DE3852085T2 - Substituierte N-(1-Alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide. - Google Patents

Substituierte N-(1-Alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide.

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Description

  • In EP-A-76 530 werden N-(1-Alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidderivate beschrieben, welche Verbindungen als Stimulatoren der Motilität des Gastrointestinalsystems von Nutzen sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich hievon durch die Tatsache, daß der Piperidinylanteil in einer bisher nicht beschriebenen Weise substituiert ist, sowie durch ihre vorteilhaften, die gastrointestinale Motilität stimulierenden Eigenschaften und insbesondere durch ihr Vermögen, die Magenentleerung zu beschleunigen.
  • Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit neuen N-(4-Piperidinyl)benzamiden mit der Formel
  • den N-Oxidformen, den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und den stereochemisch isomeren Formen hievon, worin R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Amino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl oder Piperidinylcarbonyl steht;
  • R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
  • R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Aminocarbonyl, Arylcarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyloxy, Aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxy oder Aryloxy bedeutet; R&sup6; für Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Halogen oder Amino steht;
  • L einen Rest der Formel
  • bedeutet, worin
  • Alk für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkendiyl steht;
  • Y¹ die Bedeutung O, S oder NR&sup7; hat; wogegen Y für O, S, NR&sup7; oder eine direkte Bindung steht; wobei der genannte Rest R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
  • R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Aryl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder (C&sub3;&sub6;-Cycloalkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeuten;
  • mit der Maßgabe, daß R&sup8; und R&sup9; eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweisen, wenn R&sup7; für Wasserstoff steht;
  • R¹&sup0; die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl-C&sub1;-6- alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl hat;
  • R¹¹ für Aryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder (C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht;
  • R¹² die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl hat;
  • R¹³ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht;
  • R¹&sup4; für Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht, worin der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylteil durch Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy substituiert ist;
  • R¹&sup5; und R¹&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminocarbonyl oder 2-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-1,3-dioxolan-2-yl bedeuten, oder R¹&sup5; und R¹&sup6;, gemeinsam mit dem diese Reste R¹&sup5; und R¹&sup6; tragenden Kohlenstoffatom, einen Carbonylrest oder einen 1,3-Dioxolan-2-ylidenrest ausbilden können;
  • s die ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist;
  • A für O, S oder NR¹&sup9; steht; worin der Rest R¹&sup9; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeutet;
  • R¹&sup7; und R¹&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten, oder, wenn A für NR¹&sup9; steht, R¹&sup7; und R¹&sup8; gemeinsam einen kondensierten Benzolrest ausbilden können, der gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist;
  • t die ganze Zahl 1 oder 2 ist;
  • R²&sup0; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
  • B einen zweiwertigen Rest mit der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-, -C(=O)-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- darstellt, worin jedes Wasserstoffatom unabhängig durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituenten ersetzt sein kann, oder, wenn R²&sup0; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, dieser zweiwertige Rest auch ein 1,2-Benzoldiyl sein kann, das gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist;
  • E einen zweiwertigen Rest der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-N(R²¹)- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- darstellt, worin jedes Wasserstoffatom unabhängig durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein kann, oder dieser zweiwertige Rest auch 1,2-Benzoldiyl sein kann, das gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert sein kann; wobei der Rest R²¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
  • R²², R²³ und R²&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl bedeuten;
  • n und m beide unabhängig den Wert O oder 1 aufweisen; G Carbonyl, Carboxymethylen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonylmethylen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylmethylen, 5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-yliden oder 1,3-Dioxolan-2-yliden darstellt; und
  • Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Aminocarbonyl und Phenylcarbonyl ausgewählt sind.
  • Der in den vorstehenden Definitionen verwendete Begriff Halogen steht generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod; der Ausdruck C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl soll gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl.; der Ausdruck C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl steht generisch für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; der Ausdruck C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl soll zweiwertige gerade oder verzweigtkettige Alkandiylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließen, wie zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, Hexandiyl und die verzweigten Isomeren hievon; der Ausdruck C&sub3;&submin;&sub6;-Alkendiyl soll zweiwertige gerade oder verzweigtkettige Alkendiylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen.
  • Die erwähnten N-Oxide der Verbindungen der Formel (I) sollen jene Verbindungen der Formel (I) umfassen, worin ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere jene N-Oxide, worin der Piperidinstickstoff N-oxidiert ist.
  • Die genannten Säureadditionssalze, wie sie zuvor angeführt worden sind, sollen die therapeutisch wirksamen nicht-toxischen Säureadditionssalzformen umfassen, welche die Verbindungen der Formel (I) ausbilden können. Die letztgenannten können in bequemer Weise durch Behandeln der Basenform mit entsprechenden Säuren, wie zum Beispiel anorganischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl., und mit Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl.; oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy- 1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dgl. Säuren erhalten werden. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform übergeführt werden.
  • Der Ausdruck Säureadditionssalz umfaßt auch die Hydrate und Lösungsmitteladditionsformen, welche die Verbindungen der Formel (I) ausbilden können. Beispiele für derartige Formen sind z. B. Hydrate, Alkoholate und dgl. Diese Solvate sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrer Struktur auf, nämlich jene, die in der 3- und in der 4-Stellung des Piperidinkerns angeordnet sind, und dementsprechend weisen die Substituenten in diesen 3- und 4-Positionen des Piperidinkernes entweder eine trans- oder eine cis-Konfiguration auf (S. Cahn, C. Ingold und V. Prelog in Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385-511 (1966).
  • Bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryloxycarbonyl, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl oder Piperidinylcarbonyl steht; und/oder R² Wasserstoff bedeutet; und/oder R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, Nitro, Aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminosulfonyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl bedeuten.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene bevorzugten Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten an der 3- und 4-Stellung des Piperidinringes die cis-Konfiguration aufweisen.
  • Stärker besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel (I), worin Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy ausgewählt sind; Alk einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiylrest bedeutet; und L ein Rest der Formel
  • (a) ist, worin Y¹ für NR&sup7; steht, welches R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet und R&sup8; und R&sup9; beide C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten; oder
  • (b) ist, worin R¹&sup0; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht und R¹¹ Aryl oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyloxy darstellt; oder
  • (c) ist, worin Y¹ für NR&sup7; steht, welches R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt und R¹² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht; oder
  • (d) ist, worin R¹³ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder Aryl steht; oder
  • (e) ist, worin Y¹ für NR&sup7; steht, welches R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt; oder
  • (f) ist, worin Y für O, NR&sup7; oder eine direkte Bindung steht, R¹&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl oder Aminocarbonyl darstellt und R¹&sup6; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, oder R¹&sup5; und R¹&sup6; gemeinsam mit dem diese Reste R¹&sup5; und R¹&sup6; tragenden Kohlenstoffatom einen Carbonylrest oder einen 1,3-Dioxolan-2-ylidenrest ausbilden können; oder
  • (g) ist, worin Y für O, NR&sup7; oder eine direkte Bindung steht und A die Bedeutung O oder NR¹&sup9; hat, worin der Rest R¹&sup9; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellt; oder
  • (h) ist, worin B für 1,2-Ethandiyl steht, oder, wenn R²&sup0; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, B auch 1,2-Benzoldiyl sein kann, das gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist; oder
  • (i) ist, worin E für gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiertes 1,3-Propandiyl, gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl substituiertes 1,2-Benzoldiyl oder für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH&sub2;-N(R²¹)- steht, worin der genannte Rest R²¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet; oder
  • (j) ist, worin R²³ und R²&sup4; beide Wasserstoff bedeuten; oder L ein Rest der Formel
  • (k) ist, worin G für Carbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonylmethylen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylmethylen, 5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-yliden oder 1,3-Dioxolan-2-yliden steht.
  • Noch stärker besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene stärker besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I), worin der Benzamidteil in der meta-Stellung durch R³, das Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl ist, substituiert ist, in der para-Stellung durch R&sup4;, das Amino ist, substituiert ist und in der ortho-Stellung durch R&sup5;, das Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy ist, substituiert ist.
  • Speziell bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind jene stärker besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für Wasserstoff oder Methyl steht und R³, R&sup4; und R&sup5; für 2-Methoxy, 4-Amino bzw. 5-Chlor stehen.
  • Eine interessante Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen, bevorzugten Verbindungen, besonders bevorzugten Verbindungen, stärker besonders bevorzugten Verbindungen und speziell bevorzugten Verbindungen, worin L einen Rest der Formel (a), (d) oder (e) bezeichnet.
  • Eine andere interessante Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen, bevorzugten Verbindungen, besonders bevorzugten Verbindungen, stärker besonders bevorzugten Verbindungen und speziell bevorzugten Verbindungen, worin L einen Rest der Formel (k) darstellt.
  • Noch eine weitere interessante Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene Verbindungen, bevorzugten Verbindungen, besonders bevorzugten Verbindungen, stärker besonders bevorzugten Verbindungen und speziell bevorzugten Verbindungen, worin L einen Rest der Formel (f), (g), (h) oder (i) bezeichnet.
  • Zur Vereinfachung der Strukturdarstellungen der Verbindungen der Formel (I) und bestimmter Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte hiefür wird der Rest
  • nachstehend mit dem Symbol D bezeichnet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch N-Alkylieren eines Piperidins der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) hergestellt werden. N-Alkylierungsreaktion
  • W, wie es in der Umsetzung von (II) mit (II) und in den anschließenden Reaktionsschemata verwendet wird, stellt eine geeignete Leaving-Gruppe dar, wie zum Beispiel Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, oder eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Methansulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy und dgl. Leaving-Gruppen.
  • Die N-Alkylierungsreaktion von (II) mit (III) wird in zweckmäßiger Weise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dgl.; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl.; einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid, 1,3-Dimethyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Nitrobenzol, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dgl. oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel ausgeführt.
  • Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkali- oder eines Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids, -alkoxids oder -hydrids, beispielsweise von Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumhydrid und dgl., oder einer organischen Base, wie zum Beispiel eines Amins, beispielsweise N,N-Dimethyl-4-pyridinamin, N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, 4-Ethylmorpholin und dgl., kann angewendet werden, um die im Laufe der Umsetzung freigesetzte Säure aufzunehmen. In einigen Fällen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, zweckmäßig. Etwas erhöhte Temperaturen können die Umsetzungsgeschwindigkeit fördern.
  • In dieser und in den nachfolgenden Präparationen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch isoliert und erforderlichenfalls nach generell in der Technik bekannten Methoden weiter gereinigt werden, wie zum Beispiel durch Extraktion, Destillation, Kristallisation, Digerieren und Chromatographie.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch die Amidierungsreaktion eines Amins der Formel
  • mit einer Carbonsäure der Formel
  • oder einem funktionellen Derivat hiervon, wie einem Halogenid, einem symmetrischen oder gemischen Anhydrid oder mit einem aktivierten Ester, hergestellt werden. Dieses funktionelle Derivat kann in situ gebildet werden oder gewünschtenfalls isoliert und weiter gereinigt werden, bevor es mit dem Amin der Formel (IV) umgesetzt wird. Funktionelle Derivate können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen der Carbonsäure der Formel (V) mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Polyphosphorsäure, Phosphorylchlorid und dgl., oder durch Umsetzen der Carbonsäure der Formel (V) mit einem Acylhalogenid, beispielsweise Acetylchlorid, Ethylcarbonochloridat und dgl. Die Zwischenprodukte (IV) und (V) können auch in Anwesenheit eines zur Ausbildung von Amiden befähigten Reagens gekuppelt werden, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 2- Chlor-1-methylpyridiniumiodid und dgl.
  • Diese Amidierungsreaktionen können in bequemer Weise durch Rühren der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dgl., einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylbenzol und dgl., einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl., oder in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dgl., ausgeführt werden. Die Zugabe einer geeigneten Base kann zweckmäßig sein, insbesondere eines tertiären Amins wie N,N-Diethylethanamin. Das Wasser, der Alkohol oder die Säure, die im Laufe der Umsetzung freigesetzt werden, können aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden beseitigt werden, beispielsweise durch azeotrope Destillation, durch Komplexbildung und durch Salzbildung. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, das Reaktionsgemisch abzukühlen. Weiterhin kann es günstig sein, Amino- oder Hydroxygruppen im Laufe der Umsetzung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Geeignete Schutzgruppen umfassen leicht abtrennbare Gruppen, wie C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl und ähnliche Schutzgruppen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (a), (b), (c), (f) oder (g) bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-a-1) dargestellt werden, können auch durch Umsetzen eines Piperidins der Formel (VI) mit einem Alkohol oder Amin der Formel (VII) hergestellt werden.
  • In der Umsetzung von (VII) mit (VI) bezeichnet T¹- einen Rest der Formel
  • oder
  • worin R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹², R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, s und t die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und Y² für O, S, NR&sup7; oder eine direkte Bindung steht, was immer unter der Definition von L zulässig ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (a), (c), (d) oder (e) bedeutet, und jene Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (f) oder (g) darstellt, worin Y eine andere Bedeutung als die einer direkten Bindung aufweist, welche Verbindungen durch (I-a-2) veranschaulicht werden, können auch durch Umsetzen eines Alkohols, Thiols oder Amins der Formel (VIII) mit einem Reagens der Formel (IX) hergestellt werden.
  • In der Umsetzung von (IX) mit (VIII) bezeichnet T²- einen Rest der Formel
  • oder
  • worin R&sup8;, R&sup9;, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, s und t die zuvor beschriebenen Bedeutungen aufweisen und Y³ für O, S oder NR&sup7; steht, was immer unter der Definition von L zulässig ist.
  • Die Umsetzungen von (VII) mit (VI) und von (VIII) mit (IX) werden in bequemer Weise in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel in einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, in einem Keton, beispielsweise Aceton, in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, in einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl. vorgenommen. Es kann eine geeignete Base, wie zum Beispiel ein Alkalimetallcarbonat, Natriumhydrid, oder eine organische Base, wie zum Beispiel N,N- Diethylethanamin oder N-(1-Methylethyl)-2-propanamin verwendet werden, um die im Laufe der Umsetzung freigesetzte Säure aufzufangen. Etwas erhöhte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (a), (c), (f) oder (g) bezeichnet, worin Y¹ oder Y für NH stehen, welche Verbindungen durch (I-a-3) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Isocyanats der Formel (X) mit einem Alkohol oder Amin der Formel (XI) hergestellt werden.
  • In (I-a3) und (XI) bezeichnet T³- einen Rest der Formel
  • worin R&sup8;, R&sup9;, R¹², R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, s und t die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (a) bezeichnet, worin R&sup8; für Wasserstoff steht, welche Verbindungen durch (I-a-4) veranschaulicht werden, können durch Umsetzen eines Isocyanats der Formel (XII) mit einem Alkohol, Thiol oder Amin der Formel (VIII) hergestellt werden.
  • Die Umsetzung von (XI) mit (X) oder von (XII) mit (VIII) wird generell in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel in einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran und dgl., ausgeführt. Erhöhte Temperaturen können zweckmäßig sein, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu fördern.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (d) oder (e) bezeichnet, welche Verbindungen durch die Formel (I-a-5) dargestellt werden, können auch durch Umsetzen einer Carbonsäure der Formel (XIII) oder eines funktionellen Derivats hievon mit einem Amin, Alkohol oder Thiol der Formel (VIII) hergestellt werden.
  • In (I-a-5) und (XIII) bezeichnet T&sup4;- einen Rest der Formel R¹³ oder R¹&sup4;-, die beide die gleichen Bedeutungen, wie zuvor beschrieben, aufweisen. Die Umsetzung von (XIII) mit (VIII) kann generell nach bekannten Veresterungs- oder Amidierungsverfahren ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Carbonsäure in ein reaktionsfähiges Derivat übergeführt werden, beispielsweise in ein Anhydrid oder in ein Carbonsäurehalogenid, das anschließend mit (VIII) umgesetzt wird; oder durch Umsetzen von (XIII) mit (VIII) mit einem geeigneten Reagens, das zur Ausbildung von Amiden oder Estern befähigt ist, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid und dgl. Diese Umsetzungen werden in äußerst zweckmäßiger Weise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel in einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, oder in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N- Dimethylformamid, ausgeführt. Die Zugabe einer Base, wie zum Beispiel von N,N-Diethylethanamin, kann zweckmäßig sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (h) oder (i) bezeichnet, welche Verbindungen durch die Formel (I-a-6) veranschaulicht werden, können durch N-Alkylieren eines Amins der Formel (XV) mit einem Piperidinderivat der Formel (XIV) hergestellt werden. N-Alkylierungsreaktion
  • In (I-a-6) und (XV) bezeichnet die T&sup5;- einen Rest der Formel
  • worin R²&sup0;, B und E die gleichen Bedeutungen, wie zuvor beschrieben, aufweisen.
  • Diese N-Alkylierungsreaktion wird generell nach den Methoden ausgeführt, die zuvor für die Herstellung von (I), ausgehend von (II) und (III), beschrieben worden sind.
  • Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (i) bezeichnet, welche Verbindungen durch die Formel (I-a-7) veranschaulicht werden, können auch durch Umsetzen eines entsprechenden Anhydrids der Formel (XVI) mit einem Amin der Formel (XVII) hergestellt werden. Amidierungsreaktion
  • Diese Amidierungsreaktion wird im allgemeinen nach den Methoden vorgenommen, die zuvor für die Herstellung von (I) aus (IV) und (V) beschrieben worden sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L einen Rest der Formel (j) bezeichnet, welche Verbindungen durch die Formel (I- a-8) dargestellt werden, können nach einer Reihe von Cyclisierungsreaktionen hergestellt werden, die in der Technik zur Herstellung von Hydantoinsystemen bekannt sind. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I-a-8), worin R²³ und R²&sup4; beide Wasserstoff bedeuten, welche Verbindungen durch die Formel (I-a-8-a) dargestellt werden, durch die Cyclisierungsreaktion eines Aldehyds oder Ketons der Formel XVIII) in Anwesenheit von Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat hergestellt werden. Cyclisierungsreaktion
  • In alternativer Weise können die Verbindungen der Formel (I) durch reduktive N-Alkylierung eines entsprechenden Ketons oder Aldehyds der Formel L'=O (XIX), worin L'=O eine Verbindung der Formel L-H darstellt, worin zwei geminale Wasserstoffatome in diesem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkandiyl durch =O ersetzt sind, mit einem Piperidin der Formel H-D (II) hergestellt werden. reduktive N-Alkylierung
  • Diese reduktive N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch katalytisches Hydrieren eines Gemisches der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel nach bekannten katalytischen Hydrierverfahren ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser; Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol; cyclische Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan; ein dipolares aprotisches Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid; oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel. Der Ausdruck "bekannte katalytische Hydrierverfahren" bedeutet, daß die Umsetzung unter Wasserstoffatmosphäre in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium-auf- Kohle, Platin-auf-Kohle und dgl., vorgenommen wird. Zur Vermeidung der unerwünschten weiteren Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und in den Reaktionsprodukten kann es vorteilhaft sein, ein entsprechendes Katalysatorgift zu dem Reaktionsgemisch zuzusetzen, beispielsweise Thiophen und dgl.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff bedeutet und worin die Substituenten in den 3- und 4-Stellungen des Piperidinringes die trans-Konfiguration aufweisen, welche Verbindungen durch die Formel (I-b-1) dargestellt werden, können auch durch Umsetzen eines 7-Oxa-3-azabicyclo[4.1.0]heptans der Formel (XX) mit einem Amid der Formel (XXI) hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I-b-1) können weiterhin nach bekannten Methoden O-alkyliert oder O-acyliert werden, unter Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I- b-2), worin die Substituenten in den 3- und 4-Stellungen des Piperidinringes die trans-Konfiguration aufweisen und worin R¹ eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweist, welches R¹ durch R1-a dargestellt wird. O-Alkylierung oder O-Acylierung
  • In (I-b-1) und (I-b-2) zeigt das Symbol "t" an, daß die Substituenten in den 3- und 4-Stellungen des Piperidinringes in trans-Konfiguration vorliegen.
  • Die Umsetzung von (XX) mit (XXI) kann durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl., ausgeführt werden.
  • Die O-Alkylierungs- oder O-Acylierungsreaktionen werden zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; in einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; in einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl.; oder in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dgl., ausgeführt. Eine geeignete Base, wie zum Beispiel ein Alkalimetallcarbonat, Natriumhydrid oder eine organische Base, wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin oder N-(1-Methylethyl)-2- propanamin, kann angewendet werden, um die im Laufe der Umsetzung freigesetzte Säure aufzunehmen. Etwas erhöhte Temperaturen können der Reaktionsgeschwindigkeit förderlich sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten in den 3- und 4-Stellungen des Piperidinringes die cis-Konfiguration aufweisen, welche Verbindungen durch die Formel (I-c) dargestellt werden, können auch durch reduktive N-Alkylierung eines Piperidons der Formel (XXIII) mit einem Amid der Formel (XXI) hergestellt werden. reduktive N-Alkylierung
  • In (I-c) zeigt das Symbol "c" an, daß die Substituenten in den 3- und 4-Stellungen des Piperidinringes in cis-Konfiguration vorliegen. Diese reduktive N-Alkylierungsreaktion kann durch katalytisches Hydrieren eines Gemisches der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel nach bekannten katalytischen Hydrierverfahren ausgeführt werden, wie sie zuvor für die Herstellung von (I) aus (XIX) und (II) beschrieben worden sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch ineinander nach bekannten Methoden der funktionellen Gruppentransformation übergeführt werden. Einige Beispiele derartiger Methoden werden nachstehend angeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die einen Nitrosubstituenten aufweisen, können durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Ausgangsnitroverbindungen in einem wasserstoffhältigen Medium in Anwesenheit einer geeigneten Menge eines entsprechenden Katalysators und in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels in das entsprechende Amin übergeführt werden. Geeignete Katalysatoren sind zum Beispiel Platin-auf-Kohle, Palladium-auf-Kohle, Raney-Nickel und dgl. Katalysatoren. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise verhältnismäßig polare Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und dgl.
  • Die Wasserstoffatome der Aminfunktion oder Aminfunktionen von Verbindungen der Formel (I) können nach bekannten Methoden substituiert werden, beispielsweise durch N-Alkylierung, N-Acylierung, reduktive N-Alkylierung und dgl. Methoden.
  • 1) Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl- und dgl. Gruppen können am Stickstoffatom durch Umsetzen des Ausgangsamins mit einer entsprechenden Carbonsäure oder einem Derivat hievon, wie zum Beispiel einem Säurehalogenid, Säureanhydrid und dgl., in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel eingeführt werden.
  • 2) Alkylgruppen können durch Umsetzen des Ausgangsamins mit einem Alkanal oder Alkanon unter einer Wasserstoffatmosphäre in Anwesenheit eines entsprechenden Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle und dgl. Katalysatoren, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und dgl., eingeführt werden. Zur Vermeidung der unerwünschten weiteren Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und in den Reaktionsprodukten kann es vorteilhaft sein, ein entsprechendes Katalysatorgift zu dem Reaktionsgemisch zuzusetzen, beispielsweise Thiophen und dgl.
  • Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einem substituierten Amin können in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin dieser Stickstoff ein Wasserstoffatom trägt, nach bekannten Methoden zur Ausbildung von NH-Gruppen übergeführt werden. Wenn beispielsweise dieser Stickstoff durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl substituiert ist, kann das Ausgangsmaterial mit einer wäßrigen sauren oder basischen Lösung, gewünschtenfalls im Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel, behandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einer Hydroxyfunktion können nach bekannten Methoden O-alkyliert oder O-acyliert werden, beispielsweise durch Rühren der erstgenannten Verbindungen mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, beispielsweise einem Säureanhydrid, oder einem entsprechenden Alkylierungsmittel, gewünschtenfalls in Anwesenheit von Natriumhydrid.
  • Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einem Arylmethoxysubstituenten können in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), die eine Hydroxyfunktion enthalten, nach bekannten katalytischen Hydrogenolyseverfahren übergeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die einen Dioxolanschutzring tragen, können entacetalisiert werden, um die entsprechenden Oxo-Verbindungen zu ergeben. Diese Entacetalisierung kann nach Methoden ausgeführt werden, die in der Technik in großem Umfang bekannt sind, wie zum Beispiel durch Umsetzen der Ausgangsmaterialien in einem sauren wäßrigen Medium.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach bekannten Methoden zur Überführung eines dreiwertigen Stickstoffs in dessen N-Oxidform in die entsprechenden N-Oxidformen übergeführt werden. Diese N-Oxidationsreaktion kann generell durch Umsetzen des Ausgangsmaterials der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid ausgeführt werden. Geeignete anorganische Peroxide umfassen beispielsweise Wasserstoffperoxid, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallperoxid, beispielsweise Natriumperoxid, Kaliumperoxid, Bariumperoxid und dgl.; geeignete organische Peroxide können Peroxysäuren, wie zum Beispiel Benzolcarboperoxosäure oder halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, beispielsweise 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure und dgl., Peroxoalkansäuren, beispielsweise Peroxoessigsäure und dgl., Alkylhydroperoxide, beispielsweise tert.Butylhydroperoxid und dgl., umfassen. Diese N-Oxidation kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Wasser, in niederen Alkanolen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol und dgl., in Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl., in Ketonen, beispielsweise 2-Propanon, 2-Butanon und dgl., in halogenierten Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dgl., und in Gemischen derartiger Lösungsmittel ausgeführt werden. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann es zweckmäßig sein, das Reaktionsgemisch zu erwärmen.
  • Einige der Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien in den vorstehenden Herstellungsmethoden sind bekannte Verbindungen, wogegen andere neu sind. Sie können nach bekannten Methoden zur Herstellung dieser bekannten oder ähnlicher bekannter Verbindungen hergestellt werden. Einige Methoden zur Herstellung derartiger Zwischenprodukte werden nachfolgend im einzelnen beschrieben werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (II) können von einem entsprechend substituierten Piperidin der Formel (XXIV) durch Umsetzen des letztgenannten mit einem Reagens der Formel (V) oder einem funktionellen Derivat hievon abgeleitet werden, wobei den hier zuvor für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), ausgehend von (IV) und (V), beschriebenen Amidierungsverfahren gefolgt wird, und anschließend die Schutzgruppe P in dem so erhaltenen Zwischenprodukt (XXV) nach bekannten Methoden abgespalten wird, beispielsweise durch Hydrolyse in einem sauren oder in einem alkalischen wäßrigen Medium oder durch katalytische Hydrierung, abhängig von der Natur von P. Abtrennung von P
  • In der Umsetzung von (XXIV) mit (V) und in den nachfolgenden Reaktionsschemata stellt P eine geeignete Schutzgruppe dar, die leicht durch Hydrierung oder Hydrolyse entfernt werden kann. Bevorzugte Schutzgruppen können beispielsweise hydrogenolysierbare Gruppen sein, beispielsweise PHenylmethyl und dgl., und hydrolysierbare Gruppen, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl und dgl.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (IV) können von einem entsprechend substituierten Piperidin der Formel (XXVI) durch Alkylieren des letztgenannten mit einem geeigneten Reagens nach den für die Herstellung von (I) aus (II) und (III) beschriebenen Alkylierungsverfahren und durch anschließendes Abtrennen der Schutzgruppe P in dem so erhaltenen Zwischenprodukt nach den zuvor beschriebenen bekannten Methoden abgeleitet werden. N-Alkylierung Abtrennung von P
  • Die Zwischenprodukte der Formel (XXIV) können leicht in Zwischenprodukte der Formel (XXVI) übergeführt werden, beispielsweise durch Einführen einer Schutzgruppe P¹ an der exocyclischen Aminfunktion und durch selektives Abtrennen der Schutzgruppe P² an der endocyclischen Aminfunktion.
  • P¹ und P² stellen geeignete Schutzgruppen gemäß vorstehender Definition dar, die leicht eingeführt und abgespalten werden. Geeignete Schutzgruppen sind beispielsweise hydrogenolysierbare Gruppen als Reste P¹, beispielsweise eine Phenylmethylgruppe und dgl., und hydrolysierbare Gruppen als Reste P², beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl und dgl. Im allgemeinen können die als Ausgangsmaterialien verwendeten Piperidine (VIII), (XXIV) und (XXVI) nach Methoden hergestellt werden, die den in Drug Development Research 8, 225-232 (1986), und in EP-A-76530 beschriebenen Methoden analog sind.
  • Aus Formel (I) ist ersichtlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und einige Zwischenprodukte in ihrer Struktur wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Stereochemisch reine isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung bekannter Methoden erhalten werden. Diastereoisomere können durch physikalische Trennmethoden wie selektive Kristallisation und durch chromatographische Methoden, beispielsweise Gegenstromverteilung, aufgetrennt werden, und Enantiomere können voneinander durch die selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren oder deren optisch aktivierten Derivaten getrennt werden.
  • Es ist offensichtlich, daß die cis- und trans-diastereomeren Racemate weiter in ihre optischen Isomeren, cis(+), cis(-), trans(+) und trans(-), durch Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden aufgetrennt werden können.
  • Stereochemisch reine isomere Formen können auch von den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen der jeweiligen Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, vorausgesetzt, daß die Umsetzung stereospezifisch verläuft.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die einen Alkenrest enthalten, können in einer "E"- oder "Z"-Form vorliegen, welche E- und Z-Notation die in J. Org. Chem., 35, 2849-2868 (1970), beschriebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen natürlich im Rahmen der Erfindung liegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die N-Oxidformen, die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und mögliche stereoisomere Formen hievon weisen vorteilhafte, die gastrointestinale Motilität stimulierende Eigenschaften auf. Im speziellen zeigen sie eine beschleunigte Magenentleerung. Die letztgenannte Eigenschaft wird eindeutig durch die im Versuch "Gastric emptying of a liquid meal in rats" erhaltenen Ergebnisse belegt, der nachstehend beschrieben wird.
  • Der stimulierende Effekt der vorliegenden Verbindungen auf die Motilität des Gastrointestinalsystems kann weiterhin beispielsweise durch den Test "Amplification of contractions induced by submaximal transmural stimulation of Guinea pig ileum" belegt werden, der in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985), beschrieben ist, und durch den Test "Amplification of contractions induced by supramaximal transmural stimulation of Guinea pig ileum" belegt werden, die beide nachstehend beschrieben werden.
  • Ähnliche Versuche haben ergeben, daß einige Verbindungen der Formel (I), die N-Oxidformen, die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und mögliche stereoisomere Formen die gastrointestinale Relaxation antagonisieren, wie sie durch mehrere exogene Agonisten induziert wird.
  • Im Hinblick auf ihre nützlichen, die gastrointestinale Motilität fördernden Eigenschaften können die vorliegenden Verbindungen zu verschiedenen Formen für Verabreichungszwecke formuliert werden.
  • Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, in der Form einer Base oder eines Säureadditionssalzes hievon, als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger eine große Anzahl verschiedener Formen annehmen kann, die von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform abhängig sind. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur Verabreichung auf oralem, rektalem Weg oder durch parenterale Injektion geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform jedes beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zu einem großen Teil, steriles Wasser enthalten, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Erhöhung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Es können auch injizierbare Suspensionen bereitet werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel verwendet werden können. In den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Art Anteilen, welche Additive nicht einen merklichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder können zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen beitragen. Diese Zusammensetzungen können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise als ein transdermales Pflaster, als ein Spot-on oder als eine Salbe. Zufolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der entsprechenden Basenform sind Säureadditionssalze von (I) offensichtlich für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet.
  • Es ist besonders vorteilhaft, die zuvor genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen aufgrund der erleichterten Verabreichung und der Einheitlichkeit der Dosis in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie sie in der Beschreibung und in den Patentansprüchen hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit gemeinsam mit dem benötigten pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte, zur Erzielung des angestrebten therapeutischen Effektes berechnete Menge an wirksamem Bestandteil enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalttabletten oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel-, Eßlöffelmengen und getrennte Vielfache hievon.
  • Im Hinblick auf ihr Vermögen, die Motilität des Gastrointestinalsystems zu stimulieren und insbesondere im Hinblick auf ihr Vermögen, die Magenentleerung zu beschleunigen, sind die vorliegenden Verbindungen zum Normalisieren oder zum Verbessern der Magen- und Darmentleerung bei Patienten von Nutzen, die unter einer gestörten Motilität leiden, beispielsweise einer verminderten Peristaltik des Oesophagus und/oder des Magens und/oder der kleinen und/oder großen Eingeweide.
  • Im Hinblick auf die Nützlichkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung warmblütiger Tiere geschaffen, die unter Motilitätsstörungen des Gastrointestinalsystems leiden, wie zum Beispiel Oesophagitis, Gastroparesis, flatulenter Dyspepsie, nicht-ulcerierender Dyspepsie, Pseudoobstruktion, beeinträchtigter Colontransit und dgl. Störungen. Dieses Verfahren umfaßt die systemische Verabreichung einer wirksamen, die gastrointestinale Motorik stimulierenden Menge einer Verbindung der Formel (I), eines N-Oxids, eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder einer möglichen stereoisomeren Form hievon, an warmblütige Tiere.
  • Der Fachmann auf dem einschlägigen Gebiet könnte leicht aus den nachfolgend angegebenen Versuchsergebnissen die wirksame Motilität-stimulierende Menge bestimmen.
  • Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Menge von 0,001 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht betragen würde, und stärker bevorzugt von 0,01 mg/kg bis 1 mg/kg Körpergewicht.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung in allen ihren Aspekten erläutern. Soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist, beziehen sich alle Teile darin auf das Gewicht.
    • EXPERIMENTELLER TEIL A. Herstellung von Zwischenprodukten Beispiel 1
  • Zu einer gerührten und durch Eisbad gekühlten Lösung von 71,12 Teilen Pyrrolidin in 210 Teilen Petrolether wurden tropfenweise 70,5 Teile 4-Chlorbutanoylchlorid bei einer Temperatur unter 15ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Es wurde Wasser zugesetzt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde bei 266 Pa destilliert (Kp. 137ºC) und führte zu 45 Teilen (51%) 1-(4-Chlor-1-oxobutyl)pyrrolidin (Zwischenprodukt 1).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Physikalische Daten Physik. Daten
  • und 8-(4-Chlor-1-oxobutyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan; Kp. 120ºC bei 5,32 Pa (Zwischenprodukt 24).
    • Beispiel 2
  • a) Zu einem gerührten Gemisch von 20 Teilen 2-Methyl-4- (phenylmethyl)piperazin, 11,13 Teilen Natriumcarbonat und 120 Teilen 2-Propanon wurden tropfenweise 16,28 Teile 4-Chlor-2-methylbutanoylchlorid zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 45 min fortgeführt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und in Dichlormethan aufgenommen. Wasser und Natriumcarbonat wurden zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet und ergab 16,5 Teile (45,5%) 1-(4-Chlor-2-methyl-1-oxobutyl)-2-methyl-4-(phenylmethyl)piperazin-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 25).
  • b) Ein Gemisch aus 16 Teilen 1-(4-Chlor-2-methyl-1-oxobutyl)-2-methyl-4-(phenylmethyl)piperazin-monohydrochlorid, 200 Teilen Methanol und 7 Teilen einer 40%igen Formaldehydlösung wurde bei Normaldruck und bei 60ºC mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 98 : 2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan in das Hydrochloridsalz übergeführt und ergab 9 Teile (72,6%) 1-(4-Chlor-2-methyl-1-oxobutyl)-2,4-dimethylpiperazinmonohydrochlorid (Zwischenprodukt 26).
    • Beispiel 3
  • Ein Gemisch aus 24,2 Teilen 3-Methoxy-1-(phenylmethyl)-4- piperidinon, 16 Teilen N-Methylmethanamin, 1 Teil einer Thiophenlösung in Methanol und 520 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 3 Teilen eines 10%igen Palladium-auf- Kohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 27,3 Teilen (100%) cis-3-Methoxy-N,N-dimethyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin (Zwischenprodukt 27).
  • b) Ein Gemisch aus cis-3-Methoxy-N,N-dimethyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 5 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und ergab 17 Teile (100%) cis-3-Methoxy-N,N-dimethyl-4- piperidinamin (Zwischenprodukt 28).
  • c) Zu einem gerührten und im Eisbad gekühlten Gemisch aus 7,9 Teilen cis-3-Methoxy-N,N-dimethyl-4-piperidinamin, 7 Teilen N,N-Diethylethanamin und 195 Teilen Dichlormethan wurden tropfenweise 6,16 Teile 4-Chlorbutanoylchlorid zugesetzt (Temperatur < 5ºC). Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 30 min fortgeführt. Die organische Phase wurde zweimal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90 : 10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft und ergab 13,7 Teile (100%) cis-1-(4-Chlor-1-oxobutyl)-3-methoxy-N,N-dimethyl-4-piperidinamin (Zwischenprodukt 29).
    • Beispiel 4
  • a) Zu einer gerührten Lösung von 7,5 Teilen 2- (Methylamino)ethanol in 75 Teilen Trichlormethan wurden 9,8 Teile N,N-Diethylethanamin zugesetzt, während in einem Eisbad gekühlt wurde. Eine Lösung von 13,4 Teilen 1-Pyrrolidincarbonylchlorid in 52,5 Teilen Trichlormethan wurde tropfenweise zugesetzt (exotherme Reaktion, Temperaturanstieg von -10ºC auf etwa 0ºC). Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren 6 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Ein weiterer Teil von 1,5 Teilen 2- (Methylamino)ethanol wurde zugesetzt und das Rühren wurde über ein Wochenende bei Raumtemperatur fortgeführt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit einer 5%igen Chlorwasserstoffsäurelösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 7 Teile (40,1%) N-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl- 1-pyrrolidincarboxamid als Rückstand (Zwischenprodukt 30).
  • b) Zu einer gerührten Lösung von 4 Teilen N-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-1-pyrrolidincarboxamid in 22,5 Teilen Methylbenzol wurden 2,9 Teile Thionylchlorid zugesetzt. Nach Zugabe einiger weniger Tropfen N,N-Dimethylformamid wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach 2-stündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde das Gemisch abgekühlt und das Ganze wurde eingedampft und führte zu 4,5 Teilen (100%) N-(2-Chlorethyl)-N-methyl-1-pyrrolidincarboxamid als Rückstand (Zwischenprodukt 31).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
  • 2-(Chlorethyl)-1-pyrrolidincarboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 32).
    • Beispiel 5
  • Zu einer gerührten Lösung von 25 Teilen 3-Methyl-2,4-imidazolidindion in 198 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden portionsweise 1,6 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt (exotherme Reaktion, Kühlung). Nach beendet er Zugabe wurde das Rühren 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. 45,5 Teile 1,2-Dibromethan wurden tropfenweise zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Ganze 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser und Dichlormethan aufgenommen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95 : 5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft und führte zu 35,8 Teilen (73,6%) 3-(2-Bromethyl)-1-methyl-2,4-imidazolindion als Rückstand (Zwischenprodukt 33).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 1-(3-Chlorpropyl)-2-imidazolidinon als Rückstand (Zwischenprodukt 34);
  • 1-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (Zwischenprodukt 35); und
  • 1-(4-Chlorbutyl)-3-ethyl-2-imidazolidinon als Rückstand (Zwischenprodukt 36).
    • Beispiel 6
  • a) Eine Lösung von 109 Teilen Bis(1,1-dimethylethyl)dicarbonat in 375 Teilen Trichlormethan wurde tropfenweise zu einer Lösung von 40 Teilen 4-(Methylamino)-1-butanol in 750 Teilen Trichlormethan zugesetzt (geringfügig exotherme Reaktion). Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde bei 26,60 Pa destilliert und führte zu 50 Teilen (57,2%) (1,1-Dimethylethyl)-(4-hydroxybutyl)methylcarbamat (Zwischenprodukt 37).
  • b) Eine Lösung von 50 Teilen (1,1-Dimethylethyl)-(4-hydroxybutyl)methylcarbamat in 91 Teilen Dichlormethan wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus 150 Teilen Pyridiniumdichromat, 112 Teilen Molekularsieben und 1300 Teilen Dichlormethan bei einer Temperatur von etwa 10ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 3 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit 1,1'-Oxybisethan gewaschen und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde mit Methylbenzol verdampft und führte zu 35 Teilen (70%) (1,1-Dimethylethyl)-methyl-(4-oxobutyl)carbamat als Rückstand (Zwischenprodukt 38).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • (1,1-Dimethylethyl)-methyl-(3-oxopropyl)carbamat als Rückstand (Zwischenprodukt 39); und
  • (1,1-Dimethylethyl)-methyl-(2-oxoethyl)carbamat als Rückstand (Zwischenprodukt 40).
    • Beispiel 7
  • Gasförmiges Kohlensäuredichlorid wurde 3 h lang durch eine Lösung von 83 Teilen 2-Amino-3,4,5-trimethoxybenzoesäure in 63 Teilen konzentrierter Salzsäure und 525 Teilen Wasser durchperlen gelassen (Temperaturanstieg auf 40ºC). Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 60,5 Teile (75%) 6,7,8-Trimethoxy-2H-3,1- benzoxazin-2,4(1H)-dion; F. 247,3ºC (Zwischenprodukt 41).
    • Beispiel 8
  • a) Ein Gemisch aus 43,9 Teilen 1-(4-Chlor-1-oxobutyl)pyrrolidin 55,1 Teilen cis-3-Methoxy-N-(phenylmethyl)-4- piperidinamin, 37,8 Teilen N,N-Diethylethanamin und 900 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 70ºC gerührt. Eine weitere Portion von 4,4 Teilen 1-(4-Chlor-1-oxobutyl)pyrrolidin wurde zugesetzt und das Rühren wurde über Nacht bei 70ºC fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser und Natriumcarbonat aufgenommen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95 : 5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft und führte zu 53,1 Teilen (59,0%) cis-1-[4-[3-Methoxy-4-[(phenylmethyl)amino]-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]pyrrolidin als Rückstand (Zwischenprodukt 42).
  • b) Ein Gemisch aus 53 Teilen cis-1-[4-[3-Methoxy-4- [(phenylmethyl)amino]-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]pyrrolidin und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 3 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95 : 5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft und führte zu 28,3 Teilen (71,4%) cis-1-[4-(4-Amino-3-methoxy-1-piperidinyl)-1-oxobutyl]pyrrolidin als Rückstand (Zwischenprodukt 43).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • cis-N-[2-(4-Amino-3-hydroxy-1-piperidinyl)ethyl]-N-methyl-1- pyrrolidincarboxamid als Rückstand (Zwischenprodukt 44); cis-1-[2-(4-Amino-3-methoxy-1-piperidinyl)ethyl]-3-ethyl-2-imidazolidinon als Rückstand (Zwischenprodukt 45).
    • Beispiel 9
  • a) Ein Gemisch aus 183,4 Teilen Ethyl-cis-3-methoxy-4- [(phenylmethyl)amino]-1-piperidincarboxylat, 144 Teilen (Chlormethyl)benzol, 85 Teilen Natriumcarbonat und 720 Teilen Methylbenzol wurde 10 Tage bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde dreimal mit 400 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Petrolether wurde zugesetzt. Das Ganze wurde abgekühlt, worauf das Produkt erstarrte. Es wurde abfiltriert und aus Petrolether kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet und ergab 155 Teile (64%) Ethyl-cis-4-[bis(phenylmethyl)amino]-3-methoxy-1-piperidincarboxylat; F. 95,2ºC (Zwischenprodukt 46).
  • b) Zu einem gerührten Gemisch aus 230 Teilen Kaliumhydroxid und 1600 Teilen 2-Propanol wurden 155 Teile Ethyl-cis-4- [bis(phenylmethyl)amino)-3-methoxy-1-piperidincarboxylat zugesetzt. Das Ganze wurde gerührt und 7 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Wasser wurde zugesetzt und das Gemisch wurde eingedampft, bis alle Spuren von 2-Propanol beseitigt waren. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit einer Natriumchloridlösung in Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95 : 5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wurde mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 70 Teile (55%) cis-3-Methoxy-N,N- bis(phenylmethyl)-4-piperidinamin als Rückstand (Zwischenprodukt 47).
  • c) Durch eine gerührte Lösung von 70 Teilen cis-3-Methoxy- N,N-bis(phenylmethyl)-4-piperidinamin in 368 Teilen Ethanol und 460 Teilen Wasser wurde gasförmiges Oxiran 1,5 h lang bei Raumtemperatur durchperlen gelassen. Das Ganze wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit einem Gemisch aus Ethanol und Wasser (Volumenverhältnis 50 : 50) gewaschen und aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet und ergab 50 Teile (61,3%) cis-4-[Bis(phenylmethyl)amino]-3-methoxy-1-piperidinethanol (Zwischenprodukt 48).
  • d) Zu einem gerührten Gemisch aus 5,32 Teilen cis-4- [Bis(phenylmethyl)amino]-3-methoxy-1-piperidinethanol und 96 Teilen Dichlormethan wurden 3,63 Teile Phenylcarbonochloridat unter Kühlen zugesetzt. Das Ganze wurde 35 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan erstarren gelassen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 6,4 Teile (83,4%) cis-[2-[4-[Bis(phenylmethyl)amino]-3-methoxy-1-piperidinyl]ethyl]phenylcarbonat-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 49).
  • e) Zu einer gerührten Suspension von 6,4 Teilen cis-[2-[4- [Bis(phenylmethyl)amino]-3-methoxy-1-piperidinyl)ethyl]phenylcarbonat-monohydrochlorid in 105 Teilen 1,1'-Oxybisethan wurden 200 Teile Ammoniak zugesetzt. Nach 48 h wurde die 1,1'-Oxybisethanschicht mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 50ºC getrocknet und ergab 2,13 Teile (38,2%) cis-[2-[4-[Bis(phenylmethyl)amino]-3-methoxy-1-piperidinyl]ethyl]carbamat F. 162,2ºC (Zwischenprodukt 50).
  • f) Ein Gemisch aus 16,3 Teilen cis-[2-[Bis(phenylmethyl)amino]-3-methoxy-1-piperidinyl]ethyl]carbamat und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und ergab 8,5 Teile (95,4%) cis-[2-(4-Amino-3-methoxy-1-piperidinyl)ethyl]carbamat als Rückstand (Zwischenprodukt 51).
    • B. Herstellung von Endverbindungen Beispiel 10
  • Ein Gemisch aus 2,21 Teilen 1-(2-Chlorethyl)-3-ethyl-2- imidazolidinon, 3,13 Teilen cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3- methoxy-4-piperidinyl)benzamid, 1,58 Teilen Natriumcarbonat und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde gerührt und 48 h auf 70ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Wasser wurde zugesetzt und das Produkt wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95 : 5) als Elutionsmittel gereinigt. Die erste Fraktion wurde aufgefangen und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 3,08 Teilen (67,8%) cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-[2-(3-ethyl-2- oxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid; F. 152,8ºC (Verbindung 1).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
    • Beispiel 11
  • Ein Gemisch aus 6,3 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-3-ethyl-2- imidazolidinon, 4,76 Teilen cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3- methoxy-4-piperidinyl)benzamid, 2,3 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumiodid und 90 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde über ein Wochenende bei 70ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 96 : 4) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril und einigen wenigen Tropfen Wasser bei 0ºC kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet und ergab 2,83 Teile (36,6%) cis-4-Amino-5- chlor-N-[1-[3-(3-ethyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid; F. 112,9ºC (Verbindung 12).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-[4-(3-ethyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)butyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid; F. 84,2ºC (Verbindung 13); und
  • cis-4-Amino-5-chlor-N-[3-ethoxy-1-[2-(3-ethyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid; F. 161,8ºC (Verbindung 14).
    • Beispiel 12
  • Zu einer gerührten Lösung von 3,00 Teilen 1-(4-Chlor-1- oxobutyl)pyrrolidin in 67,5 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 1,93 Teile trans-4-Amino-5-chlor-N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)-2- methoxybenzamid und 1,5 Teile N,N-Diethylethanamin zugesetzt und das Ganze wurde 18 h bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in einer Natriumcarbonatlösung in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90 : 10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,1 Teile (47,8%) trans-4-Amino-5-chlor-N-[3-hydroxy-1-[4-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid; F. 174,7ºC (Verbindung 15).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-[2-(2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]- 3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid-monohydrat F. 220,4ºC (Verbindung 16);
  • cis-(2-[4-[(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-3-methoxy- 1-piperidinyl]ethyl]-1-pyrrolidincarboxylat; F. 170,6ºC (Verbindung 17);
  • trans-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[4-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]benzamid-monohydrat; F. 101,1ºC (Verbindung 18);
  • cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[2-(3-methyl-2,5- dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-4-piperidinyl]benzamid-monohydrat; F. 121,0ºC (Verbindung 19);
  • cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl]benzamid; F. 175,9ºC (Verbindung 20);
  • cis-4-Amino-5-chlor-N-[3-hydroxy-1-[4-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid als Rückstand (Verbindung 21); und
  • cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]-4-piperidinyl]benzamid-hemihydrat; F. 140,6ºC (Verbindung 22).
    • Beispiel 13
  • Ein Gemisch aus 2,54 Teilen 4-Chlor-N-methyl-N-phenylbutanamid, 3,14 Teilen cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamid, 2,45 Teilen N,N-Diethylethanamin, 0,1 Teilen Kaliumiodid und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 20 h bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser und Natriumcarbonat aufgenommen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95 : 5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril und einer kleinen Menge Wasser kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,05 Teile (40,4%) cis-4-[(4-Amino-5- chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-3-methoxy-N-methyl-N-phenyl-1-piperidinbutanamid-monohydrat; F. 97,4ºC (Verbindung 23). Verb. Nr. Base/Salz Verb. Nr. Base/Salz Verb. Nr. Base/Salz
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten: cis-4-Amino-5-chlor-N-[3-ethoxy-1-[2-[methyl(l-pyrrolidinylcarbonyl)amino]ethyl]-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid-hemihydrat; F. 82,7ºC (Verbindung 45).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
  • cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-[4-(hexahydro-4-methyl-1H-1,4- diazepin-1-yl)-4-oxobutyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid (Verbindung 46).
    • Beispiel 14
  • Ein Gemisch aus 4,5 Teilen cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy- N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamid, 2,12 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumiodid und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde gerührt und 15 min unter Anwendung eines Wasserabscheiders zum Rückfluß erhitzt. Dann wurden 3,92 Teile 1-(4-Chlor-1- oxobutyl)-2,6-dimethylpiperidin zugesetzt und das Rühren wurde zunächst 3 h bei Rückflußtemperatur und dann über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Wasser wurde zugesetzt. Das Produkt wurde abfiltriert und durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Anwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90 : 10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5,25 Teile (70,7%) cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-[4-(2,6-dimethyl-1- piperidinyl)-4-oxobutyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid; F. 202,1ºC (Verbindung 47).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Verb. Nr. Base/Salz
  • cis-4-Amino-5-chlor-N-[3-methoxy-1-[4-oxo-4-(1-piperidinyl)butyl]-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid; F. 148,6ºC (Verbindung 59);
  • cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[3-oxo-3-(1- piperidinyl)propyl]-4-piperidinyl]benzamid; F. 194,7ºC (Verbindung 60);
  • cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[3-methyl-4-oxo-4- (1-piperidinyl)butyl]-4-piperidinyl]benzamid; F. 181,2ºC (Verbindung 61);
  • cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[5-oxo-5-(1- piperidinyl)pentyl]-4-piperidinyl]benzamid; F. 70,9ºC (Verbindung 62);
  • (E)-cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[4-oxo-4-(1- piperidinyl)-2-butenyl]-4-piperidinyl]benzamid; F. 162,8ºC (Verbindung 63);
  • cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[3-methyl-4-(2- methyl-1-piperidinyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl]benzamidethandioat (1 : 1)-hemihydrat; F. 182,7ºC (Verbindung 64);
  • cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-[3-(3-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H- benzimidazol-1-yl)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid-monohydrat; F. 103,4ºC (Verbindung 65); und
  • cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-[4-(3-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)butyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid-hemihydrat; F. 103,4ºC (Verbindung 66).
    • Beispiel 15
  • Zu einer gerührten Lösung von 4,04 Teilen cis-1-[4-(4-Amino-3-methoxy-1-piperidinyl)-1-oxobutyl]pyrrolidin in 225 Teilen Trichlormethan wurde eine Lösung von 4,15 Teilen 3-Chlor-5- ethyl-6-hydroxy-2-methoxybenzoylchlorid in Trichlormethan zugesetzt. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurden 1,9 Teile N,N-Diethylethanamin zugesetzt und das Ganze wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit mit Ammoniak gesättigtem Wasser und zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90 : 10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 5,2 Teilen (71,9%) cis-3-Chlor-5-ethyl-6-hydroxy-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[4-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]- 4-piperidinyl]benzamid; F. 90,8ºC (Verbindung 67).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • cis-3-Brom-2-hydroxy-6-methoxy-N-[3-methoxy-1-[4-oxo-4-(1- pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]benzamid; F. 134,5ºC (Verbindung 68);
  • cis-3-Brom-5-chlor-2-hydroxy-6-methoxy-N-[3-methoxy-1-[4-oxo-4- (1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]benzamid; F. 127,7ºC (Verbindung 69);
  • cis-2,5-Dichlor-N-[3-methoxy-1-[4-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)butyl)- 4-piperidinyl]benzamid-hemihydrat; F. 156,2ºC (Verbindung 70);
  • cis-5-(1,1-Dimethylethyl)-2-hydroxy-N-[3-methoxy-1-[4-oxo-4-(1- pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]benzamid; F. 100,0ºC (Verbindung 71); und
  • cis-N-[3-Methoxy-1-[4-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]-3-(trifluormethyl)benzamid-ethandioat(1 : 1); F. 183,6ºC (Verbindung 72).
    • Beispiel 16
  • Zu einer gerührten und auf < 5ºC gekühlten Suspension von 4,84 Teilen 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure in 90 Teilen Trichlormethan wurden tropfenweise zunächst 2,34 Teile N,N- Diethylethanamin und dann 2,56 Teile Ethylcarbonochloridat bei < 5ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 45 min in einem Eisbad fortgeführt. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 4,35 Teilen cis-[2-(4-Amino-3-methoxy-1-piperidinyl)ethyl]carbamat in 60 Teilen Trichlormethan bei einer Temperatur unter 5ºC zugefügt. Das Gemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert (und beiseite gestellt) und das Filtrat wurde mit einer Natriumcarbonatlösung in Wasser gewaschen. Aus der organischen Phase wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert und gemeinsam mit jenem Produkt, das beiseite gestellt worden war (siehe oben), aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet und ergab 3,67 Teile (43,8%) cis-[2-[4-[(4-Amino-5-chlor-2- methoxybenzoyl)amino]-3-methoxy-1-piperidinyl]ethyl]carbamatmonohydrat; F. 166,8ºC (Verbindung 73).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • cis-4-Amino-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[4-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]-5-[(methylamino)sulfonyl]benzamid-monohydrat; F. 217,2ºC (Verbindung 74);
  • cis-5-Chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[4-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]-4-(methylamino)benzamid; F. 170,4ºC (Verbindung 75);
  • cis-4-Amino-2-ethoxy-N-[3-methoxy-1-[4-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]-5-nitrobenzamid; F. 170,7ºC (Verbindung 76);
  • cis-N-[2-[4-[(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-3- hydroxy-1-piperidinyl]ethyl]-N-methyl-1-pyrrolidincarboxamid (Verbindung 77); und
  • cis-4-Amino-N-[1-[2-(3-ethyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3- methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxy-5-[(methylamino)sulfonyl]benzamid; F. 224,4ºC (Verbindung 78).
    • Beispiel 17
  • In einer gerührten Lösung von 2,69 Teilen cis-1-[4-(4- Amino-3-methoxy-1-piperidinyl)-1-oxobutyl]pyrrolidin in 45 Teilen Methylbenzol und 72 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 2,79 Teile 6,7,8-Trimethoxy-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion suspendiert. Nach einem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95 : 5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Ganze wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,48 Teile (72,8%) cis-2-Amino-3,4,5-trimethoxy-N-[3-methoxy-1-[4-oxo-4- (1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]benzamid-dihydrochloridmonohydrat; F. 176,5ºC (Verbindung 79).
    • Beispiel 18
  • Zu einer gerührten und auf 5ºC gekühlten Lösung von 3,99 Teilen cis-4-Amino-N-[1-(2-aminoethyl)-3-methoxy-4-piperidinyl]-5-chlor-2-methoxybenzamid in 90 Teilen Trichlormethan wurden 1,32 Teile N,N-Diethylethanamin zugesetzt. Dann wurde tropfenweise eine Lösung von 1,18 Teilen Dimethylcarbaminsäurechlorid in 60 Teilen Trichlormethan bei einer Temperatur unter 5ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren zunächst 1 h unter Kühlen in einem Eisbad und dann 40 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufeinanderfolgend mit Wasser, wäßriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Acetonitril kristallisiert und ergab 3,12 Teile (73%) cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-[2-[(dimethylamino)carbonylamino]ethyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid; F. 206,5ºC (Verbindung 80).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • Ethyl-cis-[2-[4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-3- methoxy-1-piperidinyl]ethyl]carbamat; F. 164,7ºC (Verbindung 81);
  • cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-[2-[(dibutylamino)carbonylamino]ethyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid; F. 139,5ºC (Verbindung 82);
  • cis-&alpha;-[[2-[4-[(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-3- methoxy-1-piperidinyl]ethyl]aminocarbonyl]benzolmethanolacetat(ester); F. 100,3ºC (Verbindung 83);
  • cis-N-[2-[4-[(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-3- methoxy-1-piperidinyl]ethyl]-4-methyl-1-piperazincarboxamid; F. 220,5ºC (Verbindung 84);
  • cis-N-[2-[4-[(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-3- methoxy-1-piperidinyl]ethyl]-N,4-dimethyl-1-piperazincarboxamid; F. 135,1ºC (Verbindung 85); und
  • cis-N-[4-[4-[(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-3- methoxy-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-1-pyrrolidincarboxamidmonohydrat; F. 106,7ºC (Verbindung 86).
    • Beispiel 19
  • Zu einer gerührten Suspension von 2,99 Teilen &alpha;- (Hydroxymethyl)phenylessigsäure in 60 Teilen Trichlormethan wurden tropfenweise zunächst 1,82 Teile N,N-Diethylethanamin und dann 1,95 Teile Ethylcarbonochloridat bei einer Temperatur unter 5ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 45 min bei dieser tiefen Temperatur fortgesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5,35 Teilen cis- 4-Amino-N-[1-(2-aminoethyl)-3-methoxy-4-piperidinyl]-5-chlor-2- methoxybenzamid in 45 Teilen Trichlormethan zugesetzt, während die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Ganze 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 98 : 2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril und einigen Tropfen Wasser kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 30ºC getrocknet und ergab 0,76 Teile (10,0%) cis-N- [2-[4-[(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-3-methoxy-1-piperidinyl]ethyl]-&alpha;-(hydroxymethyl)phenylacetamid; F. 114,0ºC (Verbindung 87).
    • Beispiel 20
  • Ein Gemisch aus 1,85 Teilen 1,3-Isobenzofurandion, 4,4 Teilen cis-4-Amino-N-[1-(3-aminopropyl)-3-methoxy-4-piperidinyl]-5-chlor-2-methoxybenzamid und 45 Teilen Methylbenzol wurde 3 h bei Rückflußtemperatur unter Anwendung eines Wasserabscheiders gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Trichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten N-triumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 97 : 3) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,5 Teile (42,4%) cis-4-Amino-5-chlor-N-[1- [3-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)propyl]-3-methoxy-4- piperidinyl]-2-methoxybenzamid; F. 208,2ºC (Verbindung 88).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
  • cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol- 2-yl)ethyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid-hemihydrat; F. 113,2ºC (Verbindung 89).
    • Beispiel 21
  • Zu einer gerührten Suspension von 3,97 Teilen cis-4-Amino- 5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl]benzamid in 19,2 Teilen Ethanol wurden zunächst eine Lösung von 0,72 Teilen Kaliumcyanid in 12 Teilen Wasser und dann 2,88 Teile Ammoniumcarbonat zugesetzt. Das Ganze wurde über Nacht bei etwa 55ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen. Ethanol wurde abgedampft, worauf ein Niederschlag ausfiel. Er wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal in Acetonitril gekocht. Das Produkt wurde abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert und ergab 1,25 Teile (26,7%) cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[3-(4-methyl-2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)propyl]-4-piperidinyl]benzamid; F. 235,8ºC (Verbindung 90).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
  • cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-[3-(2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid; F. 150,1ºC (Verbindung 91).
    • Beispiel 22
  • Ein Gemisch aus 10 Teilen 3,3-Dimethyl-1,5-dioxaspiro- [5.5]undecan-9-on, 9,42 Teilen cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N- (3-methoxy-4-piperidinyl)benzamid, 1 Teil einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 5%igem Platin-auf- Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und ergab 9,33 Teile (62,6%) cis-4-Amino-5-chlor-N-[1- (3,3-dimethyl-1,5-dioxaspiro[5.5]undec-9-yl)-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid; F. 187,5ºC (Verbindung 92).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-[(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)methyl]- 3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid; F. 189,4ºC (Verbindung 93);
  • Ethyl-trans-4-[4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-3- methoxy-1-piperidinyl]cyclohexancarboxylat; F. 153,0ºC (Verbindung 94);
  • Ethyl-cis-4-[4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-3- methoxy-1-piperidinyl]cyclohexancarboxylat; F. 165,9ºC (Verbindung 95);
  • (±)-[1(cis),3&alpha;,4&alpha;]-N-[1-(4-Acetylcyclohexyl)-3-methoxy-4- piperidinyl]-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid; F.205,2ºC (Verbindung 96);
  • (±)-[1(trans),3&alpha;,4&alpha;]-N-[1-(4-acetylcyclohexyl)-3-methoxy-4- piperidinyl]-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid; F.198,0ºC (Verbindung 97);
  • (1,1-Dimethylethyl)-cis-[2-[4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-3-methoxy-1-piperidinyl]ethyl]methylcarbamat als Rückstand (Verbindung 98);
  • (1,1-Dimethylethyl)-cis-[3-[4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-3-methoxy-1-piperidinyl]propyl]methylcarbamat; F. 143,3ºC (Verbindung 99); und
  • (1,1-Dimethylethyl)-cis-[4-[4-[(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-3-methoxy-1-piperidinyl]butyl]methylcarbamat als Rückstand (Verbindung 100).
    • Beispiel 23
  • Ein Gemisch aus 2,8 Teilen cis-&alpha;-[[2-[4-[(4-amino-5-chlor- 2-methoxybenzoyl)amikno]-3-methoxy-1-piperidinyl]ethyl]aminocarbonyl]benzolmethanol-acetat (Ester), 1,1 Teilen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 28 Teilen Methanol wurde 20 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde mit Ammoniak behandelt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 50ºC getrocknet und ergab 0,67 Teile (25,7%) cis-N-[2-[4-[(Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-3- methoxy-1-piperidinyl]ethyl]- -hydroxyphenylacetamid; F. 227,6ºC (Verbindung 101).
    • Beispiel 24
  • Zu einer gerührten Lösung von 2 Teilen cis-4-Amino-5- chlor-N-[3-hydroxy-1-[4-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid in 31,5 Teilen Tetrahydrofuran wurden 0,7 Teile N,N-Diethylethanamin zugesetzt. Das Ganze wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von 0,72 Teilen Phenylcarbonochloridat in 13,5 Teilen Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu der so gebildeten Lösung zugesetzt (schwach exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wurde das Ganze 30 min gerührt und eine weitere Lösung aus 0,18 Teilen Phenylcarbonochloridat in 9 Teilen Tetrahydrofuran wurde zugesetzt. Nach 30 min Rühren in einem Eisbad wurde eine Lösung von 0,07 Teilen Phenylcarbonochloridat in 9 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Ganze wurde weitere 30 min in einem Eisbad gerührt und das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurde das Produkt abfiltriert und im Vakuum bei 50ºC getrocknet und ergab 1,3 Teile (50,5%) cis-[4-[(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-1-[4- oxo-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]-3-piperidinyl]phenylcarbonat (Verbindung 102).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • cis-[4-[(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-1-[2-(3-ethyl- 2-oxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-piperidinyl]phenylcarbonat (Verbindung 103); und cis-[4-[(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-1-[2-[methyl- (1-pyrrolidinylcarbonyl)amino]ethyl]-3-piperidinyl]phenylcarbonat (Verbindung 104).
    • Beispiel 25
  • Zu einer gerührten und im Eisbad gekühlten Lösung von 3 Teilen cis-[4-[(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-1-[2- (3-ethyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-piperidinyl]phenylcarbonat in 135 Teilen Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 6,4 Teilen Pyrrolidin in 27 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan und einigen wenigen Tropfen Acetonitril gekocht. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Acetonitril bei 0ºC kristallisiert. Es wurde wiederum abfiltriert, im Vakuum bei 50ºC getrocknet und führte zu 1,95 Teilen (66%) cis-[4-[(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]- 1-[2-(3-ethyl-2-oxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-piperidinyl]-1- pyrrolidincarboxylat; F. 214,5ºC (Verbindung 105).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • cis-[4-[(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-1-[4-oxo-4-(1- pyrrolidinyl)butyl]-3-piperidinyl]dimethylcarbamat; F. 214, 0ºC (Verbindung 106);
  • cis-[4-[(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-1-[2-(3-ethyl- 2-oxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-piperidinol]dimethylcarbamat; F. 111,7ºC (Verbindung 107); und
  • cis-[4-[(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoyl)amino]-1-[2-[methyl- (1-pyrrolidinylcarbonyl)amino]ethyl]-3-piperidinyl]dimethylcarbonat-monohydrat; F. 170,1ºC (Verbindung 108).
    • Beispiel 26
  • Ein Gemisch aus 2,1 Teilen cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-[4- (1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-oxobutyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid, Q, 74 Teilen Schwefelsäure und 40 Teilen Wasser wurde 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumcarbonat unter Kühlung alkalisch gestellt. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und ergab 1 Teil (51,9%) cis-4- Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[4-oxo-4-(4-oxo-1-piperidinyl)butyl]-4-piperidinyl]benzamid; F. 156,9ºC (Verbindung 109).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-(4-oxocyclohexyl)- 4-piperidinyl]benzamid; F. 209,5ºC (Verbindung 110);
  • cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[(oxocyclohexyl)methyl]-4-piperidinyl]benzamid; F. 211,6ºC (Verbindung 111); und
  • cis-N-[1-[4-(4-Acetyl-1-piperidinyl)-4-oxobutyl]-3-methoxy-4- piperidinyl]-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid; F.208,5ºC (Verbindung 112).
    • Beispiel 27
  • Zu einer gerührten und im Eisbad gekühlten Lösung von 3,30 Teilen cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[4-oxo-4- (1-pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]benzamid in 225 Teilen Trichlormethan wurden 1,55 Teile 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure zugesetzt. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und das Ganze wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 90 : 10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen und das Ganze wurde wiederum eingedampft. Das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,45 Teile (69,6%) cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[4-oxo-4- (1-pyrro1idinyl)butyl]-4-piperidinyl]benzamid,N-oxid; F. 140,0ºC (Verbindung 113).
    • Beispiel 28
  • Zu einer gerührten Lösung von 4 Teilen cis-4-Amino-5- chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[4-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]- 4-piperidinyl]benzamid in 20 Teilen Essigsäure wurden 0,89 Teile Essigsäureanhydrid zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das Ganze wurde mit Ammoniumhydroxid unter Kühlung behandelt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 2,2'-Oxybispropan und einigen wenigen Tropfen Acetonitril zum Erstarren gebracht. Das feste Produkt wurde abfiltriert und aus Acetonitril kristallisiert. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurde das Produkt abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet und führte zu 1,9 Teilen (42,8%) cis- 4-(Acetylamino)-5-chlor-2-methoxy-N-[3-methoxy-1-[4-oxo-4-(1- pyrrolidinyl)butyl]-4-piperidinyl]benzamid-hemihydrat; F. 149,7ºC (Verbindung 114).
    • C. Pharmakologische Beispiele
  • Die nützlichen gastrointestinalen motilitätsfördernden Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihr Vermögen, die Magenentleerung zu beschleunigen, kann in den folgenden Versuchen gezeigt werden.
    • Beispiel 29: Durch submaximale transmurale Stimulation induzierte Verstärkung von Kontraktionen des Meerschweinchen- Ileums
  • Nicht-terminale Ileumsegmente des Meerschweinchens wurden vertikal mit einer Vorlast von 1 g in einem 100 ml-Tyrodebad (37,5ºC) suspendiert und mit einem Gemisch aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; begast. Die Kontraktionen wurden isometrisch gemessen. über die gesamte Länge des Ileumstreifens wurde mittels zweier Platinelektroden (0,5 mm Durchmesser) eine transmurale Anregung angelegt, wobei die Anode durch das Lumen des Ileums geführt wurde, während die Kathode in die Badlösung eintauchte. Das Gewebe wurde mit einzelnen Rechteckstimuli von 1 msec Dauer und submaximaler Intensität mit einer Frequenz von 6 je Minute angeregt, wobei bekannt ist, daß diese Stimuli Acetylcholin aus intramuralen Nervenenden freisetzen.
  • Nach einer Stabilisierungsperiode von 30 min wurde eine Einzeldosis der Testsubstanz zu der Badlösung zugesetzt, und die Auswirkung der Testsubstanz wurde weitere 30 min lang verfolgt. Die Arzneimitteleffekte wurden als Prozentsatz des Anfangskontraktilitätswertes vor Verabreichung des Arzneimittels ausgedrückt. Die Tabelle 1 zeigt die niedrigste effektive Konzentration der Testsubstanz, durch welche ein 20%iger Anstieg gegenüber der Ausgangskontraktilität vor der Arzneimittelverabreichung festgestellt wurde.
  • Referenz: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985)
    • Tabelle 1
  • Verb. Nr. Niedrigste effektive Konzentration, mg/l
  • 80 0.00063
  • 24 0.01
  • 81 0.01
  • 83 0.00063
  • 101 0.01
  • 23 0.01
  • 48 0.00063
  • 50 0.01
  • 3 0.01
  • 90 0.01
  • 27 0.01
  • 51 0.00063
  • 52 0.01
  • 53 0.00063
  • 28 0.01
  • 29 0.01
  • 47 0.01
  • 54 0.01
  • 89 0.01
  • 91 0.01
  • 55 0.00063
  • 56 0.01
  • 109 0.01
  • 57 0.01
  • 4 0.01
  • 61 0.00063
  • 1 0.00063
  • 59 0.01
  • 112 0.01
  • 6 0.00063
  • 64 0.01
  • 84 0.01
  • 39 0.01
  • 40 0.00063
    • Beispiel 30: Durch supramaximale transmurale Stimulation induzierte Verstärkung von Kontraktionen des Meerschweinchen-Ileums
  • Nicht-terminale Ileumsegmente des Meerschweinchens wurden vertikal mit einer Vorlast von 1 g in einem 100 ml-Tyrodebad (37,5ºC) suspendiert und mit einem Gemisch aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; begast. Die Kontraktionen wurden isometrisch gemessen. Über die gesamte Länge des Ileumstreifens wurde mit Hilfe von zwei Platinelektroden (0,5 mm Durchmesser) eine transmurale Erregung angelegt, wobei die Anode durch das Lumen des Ileums geführt wurde, während die Kathode in die Badlösung eintauchte. Das Gewebe wurde mit einzelnen Rechteckstimuli von 1 msec Dauer und supramaximaler Intensität (Maximalintensität +20 mA) mit einer Frequenz von 6 pro Minute angeregt. Nach einer Stabilisierungsperiode von 30 min wurde eine Einzeldosis der Testverbindung in die Badlösung verabreicht, was zu einer Endkonzentration von 0,01 mg/l führte. Fünf Minuten danach wurde eine weitere Dosis bis auf eine Gesamtendkonzentration von 0,16 mg/l zugesetzt. Die Arzneimitteleffekte wurden als Prozentsatz des Ausgangskontraktilitätswertes vor Verabreichung des Arzneimittels ausgedrückt. Die Tabelle 2 zeigt die prozentuelle Zunahme gegenüber der Anfangskontraktilität bei einer Konzentration von 0,01 mg/l und von 0,16 mg/l. Tabelle 2 Prozentuelle Zunahme gegenüber Anfangskontraktilität Verb. Nr. Dosis
    • Beispiel 31: Magenentleerung einer Flüssigmahlzeit bei Ratten
  • Die Magenentleerung wurde an Ratten nach einer modifizierten Version eines Verfahrens gemessen, das ursprünglich von Reynell und Spray (J. Physiol. 131 : 452-456, 1956) entwickelt worden war. Die Ratten wurden 24 h nahrungsmittelkarenziert und in Einzelkäfigen isoliert. Wasser wurde zu Beginn der Versuche entzogen. Die Testmahlzeit, die aus einer warmen Suspension von 200 mg Phenolrot in 40 ml destilliertem Wasser bestand, wurde durch orale Intubation (0,4 ml/Ratte) eine halbe Stunde nach subkutaner Verabreichung von 0,16, 0,63, 2,5, 10 oder 40 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder von Kochsalzlösung eingegeben. Der Magen wurde hierauf durch Laparotomie freigelegt, rasch am Pylorus und an der Cardia ligiert und entnommen. Der Magen wurde aufgeschnitten und sein Inhalt wurde mit 100 ml 0,1N Natriumhydroxid extrahiert. Der Phenolrot-Gehalt dieses Extraktes wurde kolorimetrisch bei 558 nm in einem Spektrophotometer bestimmt. Für die mit Kochsalzlösung behandelten Tiere wurde ein Mittelwert von 1,41 Extinktionseinheiten erhalten.
  • Die Tabelle 3 zeigt die mittleren Extinktionseinheiten nach der Injektion der Testverbindung mit 0,16, 0,63, 2,5, 10 oder 40 mg/kg. Tabelle 3 Mittlere Extinktionseinheiten Dosis Verb. Nr.
    • D. Zusammensetzungsbeispiele
  • Die nachfolgenden Formulierungen veranschaulichen typische pharmazeutische Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform, die für die systemische Verabreichung an tierische und menschliche Subjekte gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind.
  • Der Ausdruck "wirksamer Bestandteil", wie er in allen diesen Beispielen verwendet wird, bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), eine N-Oxidform, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hiervon.
    • Beispiel 32: ORALE TROPFEN
  • 500 g wirksamer Bestandteil wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30-40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben und das Gemisch wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 g Saccharinnatrium in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugefügt und unter Rühren wurden 2,5 l Kakaoaroma und Polyethylenglykol q.s. bis auf ein Volumen von 50 l zugesetzt, wobei eine Oraltropfenlösung, die 10 mg wirksamen Bestandteil je ml enthält, geschaffen wurde. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 33: ORALE LÖSUNG
  • 9 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in 4 l siedendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g wirksamer Bestandteil gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem restlichen Teil der erstgenannten Lösung vereinigt und 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%ige Sorbitlösung wurden zugesetzt. 40 g Saccharinnatrium wurden in 0,5 1 Wasser gelöst und 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz wurden zugefügt. Die letztgenannte Lösung wurde mit der erstgenannten Lösung vereinigt, und Wasser wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 20 l zugesetzt, wobei eine Orallösung mit einem Gehalt an 5 mg wirksamem Bestandteil je Teelöffelmenge (5 ml) geschaffen wurde. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 34: KAPSELN
  • 20 g wirksamer Bestandteil, 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden gemeinsam heftig gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde daraufhin in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, wovon jede 20 mg wirksamen Bestandteil enthielt.
    • Beispiel 35: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN Herstellung des Tablettenkerns
  • Ein Gemisch aus 100 g wirksamem Bestandteil, 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90®) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das nasse Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Zellulose (Avicel®) und 15 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex®) zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wobei 10.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 10 mg wirksamen Bestandteil enthielten.
    • Überzug
  • Zu einer Lösung von 10g Methylzellulose (Methocel 60 HG®) in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 g Ethylzellulose (Ethocel 22 cps ®) in 150 ml Dichlormethan zugesetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde zur erstgenannten Lösung zugesetzt und dann wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109®) zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert.
  • Die Tablettenkerne wurden mit dem solcherart erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.
    • Beispiel 36: INJIZIERBARE LÖSUNG
  • 1,8 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50ºC wurden unter Rühren 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g wirksamer Bestandteil zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser zur Injektion bis auf ein Volumen von 1 l ergänzt, wodurch eine Lösung von 4 mg wirksamem Bestandteil je ml erhalten wurde. Die Lösung wurde durch Filtrieren (U.S:P. XVII, S. 811) sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 37: SUPPOSITORIEN
  • 3 g wirksamer Bestandteil wurden in einer Lösung von 3 g 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 g grenzflächenaktives Mittel (SPAN®) und Triglyceride (Witepsol 555®) q.s. auf 300 g wurden gemeinsam geschmolzen.
  • Das letztgenannte Gemisch wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Das solcherart erhaltene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, um 100 Suppositorien auszubilden, die jeweils 30 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Claims (11)

1. Chemische Verbindung mit der Formel
eine N-Oxidform, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine stereoisomere Form hievon, worin
R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Amino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl oder Piperidinylcarbonyl steht;
R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Aminocarbonyl, Arylcarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, Aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Mercapto, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxy oder Aryloxy bedeutet;
R&sup6; für Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Halogen oder Amino steht;
L einen Rest der Formel
bedeutet, worin
Alk für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkendiyl steht;
Y¹ die Bedeutung O, S oder NR&sup7; hat; wogegen Y für O, S, NR&sup7; oder eine direkte Bindung steht; wobei der genannte Rest R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Aryl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeuten;
mit der Maßgabe, daß R&sup8; und R&sup9; eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweisen, wenn R&sup7; für Wasserstoff steht;
R¹&sup0; die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, C&sub1;.&sub6;-Alkyloxy oder (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl hat;
R¹¹ für Aryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder (C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht;
R¹² die Bedeutung C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl hat;
R¹³ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht;
R¹&sup4; für Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl steht, worin der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylteil durch Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy substituiert ist;
R¹&sup5; und R¹&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminocarbonyl oder 2-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-1,3-dioxolan-2-yl bedeuten, oder R¹&sup5; und R¹&sup6;, gemeinsam mit dem diese Reste R¹&sup5; und R¹&sup6; tragenden Kohlenstoffatom, einen Carbonylrest oder einen 1,3-Dioxolan-2-ylidenrest ausbilden können;
s die ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist;
A für O, S oder NR¹&sup9; steht; worin der Rest R¹&sup9; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeutet;
R¹&sup7; und R¹&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten, oder, wenn A für NR¹&sup9; steht, R¹&sup7; und R¹&sup8; gemeinsam einen kondensierten Benzolrest ausbilden können, der gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist;
t die ganze Zahl 1 oder 2 ist; R²&sup0; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
B einen zweiwertigen Rest mit der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-, -C(=O)-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- darstellt, worin jedes Wasserstoffatom unabhängig durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituenten ersetzt sein kann, oder, wenn R²&sup0; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, dieser zweiwertige Rest auch ein 1,2-Benzoldiyl sein kann, das gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist;
E einen zweiwertigen Rest der Formel -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-N(R²¹)- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- darstellt, worin jedes Wasserstoffatom unabhängig durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ersetzt sein kann, oder dieser zweiwertige Rest auch 1,2-Benzoldiyl sein kann, das gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert sein kann; wobei der Rest R²¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
R²², R²³ und R²&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl bedeuten;
n und m beide unabhängig den Wert 0 oder 1 aufweisen;
G Carbonyl, Carboxymethylen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonylmethylen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylmethylen, 5,5-Dimethyl-1,3-dioxan- 2-yliden oder 1,3-Dioxolan-2-yliden darstellt; und
Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Aminocarbonyl und Phenylcarbonyl ausgewählt sind.
2. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryloxycarbonyl, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl oder Piperidinylcarbonyl steht; R² Wasserstoff bedeutet; und R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, Nitro, Aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminosulfonyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl bedeuten.
3. Chemische Verbindung nach Anspruch 2, worin die Substituenten an der 3- und 4-Stellung des Piperidinringes die cis-Konfiguration aufweisen.
4. Chemische Verbindung nach Anspruch 3, worin Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig unter Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy ausgewählt sind; Alk einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiylrest bedeutet; und L ein Rest der Formel
(a) ist, worin Y¹ für NR&sup7; steht, welches R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet und R&sup8; und R&sup9; beide C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten; oder
(b) ist, worin R¹&sup0; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht und R¹¹ Aryl oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyloxy darstellt; oder
(c), worin Y¹ für NR&sup7; steht, welches R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt und R¹² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht; oder
(d) ist, worin R¹³ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder Aryl steht; oder
(e) ist, worin Y¹ für NR&sup7; steht, welches R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt; oder
(f) ist, worin Y für O, NR&sup7; oder eine direkte Bindung steht, R¹&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl oder Aminocarbonyl darstellt und R¹&sup6; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, oder R¹&sup5; und R¹&sup6; gemeinsam mit dem diese Reste R¹&sup5; und R¹&sup6; tragenden Kohlenstoffatom einen Carbonylrest oder einen 1,3-Dioxolan-2-ylidenrest ausbilden können; oder
(g) ist, worin Y für O, NR&sup7; oder eine direkte Bindung steht und A die Bedeutung O oder NR¹&sup9; hat, worin der Rest R¹&sup9; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellt;
(h) ist, worin B für 1,2-Ethandiyl steht, oder, wenn R²&sup0; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, B auch 1,2-Benzoldiyl sein kann, das gegebenenfalls als durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist; oder
(i) ist, worin E für gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiertes 1,3-Propandiyl, gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl substituiertes 1,2-Benzoldiyl oder für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH&sub2;-N(R²¹)- steht, worin der genannte Rest R²¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet; oder
(j) ist, worin R²³ und R²&sup4; beide Wasserstoff bedeuten; oder L ein Rest der Formel
(k) ist, worin G für Carbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonylmethylen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylmethylen, 5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-yliden oder 1,3-Dioxolan-2-yliden steht.
5. Gemische Verbindung nach Anspruch 4, worin der Benzamidteil in der meta-Stellung durch R³, das Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl ist, substituiert ist, in der para-Stellung durch R&sup4;, das Amino ist, substituiert ist und in der ortho-Stellung durch R&sup5;, das Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy ist, substituiert ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht.
7. Eine gastrointestinal stimulierende pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine wirksame gastrointestinal stimulierende Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht.
8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie in den Ansprüchen 6 oder 7 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, innig mit geeigneten pharmazeutischen Trägern vermischt wird.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Anwendung als ein Medikament.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Anwendung als ein gastrointestinal stimulierendes Medikament.
11. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch
a) N-Alkylieren eines Piperidins der Formel
H-D (II),
worin D einen Rest der Formel
darstellt, worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Zwischenprodukt der Formel
L-W (III)
worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet und L wie in Anspruch 1 definiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gewünschtenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Iodidsalzes; oder
b) Umsetzen eines Piperidins der Formel
worin L, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Carbonsäure der Formel
oder einem funktionellen Derivat hievon, worin R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines zur Ausbildung von Amiden befähigten Reagens; oder
c) Umsetzen eines Piperidins der Formel W-C(O)-Y²-Alk-D (VI), worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet und Y² und Alk wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Alkohol oder einem Amin der Formel T¹H (VII), worin T¹- einen Rest der Formel
oder
bezeichnet, worin R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹&sub1; R¹², R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, s und t wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel T¹-C(O)-Y²-Alk-D (I-a-1); oder
d) Umsetzen eines Piperidins der Formel H-Y³-Alk-D (VIII), worin Y³ für O, S oder NR&sup7; steht, mit einem Reagens der Formel T²-C(O)-W (IX), worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet und T² einen Rest der Formel
oder
darstellt, worin R&sup8;, R&sup9;, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, s und t wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel T²-C(O)-Y³-Alk-D (1-a-2); oder
e) Umsetzen eines Isocyanats der Formel O=C=N-Alk-D (X) mit einem Alkohol oder Amin der Formel T³-H (XI), worin T³ einen Rest der Formel
oder
bezeichnet, worin R&sup8;, R&sup9;, R¹², R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, s und t wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel T³- C(O)-NH-Alk-D (I-a-3); oder
f) Umsetzen eines Isocyanats der Formel R&sup9;N=C=O (XII), worin R&sup9; wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Piperidin der Formel H-Y³-Alk-D (VIII), worin Y³ für O, S oder NR&sup7; steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel R&sup9;-NH-C(O)-Y³-Alk-D (I-a-4); oder
g) Umsetzen einer Carbonsäure der Formel T&sup4;-C(O)-OH oder eines funktionellen Derivates hievon, worin T&sup4;- für einen Rest der Formel R¹³- oder R¹&sup4;-, wie in Anspruch 1 definiert, steht, mit einem Piperidin der Formel H-Y³-Alk-D (VIII), worin Y³ für O, S oder NR&sup7; steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel T&sup4;-C(O)-Y³-Alk-D (I-a- 5); oder
h) N-Alkylieren eines Amins der Formel T&sup5;-H (XV), worin T&sup5;einen Rest der Formel
darstellt, worin R²&sup0;, B und E wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Piperidinderivat der Formel W-Alk-D (XIV), worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel T&sup5;-Alk-D (I-a-6); oder
i) Umsetzen eines Anhydrids der Formel
worin E wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Amin der Formel
H&sub2;N-Alk-D (XVII)
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
oder
j) Cyclisieren eines Reagens der Formel R²²-C(O)-Alk-D (XVIII), worin R²² und D wie in Anspruch 1 definiert sind, in Anwesenheit von Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat unter Ausbildung eines Hydantoinderivats der Formel
oder
k) reduktives N-Alkylieren einer Verbindung der Formel H-D (II) mit einem Keton oder Aldehyd der Formel L'=O (XIX), worin L'=O eine Verbindung der Formel L-H ist, worin zwei geminale Wasserstofffatome in dem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl oder C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkandiyl durch =O ersetzt sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I); oder
l) Umsetzen eines 7-Oxa-3-azabicyclo[4.1.0]heptans der Formel
worin L wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Benzamid der Formel
worin R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind, m in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung
worin die Substituenten in der 3- und 4-Stellung des Piperidinringes in der trans-Konfiguration vorliegen, und gewünschtenfalls O-Alkylieren oder O-Acylieren von (I-b-1) mit einem Reagens R¹-aW (XXII), worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin R1-a wie R¹ definiert ist, mit der Maßgabe, daß es eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweist; oder
m) Umsetzen eines Piperidons der Formel
mit einem Amid der Formel (XXI) unter Ausbildung einer Verbinder Formel
worin die Substituenten in der 3- und 4-Stellung des Piperidinringes in der cis-Konfiguration vorliegen;
oder gewünschtenfalls überführen der Verbindungen der Formel (I) ineinander nach bekannten Gruppentransformationsverfahren, und gewünschtenfalls überführen der Verbindungen der Formel (I) in eine therapeutisch wirksame nicht-toxische Säureadditionssalzform durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure, oder umgekehrt überführen des Säureadditionssalzes in die freie Basenform mit Alkali; und/oder Bereiten stereochemisch isomerer Formen hiervon; und/oder Bereiten der N-Oxidformen hiervon.
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