SK278567B6 - Pharmaceutical composition consists of the pellets containing tetracycline compound - Google Patents
Pharmaceutical composition consists of the pellets containing tetracycline compound Download PDFInfo
- Publication number
- SK278567B6 SK278567B6 SK6563-88A SK656388A SK278567B6 SK 278567 B6 SK278567 B6 SK 278567B6 SK 656388 A SK656388 A SK 656388A SK 278567 B6 SK278567 B6 SK 278567B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- deoxy
- demethyltetracycline
- compound
- alkylamino
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prípravku na regulované uvoľňovanie antibakteriálnych činidiel obsahujúcich tetracyklínové zlúčeniny. Týka sa najmä produktu vo forme guľovitých granúl (sferonizovaného produktu) obsahujúceho tetracyklínové zlúčeniny zmiešané s excipientom. Guľovité častice majú také vlastnosti, že sú schopné regulovať rýchlosť uvoľňovania orálne podaných tetracyklínových zlúčenín v žalúdku a črevách človeka tak, že v žalúdku túto rýchlosť znižujú a v črevách zvyšujú. Keď sa týmito guľovitými časticami naplnia kapsuly alebo keď sa zlisujú do tabliet a pod., získajú sa dávkovacie formy tetracyklínových zlúčenín s regulovaným uvoľňovaním, ktoré nespôsobujú nevoľnosť alebo závrate, ako to robia iné dávkovacie formy.
Doterajší stav techniky
Tetracyklínové zlúčeniny sa v širokom rozsahu používajú väčšinou pre ich antimikrobiálny účinok. Prednostná skupina týchto látok zahŕňa 7- alebo 9-alkyl-amino-6-deoxy-demetyl-tetracyklíny a ich netoxické adičné soli s kyselinami. Americké patenty Bootha a ďalších, US3 148 212a Petisi a ďalší, US 3 226 436, opisujú prípravu tejto skupiny zlúčenín tetracyklínu. Aj keď tieto zlúčeniny dosiahli značné rozšírenie vo forme orálnych prípravkov, čo obzvlášť platí pre 7-dimetylamino-6-deoxy-6-dimetyltetracyklínhydrochloridu, ktorý je taktiež známy pod označením minocyklín hydrochlorid, majú jednu nevýhodu, ktorou je tendencia spôsobiť vedľajšie účinky na centrálny nervový systém a gastrointestrálny systém, ako aj krátenie hlavy, závrate, nevoľnosť, zvracanie a diarhea. Pacienti, ktorým sú tieto lieky orálne podávané, musia byť preto varovaní pred riadením motorových vozidiel alebo používaním nebezpečných strojov a dochádza taktiež k tomu, že pacienti odmietajú pokračovať v prijímaní lieku.
V US patente č. 4 606 909 (Bechgaard) je opísané umiestnenie málo rozpustnej účinnej látky, ako je tetracyklín, v orálnej dávkovacej forme s regulovaným uvoľňovaním. Málo rozpustné účinné látky sa musia používať v spojení s látkou zaisťujúcou dispergáciu, ako sú aniontové detergenty, aby sa dosiahla rozpustnosť v črevných tekutinách. Prípravok je spracovaný na malé guľôčky vybavené enterickým poťahom, aby sa zamedzilo akémukoľvek úniku liečiva do žalúdka. Guľôčky s poťahom sa tabletujú alebo uložia do kapsúl. V citovanom patente nie je žiadny údaj o tom, že je možné takéto dávkovacie formy používať na odstraňovanie závratí a/alebo nevoľnosti, ktoré sú spojené s liečením pomocou tetracyklínu. Negatívnym faktorom je navyše požiadavka na použitie látky zaisťujúcej dispergáciu, najmä však aniontového detergentu.
McAinsh a ďalší uvádzajú v US patente č. 4 138 475, že je možné propranolol alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ spracovať na farmaceutický prípravok s oneskoreným uvoľňovaným miešaním tejto látky s mikrokryštalickou celulózou, ktorá napúča vo vode a spracovaním tejto zmesi na sféroidy. Vzniknuté guľovité častice sa obalia hrubým filmom hydropropylmetylcelulózy a/alebo zmäkčovadla, aby sa zamedzilo akémukoľvek uvoľňovaniu liečiva do žalúdka. Sféroidmi, obalenými filmom, sa potom naplnia želatínové kapsuly. Okrem skutočnosti, že propranolol sa používa ako beta-blokáž ny prostriedok na liečenie srdcových chorôb a nie ako orálny antimikrobiálny prostriedok, je dávkovacia forma podľa McAinshovho patentu určená, podobne ako všetky dávkovacie formy s oneskoreným dávkovaním, predovšetkým k tomu, aby sa znížil celkový počet kapsúl potrebných na dosiahnutie dennej dávky. Propranolol sa často užíva 3 až 4 krát denne, zatiaľ čo väčšina dosiaľ používaných, orálne podávaných tetracyklínových liekov sa podáva raz alebo dvakrát denne. V McAinshovom patente nie je okrem toho uvedený žiadny údaj, ani jeho náznak, že by sa mali navrhované farmaceutické prípravky používať v spojení s tetracyklínovými zlúčeninami. A nakoniec, nie je tu uvedená žiadna zmienka o tom, že by sa tieto dávkovacie formy mali používať v spojení s propanololom alebo s iným liečivom s cieľom prekonať nepríjemné reakcie, najmä vedľajšie účinky na centrálny nervový systém a gastrointestinálny systém.
Nedávno ponúkli Parke-Davis na medikálne použitie kapsuly, dodávané pod obchodným označením DORYXIK), obsahujúce špeciálnym spôsobom potiahnuté pelety doxycyklínhyklátu určené na orálne použitie (pozri. Physicians Desk Reference, 1987, Medical Economics Company, Oradell, NJ, str. 1487 až 1489). Na rozdiel od minocyklínhydrochloridu a jeho izomérov a analógov, doxycyklinhyklát neobsahuje alkylaminoskupinu ani v polohe 7 ani 9. Parke-Davisove pelety vraj obsahujú okrem zlúčeniny deoxycyklínu laktózu, mikrokryštalickú celulózu a „povidone“ (polyvinylpyrrolidon). Filmový poťah je hrubý (tvorí ho napríklad 15 až 20 % hmotnostných granúl) a je nutný. Publikácia v Physicians Desk Reference je nejasná, čo sa týka výhod vyplývajúcich z použitia takých potiahnutých peliet, ale predpokladá sa, že sa film používa na minimalizáciu uvoľňovania liečiva v žalúdku a odstránenie zažívacích porúch.
Aby sa odstránili problémy s vedľajšími účinkami tak na centrálny nervový systém, ako aj na gastrointestinálny trakt, , stále ešte existuje potreba vyvinúť prípravok obsahujúci tetracyklín s regulovaným uvoľňovaním, najmä taký prípravok, ktorý by neobsahoval poťahy filmov, najmä hrubé poťahy. Túto potrebu spĺňa predložený vynález, a to spôsobom, ktorý nebol v doterajšom stave techniky dosiaľ navrhnutý.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je farmaceutický prípravok skladajúci sa z granúl, obsahujúcich tetracyklínovú zlúčeninu so zníženou rýchlosťou uvoľňovania tetracyklínovej zlúčeniny v žalúdku a so zvýšenou rýchlosťou jej uvoľňovania v črevách človeka po orálnom podaní, ktorého podstata je v tom, že granuly obsahujú antibakteriálne účinné množstvo 7- alebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-dimetyltetracyklínu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zostatku alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou, v zmesi s účinným množstvom najmenej jedného farmaceutický vhodného excipientu, pričom majú tvar sferonizovaných guľôčok s priemerom 0,1 až 2,5 mm, výhodne 0,8 až 1,2 mm.
Aj keď sa podľa vynálezu používajú guľovité častice, dosahuje sa regulácia uvoľňovaním účinnej
1. 1
SK
B6 látky pri orálnom podávaní špecifickým spôsobom ich výroby. Častice prednostne uvoľňujú malý podiel tetracyklínovej zlúčeniny pomaly v ľudskom žalúdku a zostatok uvoľňujú rýchlo v črevách. Dosahuje sa to spôsobom výroby mikroguľôčok, ktoré obsahujú na svojom povrchu alebo vo vnútri liečivo zmiešané s jedným, alebo viacerými vhodne zvolenými excipientmi, pričom guľôčky sú upravené tak, aby regulované uvoľňovali liečivo. Pri spôsobe podľa vynálezu sa nepoužíva vôbec žiadne poťahovanic alebo sa guľôčky poťahujú len ultratenkým polymémym filmom, ku ktorého erózii dochádza v žalúdku veľmi pomaly, ale v tenkom čreve veľmi rýchlo. Dôvody, prečo sa dosahujú výhody v znížení vedľajších účinkov, nie sú v súčasnosti celkom zrozumiteľné. Predpokladá sa, že pomalé uvoľňovanie tetracyklínovej zlúčeniny v žalúdku zabraňuje vzniku zažívacích porúch a rýchle uvoľňovanie zostatku tetracyklínovej zlúčeniny v tenkom čreve je možné z hľadiska vedľajších účinkov na centrálny nervový systém skôr tolerovať, pretože nedochádza k extrémnemu krátkodobému zvýšeniu hladiny tejto látky v krvi. Aj keď celý rozsah výhod, ktoré tento vynález poskytuje, je možné v podstate aplikovať na tetracyklínové zlúčeniny, ako triedu, jedinečné výhody sa dostávajú najmä pri použití 7- alebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínových zlúčenín.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je graficky znázornená časová závislosť uvoľňovania minocyklínhydrochloridu z nepotiahnutých guľovitých častíc podľa vynálezu v deionizovanej vode pri pH 6.
Na obr. 2, 4 a 5 je graficky znázornená časová závislosť uvoľňovania minocyklínhydrochloridu z guľovitých častíc potiahnutých filmom podľa vynálezu v syntetickej žalúdočnej šťave.
Na obr. 3 a 6 je graficky znázornená časová závislosť uvoľňovania minocyklínhydrochloridu z guľovitých častíc potiahnutých filmom podľa vynálezu v syntetickej črevnej tekutine.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sa môžu ďalej spracovať na kapsuly alebo lisovaním na tablety.
V niektorých prípadoch, najmä keď je liečivá zložka umiestnená v poťahu na guľovitých jadrách, sa môžu guľovité častice dodatočne vybaviť ultratenkou vrstvou polyméru, ktorá v podstate rovnomerne obaľuje každú guľovitú granulu, pričom polymér použitý na tvorbu tejto vrstvy je po orálnom podaní pomaly erodovateľný v ľudskom žalúdku a rýchlo erodovateľný v tenkom čreve.
V obidvoch prípadoch sa dáva prednosť tetracyklínovej zlúčenine, ktorá je rozpustná vo vode, t. j. zlúčenine, ktorá vyžaduje menej ako 500 dielov objemových vody na rozpustenie jedného dielu hmotnostného tetracyklínovej zlúčeniny pri teplote okolia. Okrem toho, v obidvoch prípadoch, či sa použijú nepotiahnuté guľôčky alebo guľôčky potiahnuté filmom, sa má tetracyklínová zlúčenina uvoľňovať viac ako z 60 % a prednostne prakticky úplne (t. j. viacej ako z 90 %) z guľovitých granúl za čas v rozmedzí od asi 20 do asi 90 minút, pri skúšaní v suspenzii v deionizovanej vode s hodnotou pH asi 6 a telesnej teplote, t. j. 37 °C a pri koncentrácii liečiva asi 100 mg/900 ml. Ak sa používajú granule vybavené filmom, dáva sa prednosť ultratcnkým filmom. Pod pojmom ultratenký film sa pre účely tohto vynálezu rozu mie film, ktorého hmotnosť je 2 až 10 %, prednostne 2 až 5 % hmotnostných, hmotnosti granúl potiahnutých filmom.
Aj keď je farmaceutický prípravok podľa vynálezu všeobecne použiteľný v prípade všetkých tetracyklínových zlúčenín, prednostne sa podľa vynálezu používajú tetracyklínové zlúčeniny zvolené zo súboru zahŕňajúceho substituované Ί- alebo 9-aminotetracyklíny všeobecného vzorca,
kde
R predstavuje vodík alebo metyl skupinu a každý zo symbolov
Ri aR2 predstavuje vodík, mono(nižšiu alkvjaminoskupinu alebo difnižšiu alkyjaminoskupinu s tou podmienkou, že obidva symboly R] a R2 nepredstavujú súčasne atómy vodíka.
Typickými zlúčeninami spadajúcimi do rozsahu zhora uvedeného všeobecného vzorca sú napríklad 7-metylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín, 7-etylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín, 7-isopropylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín, 9-metylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín, 9-etylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín, 9-isopropylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín,
7.9- di(etylamino)-6-deoxy-6-demetyltetracyklín, 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín, 9-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín, 7-metylamino-6-deoxytetracyklín, 9-etylamino-6-deoxytetracyklín,
7.9- di(metylamino)-6-deoxytetracyklín, 7-dietylamino-6-deoxytetracyklín, 9-dietylamino-6-deoxytetracyklín,
7.9- di(metyletylamino)-6-deoxytetracyklín,
7-metylamino-9-etylamino-6-deoxytetracyklín a 9-metylamino-5-hydroxy-6-deoxytetracyklín.
Prednostnými zlúčeninami z tejto triedy tetracyklínových zlúčenín sú
a) 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín,
b) 7-metylamino-6-deoxy-6-dimetyltetracyklín,
c) 9-metylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín,
d) 7-ctylamino-6-deoxy-6-demetyltetracykl ín,
e) 7-isopropylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín,
f) netoxické adičné soli s kyselinami zlúčenín a) až e) vrátane alebo
g) zmesi akýchkoľvek uvedených látok.
Zo zlúčenín tetracyklínu je nutné sa obzvlášť zmieniť o 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu a jeho netoxických adičných soliach s kyselinami, napríklad soliach s kyselinou chlorovodíkovou, sulfonovými kyselinami, kyselinou trichlóroctovou a pod., najmä potom o prednostnej adičnej soli s kyselinou chlorovodíkovou. Posledná uvedená zlúčenina je taktiež známa pod označením minocyklínhydrochlorid. Tieto kyseliny a spôsob ich prípravy sú zverejnené v uvedených US patentoch č. 3 148 212 a 3 226 436.
Na dosiahnutie najlepších výsledkov môže prípravok podľa vynálezu s regulovaným uvoľňovaním obsahovať v jednotkovej dávkovacej forme napríklad od 25 do 200 mg a výhodne od 50 do 100 mg tetracyklínovej zlúčeniny, napríklad hydrochloridu minocyklínu.
Podľa jednej alternatívy spôsobu prípravy farmaceutického prípravku podľa vynálezu, pri ktorej sa vyrába dávkovacia forma obsahujúca liečivo vo vnútri guľovitých častíc, skôr než na ich povrchu, sa postupuje tak, že sa tetracyklínová zlúčenina, napríklad minocyklínhydrochlorid vo forme prášku pomaly zmieša s požadovaným množstvom farmaceutického excipientu. Potom sa pomaly za neustáleho miešania pridáva voda, kým sa nezíska hmota s požadovanou konzistenciou.
Vlhká hmota sa potom extruduje s použitím perforovanej dosky s otvormi s vhodnou veľkosťou a granulát sa pri veľkej rýchlosti sferonizuje. Vlhké guľôčky sa usušia na vhodnú úroveň vlhkosti (napríklad asi 3 až 5 % hmotnostných) v systéme s fluidným lôžkom. V systéme s fluidným lôžkom sa guľôčky rýchlo vysušia, takže potom majú hladký povrch a homogénnu distribúciu liečiva.
Keď sa majú pripraviť guľôčky obsahujúce liečivo v povrchovej vrstve, používa sa dobre známa technológia poťahovania jadier, napríklad jadier typu „nonpareil“. Takéto jadrá majú obvykle veľkosť asi 0,1 mm a obsahujú napríklad zmes cukru a škrobu. Liečivo sa zmieša s expicientom, napríklad želatínou a vzniknutou zmesou sa povlečú jadrá s použitím rotačného granulátora, systému s fluidným lôžkom alebo podobného zariadenia na výrobu farmaceutických dávkovacích foriem. Príklad tejto technológie je uvedený v ďalšom opise.
Pojem „guľôčky“ („sferonizovaný produkť1) je v odbore dobre známy a rozumieme pod ním guľovité častice s priemerom približne 0,1 až 2,5 mm, najmä však 0,5 až 2 mm a najvýhodnejšie 0,8 až 1,2 mm.
Je známych mnoho farmaceutických expicientov. Na účely vynálezu sa hodí mnoho z nich, ale nie všetky z nich. Uvážlivá voľba expicientov sa však stane ľahkou, ak budú rešpektované uvedené požiadavky, vyjadrené prostredníctvom výsledkov skúšobných postupov. Mal by byť používaný expicient so známym stupňom rozpustnosti a napúčavosti v tekutinách žalúdka a tenkého čreva. Odborníci v tomto odbore majú prehľad o farmaceutických expicientoch. Väčšina z nich je uvedená v štandardných príručkách, ako je napríklad Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980, 16. vydanie, Philadelphia College of Pharmacy and Science, kapitola 67, Pharmaceutical Necessities, str. 1225-1267. Môže sa síce použiť jediný expicient, napríklad mikrokryštalická celulóza, ako jc ukázané v príkladoch, ale dosiahnutie požadovaných výsledkov bude vyžadovať výber vhodného množstva tetracyklínovej zlúčeniny, ktorá sa má v guľovitej častici použiť. Tak napríklad s použitím jediného excipientu, napríklad mikrokryštalickej celulózy, by mal minocyklohydrochlorid tvoriť 60 až 70 % hmotnostných z celkovej hmotnosti guľôčky, napriek tomu, že je prípadne možné tento obsah meniť. S použitím viac ako jedného excipientu sa obvykle môže použiť menšie množstvo tetracyklínovej zlúčeniny. Preto je s použitím kombinácií expicientov možné trochu rozšíriť rozsah zloženia prípravku. Ako ilustratívne príklady vhodných excipientov, na ktorých použitie sa však spôsob podľa vynálezu neobmedzuje, je možné uviesť mikrokryštalickú celulózu, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmetylcelulózu, zmes mikrokryštalickej celulózy a laktózy, zmes mikrokryštalickej celulózy a sodnej soli karboxymetylcelulózy a akejkoľvek zmesi uvedených látok a pod.
Vhodnými formami mikrokryštalickej celulózy sú napríklad látky predávané na trhu pod označením A5 vicel-PH-101 a Avicel-PH-105 (výrobok firmy FMC Corporation, Američan Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA., USA). Vhodná zmes mikrokryštalickej celulózy a sodnej soli karboxymetylcelulózy je napríklad látka predávaná firmou FMC 10 Corporation pod firemným označením Avicel RC-581. Zistilo sa, že vo všeobecnosti môžu nepotiahnuté guľôčky obsahovať napríklad 10 až 20 % hmotnostných minocyklínhydrochloridu alebo inej tetracyklínovej zlúčeniny a 30 až 90 % hmotnostných ex15 cipientu alebo expicientov, aj keď, ako už bolo uvedené, sa môže obsah liečiva meniť.
Guľovité častice sa môžu pri spôsobe podľa vynálezu vyrábať s použitím bežných farmaceutických výrobných zariadení. Pri výrobe granúl obsahujúcich 20 liečivo je napríklad účelné zmiešať práškovitú zlúčeninu tetracyklínu a práškovitý excipient v mixéri na výrobu hmoty, napríklad v Hobartovom mixéri. Potom sa vyrobí granulačná hmota primiešaním kvapalného média, napríklad vody v takom množstve, aby 25 sa dosiahlo vhodnej konzistencie na vytláčanie. Granulačná hmota sa vysokou rýchlosťou vytlačí perforovanou doskou s otvormi s vhodnou veľkosťou, napríklad 0,8 alebo 1,0 mm a granulát sa vysokou lýchlosťou sferonizuje. Vlhké guľôčky sa potom ú30 čelne vysušia v konvenčnom zariadení, napríklad lieskovej sušiarni. Prednostne sa vysuší, napríklad v obvyklom systéme s fluidným lôžkom, na nízky obsah vlhkosti, napríklad asi 3 až asi 5 %. Alternatívne sa môžu použiť aj iné technológie, ako je napríklad 35 technológia rotogranulácie (Glatt) alebo akákoľvek iná technológia používaná na výrobu guľôčok alebo peliet tohto obecného typu, ako napríklad Freundovy CF granulácie alebo iné technológie.
Ak sa má liečivo uložiť vo forme poťahu jadra, 40 obvykle sa jadrá nonpareil so zrnitosťou 30 až 35 mesh (veľkosť oka 0,5 až 0,6 mm) poťahujú vhodnou disperziou tetracyklínovej zlúčeniny, mikrokryštalickej celulózy a želatíny v Glattovom rotačnom granulátore. Veľkosť výsledných častíc leží v 45 rozpätí od asi 850 do 425 μιη.
Ak sa používa filmotvomý polymér, môže sa typ polyméru a jeho množstvo meniť v širokých medziach. Množstvo polyméru je závislé od hrúbky filmu. Je však dôležité, aby bol akýkoľvek použitý filmotvomý poly50 mér akosi crodovateľný v žalúdočnej šťave a/alebo je ho nutné používať v ultratenkej vrstve alebo vrstvách, aby sa umožnilo uvoľnenie malého množstva tetracyklínovej zlúčeniny v žalúdku. Dôležitosť tohto javu bola opísaná. Pri väčšine polymérov ľahko erodovateľných 55 žalúdočnou šťavou zodpovedá síce vhodná hrúbka filmu obsahu 2 až asi 10 % hmotnostných filmotvomého polyméru, vztiahnuté na hmotnosť potiahnutých guľôčok, ale viacmenej sa všetkých filmov prednostne používa v množstve 2 až 5 % hmotnostných, pretože tenké 60 vrstvy polymérov, aj tých ktoré majú trocha vyššiu odolnosť proti kyslým žalúdočným šťavám, umožňujú uvoľnenie požadovaných malých množstiev tetracyklínovej zlúčeniny v žalúdku.
Ako ilustratívne príklady filmotvomých polymé65 rov, na ktorých použitie sa však spôsob podľa vynálezu neobmedzuje, je možné uviesť polyméry na báze celulózy a polyméry na báze kyseliny akrylovej. Ako konkrétne príklady je možné uviesť metylcelulózu, etylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, polyméry a kopolyméry kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a metylakrylátu a metylmetakrylátu a zmesi akýchkoľvek týchto látok. Poťahy môžu obsahovať bežné prísady, ako sú zmäkčovadlá, pigmenty, farbivá atď. Zmäkčovadlá môžu zahŕňať minerálne oleje, estery s vysokou teplotou varu , rastlinné oleje a pod. Z obchodne dostupných poťahových hmôt sú užitočné napríklad EudragiťP'\ výrobok firmy Rohm Pharma, Weiterstadt, NSR a Surelase(R), výrobok firmy Colorcon, Inc., West Point, PA, USA. Prvá z nich obsahuje aniontový polymér kyseliny metakrylovej a metyl metakrylátu. Druhá je tvorená disperziou etylcelulózy, dibutylsebakátu, kyseliny olejovej, súblimovaného oxidu kremičitého a hydroxidu amónneho.
Z poťahových hmôt sa dáva prednosť etylcelulóze a hydroxypropylmetylcelulóze a obchodne dostupným poťahovým hmotám, ktorých príklady sú tu uvedené.
Vhodnou formou utylcelulózy je látka s viskozitou v rozsahu od 5 do 100 mPa.s pri 20 °C, (US National Formulary XIII) a obsahu etoxy skupín 44 až 51 % hmotnostných a najmä látka s viskozitou 50 mPa.s pri 20 °C (obsah etoxyskupín 48 až 49 % hmotnostných). Vhodnou formou hydroxypropylcelulózy je látka s viskozitou v rozmedzí od 3 do 100 mPa.s pri 20 °C (US National Formulary XIII) a najmä o viskozite 6 mPa.s pri 20 °C.
Guľôčky obsahujúce na svojom povrchu alebo vo vnútri tetracyklínovú zlúčeninu, sa prípadne môžu poťahovať roztokom požadovaného fílmotvomého polyméru vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle s použitím technológie vo fluidnom lôžku alebo pomocou nanášania navaľovaním a pod. Prednostne sa pracuje vo fluidnom lôžku.
Na dosiahnutie najlepších výsledkov s použitím vodných poťahových hmôt sa výhodne guľôčky okrem štandardného poťahu vybavia tiež predbežným a dodatočným poťahom („precoat“) a („over-coat“) hydroxypropylcelulózy, ktoré predstavujú nárast hmotnosti o 1 %.
Zloženie niekoľkých hmôt, ktoré obsahujú polyméry vhodné na použitie ako poťahové filmy v určitých vyhotoveniach tohto vynálezu, je uvedené v tabuľkách I, II, III a IV.
Tabuľka I
Poťahové hmoty na guľôčky, ktoré obsahujú hydrochlorid minocyklínu z1ožky Č í slo hnáty___________________ % hnátnosEnó
JX 2 3XK 4« x 5«x* fjX flalát hydroxyprapy1 net.hy Icel ulózy < HPKCP J
67.5
56.25
52.5
37,5 hydroxypropy1 nethylcnlulóza ( HPMC ) O
7.5 15
1B.75 22.5 37,5
Minerálny ole1
13
15
15
Opaspray K-1-2562w,,*‘,,
10
1O 10
10 x Hmoty č. 1,2 a 6 boli nanášané tak, že hmotnostný prírastok bol 4 %. Boli použité organické rozpúšťadlá, ako metylenchlorid alebo metanol.
xx Hmoty č. 3 a 4 boli nanášané tak, že hmotnostný prírastok bol 2 % a 4 %.
xxxHmota č. 5 bola nanášaná tak, že hmotnostný prí60 rastok bol 4 % a 8 %.
xxxx Colorcon Inc., oranžová farbiaca zmes.
Tabuľka II
Hmota na tvorbu predbežného poťahu a dodatočného poťahu na guľôčkach, ktoré obsahujú hydrochlorid minocyklínu zložka * iMuLnostne hyd rtecy propy lne L by 1 ce 1 u 1 óza71 natriun laurylsulfát4 ninecálny olel25 voda C pridaná v devéCnásobno· haotnostncMi nnožstve, vztiahnuté na súhrnná haotnosť uvedených pevných látok >
Tento roztok sa nanáša na guľôčky, ktoré obsahujú hydrochlorid minocyklínu, pokiaľ sa nanášajú vodné poťahy, ako predbežný poťah, a potom znovu ako dodatočný poťah v množstve, ktoré zodpovedá hmotnostnému prírastku 1 %.
Tabuľka III
Poťahovacia hmota na guľôčky, ktoré obsahujú hydrochlorid minocyklínu zložka * hnotnostné
Sureleas·'·’ 60 voda 40
Roztok sa nanáša na guľovité častice z hydrochloridu minocyklínu v množstve, ktoré zodpovedá hmotnostnému prírastku 2,3 a 5 %.
Tabuľka IV
Poťahová hmota na guľôčky, ktoré obsahujú hydrochlorid minocyklínu zložka * hnotnostné
Surelea9eCB577
Eudrartit :a> L30D20 hvdroxvprapy Inet.hy lcel u lóža3 voda ( pridaná v šesťnásobnom hnotnostnom nnožstve. vztiahnuté ne súhrnnú hnotnosť uvedených pevných látok ) x Výrobok firmy Rohm Pharma, Weiterstadt, NSR
Tento výrobok sa nanáša v množstve, ktoré zodpovedá hmotnostnému prírastku 2 až 10 %.
Vynález je podrobnejšie opísaný v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia, ktoré predstavujú prednostné uskutočnenie vynálezu.
Príklad 1
300 g hydrochloridu minocyklínu v práškovej forme sa rovnomerne zmieša s 300 g mikrokryštalickej celulózy v Hobartovom mixéri (model C-100) pri nízkej rýchlosti miešania. K práškovej zmesi sa pridá celkom 280 ml vody, čim sa získa granulačná zmes. Voda sa pridáva veľmi pomaly za kontinuálneho miešania, pokiaľ sa nedosiahne žiaduca konzistencia granulačnej hmoty.
Granulačná hmota sa vysokou rýchlosťou vytláča
II I cez dosku s otvormi s priemerom 0,8 mm v systéme NICA (model S450) a extrudát sa vysokou rýchlosťou sferonizuje. Vlhké guľôčky sa sušia počas 45 minút v zariadení Uni-Glatt (model 82/E). Sušenie sa uskutočňuje vzduchom s teplotou 70 dokiaľ sa nedosiahne obsah vlhkosti 4 %. Sušením v systéme s fluidným lôžkom sa dosiahne rýchle vysušenie guľôčok, ktoré preto majú hladký povrch a liečivo je v nich homogénne distribuované.
Príklad 2
Opakuje sa postup opísaný v príklade 1, s tým rozdielom, že sa použije 40 dielov hmotnostných hydrochloridu minocyklínu a 60 dielov hmotnostných mikrokryštalickej celulózy. Získajú sa nepotiahnutc guľôčky.
Príklad 3
Opakuje sa postup ppísaný v príklade 1 s tým rozdielom, že sa 40 dielov hmotnostných mikrokryštalickej celulózy nahradí monohydrátom laktózy. Získajú sa nepotiahnuté guľovité častice.
Príklad 4
Opakuje sa postup opísaný v príklade 1, s tým rozdielom, že sa 40 dielov hmotnostných mikrokryštalickej celulózy nahradí zmesou mikrokryštalickej celulózy a sodnej soli karboxymetylcelulózy (Avicel(R) RC-581). Získajú sa nepotiahnuté guľovité častice.
Príklad 5
Niekoľko dávok guľovitých častíc, ktoré obsahujú hydrochlorid minocyklínu pripravených spôsobom opísaným v príklade 1 sa potiahne vo fluidnom lôžku s použitím poťahovacích roztokov a technológie výroby predbežného a dodatočného poťahu, ktoré sú opísané.
Príklad 6
Na jadrá nonpareil zrnitosti 30 až 35 mesh (veľkosť oka 0,5 - 0,6 mm) sa v zariadení Glatt Rotogranulátor nanesie suspenzia hydrochloridu 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu, mikrokryštalickej celulózy, látky Avicel PH 105 a látky 125 Bloom vo vode. Hmotnostný pomer pevných látok k vode je 0,8125 : 1,000 a získaná zmes má nasledujúce hmotnostné zloženie: 43,3 % tetracyklínovej zlúčeniny, 37,4 % jadier nonpareil zrnitosti 30 až 35 mesh, 14,3 % mikrokryštalickej celulózy a 4,8 % želatíny. Veľkosť častíc potiahnutých guľôčok, ktoré obsahujú liečivo, je v rozmedzí od 850 do 425 pm. Uvedené pelety sa vybavia ultratenkým filmom, ktorý obsahuje zmes Eudragitu1^ L 3OD, oxidu titaničitého, mastenca a polyvinylpyrolidonu vo vodnom prostredí spôsobom opísaným.
Rýchlosť uvoľňovania tetracyklínovej zlúčeniny v oblasti žalúdka je možné presne regulovať zmenami koncentrácie zložky rozpustnej vo vode (polyvinylpyrrolidonu) nepriamo úmerne vzhľadom na koncentráciu zložky nerozpustnej v kyseline (Eudragit(R)) v poťahovej zmesi na výrobu fdmu.
Výsledky, ktoré sú vyjadrené prostredníctvom regulácie uvoľňovania tetracyklínovej zlúčeniny z niektorých prípravkov vyrobených spôsobom podľa vynálezu, boli získané pomocou skúšok uskutočňovaných tak vo vode, ako aj za simulovaných podmienok pH, ktoré sú v žalúdku a v črevách, spôsobmi opísanými v americkom liekopise U. S. P. XXI. Výsledky sú uvedené v grafickej forme na obr. 1 až 6. Výsledky zreteľne ukazujú, že dávkovacie formy, ktoré sú vyrobené spôsobom podľa vynálezu dodávajú terapeuticky účinné množstvá hydrochloridu minocyklínu v črevách, zatiaľ čo v žalúdku uvoľňujú iba malé množstvá zlúčeniny tetracyklínu. Tým 5 je možné sa vyhnúť nežiaducim vedľajším účinkom, ako sú závrate a nevoľnosť.
Pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu je, ako vyplýva z uvedeného podrobného opisu, možno uskutočniť celý rad zmien a variácií bez toho, že by 10 to predstavovalo únik z rozsahu ochrany. Tak napríklad namiesto 7-dimetyl-6-deoxy-6-demetyltetracyklinhydrochloridu je možno používať voľne bázy alebo adičné soli s kyselinou sírovou alebo trichlóroctovou. Namiesto 7-dimetyl-6-deoxy-6-demetylte15 tracyklín hydrochloridu, sa môžu použiť hydrochloridy týchto zlúčenín: 7-metylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu, 9-metylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu, 7-etylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklinu a 7-isopropylamino-6-deoxy-6-demetyltetracykli20 nu. Ako filmotvomú látku je možno použiť samotnú etylcelulózu. Peletami sa môžu plniť jednak tvrdé alebo mäkké želatínové kapsuly s použitím konvenčných plniacich strojov. V každej kapsule býva obsiahnutých 50 až 100 mg hydrochloridu minocyklínu. 25 Guľovité častice sa rovnako môžu miesiť s konvenčnými farmaceutickými spojivami a/alebo excipientmi a lisovať na tablety. Všetky tieto zreteľné variácie úplne spadajú do rozsahu vynálezu, ktorý je vymedzený iba nasledujúcou definíciou predmetu vynále30 zu.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY35 1. Farmaceutický prípravok zložený z granuliek, ktoré obsahujú tetracyklínovú zlúčeninu so zníženou rýchlosťou uvoľňovania tetracyklínovej zlúčeniny v žalúdku a so zvýšenou rýchlosťou jej uvoľňovania v črevách človeka po orálnom podaní, v y z n a č u 40 júci sa tým, že granulky obsahujú antibakteriálne účinné množstvo 7- alebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou, v zmesi s účinným množstvom aspoň jed45 ného farmaceutický vhodného excipientu, pričom majú tvar seronizovaných guľôčok s priemerom 0,1 až 2,5 mm výhodne 0,8 až 1,2 mm.
- 2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že guľovité gra-50 nulky sú potiahnuté rovnomerným poťahom polyméru, ktorý sa po orálnom podaní pomaly eroduje v žalúdku a rýchlo eroduje v tenkom čreve človeka, pričom tento polymér je zvolený zo súboru, ktorý zahŕňa metylcelulózu, etylcelulózu hydroxyetylcelulózu, 55 hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalát celulózy, sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy a polyméry kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a ich estery, ako aj ich vzájomné zmesi, prípadne v kombinácii so 60 zmäkčovadlom, farbivom alebo pigmentom a hrúbka poťahu zodpovedá množstvu 2 až 10, výhodne 2 až 5 % z celkovej hmotnosti potiahnutých guľovitých granuliek.
- 3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, 65 vyznačujúci sa tým, že 7- alebo 9-al- kylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínová zlúčeninaI . I s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku sa z guľovitých granuliek uvoľni v čase v rozmedzí od 20 do 90 minút po suspendovaní v deionizovanej vode pri teplote okolia a pri koncentrácii liečiva 100 mg na 900 ml vody.
- 4. Farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov laž3, vyznačujúci sa tým, že 7- alebo 9-(nižší)alkylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku je zvolený zo súboru zahŕňajúcehoa) 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínb) 7-metylainino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín,c) 9-metylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín,d) 7-etylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín,e) 7-izopropylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín,f) netoxickú adičnú soľ s kyselinou ktorejkoľvek zo zlúčenín a) až e) ag) zmes ktorýchkoľvek zo zlúčenín a) až f).
- 5. Farmaceutický prípravok podľa nároku 4, vyzná í u j ú c i sa tým, že 7- alebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklinová zlúčenina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku je zvolená zo súboru zahrnujúceho 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín a jeho adičnú soľ s kyselinou.
- 6. Farmaceutický prípravok podľa nároku 5, vyzná č u j ú t i sa tým, že ako 7- alebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínovú zlúčeninu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku obsahuje hydrochlorid 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu.
- 7. Farmaceutický prípravok podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že ako farmaceutický excipient obsahuje mikrokryštalickú celulózu, polyvinylpyrolidon, hydroxypropylmetylcelulózu, mikrokryštalickú celulózu v kombinácii s laktózou, mikrokryštalickú celulózu v kombinácii so sodnou soľou karboxymetylcelulózy alebo zmes ktorýchkoľvek z uvedených farmaceutických excipientov.
- 8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, vyzná č u j ú c i sa tým, že ako farmaceutický’ excipient obsahuje mikrokryštalickú celulózu.
- 9. Farmaceutický prípravok podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že na 100 dielov hmotnostných zmesi 7- alebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínovej zlúčeniny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a excipientu obsahuje 10 až 70 dielov hmotnostných 7- alebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklinovej zlúčeniny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a 90 až 30 dielov hmotnostných excipientu.
- 10. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, v y značujúci sa tým, že tiež obsahuje vrchnú vrstvu rovnakého alebo odlišného polyméru na intermediárnej polymérnej vrstve, pričom polymér vrchnej vrstvy tvorí 2 až 10 % z celkovej hmotnosti potiahnutých guľovitých granuliek.
- 11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že intermediáma vrstva a vrchná vrstva zahŕňa hydroxypropylmetylcelulózu.
- 12. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že granulky sú usporiadané v želatínovej kapsulke.
- 13. Farmaceutický prípravok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že kapsulka obsa- huje 25 až 200 mg 7- alebo 9-alkylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínovej zlúčeniny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku.
- 14. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľ5 vek z nárokov lažll, vyznačujúci sa tým, že granulky sú spracované do podoby tabliet.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/104,917 US4837030A (en) | 1987-10-06 | 1987-10-06 | Novel controlled release formulations of tetracycline compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK656388A3 SK656388A3 (en) | 1997-10-08 |
SK278567B6 true SK278567B6 (en) | 1997-10-08 |
Family
ID=22303124
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK6563-88A SK278567B6 (en) | 1987-10-06 | 1988-10-03 | Pharmaceutical composition consists of the pellets containing tetracycline compound |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4837030A (sk) |
EP (1) | EP0310814B1 (sk) |
JP (1) | JP2771189B2 (sk) |
KR (1) | KR970007902B1 (sk) |
AR (1) | AR243077A1 (sk) |
AT (1) | ATE120957T1 (sk) |
AU (1) | AU609525B2 (sk) |
CA (1) | CA1338439C (sk) |
CZ (1) | CZ279809B6 (sk) |
DE (1) | DE3853566T2 (sk) |
DK (1) | DK175578B1 (sk) |
ES (1) | ES2070837T3 (sk) |
FI (1) | FI97862C (sk) |
GR (1) | GR3015767T3 (sk) |
HK (1) | HK1000313A1 (sk) |
HU (1) | HU202110B (sk) |
IL (1) | IL87699A (sk) |
NO (1) | NO175619C (sk) |
NZ (1) | NZ226396A (sk) |
PH (1) | PH27236A (sk) |
PL (1) | PL275089A1 (sk) |
PT (1) | PT88664B (sk) |
SK (1) | SK278567B6 (sk) |
ZA (1) | ZA887478B (sk) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
US5211958A (en) * | 1987-11-30 | 1993-05-18 | Gist-Brocades, N.V. | Pharmaceutical composition and process for its preparation |
US5277916A (en) * | 1988-02-01 | 1994-01-11 | F. H. Faulding & Co., Ltd. | Tetracycline dosage form |
ES2060737T3 (es) * | 1988-02-25 | 1994-12-01 | Yamanouchi Europ Bv | Procedimiento de preparacion de un granulado farmaceutico. |
EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
IL95423A (en) * | 1989-09-21 | 1994-11-11 | American Cyanamid Co | Pulse system for delivery of minocycline once daily |
EP0418597A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-11-27 | American Cyanamid Company | Controlled release carbonic anhydrase inhibitor containing pharmaceutical compositions from spherical granules in capsule oral dosage unit form |
US5460825A (en) * | 1990-05-23 | 1995-10-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets |
US5260072A (en) * | 1990-08-30 | 1993-11-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
US5494903A (en) | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
USRE40183E1 (en) | 1991-10-04 | 2008-03-25 | Wyeth Holdings Corporation | 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
DE69231499T2 (de) * | 1991-12-30 | 2001-05-03 | Fmc Corp., Philadelphia | Zusammensetzung auf der basis von mikrokristalliner zellulose für die herstellung von kugelförmigen teilchen |
US5262173A (en) * | 1992-03-02 | 1993-11-16 | American Cyanamid Company | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline |
US5614223A (en) * | 1992-05-04 | 1997-03-25 | Digestive Care Inc. | Intraoral medicament-releasing device |
CA2093282C (en) * | 1992-05-04 | 1999-01-12 | Tibor Sipos | Intraoral medicament-releasing device |
US6224911B1 (en) * | 1993-03-16 | 2001-05-01 | Syntex (U.S.A.) Llc | Process for the preparation of enteric coated pharmaceutical dosage forms |
US5536507A (en) * | 1994-06-24 | 1996-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Colonic drug delivery system |
US20030215507A1 (en) * | 1996-03-25 | 2003-11-20 | Wyeth | Extended release formulation |
US20060068017A1 (en) * | 1996-03-25 | 2006-03-30 | Wyeth | Extended release formulation |
US6230052B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-05-08 | Andy Wolff | Device and method for stimulating salivation |
US20050037065A1 (en) * | 1999-05-27 | 2005-02-17 | Drugtech Corporation | Nutritional formulations |
AU5139600A (en) * | 1999-05-27 | 2000-12-18 | Drugtech Corporation | Nutritional formulations |
EP1383483A4 (en) * | 2001-04-05 | 2006-08-09 | Collagenex Pharm Inc | CONTROLLED RELEASE OF TETRACYCLIN COMPOUNDS AND TETRACYCLINE DERIVATIVES |
WO2003053402A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Pharmacia Corporation | Zero-order sustained released dosage forms and method of making the same |
AU2003213876B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-10-12 | Mayne Pharma International Pty Ltd | An improved modified release preparation |
US6958161B2 (en) * | 2002-04-12 | 2005-10-25 | F H Faulding & Co Limited | Modified release coated drug preparation |
AUPS167602A0 (en) * | 2002-04-12 | 2002-05-16 | F.H. Faulding & Co. Limited | An improved modified release preparation |
CA2501324A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Pharmacia Corporation | Oral extended release tablets and methods of making and using the same |
US20040158194A1 (en) * | 2003-02-06 | 2004-08-12 | Wolff Andy And Beiski Ben Z. | Oral devices and methods for controlled drug release |
CA2803922C (en) | 2003-04-07 | 2015-09-15 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Once daily formulations of tetracyclines |
GB2414668B (en) * | 2004-06-03 | 2009-07-29 | Dexcel Ltd | Tetracycline modified release delivery system |
AU2006206359B2 (en) * | 2005-01-21 | 2011-03-31 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | A tetracycline metal complex in a solid dosage form |
UA87192C2 (en) * | 2005-02-04 | 2009-06-25 | Филип Моррис Продактс С.А. | Cigarette |
US20070106138A1 (en) * | 2005-05-26 | 2007-05-10 | Beiski Ben Z | Intraoral apparatus for non-invasive blood and saliva monitoring & sensing |
US7541347B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-02 | Medicis Pharmaceutical Coropration | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
US20080241235A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
US8252776B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-28 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
US8722650B1 (en) | 2005-06-24 | 2014-05-13 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Extended-release minocycline dosage forms |
US20080242642A1 (en) | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
US7919483B2 (en) * | 2005-06-24 | 2011-04-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne |
US7544373B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-09 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
CA2632213A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Wyeth | Oral formulations comprising tigecycline |
US20070166273A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-19 | Krivulka Joseph J | Skin treatment educational kit |
JP5527921B2 (ja) * | 2006-12-22 | 2014-06-25 | エスエス製薬株式会社 | 苦味を隠蔽した経口固形組成物 |
ITMI20070022A1 (it) | 2007-01-09 | 2008-07-10 | I P S Internat Products & Services Srl | Formulazione di prodotti solidi a rilascio controllato per uso orale in bustine monodose e relativo procedimento di preparazione |
KR20090122994A (ko) * | 2007-03-23 | 2009-12-01 | 몰레큘러 리서치 센터, 인크. | 테트라사이클린류를 함유하는 항염증성 조성물 및 이의 치료 용도 |
US20080241197A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline dosage forms for the treatment of acne |
PT2271348T (pt) * | 2008-03-28 | 2018-04-16 | Paratek Pharm Innc | Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina |
WO2010017310A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof |
US9561241B1 (en) | 2011-06-28 | 2017-02-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for minocycline |
US20150011549A1 (en) * | 2012-02-15 | 2015-01-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tablet |
RS59667B1 (sr) | 2013-03-15 | 2020-01-31 | Braintree Laboratories Inc | Oralna farmaceutska kompozicija sulfatnih soli u obliku tableta dvostruke primene i postupci njihove upotrebe |
US20170182070A1 (en) | 2014-10-08 | 2017-06-29 | Mayne Pharma International Pty Ltd. | Controlled Release Doxycycline |
US11103517B2 (en) | 2015-04-07 | 2021-08-31 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions for minocycline |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3148212A (en) * | 1961-12-22 | 1964-09-08 | American Cyanamid Co | Reductive alkylation process |
USRE26253E (en) * | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
US3356571A (en) * | 1964-11-25 | 1967-12-05 | American Cyanamid Co | Potentiation of tetracycline by polyacrylic acid or hydrolyzed polyacrylonitrile |
CH434240A (de) * | 1965-12-30 | 1967-04-30 | Chemical And Pharmaceutical Pa | Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Tetracyclinzubereitung mit verlängerter therapeutischer Wirkung |
CH434571A (de) * | 1966-07-05 | 1967-04-30 | Chemical And Pharmaceutical Pa | Verfahren zur Herstellung von Antibiotika mit verlängerter therapeutischer Wirkung |
DE1617393C2 (de) * | 1966-01-06 | 1982-11-11 | Československá akademie věd, Praha | Verfahren zur Herstellung von biologisch aktive Stoffe enthaltenden hydrophilen vernetzten Copolymeren |
US4207258A (en) * | 1972-02-24 | 1980-06-10 | Ankerfarm S.P.A. | Process for the preparatin of α-6-deoxytetracyclines |
FR2183546B1 (sk) * | 1972-05-10 | 1975-06-20 | Servier Lab | |
US4038315A (en) * | 1972-05-11 | 1977-07-26 | American Cyanamid Company | Isolation and recovery of calcium chloride complex of 7-dimethylamino-6-dimethyl l-6-deoxytetracycline hydrochloride |
CH582002A5 (sk) * | 1972-06-09 | 1976-11-30 | Purdue Research Foundation | |
NL158172B (nl) * | 1972-09-18 | 1978-10-16 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van tetracyclinederivaten met een substituent op de 7-plaats. |
JPS4941522A (sk) * | 1973-05-17 | 1974-04-18 | ||
GB1413186A (en) * | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
US4088798A (en) * | 1975-11-11 | 1978-05-09 | Sandoz, Inc. | Methods for the preparation of controlled gastric residence time medicament formulations |
US4154827A (en) * | 1977-12-15 | 1979-05-15 | University Of Pennsylvania | Inhibition of ADH-stimulated osmotic water flow and aldosterone-stimulated sodium transport |
GB2042888B (en) * | 1979-03-05 | 1983-09-28 | Teijin Ltd | Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
ES8307096A1 (es) * | 1981-06-01 | 1983-07-01 | Orion Yhtymae Oy | "un metodo para preparar tabletas a base de polvos de medicamento acidicos, inocuas para el esofago". |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
US4500458A (en) * | 1982-01-19 | 1985-02-19 | Plurichemie Anstalt | Process for the preparation of α-6-deoxytetracyclines |
US4701320A (en) * | 1984-11-29 | 1987-10-20 | Lederle (Japan), Ltd. | Composition stably containing minocycline for treating periodontal diseases |
-
1987
- 1987-10-06 US US07/104,917 patent/US4837030A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-01 DE DE3853566T patent/DE3853566T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 ES ES88114235T patent/ES2070837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 AT AT88114235T patent/ATE120957T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-01 EP EP88114235A patent/EP0310814B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-07 IL IL8769988A patent/IL87699A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-29 NZ NZ226396A patent/NZ226396A/xx unknown
- 1988-10-03 SK SK6563-88A patent/SK278567B6/sk unknown
- 1988-10-03 CZ CS886563A patent/CZ279809B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-10-03 PH PH37627A patent/PH27236A/en unknown
- 1988-10-04 CA CA000579207A patent/CA1338439C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-04 PT PT88664A patent/PT88664B/pt active IP Right Grant
- 1988-10-05 NO NO884408A patent/NO175619C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-10-05 AU AU23444/88A patent/AU609525B2/en not_active Expired
- 1988-10-05 ZA ZA887478A patent/ZA887478B/xx unknown
- 1988-10-05 FI FI884575A patent/FI97862C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-05 JP JP63250003A patent/JP2771189B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-05 DK DK198805567A patent/DK175578B1/da active
- 1988-10-05 AR AR88312120A patent/AR243077A1/es active
- 1988-10-05 PL PL27508988A patent/PL275089A1/xx unknown
- 1988-10-06 HU HU885181A patent/HU202110B/hu unknown
- 1988-10-06 KR KR1019880013057A patent/KR970007902B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-13 GR GR950400164T patent/GR3015767T3/el unknown
-
1997
- 1997-10-04 HK HK97101882A patent/HK1000313A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK278567B6 (en) | Pharmaceutical composition consists of the pellets containing tetracycline compound | |
CA2025703C (en) | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline | |
US7048945B2 (en) | Timed pulsatile drug delivery systems | |
US4728512A (en) | Formulations providing three distinct releases | |
US4904476A (en) | Formulations providing three distinct releases | |
HU219580B (hu) | Napi egyszeri adagolással alkalmazható, nyújtott hatóanyag-leadású, minociklint szabályozottan szabaddá tevő gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására | |
RU2235540C2 (ru) | Способ получения пероральной препаративной формы пролонгированного действия с регулируемым высвобождением активного вещества в зависимости от вида и количества наполнения желудка и пищеварительного тракта | |
SK143794A3 (en) | Preparation with gradual release containing a salt of morphine and method of its production | |
JP2009527554A (ja) | コハク酸メトプロロールe.r.の錠剤およびその調製方法 | |
US7138143B1 (en) | Coated preparation soluble in the lower digestive tract | |
US20030185887A1 (en) | Controlled release oral dosage form of beta-adrenergic blocking agents | |
US20100040680A1 (en) | Multiparticulate selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor formulation | |
JP4438268B2 (ja) | 薬物顆粒の製造方法、および薬物顆粒、ならびにそれを用いた医薬製剤 | |
PL200822B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca rywastygminę | |
EP3796899B1 (en) | Novel pharmaceutical composition of tamsulosin and dutasteride | |
BR112020008756A2 (pt) | composições farmacêuticas orais de lorazepam resistentes a álcool |