DE69205971T2 - Orale dosierungsform mit verzögerter wirkstoffabgabe für die behandlung von intestinalen krankheiten. - Google Patents

Orale dosierungsform mit verzögerter wirkstoffabgabe für die behandlung von intestinalen krankheiten.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verabreichung von Arzneimitteln in den Darm und wird insbesondere, jedoch nicht ausschließlich zur Behandlung von Funktionsstörungen des Grimmdarms verwendet, indem Arzneimittel wie 5-Aminosalicylsäure (nachfolgend als 5-ASA bezeichnet) in das Ileum und/oder den Grimmdarm verabreicht werden.
  • Die Behandlung von Darmkrankheiten erfordert gewöhnlich den Transport eines Arzneimittels zur angegriffenen Stelle. Wenn die Krankheit im wesentlichen auf eine bestimmte Stelle des Darms begrenzt ist, wie dem Grimmdarm bei der Colitis ulcerosa oder Crohn'schen Colitis, ist es erwiinscht, die Verabreichung des Arzneimittels auf diese Stelle einzuschränken, um eine optimale lokale Arzneimittelkonzentration zu liefern und zu steuern. In diesem Zusammenhang werden einige Arzneimittel wie 5-ASA im Dünndarm absorbiert oder desaktiviert.
  • Die Formulierung eines Arzneimittels in einer konventionellen, darmlöslich überzogenen Kapsel oder Tablette verhindert lediglich die Freisetzung des Arzneimittels, bis die alkalische Umgebung des Dünndarms erreicht ist. Das Problem der effektiven und brauchbaren, gezielten Verabreichung eines Arzneimittels in den Grimmdarm war bis zum Vorschlag der Erfinder, feste orale Darreichungsformen mit einem dicken Überzug eines anionischen Polymers mit einem definierten Auflösungsprofil in Abhängigkeit des pH-Werts zu versehen (siehe EP-A-0 097 651), ungelöst.
  • Verschiedene Formen von oral verabreichbaren Arzneimitteln mit "Retard-Freigabe" wurden vorgeschlagen. Die Retard-Freigabe kann aus den physikalischen Eigenschaften der Formulierung oder aus den chemischen und physikalischen Eigenschaften eines Derivats des Arzneimittels resultieren. Es ist bekannt, Kapseln und Tabletten mit einem Überzug zu liefern, die sich unter allmählicher Freigabe des Arzneimittels zersetzen, wenn die Kapsel oder die Tablette die saure Umgebung des Magens oder die alkalische Umgebung des Dünndarms erreicht hat. Es ist ebenso bekannt, Kapseln und Tabletten mit einer Beschichtung zu liefern, die für das enthaltene Arzneimittel permeabel ist und durch die das Arzneimittel allmählich freigegeben wird.
  • In GB-A-1 219 026 (offengelegt im Januar 1971) wurde vorgeschlagen, einzelne Teilchen eines Arzneimittels in einer sich langsam zersetzenden oder sich langsam auflösenden Harzmatrix init einem speziellen Zersetzungsprofil einzubetten, um eine oral verabreichbare Formulierung zur selektiven Verabreichung des Arzneimittels in den Dickdarm zu liefern. Das Harz ist so ausgewählt, daß das Arzneimittel im wesentlichen in der Harzmatrix geschützt bleibt, während sich die Teilchen durch den Magen und den Dünndarm eines Patienten bewegen, und daß das Arzneimittel im wesentlichen vollständig freigesetzt wird, wenn die Teilchen den Dickdarm erreichen. Insbesondere ist die Natur und die Menge des Harzes so ausgewählt, daß, wenn eine Menge des eingebetteten Arzneimittels in ein Stoll-Gershberg Zersetzungsapparat eingebracht wird, in ein simuliertes Intestinalfluid getaucht wird (nach US-Pharmacopoeia, Band XVII, 1965, Seite 919 hergestellt, jedoch modifiziert, indem kein Pankreatin enthalten ist) und wie in der Patentschrift beschrieben bearbeitet wurde, innerhalb 1 Stunde nach der Einbringung der Formulierung in das Fluid 2 bis 12 % des Arzneimittel s und innerhalb von 3 Stunden nach der Einbringung 18 bis 88 % des Arzneimittels aufgelöst werden. Es wird insbesondere behauptet, daß das Harz so ausgewählt ist, daß die Auflösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels nicht vom pH- Wert abhängt, jedoch zeitabhängig ist. Das bevorzugte Harz ist eine modifizierte Vinylacetatharzsorte mit hoher Viskosität (erhältlich unter der eingetragenen Handelsmarke "Gelvall C3- V30), und andere genannte Harze sind carboxylierte Polyvinylacetate, Polyvinyl/Maleinsäureanhydrid-Copolymere, Poly(methacrylsäure), Ethylen/Maleinsäureanhydrid-Copolymere, Ethylcellulose, Methylacrylsäure/Methylmethacrylat-Copolymere, Paraffine und Mischungen davon, einschließlich Mischungen mit Schellack. Es werden Tabletten der eingebetteten Teilchen offenbart, die mit einer Cellulose-Acetat-Phthalat enthaltenden Standard-Beschichtungslösung überzogen sind.
  • Es wird betont, daß das in GB-A-1 219 026 offenbarte Träger- System auf der Zersetzungs- oder Auflösungsgeschwindigkeit des Harzes beruht, während sich das Präparat durch den Magen-Darm- Trakt bewegt. Aufgrund der Zeitabhängigkeit ist es wegen der großen Variationen der Transitzeit im Magen-Darm-Trakt, insbesondere im Magen, die bei verschiedenen Patienten und bei gleichen Patienten von Zeit zu Zeit auftreten, unmöglich, die Verabreichung des Arzneimittels auf den Darm zu beschränken. Es erscheint, daß das Trägersystem in der Praxis nicht zufriedenstellend war, da wir keine zur Zeit im Vereinigten Königreich oder sonstwo erhältlichen relevanten Produkte kennen.
  • Es ist seit vielen Jahren bekannt, daß anionische Polymere bei der Herstellung von Kapselüberzügen verwendbar sind und eine verzögerte oder anhaltende Freigabe eines verkapselten Arzneimittels liefern. Insbesondere seit mindestens 1974 ist die Verwendung von anionischen Copolymeren von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester für die Überzüge bekannt. Es ist bekannt, daß ein solches Copolymer (erhältlich von Röhm Pharma Gmbh, Darmstadt unter der Handelsmarke "Eudragit" S), bei dem das Verhältnis von freien Carboxylgruppen zu Estergruppen etwa 1 : 2 beträgt und die ein durchschnittliches Molekulargewicht von 135 000 aufweisen, im Magensaft unlöslich und im Darmsaft schwer löslich ist, während ein analoges Copolymer (erhältlich von Röhm Pharma Gmbh, Darmstadt unter der eingetragenen Handelsmarke "Eudragit" L), das sich nur dadurch unterscheidet, daß das Verhältnis etwa 1 : 1 beträgt, ebenfalls im Magensaft unlöslich, jedoch im Darmsaft gut löslich ist. Vor der Erfindung von EP-A- 0 097 651 wurden diese Copolymere gewöhnlich verwendet, um einen Überzug mit einer Stärke zwischen 25 und 40 um zu liefern, und das (im Darmsaft) schlecht lösliche Copolymer wurde gewöhnlich verwendet, um die Auflösung (im Darmsaft) des gut löslichen Copolymers zu vermindern. Allgemein ausgedrückt waren.außer im Zusammenhang mit der Erfindung von EP-A-0 097 651 anionische Polymerüberzüge bei oralen Darreichungsformen zur Lösung in wäßrigem Medium bei einem pH-Wert unterhalb von 7, gewöhnlich zwischen 5,5 und 7, erforderlich. Eudragit S löst sich oberhalb eines pH- Wertes von 7, wird jedoch, wie oben erwähnt, im Gemisch mit Eudragit L verwendet. Soweit uns bewußt, lösen sich diese Mischungen unabänderlich unterhalb eines pH-Wertes von 7 auf.
  • Salicylazosulfapyridin (auch bekannt als Sulfasalazin oder Salazopyrin und nachfolgend als SASP bezeichnet) besteht aus Sulfapyridin, das durch eine Diazogruppe an Salicylat gebunden ist, und ist seit Jahrzehnten zur Behandlung von Colitis, der Crohn'schen Krankheit, ideopathischer Proctitis und chronischer Arthritis verwendet worden. Oral verabreichtes SASP wird nur in einem beschränkten Ausmaß absorbiert, bevor es den Grimmdarm erreicht, wo durch Grimmdarmbakterien hergestellte Azo-Reduktasen SASP in Sulfapyridin und 5-ASA Spalten. Untersuchungen von A.K.A. Khan et al. (The Lancet, 29. Oktober 1977, Seite 892) und anderen zeigten, daß 5-ASA das pharmazeutisch aktive Agens bei der Behandlung von Grimmdarmkrankheiten mit SASP ist. Sulfasalazin scheint lediglich als chemischer Träger zu wirken, um 5-ASA in den Grimmdarm zu liefern. Sulfapyridin und 5-ASA werden fast vollständig vom Dünndarm absorbiert, bevor sie den Grimmdarm erreichen, wenn sie oral verabreicht werden, ohne daß sie eine Azo-Bindung verbindet.
  • In den letzten Jahren sind verschiedene Vorschläge zur oralen Verabreichung von 5-ASA unter Vermeidung der Verwendung von SASP gemacht worden, um das Auftreten von Nebenwirkungen zu vermindern, die der Sulfapyridin-Komponente zuzurechnen sind. Beispielsweise wurde in der US-A-4 190 716 (offengelegt im Februar 1980) vorgeschlagen, 5-ASA kovalent an ein nicht-absorbierbares, pharmakologisch verträgliches, organisches Polymergerüst zu binden, das eine Vielzahl von aromatischen Ringen umfaßt, wobei Azobindungen die aromatischen Kohlenstoffatome und das Kohlenstoffatom in 5-Position des 5-ASA verbrücken.
  • In der GB-A-2 021 409 (offengelegt im Dezember 1979) wurde vorgeschlagen, daß 5-ASA gleichzeitig mit oder neben bestimmten dinatriumcromoglycatartigen Verbindungen verabreicht werden sollte. Es wird auf die Formulierung von 5-ASA in einer Form zur anhaltenden oder kontrollierten Freisetzung Bezug genommen, indem einige oder alle 5-ASA-Teilchen oder Granulatkörnchen davon mit einem sich langsam auf lösenden oder verdaubaren oder semipermeablen Materialüberzug wie Bienenwachs, Carnaubawachs, Stearin- oder Palmitinsäuren oder Cetylalkohol überzogen werden.
  • Es wird weiterhin auf die Beschichtung von überzogenen oder nicht-überzogenen, 5-ASA enthaltenden Tabletten mit einem kontinuierlichen Film eines Materials wie Schellack oder Cellulose- Acetat-Phthalat bezug genommen, das gegen Magensekretionen resistent und impermeabel ist, aber von Darmsekretionen angreifbar ist. Keines der in der Patentschrift beschriebenen oder nahegelegten Überzugsmaterialien sind so, daß sie die Freigabe von 5- ASA bis zum Dickdarm verhindern.
  • WO-A-81/02671 (offengelegt im Oktober 1981) schlägt die Formulierung von 5-ASA in einer Tablette zur verzögerten Freigabe oder einer darmlöslichen Tablettenform vor und bezeichnet Ethylcellulose als das bevorzugte Beschichtungsmaterial. Keine anderen Beschichtungsmaterialien als Cellulose-Derivate sind angegeben und es wird beschrieben, daß im Unterschied zu Tabletten und anderen festen oralen Darreichungsformen Granulatkörnchen beschichtet werden. Die Beschichtung soll die anhaltende Freigabe von 5-ASA im Dünn- und Dickdarm liefern.
  • EP-A-0 040 590 (offengelegt im November 1981) schlägt die Beschichtung eines 5-ASA-Kerns mit einem Beschichtungsmaterial vor, das mindestens (a) 10 bis 85 Gew.-% eines anionischen carbonsauren Polymers, das nur oberhalb eines pH-Wertes von 5,5 löslich ist, und (b) 15 bis 90 Gew.-% eines wasserlöslichen, mit quaternären Ammonium substituiertem Acrylpolymer umfaßt. Es wird angegeben, daß die Beschichtung gewöhnlich 3 bis 60, vorzugsweise 10 bis 30 um dick ist und daß teilweise methylveresterte Methacrylsäurepolymere zur Verwendung als Komponente (a) geeignete anionische carbonsaure Polymere sind. In den Beispielen bilden Eudragit L und eine Mischung aus Eudragit L und Eudragit S die Komponente (a) und in allen Fällen lösen sich die Beschichtungen unterhalb eines pH-Wertes von 7 auf. Die überzogenen Körper der EP-A-0 040 590 werden nachfolgend in Dosiereinheiten eingebracht, die normalerweise mindestens 10 beschichtete Körper enthalten. Als Gründe für das Beschichtungssystem ist angegeben, daß der Wechsel des pH-Wertes vom sauren zum neutralen am Pylorus einen Wechsel des physikalischen Zustandes der Beschichtung auslöst, so daß 5-ASA nach einer vorbestimmten Zeitspanne, nach der die Formulierung den Grimmdarm erreicht haben sollte, freigesetzt wird. Obwohl die Durchtrittszeit durch den Dünndarin relativ konstant ist, variiert sie dennoch von 2 bis 5 Stunden und daher bewirkt das Trägersystem keine zuverlässige Freisetzung von 5-ASA, insbesondere im Grimmdarm.
  • EP-A-0 097 651 (offengelegt im Februar 1983 als WO-A- 8300435) offenbart, daß 5-ASA zuverlässig insbesondere in den Dickdarm, besonders den Grimmdarm, verabreicht werden kann, indem eine feste Darreichungsform einfach mit einem 60 bis 150 um dicken Überzug eines anionischen Polymers, das im Magensaft und im Darmsaft unterhalb eines pH-Wertes von 7 unlöslich ist, aber im Grimmdarmsaft löslich ist, verabreicht werden kann, wobei die orale Darreichungsform intakt bleibt, bis sie den Grimmdarm erreicht. Dieses Trägersystem unterscheidet sich von den vorher in bezug auf 5-ASA offenbarten dadurch, daß die Auflösung oder Zersetzung nicht stattfindet, bevor die beschichtete Darreichungsform in den Grimmdarm eintritt. Insbesondere findet bei einem normalen Patienten keine Auslaugung des 5-ASA nach dem Grimmdarin statt. Das Trägersystem ist nicht auf 5-ASA beschränkt, und kann für andere Arzneimittel wie Prednisolonmethasulfobenzoat verwendet werden, das gezielt in den Grimmdarm verabreicht werden muß.
  • Obwohl die 5-ASA-Formulierung der EP-A-0 097 651 eine weitverbreitete und steigende Verwendung bei der Behandlung der Colitis ulcerosa oder Crohn'schen Colitis fand, gibt es noch Gründe, bei denen es erwünscht ist, die Freisetzung eines großen Bolus von 5-ASA oder einem anderen Arzneimittel im Grimmdarm zu vermeiden und das Arzneimittel stattdessen in kleineren Mengen abzugeben, um eher eine plateauartige Freigabe als eine schnelle, durch Bolus-Freigaben erzeugte Peakabsorption zu liefern, und das Risiko einer lokalen Irritation zu vermindern. Ferner ist es erwünscht, ein flexibleres Freigabesystem zu liefern, das eine gezielte Freigabe im Grimmdarm anstelle des Dünndarms gestattet. Daher haben wir die Möglichkeit von alternativen Formulierungen zur gezielten Verabreichung von Arzneimitteln im Darm untersucht. Als ein Ergebnis dieser Untersuchungen haben wir gefunden, daß das Arzneimittel erfolgreich gezielt verabreicht werden kann, indem die überzogene orale Darreichungsform der EP- A-0 097 651 durch einzeln überzogene Granulatkörnchen innerhalb einer darmlöslich beschichteten Kapsel ersetzt wird.
  • Gemäß ihrem umfassendsten Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine oral verabreichbare pharmazeutische Darreichungsform zur selektiven Verabreichung eines Arzneiinittels in den Darm, die eine Vielzahl von Granulatkörnchen des Arzneimittels in einer Kapsel umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Granulatkörnchen und die Kapsel mit dem gleichen oder einem verschiedenen Beschichtungsmaterial überzogen sind, das sich im Darm auflöst.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine oral verabreichbare pharmazeutische Darreichungsform zur selektiven Verabreichung eines Arzneimittels in den Dickdarm&sub1; die eine Vielzahl von Granulatkörnchen des Arzneimittels in einer die Granulatkörnchen im Dünndarm freisetzenden, darmlöslich überzogenen Kapsel umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Granulatkörnchen mit einer Beschichtung überzogen sind, die im wesentlichen intakt bleibt, bis die überzogenen Granulatkörnchen mindestens das Ileum erreichen und vorzugsweise danach eine Depotfreigabe des Arzneimittels im Grimmdarm liefert.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wird eine oral verabreichbare pharmazeutische Darreichungsform zur selektiven Verabreichung eines Arzneimittels in den Grimmdarm geliefert, die eine Vielzahl von Granulatkörnchen des Arzneimittels in die Granulatkörnchen im Dünndarm freisetzenden, darmlöslich überzogenen Kapseln umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Granulatkörnchen mit einem Beschichtungsmaterial überzogen sind, das ein anionisches Polymer umfaßt, das im Magensaft und Darmsaft unterhalb eines pH-Wertes von 7 unlöslich ist, aber im Grimmdarmsaft löslich ist, wobei die Beschichtung auf den zur Freisetzung überzogenen Granulatkörnchen im wesentlichen intakt bleibt, bis die Granulatkörnchen mindestens das Ileum erreichen und vorzugsweise danach eine Depotfreisetzung des Arzneimittels im Grimmdarm liefern.
  • Obwohl die Erfindung insbesondere mit 5-ASA anwendbar ist, kann sie zur gezielten Verabreichung jedes gewünschten Arzneimittels, insbesondere eines topisch aktiven Arzneiinittels, in den Darm verwendet werden. Insbesondere kann sie zur Verabreichung von topisch aktiven Steroiden wie Prednisolonmethasulfobenzoat in das Ileum und/oder den Grimmdarm verwendet werden. Andere Arzneimittel, die erfindungsgemäß verabreicht werden können, schließen Bismutsalze-Komplexe, beispielsweise Bismut- Carbomer-Komplexe ein. Das relevante Arzneimittel steht in der erfindungsgemäßen Darreichungsform in geeigneten Dosiseinheiten zur Verfügung. Solche Mengen sind den Fachleuten bekannt oder von ihnen leicht zu ermitteln. In vielen Fällen wird diese Menge wegen der hohen Organspezifität der erfindungsgemäßen Darreichungsform wahrscheinlich geringer sein als die zur Zeit durch konventionelle Retard- oder Depotfreisetzungs-Darreichungsformen verabreichte Menge.
  • Das Arzneimittel liegt in der erfindungsgemäßen Darreichungsform in Granulatform vor. Geeignete Granulatkörnchen haben einen Durchmesser von 0,25 bis 4 mm, gewöhnlich 0,25 bis 2,5 mm, insbesondere 0,4 bis 1,5 mm und ganz besonders etwa 0,6 mm.
  • Der Überzug kann auf die Granulatkörnchen durch jede geeignete Beschichtungstechnik aufgebracht werden. Insbesondere können konventionelle Beschichtungstechniken wie Sprüh- oder Gußbeschichtung angewendet werden (vgl. z.B. "Film coatings on acrylic resin basis for dosage forms with controlled drug release" Pharma International 1/2 (1975) 3). Vorzugsweise wird die Beschichtung aus einer wäßrigen Suspension aufgebracht.
  • Das Granulatbeschichtungsmaterial kann jeder geeignete Überzug sein, z.B. Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Ethylcellulose oder Polyvinylacetatphthalat, jedoch ist das bevorzugte Überzugsmaterial ein anionisches Polymer, insbesondere eins mit dem Auflösungsprofil wie in EP-A- 0 097 651 beschrieben, gegebenenfalls im Gemisch mit einem neutralen, unlöslichen, aber permeablen Polymer. Die zur Zeit bevorzugten anionischen Polymere sind anionische, carbonsaure Polymere, d.h. Polymere, bei denen die anionischen Gruppen zumindest überwiegend freie Carbonsäure- und/oder veresterte Carboxylgruppen sind. Es ist insbesondere bevorzugt, daß die Anionpolymere acrylische Polymere sind und die zur Zeit am meisten bevorzugten Polymere sind teilweise methylveresterte Methacrylsäurepolymere, die ein Verhältnis von freien Säuregruppen zu Estergruppen von etwa 1 : 1 (d.h. Eudragit L) oder insbesondere etwa 1 : 2 (d.h. Eudragit S) aufweisen. Die neutralen, unlöslichen, aber permeablen Polymere sind vorzugsweise Acrylesterpolymere, insbesondere Methylmethacrylatester-Copolymere mit Ethylacrylat. Geeigneterweise liegt das Molekülverhältnis von anionischem Polymer zu neutralem Polymer im Bereich von 5 : 1 zu 1 : 5, insbesondere 3 : 1 zu 1 : 3, am meisten bevorzugt 1 : 1 zu 1 : 3.
  • Die erforderliche Beschichtungsstärke auf den Granulatkörnchen hängt vom Auflösungsprofil des speziellen Beschichtungsmaterials ab und möglicherweise auch vom Auslösungsprofil der darmlöslichen Beschichtung auf der Kapsel. Allerdings liegt es im Können eines durchschnittlichen Fachmanns, die optimale Stärke einer speziellen Beschichtung, die für eine spezielle erfindungsgemäße Darreichungsform erforderlich ist, durch "trial-and- error"-Versuche zu bestimmen. Bei Verwendung einer wäßrigen Dispersion eines teilweise methylveresterten Methacrylsäurepolymers des Eudragit-S-Typs im Gemisch mit einem Methylmethacrylat/Ethylacrylat-Copolymer liegt die Beschichtungsmaterialmenge gewöhnlich zwischen 15 und 30 % (Trockengewicht auf Basis des unbeschichteten Granulats), wobei 20 bis 25 % bevorzugt sind.
  • Die Beschichtung kann und wird gewöhnlich auch Weichmacher und gegebenenfalls andere Beschichtungsadditive wie Farbstoffe, Glanzmittel, Talk- und/oder Magnesiumstearat enthalten, wie aus der Beschichtungstechnik gut bekannt ist. Insbesondere enthalten anionische carbonsaure Acrylpolymere gewöhnlich 10 bis 25 Gew.-% eines Weichmachers, insbesondere Diethylphthalat, obwohl das Vorhandensein eines solchen Weichmachers nicht erforderlich ist, wenn eine wäßrige Suspension zur Beschichtung verwendet wird. Gewöhnlich ist die Kapsel, in die die beschichteten Granulatkörnchen eingebracht werden, eine Weich- oder vorzugsweise Hartgelatinekapsel, obwohl andere Kapseln, die sich im Dünndarm lösen, verwendet werden können. Die Kapsel ist mit einem darmlöslichen Überzug beschichtet, der sie während des Durchgangs durch den Magen schützt. Jedes konventionelle darmlösliche Überzugsmaterial, das im Dünndarm löslich ist, kann verwendet werden, z.B. Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder anfangs Ethylcellulose, gefolgt von Polyvinylacetatphthalat, es ist jedoch bevorzugt ein anionisches Polyiner zu verwenden, das ein geeignetes Auflösungsprofil aufweist. Die zur Zeit bevorzugten Polymere sind anionische carbonsaure Polymere, d.h. Polymere, bei denen die anionischen Gruppen mindestens überwiegend freie Carbonsäure- und/oder veresterte Carboxylgruppen sind. Es ist insbesondere bevorzugt, daß die Polymere acrylische Polymere sind und die zur Zeit am meisten bevorzugten Polymere sind teilweise methylveresterte Methacrylsäurepolymere, bei denen das Verhältnis von freien Säuregruppen zu Estergruppen etwa 1 : 1 ist (d.h. Eudragit L).
  • Die darmlösliche Beschichtung kann und wird gewöhnlich auch Weichmacher und möglicherweise andere Beschichtungsadditive wie Farbstoffe, Glanzmittel, Talk- und/oder Magnesiumstearat enthalten, wie aus der Beschichtungstechnik gut bekannt ist. Insbesondere enthalten anionische carbonsaure Acrylpolymere gewöhnlich 10 bis 25 Gew.-% eines Weichmachers, insbesondere Diethylphthalat.
  • Konventionelle Beschichtungsverfahren wie Sprüh- oder Guß techniken werden angewendet, um die darmlösliche Beschichtung aufzubringen (siehe z.B. D. Dreher "Film coatings on acrylic resin basis for dosage forms with controlled drug release" Pharma International 1/2 (1975) 3.).
  • Die folgenden, nicht-einschränkenden Beispiele werden zur Illustration der erfindungsgemäßen Darreichungsformen geliefert:
    • BEISPIEL 1
  • Granulatkörnchen der Größe im Bereich von 0,5 bis 2,1 mm wurden hergestellt, indem eine 5-ASA enthaltende Tablettenmasse trockengepreßt und nachfolgend gesiebt wurde. Die Granulatkörnchen wurden dann mit einer wäßrigen Suspension sprühbeschichtet, um eine Zunahme des Trockengewichts von 20 oder 25 %, auf Basis des unbeschichteten Granulatgewichts, mit einer Mischung von Eudragit S100 und Eudragit NE 30 D (Röhm Pharma GmbH, Darmstadt) im Verhältnis von 3 : 7 zu liefern. Eudragit 5100 ist ein Copolymer aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat in einem Verhältnis von 1 : 2 in Pulverform und Eudragit NE 30 D ist eine 30%ige wäßrige Dispersion eines Copolymers aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat im Verhältnis von 2 : 1.
  • Die erhaltenen Granulatkörnchen hatten die folgende Formulierung: Material Beschichtung Laktose Povidon Explotab (Na-Stärkeglykolat) Mg-Stearat Talk Eudragit Antischaumerntilsion Gesamt
  • Jede der beschichteten Granulatkörnchen-Chargen wurden einzeln in Größe-00-Hartgelatinekapseln (LOK-CAP, Eli Lilly) in einer Menge von 400 mg Granulatkörnchen pro Kapsel verpackt. Die Kapseln wurden dann mit 150 ml einer Beschichtungslösung der folgenden Formel:
  • Eudragit L-Pulver 3 g
  • Diethylphthalat 0,75 ml
  • Silikonfluid 200 CS 0,75 ml
  • Aceton auf 100 ml.
  • pro Kapsel spraygetrocknet.
  • Sieben gesunden Freiwillige wurden dann jeweils zu drei verschiedenen Zeitpunkten eine einzige Dosis bestehend aus (a) 8 Tabletten darmlöslich beschichteten 500 mg Sulfasalazintabletten, (b) 8 der darmlöslich beschichteten Kapseln, die die 20 %- Eudragit-beschichteten 5-ASA Granulatkörnchen enthielten, und (c) 8 der die 25 %-Eudragit-beschichteten 5-ASA Granulatkörnchen enthaltenden, darmlöslich beschichteten Kapseln verabreicht. Die Serumwerte von 5-ASA und N-Acetyl-5-ASA wurden zu verschiedenen Zeiten nach der Verabreichung zusammen mit der Gesamturinausscheidung von 5-ASA und N-Acetyl-5-ASA gemessen. Die Durchschnittswerte wurden aufgezeichnet und sind in den nachfolgenden Tabellen 1 bis 3 aufgeführt. In jedem Fall wurden die Werte auf 3 signifikante Figuren übertragen, wobei 0 weniger als 2 nm/ml darstellt. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
  • Tmax = Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration in Stunden, Medianwerte und interquartielle Bereiche
  • Cmax = maximal erreichte Serumkonzentration in ng/ml
  • AUC = Fläche unter der Serumskonzentration/Zeitkurve (50 h; ng.h/ml)
  • Thalb = geschätzte biologische Halbwertszeit der Eliminierung
  • KE = geschätzte Eliminationsgeschwindigkeitskonstante erster Ordnung TABELLE 1 Durchschnittliche Serumwerte von 5-ASA (ng/ml) bei 7 Freiwilligen nach der Verabreichung der drei verschiedenen Arzneimittelformulierungen. Zeit Sulfasalazin TABELLE 2 Durchschnittliche Serumwerte von N-Acetyl-5-ASA (ng/ml) bei 7 Freiwilligen nach Verabreichung der drei verschiedenen Arzneimittelformulierungen. Zeit Sulfasalazin TABELLE 3 Durchschnittliche Urinausscheidung von 5-ASA und N-Acetyl-5- ASA (ng/ml) bei 7 Freiwilligen nach der Verabreichung der drei verschiedenen Arzneimittelformulierungen. Sulfasalazin
  • Wie aus den Tabellen ersichtlich ist, waren die durchschnittlichen Serumkonzentrationen von 5-ASA niedriger als die ihrer acetylierten Metaboliten nach der oralen Aufnahme jedes der drei Präparate. Die Peakkonzentrationen von Serum-5-ASA und Serum-N-Acetyl-5-ASA traten bei beiden 5-ASA-Kapseln schneller im Vergleich zu Sulfasalazin auf. Allerdings trat ein zweiter Anstieg der Serum-5-ASA- und Serum-N-Acetyl-5-ASA-Werte bei 15 Stunden nach der Verabreichung der 20 % -Eudragit-beschichteten 5-ASA-Kapsel auf, wobei die nachfolgenden Werte den Sulfasalazinwerten ähnlich waren.
  • Diese Ergebnisse legen nahe, daß mehr 5-ASA zur früheren Absorption nach der Aufnahme der 5-ASA-Kapseln verfügbar ist, als nach der Aufnahme von Sulfasalazin. Die frühen Peaks nach der Verabreichung beider Kapseln entsprechen dem absorbierten Arzneimittel im Dünndarm nach der Auflösung der mit Eudragit L beschichteten Kapsel. Andere Granulatkörnchen erreichen das distale Ileum und den proximalen Grinimdarm, wo bei einem pH-Wert oberhalb von 7 weitere Freigabe des Arzneimittels zu erwarten wäre. Dies ist der Grund für die zweiten Anstiege von Serum-S- ASA und N-Acetyl-5-ASA, die 15 Stunden nach Aufnahme der 20 %- Eudragit-beschichteten 5-ASA-Kapsel beobachtet wurden.
  • Die Freigabe von reinem 5-ASA im proximalen Dünndarm oder beträchtliche Freigabe des Arzneiinittels in einer Region des Ileum- oder Ileocaecumbereiches kann zu hohen Serumwerten von 5- ASA und seinen Metaboliten führen, wobei eine geringere Arzneimittelmenge für die topische Wirksamkeit im Grimmdarm zur Verfügung steht. Die erfindungsgemäßen beschichteten Granulatkörnchen/beschichteten Kapseln liefern 5-ASA in den distalen Dünndarm, limitieren die schnelle Freigabe der freien Verbindung und stellen das Arzneimittel über einen längeren Zeitraum zur Absorption zur Verfügung als bei Sulfasalazin.
    • BEISPIEL 2
  • Das Granulatbeschichtungsverfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 12 %, 16 %, 20 %, 22 % und 25 % der Beschichtungsmischung wiederholt. Die Auflösung der beschichteten Granulatkörnchen wurde mit einem Standard-Durchflußküvetten-Auflösungssystem untersucht, das den pH-Wert nach vorherbestimmten Zeitintervallen automatisch änderte. Die beschichteten Granulatkörnchen wurden für 2 Stunden einem pH-Wert von 1,2, dann 1 Stunde lang einem pH-Wert von 6,4 und schließlich für 1 Stunde einem pH-Wert von 7,2 ausgesetzt. 5-ASA wurde spektrophotometrisch gemessen und die Ergebnisse sind in Figur 1 gezeigt.
  • Wie daraus ersichtlich ist, beeinflußte der pH-Wert die Arzneimittelfreisetzung von Granulatkörnchen, die mit mindestens 16 % trockener Lacksubstanz beschichtet waren.
  • Mit 20 % trockener Lacksubstanz war die Freigabemenge von 5- ASA nach 2 Stunden bei einem pH-Wert von 1,2 7,8 %, im Vergleich zu 18,5 % bei einem pH-Wert von 6,4 nach 1 Stunde und 77,8 % nach 1 Stunde bei einem pH-Wert von 7,2 (akkumulierte Prozentzahlen); mit 25 % trockener Lacksubstanz waren die entsprechenden Prozentwerte der 5-ASA-Freigabe 3,6 %, 10 % und 48 %.

Claims (12)

1. Oral verabreichbare pharmazeutische Darreichungsform zur selektiven Verabreichung eines Arzneimittels in den Darm, die eine Vielzahl von Granulatkörnchen des Arzneimittels in einer Kapsel umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Granulatkörnchen einzeln überzogen sind und die Kapsel mit dem gleichen oder einem anderen Beschichtungsmittel überzogen ist, das sich im Darm auflöst.
2. Darreichungsform nach Anspruch 1, die eine Vielzahl von Granulatkörnchen des Arzneimittels in einer die Granulatkörnchen im Dünndarm freisetzenden, darmlöslich überzogenen Kapsel umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Granulatkörnchen mit einer Beschichtung überzogen sind, die im wesentlichen intakt bleibt, bis die überzogenen Granulatkörnchen mindestens das Ileum erreichen.
3. Darreichungsform nach Anspruch 2, bei der die Beschichtung der Granulatkörnchen ein anionisches Polymer umfaßt, das im Magensaft und im Darmsaft unterhalb eines pH-Wertes von 7 unlöslich ist, aber im Grimmdarmsaft löslich ist, wobei die Beschichtung auf den zur Freisetzung überzogenen Granulatkörnchen im wesentlichen intakt bleibt, bis die Granulatkörnchen mindestens das Ileum erreichen.
4. Darreichungsform nach Anspruch 3, bei der das Polymer ein teilweise methylverestertes Methacrylsäurepolymer ist.
5. Darreichungsform nach Anspruch 4, bei der das teilweise methylveresterte Methacrylsäurepolymer ein Verhältnis von freien Säuregruppen zu Estergruppen von etwa 1 : 2 aufweist.
6. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Beschichtung der Granulatkörnchen eine Depotfreisetzung des Arzneimittels im Grimmdarm liefert.
7. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das Arzneimittel 5-Aminosalicylsäure oder ein pharmazeutisch wirksames Salz oder ein Ester davon ist.
8. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der das Arzneimittel ein topisch aktives Steroid oder ein Bismutsalz oder -komplex ist.
9. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Kapsel eine Hartgelatinekapsel ist.
10. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Kapsel mit einem anionischen carbonsauren Acrylpolymer beschichtet ist.
11. Darreichungsform nach Anspruch 10, bei der die Kapselbeschichtung ein teilweise methylverestertes Methacrylsäurepolymer ist.
12. Darreichungsform nach Anspruch 11, bei der die Kapselbeschichtung ein teilweise methylverestertes Methacrylsäurepolymer mit einem Verhältnis von freien Säuregruppen zu Es tergruppen von etwa 1 : 1 ist.
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