DE3853566T2

DE3853566T2 - Formulierungen von Tetrazyklinverbindungen mit kontrollierter Freisetzung.

Info

Publication number: DE3853566T2
Application number: DE3853566T
Authority: DE
Inventors: Raymond J Biehl; Michael Kay Doelling; Nitin V Sheth; Walter A Strathy; Joseph J Valerose Jr
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1987-10-06
Filing date: 1988-09-01
Publication date: 1996-01-11
Anticipated expiration: 2008-09-02
Also published as: DK175578B1; HU202110B; EP0310814A3; NO884408D0; ZA887478B; IL87699A0; SK656388A3; NO884408L; AU609525B2; SK278567B6; FI884575A0; NO175619B; FI884575A; DK556788D0; PH27236A; JPH01128929A; US4837030A; JP2771189B2; EP0310814A2; ES2070837T3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft eine pharmazeutische Dosierungsform zur gesteuerten Freisetzung antibakterieller Mittel, die Tetracyclin-Verbindungen enthalten. Spezieller betrifft sie Kugeln, die eine Tetracyclin-Verbindung mit einem Hilfsstoff gemischt enthalten, wobei die Kugeln so angepaßt sind, daß sie nach oraler Verabreichung die Freisetzungsgeschwindigkeit des Tetracyclins im menschlichen Magen und menschlichen Darm steuern. Wenn die Kugeln in Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt sind und dergleichen, werden Dosierungsformen zur gesteuerten Freisetzung von Tetracyclin-Verbindungen bereitgestellt, welche keine Übelkeit oder Benommenheit erzeugen, die normalerweise mit anderen Dosierungsformen einhergehen.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Tetracyclin-Verbindungen werden in erster Linie wegen ihrer antimikrobischen Wirkung in breitem Umfang in der Therapie eingesetzt. Eine bevorzugte Familie derartiger Mittel umfaßt die 7- oder 9-Alkylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracycline, einschließlich ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze. Boothe et al., US-A-3,148,212, und Petisi et al., US-A- 3,226,436, die gemeinsam übertragen sind, beschreiben die Herstellung dieser Familie von Tetracyclin-Verbindungen. Obwohl sie, und hier insbesondere das 7-Dimethylamino-6-desoxy-6- desmethyltetracyclinhydrochlorid, auch bekannt als Minocyclinhydrochlorid, in oralen Dosierungsformen eine weitverbreitete Verwendung gefunden haben, haben sie einen Nachteil, und das ist die Tendenz, ZNS- und gastrointestinale Nebenwirkungen zu verursachen, einschließlich Benommenheit, Schwindeligkeit, Schwindelgefühl, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöe. Menschen, die mit diesen Arzneistoffen oral therapiert werden, müssen folglich beim Fahren von Fahrzeugen oder beim Benutzen von gefährlichen Maschinen vorsichtig sein, und es ist natürlich auch eine verringerte Bereitschaft der Patienten vorhanden, den Arzneistoff weiterhin einzunehmen.
In Bechgaard, US-A-4,606,909, wird der Einsatz einer schwerlöslichen Wirksubstanz, wie z.B. Tetracyclin, in einer oralen Dosierungsform mit gesteuerter Freisetzung offenbart. Die schwerlösliche Wirksubstanz muß zusammen mit einer dispersionsverbessernden Substanz verwendet werden, wie z.B. einem anionischen Detergens, um die Löslichkeit in den Darmflüssigkeiten zu fördern. Die Zusammensetzung wird zu kleinen Kugeln geformt und enteral beschichtet, um jegliche Freisetzung des Arzneistoffs im Magen auszuschließen. Die beschichteten Kugeln werden tablettiert oder in Kapseln eingefüllt. Es ist keine Lehre zu finden, daß eine solche Dosierungsform verwendet werden kann, um Schwindeligkeit und/oder Übelkeit zu vermeiden, die mit einer Tetracyclin- Therapie einhergehen. Überdies stellt die Bedingung, eine dispersionsverbessernde Substanz, insbesondere ein anionisches Detergens, zu verwenden, einen negativen Faktor dar.
McAinsh et al., US-A-4,138,475, offenbaren, daß Propranolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben durch Mischen mit einer nicht in Wasser quellbaren mikrokristallinen Cellulose und Formen zu Sphäroiden in eine pharmazeutische Depotzusammensetzung formuliert werden kann. Diese Kugeln sind mit einem schweren Film aus Hydroxypropylmethylcellulose und/oder einem Kunststoff beschichtet, um jegliche Freisetzung des Arzneistoffs im Magen auszuschließen. Die filmbeschichteten Sphäroide werden dann in Gelatinekapseln gefüllt. Abgesehen von der Tatsache, daß Propranolol als Betablocker zur Behandlung von Herzproblemen und nicht für eine antimikrobische orale Verwendung eingesetzt wird, ist die Dosierungsform im McAinsh- Patent wie alle Depot-Dosierungsformen in erster Linie so angepaßt, daß die Gesamtzahl der Kapseln, die für eine tägliche Dosis benötigt wird, verringert wird. Propranolol wird oft 3 bis 4 mal täglich eingenommen, wohingegen neueste orale Tetracycline ein- oder zweimal am Tag verabreicht werden. Weiter gibt es bei McAinsh et al. keinen Hinweis oder Vorschlag, daß die pharmazeutischen Zusammensetzungen bei Tetracyclin-Verbindungen verwendet werden sollten. Schließlich wird auf keinerlei Weise erwähnt, daß solche Dosierungsformen mit Propranolol oder im übrigen mit irgendeinem anderen Arzneistoff verwendet werden können, um nachteilige Auswirkungen zu beseitigen, insbesondere ZNS- und gastrointestinale Nebenwirkungen.
Parke-Davis hat kürzlich unter der Marke DORYX Kapseln zur Verwendung im medizinischen Bereich angeboten, die besonders beschichtete Doxycyclinhyclat-Pillen zur oralen Verabreichung enthalten. Siehe Physicians Desk Reference, 1987, Medical Economics Company, Oradell, NJ, Seiten 1487-1489. Im Gegensatz zum Minocyclinhydrochlorid und seinen Isomeren und Analogen enthält Doxycyclinhyclat keine Alkylaminogruppe, weder in der Stellung 7 noch in der Stellung 9. Es wird gesagt, daß die Parke-Davis-Pillen zusätzlich zu der Doxycyclinverbindung Laktose, mikrokristalline Cellulose und Povidon (Polyvinylpyrrolidon) umfassen. Die Filmbeschichtung ist sowohl dick, beispielsweise 15-20 Gew.-%, bezogen auf die Granula, als auch notwendig. Die Offenbarung in der Physicians Desk Reference ist bezüglich der Vorteile bei Verwendung derartiger filmbeschichteter Pillen unklar, aber man nimmt an, daß der Film verwendet wird, um eine Freisetzung im Magen und jegliche resultierende Magenschmerzen zu minimieren.
Um die obenerwähnten Probleme von sowohl ZNS- als auch gastrischen Nebenwirkungen zu überwinden, besteht noch immer ein Bedarf an einer verbesserten Tetracyclin-haltigen Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung, besonders einer ohne Filmbeschichtungen, insbesondere dicke Filmbeschichtungen, und dieser ist durch die vorliegende Erfindung auf eine Weise befriedigt worden, die nicht im Stand der Technik vorgeschlagen wurde. Obwohl sphärische Granula verwendet werden, werden sie speziell formuliert, um die Freisetzung nach oraler Verabreichung zu steuern. Vorzugsweise setzen sie einen geringeren Teil der Tetracyclin-Verbindung langsam im menschlichen Magen und dann den Rest schnell im menschlichen Darm frei. Dies wird durch Herstellen von Mikrokugeln, die darauf oder darin den Arzneistoff enthalten, der mit einem oder mehreren wohlüberlegt ausgewählten Hilfsstoffen gemischt ist, und durch Anpassen der Kugeln erreicht, um die gesteuerte Freisetzung zu erreichen, während jegliche wie auch immer geartete Filmbeschichtung weggelassen wird oder nur eine ultradünne Schicht eines Polymerfilms verwendet wird, die nur langsam im Magen, aber sehr schnell im Dünndarm abgetragen wird. Obwohl zu diesem Zeitpunkt die Gründe für die erreichten Vorteile bei der Verringerung von Nebenwirkungen nicht klar verstanden werden, nimmt man an, daß eine langsame Freisetzung der Tetracyclin-Verbindung im Magen eine Magenverstimmung vermeidet und eine rasche Freisetzung des Rests der Tetracyclin-Verbindung im Dünndarm in Hinsicht auf ZNS- Nebenwirkungen besser toleriert werden kann, weil keine außergewöhnliche Erhöhung der kurzfristigen Blutspiegel auftritt. Obwohl man annimmt, daß der gesamte Bereich der Vorteile dieser Erfindung weitgehend allgemein auf Tetracyclin- Verbindungen anwendbar ist, scheint sie einzigartig zur Verwendung von 7- oder 9-Alkylamino-6-desoxy-6- desmethyltetracyclin-Verbindungen geeignet zu sein.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 ist eine graphische Darstellung der Freisetzung von Minocyclinhydrochlorid aus unbeschichteten Kugeln gemäß dieser Erfindung in entionisiertem Wasser mit pH 6.
Die Figuren 2, 4 und 5 sind graphische Darstellungen der Freisetzung von Minocyclinhydrochlorid aus filmbeschichteten Kugeln gemäß dieser Erfindung in einem synthetischen Magensaft.
Die Figuren 3 und 6 sind graphische Darstellungen der Freisetzung von Minocyclinhydrochlorid aus filmbeschichteten Kugeln gemäß dieser Erfindung in einer synthetischen Darmflüssigkeit.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische, Granula umfassende Zusammensetzungen bereitgestellt, die in den Granula eine wirksame antibakterielle Menge eines 7- oder 9- Alkylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclins oder eines nichttoxischen Säureadditionssalzes derselben einschließen, welche mit einer wirksamen Menge mindestens eines pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffs gemischt ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Granula die Förm von Kugeln mit einem Durchmesser von 0,1 bis 2,5 mm aufweisen, die durch einen Spheronizing-Prozeß erhalten werden, und dadurch so angepaßt sind, daß sie nach einer oralen Verabreichung die Freisetzungsgeschwindigkeit der Tetracyclin-Verbindung im menschlichen Magen verlangsamen und eine rasche Freisetzung der Tetracyclin-Verbindung im menschlichen Darm fördern.
Die vorliegende Erfindung zieht auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung in Form einer oralen Dosierungseinheit in Betracht, die
A. eine Gelatinekapsel, die nur gefüllt ist mit
B. sphärischen Granula, wie oben definiert, umfaßt.
Ebenfalls unter die Ausführungsformen der Erfindung fällt es, orale Dosierungseinheiten durch Formen der Kügelchen zu Tabletten bereitzustellen.
Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung umfassen die Kugeln eine ultradünne Schicht eines Polymers, die im wesentlichen jede der Kugeln gleichmäßig bedeckt, wobei das Polymer nach einer oralen Verabreichung im menschlichen Magen langsam abtragbar ist und im menschlichen Dünndarm schnell abtragbar ist.
In beiden Fällen wird eine wasserlösliche Tetracyclin- Verbindung bevorzugt, d.h. eine, die weniger als 500 Volumenteile Wasser benötigt, um ein Gewichtsteil Tetracyclin- Verbindung bei Umgebungstemperatur zu lösen. Außerdem wird die Tetracyclin-Verbindung in beiden Fällen bei der Verwendung entweder von unbeschichteten Kugeln oder von filmbeschichteten Kugeln in nicht weniger als etwa 20 Minuten und nicht mehr als etwa 90 Minuten zu mehr als 60% aus den sphärischen Granula freigesetzt und vorzugsweise im wesentlichen vollständig freigesetzt, d.h. zu mehr als 90% freigesetzt, wenn diese in entionisiertem Wasser (pH etwa 6) bei Körpertemperatur, z.B. 37ºC, bei einer Arzneistöffkonzentration von etwa 100 mg/900 ml (Gew./Vol.) suspendiert werden. In der filmbeschichteten Ausführung werden aus diesem Grund ultradünne Beschichtungen bevorzugt. Ultradünn bedeutet für Zwecke dieser Offenbarung, daß das Gewicht des Films 2 bis weniger als 10, vorzugsweise von 2 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der filmbeschichteten Granula, beträgt.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Obwohl die Erfindung in breitem Umfang auf Tetracyclin- Verbindungen im allgemeinen anwendbar ist, wird es für die Zwecke dieser Erfindung bevorzugt, Mitglieder der Tetracyclin- Familie zu verwenden, die substituierte 7- und/oder 9- Aminotetracycline umfassen, die durch die folgende allgemeine Formel:
dargestellt werden können, in der R Wasserstoff oder Methyl ist und R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff, Mono(niederalkyl)amino oder Di(niederalkyl)amino sind, mit der Maßgabe, daß R&sub1; und R&sub2; nicht beide Wasserstoff sein können. Typische durch die obige allgemeine Formel dargestellte Verbindungen sind beispielsweise 7-Methylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin, 7-Ethylamino-6- desoxy-6-desmethyltetracyclin, 7-Isopropylamino-6-desoxy-6- desmethyltetracyclin, 9-Methylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin, 9-Ethylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin, 9- Isopropylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin, 7,9- Di(ethylamino)-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin, 7- Dimethylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin, 9-Dimethylamino- 6-desoxy-6-desmethyltetracyclin, 7-Methylamino-6-desoxytetracyclin, 9-Ethylamino-6-desoxytetracyclin, 7,9- Di(methylamino)-6-desoxytetracyclin, 7-Diethylamino-6- desoxytetracyclin, 9-Diethylamino-6-desoxytetracyclin, 7,9- Di(methylethylamino)-6-desoxytetracyclin und 7-Methylamino-9- ethylamino-6-desoxytetracyclin.
Bevorzugte Mitglieder dieser Familie umfassen Tetracyclin- Verbindungen, die aus
(a) 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin;
(b) 7-Methylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin;
(c) 9-Methylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin;
(d) 7-Ethylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin;
(e) 7-Isopropylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin;
(f) einem nicht-toxischen Säureadditionssalz von (a)-(e), einschließlich/oder
(g) einer Mischung von irgendwelchen der vorangehenden ausgewählt sind.
Besonders erwähnt werden die Tetracyclin-Verbindung 7- Dimethylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin und deren nichttoxische Säureadditionssalze, beispielsweise Salzsäure-, Sulfonsäure-, Trichloressigsäure-Salze und dergleichen, besonders bevorzugt die Salzsäureadditionssalze. Die zuletzt genannte Verbindung ist auch als Minocyclinhydrochlorid bekannt. Diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den obenerwähnten Patenten US-A-3,148,212 und US-A- 3,226,436 offenbart.
Für beste Ergebnisse kann die erfindunggemäße Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung beispielsweise 25 bis 200 mg, bevorzugter 50 und 100 mg, Tetracyclin-Verbindung, beispielsweise Minocyclinhydrochlorid, als Dosierungseinheitsform enthalten.
Um die pharmazeutische Dosierungsform, die der Gegenstand dieser Erfindung ist, bereitzustellen, nämlich diejenige, bei der sich der Arzneistoff eher in als auf den Kugeln befindet, wird die Tetracyclin-Verbindung, d.h. Minocyclinhydrochlorid, in Form eines Pulvers mit der gewünschten Menge an pharmazeutischem Hilfsstoff bei geringer Geschwindigkeit gemischt. Unter fortlaufendem Mischen wird dann langsam Wasser zugegeben, bis eine Granulierung der gewünschten Beschaffenheit erhalten wird.
Das nasse Granulat wird dann unter Verwendung von Platten, die in geeigneter Abmessung durchlöchert sind, extrudiert und bei hohen Geschwindigkeiten dem Spheronizing-Prozeß unterworfen. Die nassen Kugeln werden dann in einer Wirbelschichtanlage bis auf einen geeigneten Feuchtigkeitsgrad, beispielsweise 3 bis 5 Gewichtsprozent, getrocknet. Die Wirbelschichtanlage sorgt für eine rasche Trocknung der Kugeln, was dann eine glatte Oberfläche mit einer homogenen Arzneistoffverteilung ergibt.
Der Begriff "Kugeln [spheres]" ist auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt und bedeutet sphärische Granula mit einem Durchmesser von 0,1 bis 2,5 Millimeter, vorzugsweise 0,5 bis 2, und am bevorzugtesten 0,8 bis 1,2 Millimeter.
Obwohl viele pharmazeutische Hilfsstoffe bekannt sind, sind viele, aber nicht alle davon zur Verwendung in dieser Erfindung geeignet. Eine wohlüberlegte Auswahl wird jedoch leicht getroffen, wenn die obenerwähnten Anforderungen und die Testverfahren hierin berücksichtigt werden. Es sollte ein Hilfsstoff mit einem bekannten Grad an Löslichkeit und Quellbarkeit in den entsprechenden flüssigen Säften des Magens und des Dünndarms verwendet werden. Fachleute sind mit pharmazeutischen Hilfsstoffen vertraut, und die meisten von diesen sind in Standardwerken verzeichnet, beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980, 16. Auflage, Philadelphia College of Pharmacy and Science, Kapitel 67, Pharmaceutical Necessities, Seiten 1225-1267. Obwohl ein einziger Hilfsstoff verwendet werden kann, beispielsweise mikrokristalline Cellulose, wie in den Beispielen gezeigt werden wird, werden wünschenswerte Ergebnisse mehr Sorgfalt bei der Auswahl einer geeigneten Menge der in der Kugel zu verwendenden Tetracyclin-Verbindung erfordern. Beispielsweise sollte bei einem einzigen Hilfsstoff, z.B. mikrokristalliner Cellulose, Minocyclinhydrochlorid 60 bis 70 Gewichtsprozent des Gesamtgewichts der Kugel ausmachen, obwohl die Arzneistoffbeladung, falls gewünscht, geändert werden kann. Bei mehr als einem Hilfsstoff kann im allgemeinen weniger Tetracyclin-Verbindung verwendet werden. Wegen dieser Faktoren wird eine etwas größere Breite bei der Formulierung möglich, wenn man Kombinationen von Hilfsstoffen verwendet. Erläuternd für die Hilfsstoffe, die für eine Verwendung hierin geeignet sind, sind mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, mikrokristalline Cellulose und Laktose, mikrokristalline Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose und Mischungen von beliebigen der vorstehenden.
Geeignete Formen von mikrokristalliner Cellulose sind beispielweise die Materialien, die als Avicel-PH-101 und Avicel-PH-105 (erhältlich von der FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA., USA) im Handel vertrieben werden. Eine geeignete Mischung von mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose ist beispielsweise das durch die FMC-Corporation als Avicel RC- 581 im Handel vertriebene Material. Im allgemeinen ist gefunden worden, daß die unbeschichteten Kugeln beispielsweise 10 bis 70 Gewichtsprozent Minocyclinhydrochlorid oder eine andere Tetracyclin-Verbindung und 90 bis 30 Gewichtsprozent an Hilfsstoff bzw. an Hilfsstoffen, je nach Fall, enthalten können, obwohl, wie erwähnt, die Arzneistoffbeladung variieren kann.
Die sphärischen Granula dieser Erfindung können unter Verwendung einer herkömmlichen pharmazeutischen Produktionsanlage hergestellt werden. Um die Arzneistoffhaltigen Granula herzustellen, ist es bequem, beispielsweise eine pulverisierte Tetracyclin-Verbindung und einen pulverisierten Hilfsstoff in einem Kneter, beispielweise einem Hobart-Mischer, zu mischen und dann mit einem flüssigen Medium, beispielsweise Wasser, zu granulieren, bis die richtige Beschaffenheit für eine Extrusion erreicht ist. Die granulierte Masse wird dann bei hoher Geschwindigkeit durch eine Platte, die mit geeigneter Abmessung, beispielsweise 0,8 oder 1,0 mm, perforiert ist, extrudiert und bei hoher Geschwindigkeit dem Spheronizing-Prozeß unterworfen. Die nassen Kugeln werden dann bequemerweise in üblichen Anlagen getrocknet, z.B. in Trockenschränken. Vorzugsweise werden sie beispielsweise in einer herkömmlichen Wirbelschicht-Anlage bis auf einen niedrigen Feuchtigkeitsgrad von beispielsweise etwa 3 bis etwa 5 Prozent getrocknet. Alternativ können andere Verfahren verwendet werden, wie z.B. das Rotogranulations-Verfahren (Glatt) oder beliebige andere Verfahren, die verwendet werden, um Kugeln oder Pillen dieses allgemeinen Typs herzustellen, wie z.B. Freund CF-Granulation oder irgendein anderes Verfahren.
Das filmbildende Polymer kann, wenn es verwendet wird, in weitem Umfang bezüglich Typ und der mit der Filmdicke korrelierenden Menge variieren. Es ist jedoch wichtig, daß jegliches filmbildende Polymer entweder etwas in einem Magensaft abtragbar ist und/oder in (einer) ultradünnen Schicht oder Schichten verwendet wird, um eine Freisetzung eines geringeren Teils der Tetracyclin-Verbindung im Magen zu gestatten; die Bedeutung davon wurde oben dargelegt. Obwohl 2 bis weniger als etwa 10 Gewichtsprozent an Filmgehalt, bezogen auf das Gewicht der filmbeschichteten Kugeln, für die am leichtesten durch Magensaft abtragbaren Polymere geeignet ist, wird es bevorzugt, 2 bis 5 Prozent von jedem beliebigen Film zu verwenden, weil dünne Schichten aller Polymere, selbst solcher mit etwas größerer Beständigkeit gegenüber sauren Magensäften, die Freisetzung der erforderlichen geringen Mengen Tetracyclin-Verbindung im Magen zulassen werden.
Erläuternde, aber nicht beschränkende filmbildende Polymere sind Cellulose und Polymere auf Acrylsäure-Basis. Besonders erwähnt werden sollen Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat, Polymere und Copolymere von (Meth)acrylsäure und (Meth)acrylsäuremethylester und Mischungen von beliebigen der vorstehenden. Die Beschichtungen können herkömmliche Additive einschließen, wie z.B. Weichmacher, Pigmente, Färbemittel. Die Weichmacher können Mineralöle, hochsiedende Ester, pflanzliche Öle einschließen. Handelsübliche Beschichtungszusammensetzungen, die als nützlich befunden worden sind, umschließen Eudragit , ein Erzeugnis von Rohm Pharma, Weiterstadt, Deutschland, und Surelease , ein Erzeugnis von Colorcon, Inc., West Point, PA. Das erstgenannte umfaßt ein anionisches Polymerisat von Methacrylsäure und Methylmethacrylat. Das letztgenannte umfaßt eine wäßrige Dispersion von Ethylcellulose, Dibutylsebacat, Oleinsäure, Quarzstaub und Ammoniumhydroxid.
Als Beschichtungsmaterialien werden Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose und die handelsüblichen Beschichtungen bevorzugt, die hierin erläutert sind.
Eine geeignete Form von Ethylcellulose weist eine Viskosität bei 20ºC im Bereich von 5 bis 10 mPa s (5 bis 100 cps) (US National Formulary XIII) (Gehalt an Ethoxygruppen 44 bis 51 Gew.-%) und insbesondere eine Viskosität von 50 mPa s (50 cps) bei 20ºC auf (Gehalt an Ethoxygruppen 48 bis 49 Gew.-%). Eine geeignete Form von Hydroxypropylmethylcellulose weist eine Viskosität bei 20ºC im Bereich von 3 bis 100 mPa s (3 bis 100 cps) (US National Formulary XIII) und insbesondere eine Viskosität bei 20ºC von 6 mPa s (6 cps) auf.
Die Kugeln, die darin eine Tetracyclin-Verbindung enthalten, können, falls gewünscht, unter Verwendung eines Wirbelschichtverfahrens oder einer Pfannenbeschichtung mit einer wäßrigen oder organischen Lösungsmittel-Lösung des gewünschten, filmbildenden Polymers beschichtet werden, aber vorzugsweise werden Wirbelschichten verwendet.
Für beste Ergebnisse werden bei Verwendung einer Filmbeschichtung zusätzlich zur Standardbeschichtung eine Precoat-Schicht und eine Deckschicht aus Hydroxypropylmethylcellulose unter einer Gewichtszunahme von 1 Prozent bevorzugt, wenn wäßrige Formulierungen verwendet werden.
Mehrere Polymere umfassende Formulierungen, die für eine Verwendung als Filmbeschichtungen in bestimmten Ausführungsformen dieser Erfindung geeignet sind, werden in den Tabellen I, II, III und IV gezeigt. TABELLE I BESCHICHTUNGS-FORMULIERUNGEN FÜR MINOCYCLINHYDROCHLORID-KUGELN Formulierung Nummer Bestandteile Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP) Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) Mineralöl Opaspray
* Die Formulierungen Nr. 1, 2 und 6 wurden unter einer 4%igen Gewichtszunahme mittels organischer Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Methanol, aufgebracht.
** Die Formulierungen Nummer 3 und 4 wurden unter einer 2%igen und 4%igen Gewichtszunahme aufgebracht.
*** Die Formulierungen Nr. 5 wurde unter einer 4%igen und 8%igen Gewichtszunahme aufgebracht.
**** Colorcon Inc., orangenfarbene Farbstoff-Zusammensetzung. TABELLE II PRECOAT-/DECKSCHICHT-FORMULIERUNG FÜR MINOCYCLINHYDROCHLORID-KUGELN BESTANDTEIL Hydroxypropylmethylcellulose Natriumlaurylsulfat Mineralöl Wasser (mit 9fachem Gesamtgewicht der obigen Festkörper zugegeben)
Diese Lösung wird als Precoat und wieder als Deckschicht unter einer 1%igen Gewichtszunahme auf Minocyclinhydrochlorid-Kugeln aufgebracht, wenn wäßrige Beschichtungen verwendet werden. TABELLE III BESCHICHTUNGS-FORMULIERUNG FÜR MINOCYCLINHYDROCHLORID-KUGELN BESTANDTEIL Surelease Wasser
Diese Lösung wird unter einer 2, 3 und 5%igen Gewichtszunahme auf Minocyclinhydrochlorid-Kugeln aufgebracht. TABELLE IV BESCHICHTUNGS-FORMULIERUNG FÜR MINOCYCLINHYDROCHLORID-KUGELN BESTANDTEIL Surelease Eudragit L30D* Hydroxypropylmethylcellulose Wasser (mit 6fachem Gesamtgewicht der obigen Festkörper zugegeben) * Erzeugnis von Rohm Pharma, Weiterstadt, Deutschland
Diese Lösung wird unter einer 2 bis 10%igen Gewichtszunahme aufgebracht.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele umfassender beschrieben.

BEISPIEL 1

Eine Portion von 300 g Minocyclinhydrochlorid-Pulver wurde mit 300 g mikrokristalliner Cellulose in einem Hobart-Mischer (Modell C-100) bei geringer Geschwindigkeit gleichförmig gemischt. Die Pulvermischung wurde dann mit insgesamt 280 ml Wasser granuliert, indem man das Wasser sehr langsam zugab und fortlaufend mischte, bis die richtige Beschaffenheit der Granulation für die Extrusion erreicht war.
Die granulierte Masse wurde mit hoher Geschwindigkeit durch eine 0,8 mm-Platte in einem NICA-System (Model S450) extrudiert und bei hoher Geschwindigkeit dem Spheronizing-Prozeß unterzogen. Die nassen Kugeln wurden 40 Minuten in einem Uni- Glatt (Model 82/E) unter Luftzufuhr bei 70ºC bis auf einen Feuchtigkeitsgrad von 4% getrocknet. Eine Wirbelschicht- Trocknung lieferte eine rasche Trocknung der Kugeln, was eine gleichförmige glatte Oberfläche und eine homogene Arzneistoffverteilung ergab.

BEISPIEL 2

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 40 Gewichtsteilen Minocyclinhydrochlorid zu 60 Gewichtsteilen mikrokristalliner Cellulose wiederholt. Es werden erfindungsgemäße unbeschichtete Kugeln erhalten.

BEISPIEL 3

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei 40 Gewichtsprozent der mikrokristallinen Cellulose durch Laktosemonohydrat ersetzt werden. Es werden erfindungsgemäße unbeschichtete Kugeln erhalten.

BEISPIEL 4

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei 40 Gewichtsprozent der mikrokristallinen Cellulose durch eine Mischung aus mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose (Avicel RC-581) ersetzt werden. Es werden erfindungsgemäße unbeschichtete Kugeln erhalten.

BEISPIEL 5

Chargen aus Minocyclinhydrochlorid-Kugeln, die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurden, wurden unter Verwendung der Beschichtungslösungen und Precoat- und Deckschicht-Verfahren, die vorstehend beschrieben wurden, einer Wirbelschicht- Beschichtung unterzogen.
Wenn in der Filmbeschichtungs-Zusammensetzung die Konzentration des wasserlöslichen Bestandteils (Polyvinylpyrrolidon) invers zu dem säureunlöslichen Bestandteil (Eudragit ) variiert wird, ist man imstande, die Freisetzungsgeschwindigkeit der Tetracyclin-Verbindung im Magenbereich mit Genauigkeit zu variieren.
Die Ergebnisse bezüglich der Steuerung der Freisetzung aus einigen dieser verschiedenen Formulierungen und Verfahren wurden durch das Verfahren von USP-XXI in Wasser und bei simulierten pH-Bedingungen von Magen und Darm bestimmt. Die Ergebnisse erscheinen in den Figuren 1 - 6 in graphischer Form. Die Ergebnisse zeigen nachdrücklich, daß die Dosierungseinheiten dieser Erfindung therapeutisch wirksame Mengen von Minocyclinhydrochlorid an den Darm liefern, während sie nur geringe Mengen der Tetracyclin-Verbindung im Magen freisetzen, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen, wie z.B. Schwindeligkeit und Übelkeit, vermieden werden.
Viele Abwandlungen empfehlen sich den Fachleuten im Lichte der vorangehenden ausführlichen Beschreibung von selbst. Beispielsweise können anstelle von 7-Dimethyl-6-desoxy-6- desmethyltetracyclinhydrochlorid die freie Base, die Schwefelsäure- und die Trichloressigsäureadditionssalze verwendet werden. Anstelle von 7-Dimethyl-6-desoxy-6- desmethyltetracyclinhydrochlorid können die Hydrochloride der folgenden Verbindungen verwendet werden: 7-Methylamino-6- desoxy-6-desmethyltetracyclin; 9-Methylamino-6-desoxy-6- desmethyltetracyclin; 7-Ethylamino-6-desoxy-6- desmethyltetracyclin; und 7-Isopropylamino-6-desoxy-6- desmethyltetracyclin. Als Filmbildner kann Ethylcellulose allein verwendet werden. Die Pillen können in herkömmlichen Kapselfüllmaschinen entweder in Hartgelatine- oder Weichgelatinekapseln gefüllt werden, so daß in jeder Kapsel ein Inhalt von 50 und 100 Milligramm Minocyclinhydrochlorid bereitgestellt wird. Die Kugeln können auch mit herkömmlichen pharmazeutischen Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen gemischt und zu Tabletten gepreßt werden.

Claims

1. Pharmazeutische, Granula umfassende Zusammensetzung, welche in den Granula eine wirksame antibakterielle Menge eines 7- oder 9-Alkylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclins oder eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes desselben einschließen, gemischt mit einer wirksamen Menge mindestens eines pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffs, dadurch gekennzeichnet, daß die Granula die Form von durch einen Spheronizing-Prozeß erhaltenen Kugeln mit einem Durchmesser von 0,1 bis 2,5 mm aufweisen und dadurch so angepaßt sind, daß sie nach oraler Verabreichung die Freisetzungsgeschwindigkeit der Tetracyclin-Verbindung im menschlichen Magen verlangsamen und eine rasche Freisetzung der Tetracyclin-Verbindung im menschlichen Darm fördern.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 1 definiert, in der die Tetracyclin-Verbindung in nicht weniger als 20 Minuten und nicht mehr als 90 Minuten im wesentlichen vollständig aus den sphärischen Granula freigesetzt wird, wenn sie bei Umgebungstemperatur in entionisiertem Wasser bei einer Arzneistoffkonzentration von 100 mg Arzneistoff/900 ml Wasser suspendiert werden.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 1 definiert, in der die Tetracyclin-Verbindung aus 7- Dimethylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin oder einem Säureadditionssalz desselben ausgewählt ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 3 definiert, in der die Tetracyclin-Verbindung 7-Dimethylamino-6- desoxy-6-desmethyltetracyclinhydrochlorid umfaßt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 1 definiert, in der der pharmazeutische Hilfsstoff mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, mikrokristalline Cellulose in Kombination mit Laktose, mikrokristalline Cellulose in Kombination mit Natriumcarboxymethylcellulose oder eine Mischung von irgendwelchen der vorstehenden umfaßt.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 5 definiert, in der der pharmazeutische Hilfsstoff mikrokristalline Cellulose umfaßt.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 1 definiert, in der die Tetracyclin-Verbindung 10 bis 70 Gewichtsteile umfaßt und der Hilfsstoff 90 bis 30 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile der Tetracyclin-Verbindung und des Hilfsstoffs umfaßt.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung mit gesteuerter Freisetzung in oraler Dosierungs-Einheitsform, umfassend

A. eine Gelatine-Kapsel, die nur gefüllt ist mit

B. sphärischen Granula, wie in Anspruch 1 definiert.