KR970007902B1

KR970007902B1 - 신규 테트라시클린 화합물의 조절된 방출 제재

Info

Publication number: KR970007902B1
Application number: KR1019880013057A
Authority: KR
Inventors: 제이 벌리로우즈 쥬니어 조오지프; 제이 비엘 레이먼트; 브이 쉐쓰 니틴; 에이 스트래시 월터; 케이 덜링 마이클
Original assignee: 아메리칸 사이아나밋드 캄파니; 알퐁스 아아르 노에
Priority date: 1987-10-06
Filing date: 1988-10-06
Publication date: 1997-05-17
Also published as: DK175578B1; HU202110B; EP0310814A3; NO884408D0; ZA887478B; IL87699A0; SK656388A3; NO884408L; AU609525B2; SK278567B6; FI884575A0; NO175619B; FI884575A; DK556788D0; PH27236A; JPH01128929A; US4837030A; JP2771189B2; EP0310814A2; ES2070837T3

Abstract

요약없음.

Description

신규 테트라시클린 화합물의 조절된 방출 제재

제1도는 pH6의 탈이온수 내에서 본 발명에 따른 피복되지 않은 구형으로부터 모노시클린 히드로클로라이드의 방출을 나타내는 그래프이다.

제2도, 제4도 및 제5도는 합성 위액 내에서 본 발명에 따른 필름으로 피복된 구형으로부터 미노시클린 히드로클로라이드의 방출을 나타내는 그래프이다.

제3도 및 제6도는 합성 장내 유체 내에서 본 발명에 따른 필름으로 피복된 구형으로부터 미노시클린 히드로클로라이드의 방출을 나타내는 그래프이다.

본 발명은 테트라시클린 화합물을 포함하는 항균제의 조절된 방출을 위한 제약학적 투여 형태에 관한 것이다. 특히, 부형제와 혼합된 테트라시클린 화합물을 포함하는 구형에 관한 것으로, 이 구형은 경구적으로 투여함에 따라 인간의 위 및 장내 테트라시클린의 방출 속도를 조절하는데 적합하다. 이 구를 캡슐로 충전시키거나 정제 등으로 압축시키는 경우, 일반적으로 다른 투여 형태와 관련된 메스꺼움 또는 현기증을 일으키지 않는 테트라시클린 화합물의 조절된 방출 투여 형태를 제공한다.

테트라시클린 화합물은 그들의 살균 효과로 인하여 치료에 널리 사용된다. 이런 약제의 바람직한 군으로는 7-또는 9-알킬아미노-6-데옥시-6-테메틸테트라시클린을 비롯하여 그 비독성 산 부가염을 포함한다. 통상적으로 양도된 부쓰 일동의 미합중국 특허 제3,148,212호 및 페티시 일동의 미합중국 특허 제3,226,436호에는 이러한 테트라시클린 화합물 군의 제조 방법을 공개하고 있다. 이들의 경구적 투여 형태로 널리 사용되고 있다 할지라도, 특히, 미노시클린 히드로클로라이드로서도 알려진 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-디메틸테트라시클린 히드로클로라이드는 하나의 단점을 갖는데, 이는 어지러운, 현기증, 현운, 매스꺼움, 구토, 설사를 포함하는 CNS 및 위장의 부작용을 일으키는 경향이다. 결과로서, 이런 약품으로 경구적 치료를 받는 환자는 차량을 운전하거나 위험한 기계를 사용할때 주의해야만 하며, 또한 약을 계속해서 복용하는 경우 환자의 순응이 자연적으로 감소하게 된다.

베치가아드의 미합중국 특허 제4,606,909호에는 경구용으로서 조절된 방출 투여 형태를 가진 테트라시클린과 같은 약간의 가용성 활성 물질의 사용이 기술되어 있다. 약간의 가용성 활성 물질은 장내 유체 안에서의 용해도를 촉진시키기 위한 음이온 청전제와 같은 분산-향상 물질과 함께 사용되어야만 한다. 조성물은 작은 구형으로 형성되며 위 내에서는 약품의 어떠한 방출도 없도록 하기 위해서 장 피복(enteric coating)시킨다. 피복 구형을 정제화하거나 캡슐 안에 충전시킨다. 이런 투여 형태가 테트라시클린 치료와 연관된 현기증 및/또는 매스꺼움을 피하기 위해 사용될 수 있다고 설명하고 있지는 않다. 게다가 분산-향상 물질, 특히 음이온 청정제를 사용하는 요구는 부정적인 (negative) 요소이다.

맥아인쉬 일동의 미합중국 특허 제4,138,475호에는 비수(非水)-팽창성 미세결정성 셀룰로오스와 혼합시키고 장구(spheroids)로 형성하므로써, 프로프라놀을 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 지효성 제약학적 조성물로 배합할 수 있다는 사실이 공개되어 있다. 이런 구형은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및/또는 가소제의 중(重) 필름으로 피복되어 위 내 약품의 어떠한 방출도 막아준다. 그런 다음 필름으로 피복된 장구를 젤라틴 캡슐 안에 충전시킨다. 프로프라놀올을 경구 살균용으로 사용하기 위해서가 아니라 심장문제를 치료하기 위한 베타-차단제(blocker)로서 사용한다는 사실은 제쳐두고라도, 맥아인쉬 특허의 투여 형태는 모든 지효성 투여 형태와 마찬가지로, 우선적으로 하루 투여량에 요구되는 캡슐의 총수를 감소시키는데 적합하다.

프로프라놀은 종종 매일 3-4번을 취하는 반면, 가장 최근의 경구용 테트라시클린은 하루에 한번 또는 두번 복용된다. 또한, 막아인쉬 일동에 의해서는, 제약학적 조성물이 테트라시클린 화합물과 함께 사용되어야 한다는 힌트 또는 제안은 없었다. 결국, 이런 투여 형태가 프로프라놀올, 또는 이 문제에 있어서 어떤 다른 약품과 함께 사용되어 해로운 반응, 특히 CNS 및 위장의 부작용을 극복하기 위하여 사용될 수 있다고 하는 언급은 전혀 없다.

파케-데이비스는 최근 경구 투여용 독시시클린 히클레이트의 특별하게 피복된 펠릿을 함유하는 상표명 DORYX

의 의업 캡슐의 사용을 제공했다. 피지션 데스크 레퍼런스(Physicians desk reference), 1987, 메디칼 이코노믹스 캄파니(오라델, NJ, p1487-1489)를 보라. 미노시클린 히드로클로라이드, 그 이성체 및 유사화합물과 대조시, 독시시클린 히클레이트는 7-위치 또는 9-위치에 알킬 아미노기를 함유하지 않는다. 파케-데이비스 펠릿은 독시시클린 화합물에 덧붙여, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 포비돈(폴리비닐피·릴리돈)을 포함하는 것으로 알려져 있다. 필름 피복물은 두껍고도(예컨대·과립을 기준으로 15-20중량%) 필수적이다. 피지션 데스크 레퍼런스의 설명은, 그러한 필름은 피복된 펠릿을 사용하는 경우의 유리한 점에 대해서는 불분명하지만, 위 내에서의 방출 및 결과 수반되는 모든 위의 고통을 최소화하는데 필름이 사용된다고 믿고 있다.

상기 CNS 및 위의 부작용의 문제를 극복하기 위해서, 특별하게 필름 피복물, 특히, 두꺼운 필름 피복물 없이, 개선된 조절된 방출 테트라시클린을 함유하는 조성물을 여전히 필요로 하며, 이는 종전 기술에 의해 제안되지 않은 방법으로 본 발명에 의해 충족되었다. 구형 과립이 사용될지라도, 이들은 특별하게 배합되어 경구 투여시 방출을 조절할 것이다. 바람직하게는, 이들은 인간의 위 안에서 서서히, 보다 적은 분량의 테트라시클린 화합물을 방출시킨 다음, 인간의 장에서는 빠르게 나머지를 방출시킬 것이다. 이는 내부에 하나 또는 그 이상의 적절하게 선택된 부형제와 혼합된 약품을 함유하는 미소구형을 제조하여, 이 구형을 조절된 방출을 달성하기 위하여 적용하는 한편, 그 위에 피복시킬 어떠한 필름도 사용하지 않거나 또는 소장에서는 매우 빠르게, 그러나 위에서는 느리게 부식되는 초박형 중합체 필름 충만을 사용하므로써 이루어진다. 이때, 부작용을 감소시킬때 얻어지는 장점에 대한 이유가 명백히 이해되지는 않지만, 위에서의 테트라시클린 화합물의 느린 방출은 위장 장애를 피하게 하고, 소장 내에서 나머지 테트라시클린 화합물의 빠른 방출은 혈액 농도에 있어서 단 기간에 극도의 상승이 없기 때문에, CNS 부작용면에서 보다 유리하게 허용될 수 있다고 믿어진다. 볼 발명의 장점의 모든 영역이 일반적으로 테트라시클린 화합물에 대해 널리 적용될 수 있다고 생각되기는 하지만, 특히 7-또는 9-알킬아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 화합물과 함께 사용하기에 적합하다고 본다.

본 발명에 따라, 과립을 포함하는 구형화된 제약학적 조성물을 제공하고 있으며, 여기서 이 과립은 그 내부에 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 부형제 유효량과 혼합된 항균적 유효량의 7-또는 9-알킬아미노-6-에옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 미독성 산 부가염을 포함하여, 이 과립은 경구적으로 투여함에 따라 인간의 위 및 장 내에서의 테트라시클린의 방출 속도를 조절하기 위하여 적용된다. 바람직한 실시 양태에서 방출 속도를 조절하는 것에는, 경구 투여에 따라 인간의 위 안에서는 상기 테트라시클린 화합물의 방출 속도를 낮추고, 인간의 장 내에서는 상기 테트라시클린 화합물의 빠른 방출을 촉진시키는 일을 포함한다.

본 발명은 또한 하기 A, B를 포함하는 경구적 투여 단위 형태의 조절된 방출 제약학적 조성물을 고려하고 있다.

A. B로만 충전된 젤라틴 캡슐

B. 약 0.1-2.5mm의 평균 직경을 갖는 비이드(각 비이드는 조성에 있어서 유사하며 구형 과립을 포함하는데, 이 과립은 내부에 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 부형제 유효량과 혼합된 항균적 유효량의 7-또는 9-알킬아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 미독성 산 부가염을 포함하며, 이 과립은 경구적으로 투여함에 따라 인간의 위 및 장내 테트라시클린 화합물의 방출속도를 조절하는데 적합하다).

또한, 본 발명의 특징 중에는 비이드를 정제로 형성시켜 경구적 투여단위로 제공하는 것이 있다.

본 발명의 몇몇 특징 중에서, 특히, 약품이 구형 시드 상에 피복되는 경우, 이 구는 상기 구형의 각각을 거의 균일하게 피복하는 극히 얇은 층의 중합체를 포함할 것이며, 이 중합체는 경구적으로 투여함에 따라 인간의 위에서는 느리게 부식되고 소장에서는 빠르게 부식될 수 있다.

두가지 예에서, 수용성 테트라시클린 화합물, 즉 주변 온도에서 1중량부의 테트라시클린 화합물을 용해시키기 위하여 500 부피부 보다 적은 물을 필요로 하는 것이 바람직하다. 또한 두 예에서는, 피복되지 않은 구, 또는 필름으로 피복된 구를 사용하여, 테트라시클린 화합물은 약 100mg/900ml w/v의 약품 농도에서, 체온, 예컨대 37℃에서 탈이온수(pH 약 6)에서 현탁시키는 경우, 약 20분 이상 약 90분 미만에서 구형 과립으로부터 60% 이상 방출될 것이고, 바람직하게는 본질적으로 완전하게, 즉 90% 이상 방출될 것이다. 필름으로 피복되는 경우, 이런 이유로 극히 얇은 피복물이 바람직하다.

이런 설명을 위해, 극히 얇다는 것은, 필름의 중량이 필름으로 피복된 과립의 중량을 기준으로 약 2-10, 바람직하게는 약 2-5중량%를 의미할 것이다.

일반적으로, 테트라시클린 화합물에 널리 적용될 수 있다 할지라도, 본 발명의 목적을 위해 하기 일반식으로 표시될 수 있는 치환된 7-및/또는 9-아미노 테트라시클린을 포함하는 테트라시클린 군의 일부를 사용하는 것이 바람직하다 :

상기 식에서, R은 수소 또는 메틸이고, R₁및 R₂는 수소, 모노(저급 알킬)아미노 또는 디(저급 알킬) 아미노이며, 다만 R₁및 R₂둘다가 수소일 수는 없다.

상기 일반식으로 표시된 전형적인 화합물로는 예컨대,

7-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린,

7-에틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린,

7-이소프로필아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린,

9-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린,

9-에틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린,

9-이소프로필아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린,

7,9-디(에틸아미노)-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린,

7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린,

9-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린,

7-메틸아미노-6-데옥시테트라시클린,

9-에틸아미노-6-데옥시테트라시클린,

7,9-디(메틸아미노)-6-데옥시테트라시클린,

7-디에틸아미노-6-데옥시테트라시클린,

9-디딜아미노-6-데옥시테트라시클린,

7,9-디(메틸에틸아미노)-6-데옥시테트라시클린,

7-메틸아미노-9-에틸아미노-6-데옥시테트라시클린, 및

9-메틸아미노-5-히드록시-6-데옥시테트라시클린이 있다.

이군중 바람직한 것들은 하기 (a)-(g)로부터 선택된 테트라시클린 화합물을 포함하고 있다 :

(a) 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸-테트라시클린;

(b) 7-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸-테트라시클린;

(c) 9-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸-테트라시클린;

(d) 7-에틸아미노-6-데옥시-6-데메틸-테트라시클린;

(e) 7-이소프로필아미노-6-데옥시-6-데메틸-테트라시클린;

(f) (a)-(e)의 비독성 산 부가염, 또는

(g) 상기 임의의 혼합물.

테트라시클린 화합물 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸-테트라시클린 및 그의 비독성 산 부가염, 예컨대, 염산, 설폰산, 트라클로로아세트산 염 등, 특히 바람직하게는 염산 부가염에 대한 특별한 언급이 있다. 염산 부가염은 또한 미노시클린 히드로클로라이드로서 알려져 있다. 이러한 화합물들 및 이들의 제조 방법은 상기 미합중국 특허 제3,148,212호 및 제3,226,436호에 공개되어 있다.

가장 좋은 결과에 있어서, 투여 단위 형태의 본 발명의 조절된 방출 조성물은 예컨대, 25-200mg, 보다 바람직하게는 50-100mg의 테트라시클린 화합물, 예컨대, 미노시클린 히드로클로라이드를 함유하고 있다.

본 발명의 목적물인 구형의 약물을 함유한 제약학적 투여 형태 중의 하나를 제공하기 위하여, 분말 형태의 테트라시클린 화합물, 예컨대 미노시클린 히드로클로라이드를 원하는 양의 제약학적 부형제와 저속으로 혼합한다.

그런 다음, 원하는 경점성의 과립화가 얻어질때까지 계속 혼합하면서, 물을 서서히 첨가시킨다.

그런 다음, 적절한 크기로 구멍 뚫린 평판을 사용하여 압출시키고, 고속으로 구형화하여 습윤 과립화시킨다. 그후 습윤 구형을 유동화 시스템에서 적당한 수분량, 예컨대, 약 3-5중량%로 건조시킨다. 유동베드 시스템은 구를 빨리 건조시킨 후 균질의 약물 분포를 가진 매끄러운 표면을 제공한다.

만약 약물을 표면 층으로서 가지는 구를 제조하려는 경우에는, 종자(seeds), 예컨대, 논파레일(nonpareil) 종자를 피복하는 공지된 기술이 사용된다. 이런 종자는 일반적으로 약 0.1mm의 크기를 갖고, 예컨대, 설탕 및 전분의 혼합물을 포함한다. 약품은 부형제, 예컨대 미세결정 셀룰로오스 및 결합제, 예컨대 젤라틴과 혼합되고, 로토그래뉼레이터(rotogranulator), 유동베드 기구 또는 유사한 제약학적 투여 형태 장치를 사용하여 종자 상에 피복된다.

이런 기술은 또한 하기에 예시화될 것이다.

"구형(Sphere)"이란 용어는 제약학적 분야에 잘 알려져 있으며, 약 0.1-2.5mm, 바람직하게는 0.5-2mm, 가장 바람직하게는 0.8-1.2mm의 지름을 갖는 구형 과립을 의미한다.

많은 제약학적 부형제가 알려져 있으며, 이들 모두는 아니지만 많은 것이 본 발명에서 사용하기에 적합할 것이다. 적절한 선택은 상기 요구로부터 용이할 것이며, 여기서의 시험 절차를 명심해 둔다. 위 및 소장 각각의 액체 분비액의 알려진 정도의 용해성 및 팽창성을 갖는 부형제를 사용해야만 한다.

당업자들은 제약학적 부형제를 잘 알고 있을 것이며, 이들 중 대부분은 표준 참조물, 예컨대, 레밍톤의 파마슈티칼 사이언스, (1980, 16판) 필라델피아 콜리지 오브 파마시 앤드 사이언스, 67장 제약학적 필수품, P. 1225-1267에 기재되어 있다. 예컨대, 미세결정성 셀룰로오스와 같은 단일 부형제가 사용될 수 있지만, 실시예에서 보여질 것처럼, 원하는 결과는 구 안에서 사용하려는 테트라시클린 화합물의 적절한 양을 선택하는데 있어서 보다 주위를 요할 것이다.

예컨대, 미세결정성 셀룰로오스와 같은 단일 부형제와 함께, 약품 충전이 변할 수 있더라도, 원한다면, 미노시클린 히드로클로라이드는 구형의 총 중량의 60-70중량%를 포함해야만 한다. 하나 이상의 부형제를 사용하는 경우, 일반적으로 보다 적은 테트라시클린 화합물이 사용될 수 있다. 이러한 요소들 때문에, 배합물 내 어느 정도 보다 넓은 허용 범위는 하기 부형제 혼합물의 사용을 가능케 할 것이다. 여기에서 사용하기에 적합한 부형제의 전부는 아닌 예시적인 것으로는, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및 상기 임의의 혼합물 등이 있다.

미세결정성 셀룰오로스의 적합한 형태로는, 예컨대, 아비셀(Avicel)-PH-101 및 아비셀-PH-105로서 판매되는 물질(FMC 코오포레이션, 아메리칸 비스코스디비젼, 아비셜 세일(마르쿠스 후크, PA., U.S.A)에서 구입 가능)이 있다. 미세결정성 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 적합한 혼합물로는, 예컨대, FMC 코오포레이션에 의해 아비셀 RC-581로서 판매되는 물질이다. 일반적으로, 피복되지 않은 구형은 예컨대, 10-70중량%의 미노시클린 히드로클로라이드 또는 다른 테트라시클린 화합물, 및 90-30중량%의 부형제 또는 부형제들을 함유할 수 있으며, 각각, 경우마다 상기와 같다 하더라도 약품 충전물은 변화할 수 있다.

본 발명의 구형 과립은 통상적인 제약학적 생산 장치를 사용하여 만들 수 있다. 약품을 함유하는 과립을 만들기 위하여, 예컨대 호바트(Hobart) 혼합기와 같은 반죽(dough) 혼합기 내에서, 분말화된 테트라시클린 화합물 및 분말화된 부형제를 혼합시킨 다음, 압출을 위한 적절한 경점성을 얻을때까지 액체 매체, 예컨대 물과 함께 과립화시키는 것이 편리하다. 그런 다음, 과립화된 물질을 예컨대 0.8 또는 1.0mm로 적절하게 사이징하여 고속에서 압출시키고, 판에 구멍을 뚫고 고속도로 구형화시킨다. 그후 습윤 구형을 트레이(tray) 건조기와 같은 통상적인 장치 내에서 용이하게 건조시킨다. 바람직하게는, 이들은 예컨대 통상적인 유동화 시스템 안에서 저(低) 수분 정도, 예컨대 약 3-5%로 건조시킨다. 또는, 로토르래뉼레이션 기술(Glatt), 또는 Freund CF 그래뉼레이션과 같은 이런 일반적인 형태의 구형 또는 펠릿을 만드는데 사용되는 임의의 다른 기술, 또는 임의의 다른 기술들을 사용할 수 있다.

만일 약물이 종자 상에 피복되는 경우라면, 전형적으로 30-35메쉬의 논파레일 종자를 글래트(Glatt) 로토그래뉼에이터 안세서 테트라시클린 화합물, 미세 결정성 셀룰로오스, 및 젤라틴의 수(水) 분산으로 피복하게 될 것이다. 결과 형성된 입자의 크기는 약 850-425μ일 것이다.

만일 사용된다면, 필름 형성 중합체는 필름 두께에 상응하는 양 및 형태의 있어서 넓게 변화할 수 있다. 그러나, 임의의 필름 형성 중합체는 위액 내에서 약간 부식성이며, 또는 부식성이거나, 극히 얇은 층 또는 층들이 사용되어 위 내 테트라시클린 화합물의 보다 작은 분량의 방출을 허용해야한다는 사실이 중요하며, 이것의 중요성은 위에서 기술하였다. 필름으로 피복된 구형의 중량을 기준으로 2-10중량%의 필름 함량이 대부분의 용이한 위액 부식성 중합체에 적합하다고 하더라도, 모든 중합체, 심지어 산성 위액에 다소 보다 높은 저항성을 갖는 중합체라 할지라도, 위 내 필요한 소량의 테트라시클린 화합물의 방출을 허용하여야 하므로, 2-5%의 임의의 필름을 사용하는 것이 바람직하다.

예시적인, 그러나 제한적인 것이 아닌 필름 형성 중합체는, 셀룰로오스 및 아크릴산 기재 중합체이다. 특히, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, (메타)아크릴산 및 (메타)아크릴산 메틸 에스테르의 중합체와 공중합체, 및 상기 임의의 혼합물을 언급하고 있다. 피복물은 통상적인 첨가제, 예컨대 가소제, 안료, 착색제 등을 포함할 수 있다. 가소제로는 광유, 고 비점의 에스테르, 삭물성유 등을 포함할 수 있다. 유용하다고 알려진 상업용 피복 조성물로는 롬 팔마사(바아더스타트, 독일)제의 Eudragit

및 칼라콘 인코오포레이션사(웨스트 포인트, PA)제의 Surelease

를 포함한다. 전자는 메타크릴산의 음이온 중합체 및 메틸 메타크릴레이트를 포함한다. 후자는 에틸 셀룰로오스, 디부틸 세바세이트, 올레산, 퓸드(fumed) 실리카 및 수산화 암모늄의 수성 분산을 포함한다.

피복 물질로서 바람직한 것은 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스이며, 여기 상업용 피복물이 예시되어 있다.

에틸 셀룰로오스의 적합한 형태는 20℃에서 5-100cps 범위의 점도를 갖는 것(U.S. 내셔날 폴뮤러리 XⅢ(44-51중량% 에톡시기의 함량), 특히 20℃에서 50cps의 점도(48-49중량% 에톡시기 함량)를 갖는 것이다. 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 적합한 형태는 20℃에서 3-100cps 범위의 점도(U.S. 내셔날 폴뮤러리 XⅢ), 특히 20℃에서 6cps의 점도를 갖는 것이다.

구상 또는 구안에 테트라시클린 화합물을 함유하는 구형은 원한다면, 유동 베드 기술, 또는 판(pan)-피복 등을 이용하여(단, 바람직하게는 유동 베드를 이용한다) 원하는 필름 형성 중합체의 수성 또는 유기 용매 용액으로 피복할 수 있다.

가장 좋은 결과를 얻기 위하여, 만약 필름 피복이 사용된다면, 수성 배합물을 사용할때 표준 피복이 더하여 1중량% 중량 수준의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스에 의한 예비 피복 및 본 발명의 피복을 하는 것이 바람직하다.

본 발명의 특정 실시 양태에서 필름 피복물로서 사용하기에 적합한 중합체를 포함하는 여러 배합물의 표 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ에 나와 있다.

[표 Ⅰ]

미노시클린 히드로클로라이드 구형에 대한 피복 배합물

* 배합물 번호 1, 2 및 6을 4중량% 중량 수준으로 메틸렌클로라이드 또는 메탄올과 같은 유기용매와 함께 적용시킨다.

** 배합물 번호 3 및 4를 2중량% 및 4중량% 중량 수준으로 적용시킨다.

*** 배합물 번호 5를 4중량% 및 8중량% 중량 수준으로 적용시킨다.

**** 칼로콘 인코오포레이션, 오렌지색 염료 조성물.

[표 Ⅱ]

미노시클린 히드로클로라이드 구형에 대한 예비 피복/보호 피복 배합물

수성 피복물 적용시 미노시클린 히드로클로라이드 구형 상에 예비 피복으로서, 그리고 다시 보호 피복으로서 이 용액을 1중량% 중량 수준으로 적용시킨다.

[표 Ⅲ]

미노시클린 히드로클로라이드 구형에 대한 피복 배합물

이 용액을 2, 3 및 5중량% 수준으로 미노시클린 히드로클로라이드 구형에 적용시킨다.

[표 Ⅳ]

미노시클린 히드로클로라이드 구형에 대한 피복 배합물

* 롬 팔마사(바이터스타드, 독일)의 생산품

이 용액을 2-10중량% 중량 수준으로 적용시킨다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 완전하게 기술될 것이다.

실시예 1

300g 분량의 미노시클린 히드로클로라이드 분말을, 저속의 호바트 혼합기(모델 C-100)에서 300g의 미세결정성 셀룰로오스와 함께 균일하게 혼합시킨다. 그런 다음, 압출을 위한 과립화의 적절한 경점성을 얻을때 까지 물을 매우 천천히 첨가하여 계속 혼합시키므로써, 분말 혼합물을 총 280ml의 물과 함께 과립화시킨다.

과립화된 물질을 NICA 시스템(모델 S 450) 안에서 0.8mm 평판을 통해 고속도로 압출시켜 고속으로 구형화시킨다. 습윤 구형을, 70℃의 공기입력으로 유니-글래트(Uni-Glatt)(모델 82/F) 내에서 40분 동안 4% 수분 정도로 건조시킨다. 유동 베드 건조에 의하여, 구형의 빠른 건조와 균일한 매끄러운 표면, 및 동질의 약물 분포를 얻었다.

실시예 2

40중량부의 미노시클린 히드로클로라이드 및 60중량부의 미세결정성 셀룰로오스를 사용하여 실시예 1의 절차를 반복한다. 본 발명에 따른 피복되지 않은 구형을 얻는다.

실시예 3

40중량부의 미세결정성 셀룰로오스를 락토오스 모노히드레이트로 대치시켜 실시예 1의 절차를 반복한다.

본 발명에 따른 피복되지 않는 구형을 얻는다.

실시예 4

40중량부의 미세결정성 셀룰로오스를 미세결정성 셀룰로오스 및 나트륨카르복시 메틸 셀룰로오스(아비셀

RC-581)의 혼합물로 대치시켜 실시예 1의 절차를 반복한다. 본 발명에 따른 피복되지 않은 구형을 얻는다.

실시예 5

실시예 1에 기술된 대로 제조된 미노시클린 히드로클로라이드 구형 배치(batch)를, 상기 피복 용액 및 예비 피복 및 보호 피복 기술을 이용하여 유동 베드 피복시킨다.

실시예 6

30-35 메쉬의 논파레일 종자 상에, 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 히드로클로라이드, 미세결정성 셀룰로오스, 아비셀 pH 105, 젤라틴, 125 블룸(bloom), 및 물의 현탁액을 글래트 로토그래뉼레이터를 사용하여 적용시킨다. 고형물 대 물의 비율은 0.8125 : 1.000이고, 펠릿의 최종 조성 W/W은 테트라시클린 화합물 43.3%, 30-35 메쉬 논파레일 종자 37.4%, 미세결정성 셀룰로오스 14.3% 및 젤라틴 4.8%이다. 약물 피복된 구형 입자의 크기는 850-425μ이다. 상기 펠릿은 상기 기술에 의해, 물 매체 내에 Eudragit

L30D, 티나늄 디옥사이드, 탈크 및 폴리비닐피롤리돈을 혼합시키므로써 극히 얇은 필름 피복으로 제공되었다.

만일, 필름 피복 조성물 안에서 수용성 성분(폴리비닐피롤리돈)의 농도가 산불용성 성분(Eduragit

)의 농도에 역비례하여 변한다면, 위(胃) 부분에서 정확하게 테트라시클린 화합물의 방출 속도를 변화시킬 수 있다.

조절 방출의 면에서, 이런 다양한 배합물 및 기술로부터의 결과는, 수용액, 유사 위 및 장의 pH 조건에서 U.S.P. XXⅠ방법에 의해 결정된다. 결과는 그래프 형태의 제1도 내지 제6도에 나타난다. 이 결과는 본 발명의 투여 단위가 치료적으로 활성적인 양의 미노시클린 히드로클로라이드를 장으로 전달하는 동안, 위 내에서는 단지 소량의 테트라시클린 화합물을 유리시켜 현기증 및 매스꺼움과 같은 바람직하지 못한 부작용을 피할 것이라는 것을 강하게 지적하고 있다.

상기 특허 및 출간물들은 참고로 여기에 삽입되어 있다.

상기 설명으로부터, 당업자들에게는 많은 변형이 제안될 것이다. 예컨대, 7-디메틸-6-데옥시 -데메틸테트라시클린 히드로클로라이드 대신, 유기 염기, 황산 및 트리클로로아세트산 부가염을 사용할 수 있다. 7-디메틸-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 히드로클로라이드 대신에, 하기 화합물들 : 7-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 ; 9-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린; 7-에틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린; 및 7-이소프로필아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린의 히드로클로라이드가 사용될 수 있다. 필름 형성제로서, 에틸 셀룰로오스 단독이 사용될 수 있다. 통상적인 캡슐 충전 기계로 경 젤라틴 또는 연 젤라틴 캡슐 안에 펠릿을 충전시켜 각 캡슐 안에 50-100mg의 미노시클린 히드로클로라이드 함량을 제공할 수 있다. 구형을 또한 통상적인 제약학적 결합제 및/또는 부형제와 함께 혼합시키고 정제로 압축시킬 수 있다. 모든 이런 명백한 변형들은 첨부된 청구 범위의 모든 의도된 영역안에 들어있다.

Claims

하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제 유효량과 함께 혼합된 항균적 유효량의 7-또는 9-알킬아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 비독성 산 부가염을 포함하는 과립으로 구성된 제약학적 조성물에 있어서, 상기 과립은 구형화 공정에 의하여 0.1-2.5mm 직경의 구의 형태를 가지며, 그리하여 경구적 투여에 따라 인간의 위에서는 상기 테트라시클린 화합물의 방출 속도를 지연시키고, 인간의 장에서의 상기 테트라시클린 화합물의 빠른 방출을 촉진시키는데 적용되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 각각의 구형 과립이, 경구적 투여에 따라 인간의 위에서는 서서히 부식 가능하고 인간의 소장에서는 빠르게 부식 가능한 상기 구형 과립 각각을 본질적으로 균일하게 피복하고 있는 초박형 중합체 층을 포함하는 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 테트라시클린 화합물이 100mg 약물/900ml 물의 약물 농도로 주변 온도에서 탈이온수 내에 현탁되었을때, 20분 이상 90분 아히의 시간 내에 상기 구형 과립으로부터 거의 완전히 방출되는 제약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 테트라시클린 화합물이 100mg 약물/900ml 물이 약물 농도로 주변 온도에서 탈이온수 내에 현탁되었을때, 20분 이상 90분 이하의 시간 내에 상기 구형 과립으로부터 거의 완전히 방출되는 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 테트라시클린이 (a) 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린; (b) 7-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린; (c) 9-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린; (d) 7-에틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린; (e) 7-이소프로필아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린; (f)(a)-(e)의 비독성 산 부가염; 또는 (g) 상기 임의의 혼합물로 부터 선택되는 제약학적 조성물.
제5항에 있어서, 상기 테트라시클린 화합물이 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그 산 부가염으로부터 선택되는 제약학적 조성물.
제6항에 있어서, 상기 테트라시클린 화합물이 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 히드록시클로라이드를 포함하는 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 제약학적 부형제가 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 락토오스와 혼합된 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 혼합된 미세결정성 셀룰로오스, 또는 상기 임의의 혼합물을 포함하는 제약학적 조성물.
제8항에 있어서, 상기 제약학적 부형제가 미세결정성 셀룰로오스를 포함하는 제약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 제약학적 부형제가 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 락토오스와 혼합된 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 혼합된 미세결정성 셀룰로오스, 또는 상기 임의의 혼합물을 포함하는 제약학적 조성물.
제10항에 있어서, 상기 제약학적 부형제가 미세결정성 셀룰로오스를 포함하는 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 테트라시클린 화합물 및 상기 부형제 100중량부 당 상기 테트라시클린 화합물이 10-70중량부로 포함되고 상기 부형제가 90-30중량부로 포함되는 제약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 테트라시클린 화합물 및 상기 부형제 100중량부 당 상기 테트라시클린 화합물이 10-70중량부로 포함되고 상기 부형제가 90-30중량부로 포함되는 제약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 중합체가 (a) 메틸 셀룰로오스; (b) 에틸 셀룰로오스; (c) 히드록시에틸 셀룰로오스; (d) 히드록시프로필 셀룰로오스; (e) 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스; (f) 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트; (g) 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; (h) 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트; (i) (메쓰)아크릴산 또는 그의 에스테르 중합체 또는 공중합체; 또는 (j) 상기 것들만의 임의의 혼합물, 또는 가소제, 착색제 또는 안료와 섞인 상기 것들이 임의의 홑바물로부터 선택되는 제약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 중합체 층 상에 같거나 다른 중합체로 된 초박형의 상단층을 또한 포함하는 제약학적 조성물.
제15항에 있어서, 상기 중간층 및 상단층이 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 포함하는 제약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 중합체가, 상기 중합체로 피복된 구형 과립 총 중량의 2-10중량%를 이루는 제약학적 조성물.
제17항에 있어서, 상기 중합체가, 상기 중합체-조절 구형 과립 총 중량의 2-5중량%를 이루는 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 구형 과립이 0.8-1.2mm의 평균 직경을 가지는 제약학적 조성물.
제1항에 정의한 바와 같은 구형 과립으로만 충전된 젤라틴 캡슐을 포함하여 구성되는, 경구적 투여 단위 형태의 조절된 방출 제약학적 조성물.
제20항에 있어서, 상기 각각의 구형 과립이, 경구적 투여에 따라 인간의 위에서는 서서히 부식 가능하고 인간의 소장에서는 빠르게 부식 가능한, 상기 구형 과립 각각을 본질적으로 균일하게 피복하고 있는 초박형의 중합체 층을 포함하는 조절된 방출 제약학적 조성물.
제20항에 있어서, 상기 테트라시클린 화합물이

(a) 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린;

(b) 7-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린;

(c) 9-메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린;

(d) 7-에틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린;

(e) 7-이소프로필아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린;

(f) (a)-(e)의 비독성 산 부가염; 또는

(g) 상기 임의의 혼합물로부터 선택되는 조절된 방출 제약학적 조성물.
제22항에 있어서, 상기 테트라시클린 화합물이 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 산 부가염으로부터 선택되는 조절된 방출 제약학적 조성물.
제23항에 있어서, 상기 테트라시클린 화합물이 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 히드로클로라이드를 포함하는 조절된 방출 제약학적 조성물.
제20항에 있어서, 상기 제약학적 부형제가 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 락토오스와 혼합된 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 혼합된 미세결정성 셀룰로오스, 또는 상기 임의의 혼합물을 포함하는 조절된 방출 제약학적 조성물.
제25항에 있어서, 상기 제약학적 부형제가 미세결정성 셀룰로오스를 포함하는 조절된 방출 제약학적 조성물.
제21항에 있어서, 상기 제약학적 부형제가 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 락토오스와 혼합된 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 혼합된 미세결정성 셀룰로오스, 또는 상기 임의의 혼합물을 포함하는 조절된 방출 제약학적 조성물.
제27항에 있어서, 상기 제약학적 부형제가 미세결정성 셀룰로오스를 포함하는 조절된 방출 제약학적 조성물.
제20항에 있어서, 상기 과립 내의 테트라시클린 화합물 및 부형제 100중량부 당, 상기 테트라시클린 화합물이 10-70중량부로 포함되고, 상기 부형제가 90-30중량부로 포함되는 조절된 방출 제약학적 조성물.
제21항에 있어서, 상기 과립 내의 테트라시클린 화합물 및 부형제 100중량부 당, 상기 테트라시클린 화합물이 10-70중량부로 포함되고 상기 부형제가 90-30중량부로 포함되는 조절된 방출 제약학적 조성물.
제21항에 있어서, 상기 중합체가

(a) 메틸 셀룰로오스;

(b) 에틸 셀룰로오스;

(c) 히드록시에틸 셀룰로오스;

(d) 히드록시프로필 셀룰로오스;

(e) 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스;

(f) 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트;

(g) 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트;

(h) 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트;

(i) (메쓰)아크릴산 또는 그의 에스테르 중합체 또는 공중합체; 또는

(j) 상기 것들만의 임의의 혼합물, 또는 가소제, 착색제 또는 안료와 섞인 상기 것들의 임의 혼합물로부터 선택되는 조절된 방출 제약학적 조성물.
제21항에 있어서, 상기 과립이 중합체 층 상에 같거나 다른 중합체로 된 초박형의 상단층을 또한 포함하는 조절된 방출 제약학적 조성물.
제32항에 있어서, 상기 중간층 및 상단층이 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스를 포함하는 조절된 방출 제약학적 조성물.
제21항에 있어서, 상기 중합체가, 상기 중합체로 피복된 구형 과립 총 중량의 2-10중량%를 이루는 조절된 방출 제약학적 조성물.
제34항에 있어서, 상기 중합체가, 상기 중합체로 피복된 구형의 2-5중량%를 이루는 조절된 방출 제약학적 조성물.
제20항에 있어서, 각 캡슐이 25-200mg의 테트라시클린 화합물을 함유하는 조절된 방출 제약학적 조성물.
제21항에 있어서, 각 캡슐이 25-200mg의 테트라시클린 화합물을 함유하는 조절된 방출 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 경구적 투여 단위 형태로서 정제를 포함하는 제약학적 조성물.