dextrin zu lösen. Dann wurde"das pH durch Zugabe einer wässerigen Natriumhydroxydlösung auf 6,5 eingestellt. Das Gemisch wurde durchgerührt, um 17-Oxo-15-epi-prostaglandin E2 zu lösen. Dann wurde destilliertes Wasser zugegeben, um das Volumen auf 2000 ml aufzufüllen. Die Lösung wurde anschließend einer sterilen Filtration gemäß einem herkömmlichen Verfahren unterzogen und danach in 1 ml-Ampullenflaschen abgefüllt. Nachdem die Lösung lyophilisiert worden war, wurden die Ampullenflaschen verschlossen.
509819/1101
- in -
Beispiel 12
Eine Lösung yon 100 mg kristallinem 35l6(R)-Dimethyl-prostaglandin Ep in 1 ml Äthanol wurde in einen 2-Liter-Kolben gefüllt, um die Wandung zu benetzen. Dann wurde das Äthanol unter vermindertem Druck oder durch Durchleiten von Stickstoffgas entfernt. Dann wurden dem Rückstand 10 g Polyvinylpyrrolidon und 1500 ml destilliertes Wasser zugefügt, um das Polyvinylpyrrolidon aufzulösen. Nach Einstellung des pH auf 6,5 durch Zugabe von wässeriger Natriumhydroxydlösung wurde das Gemisch durchgerührt, um das 3,l6(R)-Dimethyl-prostaglandin Ep aufzulösen. Das Volumen wurde durch Zugabe von destilliertem Wasser auf 2000 ml aufgefüllt. Die Lösung wurde einer sterilen Filtration gemäß einem herkömmlichen Verfahren unterzogen., in 1 ml-Ampullenflaschen abgefüllt und lyophilisiert. Dann wurden die Ampullenflaschen verschlossen.
Beispiel 13
Eine Lösung von 100 mg kristallinem ly-Oxo-lS-epi-prostaglandin Ep in 1 ml Äthanol wurde in einen 2-Liter-Kolben gefüllt, um die Wandung zu benetzen. Dann wurde das Äthanol unter vermindertem Druck oder durch Durchleiten von Stickstoffgas entfernt. Dann wurden 10 g Mcthylcellulose und I500 ml destilliertes Wasser dem Rückstand beigemischt, um die Methylcellulose aufzulösen. Das pH des Gemisches xiurde durch Zugabe einer wässerigen Lösung von Natriumliydroxyd auf 6.5 eingestellt j es wurde durchgerührt, um 17-Oxo-15~epi-prostaglandin E? aufzulösen. Danach wurde destilliertes Wasser zugegeben, um das Volumen auf 2000 ml aufzufüllen. Die Lösung wurde dann einer sterilen Filtration gemäß einem herkömmlichen Verfahren unterzogen, in 1 ml-Ampullenflaschen gefüllt und lyophilisiert. Die Ampullenflaschen wurden dann verschlossen.
509819/1101
Beispiel
Eine Lösung von 100 mg kristallinem l6(R)-Hydroxy-prostaglandin E2 in 1 ml Äthanol wurde in einen 2-Liter-Kolben gefüllt, um-die Wandung zu benetzen. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck-oder durch Durchleiten von Stickstoffgas entfernt. Dann wurden 1IO g Glutathion und 1500 ml destilliertes Wasser dem Rückstand beigemischt, um Glutathion aufzulösen. Das pH wurde auf 6,5 eingestellt mittels einer wässerigen Natriumhydroxydlösung. Das Gemisch wurde durchgerührt, um 16(R)-Hydroxy-prostaglandin Ep aufzulösen. Danach wurde destilliertes Wasser zugefügt, um das Volumen auf 2000 ml zu ergänzen. Dann wurde die Lösung einer sterilen Filtration gemäß einem herkömmlichen Verfahren unterzogen, in 1 ml-Ampullenflaschen abgefüllt und lyophilisiert. Die Ampullenflaschen wurden dann verschlossen.
Beispiel 15
Eine Lösung von 100 mg kristallinem l6(R)-Hydroxy-prostaglandin Ep in 1 ml Äthanol wurde in einen 2-Liter-Kolben gefüllt, um die Wandung zu benetzen. Dann wurde das Äthanol unter - vermindertem Druck oder durch Durchleiten von Stickstoffgas entfernt. 40 g oxydiertes Glutathion und 1500 ml destilliertes Wasser wurden dann dem Rückstand beigemischt, um das oxydierte Glutathion aufzulösen. Danach wurde das pH auf gebräuchliche Weise auf 6,5 eingestellt, die Lösung Wurde in Ampullenflaschen zu 1 ml abgefüllt, lyophilisiert, und die Amtmllenflaschen wurden verschlossen.
509819/1101

Claims (1)

  1. - 16 Patentansprüche
    Stabile Prostaglandin-E-Gruppen enthaltende Arzneimittelzubereitung, die als Stabilisator mindestens eine Thiolverbindung und/oder xvasserlösliche hochmolekulare Verbindung und/oder wasserlösliches Salz der Desoxycholsäure enthält und die Zubereitung als gefriergetrocknetes Produkt vorliegt.
    2) Arzneimittelzubereitung nach Beispiel I9 dadurch gekennzeichnet, daß diese als Thiolverbindung Glutathion, Cystein oder Acetylcystein enthält.
    3) Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese als wasserlösliche hochmolekulare Verbindung Dextran,.Dextrin, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon enthält.
    4) Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese als wasserlösliche hochmolekulare Verbindung Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyäthylcellulose oder Carboxymethylcellulose enthält.
    5) Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß diese als wasserlösliches Salz der Desoxycholsäure das Argininsalz der Säure, das Lysinsalz der Säure oder das Alkalimetallsalz der Säure enthält.
    6) Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß diese als Verbindung der Prostaglandin-E-Gruppe Prostaglandin E^, Prostaglandin E2 oder Prostaglandin E-, enthält.
    7) Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß diese als Verbindung der Prostaglandin-E-Gruppe 16-Methyl-prostaglandin Ep, 3~Methylprostaglandin Ep, 3sl6(R)-Dimethyl-prostaglandin E2 , 17-Oxo-15-epi-prostaglandin E2 oder l6(R)-Hydroxy-prostaglandin E2 enthält.
    509819/1101
    8) Verfahren zum Herstellen einer stabilen,Prostaglandin-E-Gruppen enthaltenden Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß zu einer Verbindung mit der Prostaglandin-E-Gruppe mindestens eine Thiolverbindungj wasserlösliche hochmolekulare Verbindung oder wasserlösliches Salz der Desoxycholsäure hinzugefügt wird und das Gemisch der Gefriertrocknung unterworfen wird.
    9) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Thiolverbindung Glutathion, Cystein oder Acety!cystein eingesetzt wird.
    10) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserlösliche hochmolekulare Verbindung Dextran, Dextrin, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon eingesetzt wird.
    l'l) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserlösliche hochmolekulare Verbindung Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyäthy!cellulose oder Carboxymethylcellulose eingesetzt wird.
    12) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserlösliches Salz der Desoxycholsäure das Argininsalz der Säure, das Lysinsalz der Säure oder das Alkalimetallsalz der Säure eingesetzt wird.
    13) Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung mit der Prostaglandin-E-Gruppe Prostaglandin E., Prostaglandin E2 oder Prostaglandin E, eingesetzt wird.
    Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung mit der Prostaglandin-E-Gruppe l6-Methyl-prostaglandin Ep, 3-Methyl-prostaglandin 3sl6(R)-Dimethyl-prostaglandin E2, 17-Oxo-15-epi-prostaglandin E? oder l6(R)-Hydroxy-prostaglandin E2 eingesetzt wird.
    509819/1101
    15) Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Prostaglandin-E-Gruppe im kristallinen Zustand eingesetzt wird, die Kristalle in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst werden und das Lösungsmittel abgedampft wird bevor der Stabilisator hinzugefügt wird\
    16) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel zum Auflösen der kristallinen Prostaglandin-E-Verbindung Äthanol oder Äthylacetat eingesetzt wird.
    17) Verwendung mindestens einer Thiolverbindung, wasserlöslichen hochmolekularen Verbindung oder eines wasserlöslichen Salzes der Desoxycholsäure als Stabilisator bei der Herstellung von wasserlöslichen, gefriergetrockneten Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung mit der Prostaglandin-E-Gruppe enthalten.
    509819/1101
DE19742451161 1973-11-02 1974-10-28 Stabile prostaglandin-e-gruppen enthaltende arzneimittelzubereitung sowie verfahren zu deren herstellung Withdrawn DE2451161A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12366973A JPS5071816A (de) 1973-11-02 1973-11-02
JP7258574A JPS511626A (en) 1974-06-25 1974-06-25 Anteina purosutaguranjin e ruiseizaino seizoho

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2451161A1 true DE2451161A1 (de) 1975-05-07

Family

ID=26413714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19742451161 Withdrawn DE2451161A1 (de) 1973-11-02 1974-10-28 Stabile prostaglandin-e-gruppen enthaltende arzneimittelzubereitung sowie verfahren zu deren herstellung

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4036954A (de)
DE (1) DE2451161A1 (de)
ES (1) ES431601A1 (de)
FR (1) FR2249658B1 (de)
GB (3) GB1489780A (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3001454A1 (de) * 1979-01-29 1980-08-07 Perstorp Ab Stabiles, prostaglandin-haltiges arzneimittel
EP0021009A2 (de) * 1979-06-21 1981-01-07 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung eines festen Formkörpers mit einem Gehalt an einem Arzneimittelwirkstoff oder einem Diagnostikum

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA787353B (en) 1978-05-17 1980-08-27 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US4675182A (en) * 1983-02-12 1987-06-23 Bayer Aktiengesellschaft Complexes of prostaglandins
US4889862A (en) * 1986-08-28 1989-12-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Freeze-dried pharmaceutical compositions of phenylquinoline carboxylic acids
JPH03220201A (ja) * 1988-11-18 1991-09-27 Eisai Co Ltd プロスタグランジン類と多糖類の結合体
US5904935A (en) * 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
US7303768B2 (en) * 1998-07-24 2007-12-04 Seo Hong Yoo Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids
US7772220B2 (en) * 2004-10-15 2010-08-10 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound
US20070072828A1 (en) * 1998-07-24 2007-03-29 Yoo Seo H Bile preparations for colorectal disorders
US20050158408A1 (en) * 1998-07-24 2005-07-21 Yoo Seo H. Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof
US7145125B2 (en) 2003-06-23 2006-12-05 Advanced Optical Technologies, Llc Integrating chamber cone light using LED sources
WO2005065185A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Collegium Pharmaceuticals, Inc. Temperature-stable formulations, and methods of development thereof
ES2339790T3 (es) * 2004-08-30 2010-05-25 Seo Hong Yoo Efecto neuroprotector de udca solubilizado en modelo isquemico focal.
CA2584184A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound
JP2008518935A (ja) * 2004-11-01 2008-06-05 セオ ホン ユー 筋萎縮性側索硬化症の神経退行を減少させるための方法及び組成物
US7560489B2 (en) * 2006-10-11 2009-07-14 Nexmed Holdings, Inc. Stabilized prostaglandin E composition

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS503362B1 (de) * 1970-06-10 1975-02-04
US3826823A (en) * 1972-09-25 1974-07-30 Syntex Inc Stabilized prostaglandin preparations
US3851052A (en) * 1972-11-08 1974-11-26 Pfizer Stabilized e-series prostaglandins
US3917864A (en) * 1973-02-12 1975-11-04 Sultanali M M Karim Use of prostaglandins E and F for induction of labor
US3903297A (en) * 1973-11-01 1975-09-02 Upjohn Co Method of treatment and prophylaxis of gastric hypersecretion and gastric and duodenal ulcers using prostaglandin analogs
US3954787A (en) * 1974-06-18 1976-05-04 Pfizer Inc. Stabilized E-series prostaglandins

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3001454A1 (de) * 1979-01-29 1980-08-07 Perstorp Ab Stabiles, prostaglandin-haltiges arzneimittel
EP0021009A2 (de) * 1979-06-21 1981-01-07 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung eines festen Formkörpers mit einem Gehalt an einem Arzneimittelwirkstoff oder einem Diagnostikum
EP0021009A3 (en) * 1979-06-21 1981-01-28 Basf Aktiengesellschaft Preparation for substances, process for its production and its utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
FR2249658A1 (de) 1975-05-30
ES431601A1 (es) 1977-04-16
US4036954A (en) 1977-07-19
GB1489779A (en) 1977-10-26
GB1489778A (en) 1977-10-26
GB1489780A (en) 1977-10-26
FR2249658B1 (de) 1980-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2451161A1 (de) Stabile prostaglandin-e-gruppen enthaltende arzneimittelzubereitung sowie verfahren zu deren herstellung
DE60026144T2 (de) Benzamidformulierung mit histon-deacetylase-inhibitoraktivität
DE3015636C2 (de) Pharmazeutische Zubereitung auf der Grundlage von Carnitinestern mit inotroper Wirkung
DE2332878C2 (de) Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen
EP0049852B1 (de) Pharmazeutisches Präparat und seine Herstellung
DE3031710A1 (de) Salze von (+)-catechin, deren herstellung und verwendung sowie diese salze enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
EP0806955B1 (de) Enrofloxacin-injektions- oder infusionslösungen
DE3212882C2 (de)
DE1811518A1 (de) Neue Naphthacenderivate und ihre Herstellung
CH624098A5 (de)
DE1667902C3 (de) Per oral verabreichbare Zubereitungen zur Bekämpfung der Seborrhoe
EP0253293B1 (de) Neue Guanidiniumasparaginate
DE1965343A1 (de) Arzneimittel,insbesondere zur Herabsetzung der Schleimviskositaet und Anwendung als hustenstillendes Mittel,und Verfahren zu seiner Herstellung
DE2338350A1 (de) Beta-(3,4-dialkanoyloxyphenyl)-lalanin-ester
DE3037598C2 (de) Lysin- und Arginin-Salze der 5-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxybenzoesäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2156056C3 (de) 3-tf&#39;,2&#39;-Diphenyläthyl)-5-(2piperidino-äthyl)-1,2,4-oxadiazol-4-hydroxybenzoyl-benzoat-(2), dessen Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Präparate
DE2351859A1 (de) Salze von polyschwefelsaeureestern von glykopeptiden mit aminosaeuren
DE2550992C2 (de)
DE3102026C2 (de)
DE2635293A1 (de) Salzgemisch, insbesondere leicht assimilierbares arzneimittelgemisch mit erhoehter loeslichkeit, enthaltend kalziumsalze und/oder magnesiumsalze
DE3706431C2 (de)
AT215073B (de) Verfahren zur Herstellung von Corticotropinpräparaten mit verlängerter Wirksamkeit
DE2940373A1 (de) Lysin-(1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol) -acetoxy-acetate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DD237308A1 (de) Verfahren zur herstellung des natriumsalzes der gamma-hydroxybuttersaeure
DE1803892A1 (de) Neue Naphthacenderivate und ihre Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination