KR0124054B1 - 치환된 n-(1-알킬-3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드 - Google Patents

치환된 n-(1-알킬-3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드

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KR0124054B1
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헨리 폴 반 다에르 게오르그
프란소이스 브레밍크 프레디
안나 죠제프 드 크레운 미첼
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폴 아드리안 쟌 쟈안센
쟈안센 파아마슈우티카 엔.브이.
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Abstract

내용없음.

Description

치환된 N-(1-알킬-3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드
본 발명은 위장관 운동 촉진 활성을 갖는 신규한 치환된 N-(1-알킬-3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드 유도체에 관한 것이다.
미합중국 특허출원 제403,603호에 상응하는 유럽특허 제76,530호에는 위장관계의 운동성에 대한 촉진제로서 유용한 N-(1-알킬-3-히드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드 유도체가 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 선행기술에서 밝혀지지 않은 방식으로 피페리디닐 부위가 치환되어 있다는 점과 바람직한 위장관 운동 촉진 활성 및 특히 위공복을 촉진시키는 그들의 개선된 능력 때문에 선행기술의 공지 화합물과는 다른 신규의 화합물이다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 N-(4-피페리디닐)벤즈아미드 유도체, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, 아릴 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노 C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노 C1-6알킬, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, 피롤리디닐카르보닐 또는 피페리디닐카르보닐이고, R2는 수소 또는 C1-6알킬이며, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, 아미노설포닐, C1-6알킬아미노설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬티오, 메르캅토, 아릴 C1-6알킬옥시 또는 아릴옥시이고, R6은 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로 또는 아미노이며, L은 다음 일반식(a) 내지 (k)로 이루어진 그룹중에서 선택된 래디칼이고,
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
여기에서, Alk는 C1-6알칸디일 또는 C1-6알켄디일이며, Y1은 O, S 또는 NR7이고, Y는 O, S, NR7또는 직접결합이며, 여기에서, R7은 수소 또는 C1-6알킬이고, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴, C3-6시클로알킬, 아릴 C1-6알킬 또는 (C3-6시클로알킬) C1-6알킬이며, 단, R7이 수소이면 R8및 R9는 수소가 아니고, R10은 C1-6알킬, C1-6시클로알킬, 아릴 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 (C3-6시클로알킬) C1-6알킬이며, R11은 아릴, 아릴 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 (C3-6시클로알킬) C1-6알킬이고, R12는 C1-6알킬, 아릴 또는 아릴 C1-6알킬이며, R13은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-6알킬 또는 (C3-6시클로알킬) C1-6알킬이고, R14는 C1-6알킬부위가 히드록시 또는 C1-6알킬카르보닐옥시에 의해 치환된 아릴 C1-6알킬이며, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 히드록시, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬) 아미노카르보닐, 또는 2-C1-6알킬-1,3-디옥솔란-2-일이거나, R15와 R16이 이들을 포함하고 있는 탄소원자와 함께 결합하여 카르보닐 또는 1,3-디옥솔란-2-일리덴 래디칼을 형성할 수 있고, s는 1, 2 또는 3의 정수이며, A는 O, S 또는 NR19이고, 여기에서 R19는 수소, C1-6알킬, 아릴, 피리디닐, 피리미디닐, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 아릴 C1-6알킬이며, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, A가 NR19인 경우에 R17및 R18은 함께 할로 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 융합된 벤젠 잔기를 형성할 수 있고, t는 1 또는 2의 정수이며, R20은 수소 또는 C1-6알킬이고, B는 -CH2-CH2-, -C(=O)-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-의 2가 래디칼이며, 여기에서 각각의 수소원자는 독립적으로 C1-6알킬 치환체에 의해 대체될 수 있거나, R20이 C1-6알킬인 경우에 상기의 2가 래디칼은 또한 할로 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 1,2-벤젠디일일수도 있고, E는 -CH2-CH2-, -CH2-N(R21)- 또는 -CH2-CH2-CH2-의 2가 래디칼이며, 여기에서 각각의 수소원자는 독립적으로 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있거나, E는 또한 할로 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 1, 2-벤젠디일일 수도 있고, 여기에서 R21은 수소 또는 C1-6알킬이며, R22, R23및 R24는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이며, G는 카르보닐, 카르복시메틸렌, C1-6알킬옥시카르보닐메틸렌, C1-6알킬카르보닐메틸렌, 5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일리덴 또는 1,3-디옥솔란-2-일리덴이고, 아릴은 할로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노설포닐, C1-6알킬카르보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노카르보닐 및 페닐카르보닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
상기 정의에서 사용된 것으로 용어 할로는 일반적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이고; 용어 C1-6알킬은 탄소수 1내지 6의 직쇄 및 측쇄 포화탄화수소 래디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, 1-메틸-에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등을 의미하며; 용어 C3-6시클로알킬은 일반적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이고; 용어 C1-6알칸디일은 탄소수 1 내지 6의 2가 직쇄 또는 측쇄 알칸디일 래디칼, 예를 들면 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일,1,5-펜탄디일, 헥살디일 및 이들의 이성체를 의미하고; 용어 C3-6알켄디일은 탄소수 3 내지 6의 2가 직쇄 또는 측쇄 알켄디일 래디칼이다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 N-옥사이드는 한개 또는 여러개의 질소원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 일반식(Ⅰ)화합물, 특히 피페리딘-질소가 N-산화된 N-옥사이드를 의미한다.
상기에서 언급한 산부가염은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염을 의미한다. 이러한 염은 염기형태의 화합물을 적절한 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산 등의 할로겐화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 또는 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, 2,3-디히드록시부탄디오산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 시클로헥산설팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등과 같은 유기산으로 처리하여 편리하게 수득할 수 있다. 역으로 염 형태의 화합물은 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태의 화합물로 전환시킬 수 있다.
용어 산부가염은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물과 용매 부가화합물을 포함하며, 이들의 예로는 수화물, 알콜레이트 등이 있다. 따라서, 이러한 용매화합물도 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 그들의 구조내에 적어도 2개의 비대칭 탄소원자, 즉 피페리딘 핵의 3- 및 4- 위치에 존재하는 비대칭 탄소원자를 가지며, 따라서 피페리딘 핵은 3- 및 4-위치의 치환체는 트랜스(trans) 또는 시스(cis) 배열로 존재할 수 있다. (참조 : S. Cahn, C. Ingold and V. Prelog in Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385-511(1966)).
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 수소, C1-6알킬, 아릴옥시카르보닐, 모노- 또는 디( C1-6알킬)아미노카르보닐, 피롤리디닐카르보닐 또는 피페리디닐카르보닐이고/이거나, R2가 수소이고/이거나, R3, R4및 R5가 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디( C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 니트로, 아미노설포닐, C1-6알킬아미노설포닐 또는 C1-6알킬설포닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 피페리딘 환의 3 및 4위치의 치환체가 시스 배열을 하고 있는 일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물이다.
본 발명의 더욱 특히 바람직한 화합물은 아릴이 할로, 히드록시, C1-6알킬 및 C1-4알킬옥시 중에서 각각 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고, Alk가 C1-4알칸디일 래디칼이며, L은 Y1이 NR7이며, R7은 수소 또는 C1-4알킬이고, R8및 R9는 둘다 C1-4알킬인 일반식(a)의 래디칼이거나, R10이 C1-4알킬이고, R11은 아릴 또는 C1-4알킬옥시인 일반식(b)의 래디칼이거나, Y1이 NR7이고, R7이 수소 또는 C1-4알킬이며, R12가 C1-4알킬인 일반식(c)의 래디칼이거나, R13이 C1-4알킬, C3-6시클로알킬 또는 아릴인 일반식(d)의 래디칼이거나, Y1이 NR7이고, R7이 수소 또는 C1-4알킬인 일반식(e)의 래디칼이거나, Y가 O, NR7또는 직접결합이고, R15가 수소, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알킬옥시, 아미노, 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노, 히드록시 C1-4알킬, C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬옥시카르보닐 또는 아미노카르보닐이며, R16이 수소 또는 C1-4알킬이거나, R15및 R16이 이들을 포함하고 있는 탄소원자와 함께 결합하여 카르보닐 또는 1,3-디옥솔란-2-일리덴을 형성할 수 있는 일반식(f)의 래디칼이거나, Y가 O, NR7또는 직접결합이고, A가 O 또는 NR19이며, R19는 수소, C1-6알킬, 아릴, 피리디닐, 피리미디닐, C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬옥시카르보닐 또는 아릴 C1-4알킬인 일반식(g)의 래디칼이거나, B가 1,2-에탄디일이거나, R20이 C1-4알킬인 경우에 B는 또한 할로 또는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 1,2-벤젠디일일 수 있는 일반식(h)의 래디칼이거나, E가 C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 1,3-프로판디일, 할로 또는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 1,2-벤젠디일, 또는 일반식 -CH2-N(R21)-(여기에서 R21은 수소 또는 C1-4알킬이다)의 2가 래디칼인 일반식(i)이 래디칼이거나, R23및 R24가 모두 수소인 일반식(j)의 래디칼이거나, 또는 L이 G가 카르보닐, C1-4알킬옥시카르보닐메틸렌, C1-4알킬카르보닐메틸렌, 5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일리덴 또는 1,3-디옥솔란-2-일리덴인 일반식(k)의 래디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 더 더욱 특히 바람직한 화합물은 벤즈아미드 부분이 메타위치에서 R3(여기에서 R3은 클로로, 브로모, C1-4알킬아미노설포닐, 아미노설포닐 또는 C1-4알킬설포닐이다)로 치환되고, 파라 위치에서 R4(여기에서 R4는 아미노이다)로 치환되고, 오르토 위치에서 R5(여기에서 R5는 히드록시 또는 C1-4알킬옥시이다)로 치환된 일반식(Ⅰ)의 더욱 특히 바람직한 화합물이다.
본 발명의 매우 특히 바람직한 화합물은 R1이 수소 또는 메틸이고, R3, R4및 R5가 각각 2-메톡시, 4-아미노 및 5-클로로인 상기 언급한 일반식(Ⅰ)의 더욱 특히 바람직한 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중 관심있는 서브 그룹은 L이 일반식(a),(b) 또는 (e)의 래디칼인 상기 언급한 화합물, 바람직하거나, 특히 바람직하거나, 더욱 특히 바람직하거나 매우 특히 바람직한 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중 또 다른 관심있는 서브 그룹은 L이 일반식(k)의 래디칼인 상기 언급한 화합물, 바람직하거나, 특히 바람직하거나, 더욱 특히 바람직하거나, 매우 특히 바람직한 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중 또 다른 관심있는 서브 그룹은 L 일반식(f),(g)(h) 또는 (i)의 래디칼인 상기 언급한 화합물, 바람직하거나, 특히 바람직하거나, 더욱 특히 바람직하거나, 매우 특히 바람직한 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 특정의 출발물질 및 중간체의 구조를 간략히 표시하기 위하여 래디칼
Figure kpo00007
는 이하에서 기호 D로 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물인 일반식(Ⅱ)의 피페리딘을 일반식(Ⅲ)의 중간체로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기 화합물(Ⅲ)과 (Ⅱ)의 반응 및 이하의 반응식에 있어서, W는 적절한 이탈기, 예를 들면 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도 또는 설포닐 옥시(예 : 메탄설포닐옥시, 4-메틸벤젠설포닐옥시 등)등의 이탈기이다.
화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 N-알킬화 반응은 편리하게는 반응 불활성 용매, 예를 들면 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등), 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등), 케톤(예 : 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등), 에케르(예 : 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 등), 극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 헥사메틸포스포르트리아미드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 니트로벤젠, 1-메틸-2-피롤리디논 등), 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 수행한다.
적절한 염기, 예를 들면 알칼리 또는 알칼리토금속 탄산염, 중탄산염, 수산화물, 알콕시드 또는 수소화물(예 : 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 수소화나트륨 등) 또는 유기염기(예 : N,N-디메틸-4-피리딘아민, N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 4-에틸모르폴린 등의 아민)를 사용하여 반응 과정중에 유리되는 산을 흡수시킬 수 있다. 몇몇 경우에는 요오다이드 염, 바람직하게는 알칼리금속 요오다이드를 첨가하는 것이 적합하다. 다소 상승된 온도는 반응속도를 촉진시킬 수 있다.
본 제조방법 및 이하의 제조방법에서 반응생성물은 반응 혼합물로부터 분리하여, 필요에 따라 당해 기술 분야에서 공지된 일반적인 방법, 예를 들면 추출, 증류, 결정화, 연마 및 크로마토그라피에 의해 더 정제할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅳ)의 아민과 일반식(Ⅴ)의 카르복실산 또는 그의 작용성 유도체, 예를 들면 할라이드, 대칭 또는 혼합 무수물 또는 활성화 에스테르와의 아미드화 반응에 의해 제조할 수도 있다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기 언급한 작용성 유도체는 동일 반응계내에서 생성시킬 수 있거나, 필요에 따라 일반식(Ⅳ)의 아민과 반응시키기 전에 분리하여 더 정제할 수도 있다. 작용성 유도체는 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라, 예를 들면 일반식(Ⅴ)의 카르복실산을 티오닐 클로라이드, 삼염화인, 폴리인산 또는 포스포릴 클로라이드 등과 반응시키거나, 일반식(Ⅴ)의 카르복실산을 아실할라이드(예 : 아세틸 클로라이드, 에틸카르보노클로리데이트 등)와 반응시켜 제조할 수 있다. 또한 중간체(Ⅳ)와 (Ⅴ)는 아미드를 형성시킬 수 있는 적합한 시약, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 등의 존재하에서 커플링시킬 수도 있다.
상기 아미드화 반응은 적합한 반응 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 메틸벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N, 디메틸아세트아미드 등과 같은 이극성 비양자성 용매중에서 반응물들을 교반함으로써 편리하게 수행할 수 있다. 염기, 특히 N,N-디에틸에탄아민과 같은 3급 아민을 첨가하는 것이 적절할 수도 있다. 반응과정에서 생성되는 물, 알콜 또는 산은 당해 기술분야에서 공지된 일반적 방법, 예를 들면 공비중류, 복합체 형성(complexation) 및 염 형성(salt formation)에 의해 반응 혼합물로부터 제거할 수 있다. 몇몇 경우에는 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 유리할 수도 있다. 또한, 원치않는 부반응을 피하기 위하여, 반응과정중에 아미노 또는 히드록시 그룹은 보호하는 것이 적합할 수도 있다. 적절한 보호 그룹은 쉽게 제거될 수 있는 그룹, 예를 들면 C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 아릴 C1-6알킬 등의 보호 그룹이다.
L이 일반식 (a),(b),(c),(f) 또는 (g)의 래디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉, 일반식(Ⅰ-a-1)로 표시되는 화합물은 또한 일반식(Ⅵ)의 피페리딘을 일반식(Ⅶ)의 알콜 또는 아민과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
Figure kpo00011
화합물(Ⅶ)과 (Ⅵ)의 반응에서 T1-은 다음 일반식의 래디칼을 나타내며,
Figure kpo00012
여기에서, R8, R9, R10, R11, R12, R15, R16, R17, R18및 s 및 t는 상술한 의미를 가지며, Y2는 O, S, NR7또는 직접결합으로서 L의 정의에 부합되는 것이다.
L이 일반식(a),(c),(d) 또는 (e)의 래디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 L이 일반식(f) 또는 (g)의 래디칼이고, Y가 직접결합이 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-a-2)로 표시되는 화합물은 또한 일반식(Ⅷ)의 알콜, 티올 또는 아민을 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00013
화합물(Ⅸ)와 (Ⅷ)의 반응에서 T2-은 다음 일반식의 래디칼을 나타내며,
Figure kpo00014
여기에서, R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, s 및 t는 상술한 의미를 가지며, Y3는 L의 정의와 부합되는 것으로 O, S 또는 NR7이다.
화합물(Ⅶ)과 (Ⅵ)의 반응 및 화합물(Ⅷ)과 (Ⅸ)의 반응은 적합한 반응 불활성 용매, 예를 들면, 탄화수소(예 : 벤젠), 케톤(예 : 아세톤), 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 트리클로로메탄), 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란) 등의 용매중에서 편리하게 수행한다. 반응과정 중에서 유리되는 산을 제거하기 위하여 적절한 염기, 예를 들면 알칼리금속 탄산염, 수소화나트륨 또는 유기염기(예 : N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민)를 첨가할 수 있다. 다소 상승된 온도로 반응속도를 촉진시킬 수도 있다.
L이 일반식(a), (c), (f) 또는 (g)의 래디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-a-3)으로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅹ)의 이소시아네이트를 일반식(XI)의 알콜 또는 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
상기 일반식(Ⅰ-a-3) 및 (XI)에서 T3-은 다음 일반식의 래디칼을 나타내며,
Figure kpo00016
여기에서, R8, R9, R12, R15, R16, R17, R18, s 및 t는 상술한 의미를 갖는다.
L이 일반식(a)의 래디칼이고, R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-a-4)의 화합물은 일반식(XII)의 이소시아네이트를 일반식(Ⅷ)의 알콜, 티올 또는 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
화합물(XI)과 (Ⅹ)의 반응 및 화합물(XII)와 (Ⅷ)의 반응은 일반적으로 적합한 반응 불활성용매, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 에테르중에서 수행한다. 반응 속도를 촉진시키기 위하여 승온이 적합할 수도 있다.
L이 일반식(a) 또는 (e)의 래디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-a-5)로 표시되는 화합물은 일반식(XIII)의 카르복실산 또는 그의 작용성 유도체를 일반식(Ⅷ)의 아민, 알콜 또는 티올과 반응시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00018
일반식(Ⅰ-a-5) 및 (XIII)에서, T4-는 R13- 또는 R14-이며, 이들은 모두 상술한 바와 같은 동일한 의미를 갖는다.
화합물(XIII)과 (Ⅷ)의 반응은 일반적으로 당해 기술분야에서 공지되어 있는 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응과정에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 카르복실산을 무수물 또는 카르복실산 할라이드와 같은 반응성 유도체로 전환시키고, 계속해서 화합물(Ⅷ)과 반응시키거나, 화합물(XIII)과 (Ⅷ)을 아미도 또는 에스테르를 형성할 수 있는 적합한 시약, 예를 들면 디시클로헥실카르보디아미드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드와 함께 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 이극성 비양자성 용매중에서 가장 편리하게 수행할 수 있다. N,N-디에틸에탄아민 등과 같은 염기를 첨가하는 것이 적절할 수도 있다.
L이 일반식(h) 또는 (i)의 래디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-a-6)으로 표시되는 화합물은 일반식(XV)의 아민을 일반식(XIV)의 피페리딘 유도체로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
일반식(Ⅰ-a-6) 및 (XV)에서 T5-는 다음 일반식의 래디칼을 나타내며,
Figure kpo00020
여기에서, R20, B 및 E는 상술한 바와 같은 의미를 갖는다.
상기 N-알킬화 반응은 일반적으로 화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)을 출발물질로 하여 화합물(Ⅰ)을 제조하는 전술한 방법에 따라 수행한다.
L이 일반식(i)의 래디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-a-7)로 표시되는 화합물은 또한 일반식(XVI)의 적절한 무수물을 일반식(XVII)의 아민과 반응시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00021
상기 아미드화 반응은 일반적으로 화합물(Ⅳ) 및 (Ⅴ)로부터 화합물(Ⅰ)을 제조하는 전술한 방법에 따라 수행한다.
L이 일반식(j)의 래디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-a-8)로 표시되는 화합물은 히단토인 시스템을 제조하는 당해 기술분야에서 공지된 다수의 폐환반응에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, R23및 R24가 모두 수소인 일반식(Ⅰ-a-8)의 화합물, 즉, 일반식(Ⅰ-a-8-a)의 화합물은 일반식(XVIII)의 알데히드 또는 케톤을 시안화 칼륨 및 탄산암모늄의 존재하에서 폐환 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00022
또한 다른 방법으로 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식 L'=O(XIX)의 적절한 케톤 또는 알데히드(여기에서 L'=O는 C1-6알칸디일 또는 C3-6시클로알칸디일 중의 2개의 제미날 수소원자가=O로 치환된 일반식 L-H의 화합물이다)를 일반식 H-D(Ⅱ)의 피페리딘으로 환원적 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00023
상기의 환원적 N-알킬화 반응은 반응물의 혼합물을 당해 기술분야에서 공지된 촉매적 수소화 방법에 따라 적합한 불활성 유기용매 중에서 촉매적 수소화시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어 물, 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올 2-프로판올), 시클릭에테르(예 : 1,4-디옥산), 할로겐화 탄화수소(예 : 트리클로로메탄), 이극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드) 또는 이들 용매의 혼합물이다. 용어 당해 기술분야에서 공지된 촉매적 수소화 방법이란 반응을 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금과 같은 적절한 촉매의 존재하에 수소대기중에서 수행하는 것을 의미한다. 반응물 및 반응 생성물에 존재하는 특성의 작용성 그룹이 더 수소화되는 것을 방지하기 위하여 반응 혼합물에 티오펜 등과 같은 촉매독을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
R1이 수소이고, 피페리딘환의 3 및 4 위치의 치환체가 트랜스 배열로 존재하는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-b-1)로 표시되는 화합물은 일반식(XX)의 7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0] 헵탄을 일반식(XXI)의 아미드와 반응시켜 제조할 수도 있다. 일반식(Ⅰ-b-1)의 화합물은 또한 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라 더 O-알킬화 또는 O-아실화시켜 피페리딘환의 3 및 4 위치의 치환체가 트랜스 배열로 존재하고, R1이 수소가 아닌(이러한 R1은 R1-a로 표시된다) 일반식(Ⅰ-b-2)의 상응하는 화합물을 생성시킬 수 있다.
Figure kpo00024
일반식(Ⅰ-b-1) 및 (1-b-2)에서, 기호 t는 피페리딘 환의 3 및 4위치에서 치환체가 트랜스 배열로 존재함을 나타내는 것이다.
화합물(XX)과 (XXI)의 반응은 반응물들을 적합한 반응 불활성 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜 중에서 교반하고, 필요에 따라 가열하므로서 수행할 수 있다.
O-알킬화 반응 또는 O-아실화 반응은 불활성 유기용매, 예를 들면 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등), 케톤(예 : 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등), 에테르(예 : 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 등), 이극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 1-메틸-2-피롤리디논 등) 중에서 편리하게 수행할 수 있다. 반응 과정 중에서 유리되는 산을 제거하기 위하여, 적절한 염기, 예를 들면 알칼리금속 탄산염, 수소화나트륨 또는 유기염기(예 : N,N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민)를 이용할 수 있다. 다소 상승된 온도로 반응 속도를 촉진시킬 수도 있다.
피페리딘 환의 3 및 4위치에서 치환체가 시스 배열로 존재하는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-c)로 표시되는 화합물은 일반식(XXIII)의 피페리딘을 일반식(XXI)의 아미드를 환원적 N-알킬화 반응시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00025
일반식(Ⅰ-c)에서, 기호 c는 피페리딘 환의 3 및 4 위치에서 치환체가 시스 배열로 존재함을 나타낸다. 상기의 환원적 N-알킬화 반응은 화합물(XIX) 및 (Ⅱ)로부터 화합물(Ⅰ)을 제조하는 것과 관련하여 상술한 당해 기술분야에서 공지된 촉매적 수소화 방법에 따라 반응물의 혼합물을 적합한 반응 불활성 용매 중에서 촉매적 수소화시킴으로써 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 당해 기술분야에서 공지된 작용기 변형 방법에 따라 서로 다른 화합물들로 전환시킬 수 있다. 이러한 방법의 몇가지 예를 후술한다.
니트로 치환체를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 출발 니트로-화합물을 수소-함유 매질중에서 적당량에서 적합한 촉매 존재하에 적합한 용매의 존재하에서 교반하고, 필요에 따라 가열하므로서 상응하는 아민으로 전환시킬 수 있다. 적합한 촉매로는 예를 들어 목탄상 백금, 목탄상 팔라듐, 라니-니켈 등의 촉매를 사용한다. 적합한 용매는 예를 들어 메탄올, 에탄올 등과 같은 비교적 극성인 용매이다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 아미노 작용기(들)의 수소원자는 당해 기술분야에서 공지된 방법, 예를 들어 N-알킬화, N-아실화, 환원적 N-알킬화 등의 방법에 의해 치환시킬 수 있다.
1) 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 등의 그룹은 출발물질인 아민을 적합한 용매, 예를 들면 방향적 탄화수소(예 : 벤젠), 이극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드) 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 적절한 카르복실산 또는 그의 유도체(예 : 산할라이드, 산무수물 등)와 반응시켜 질소원자상에 도입시킬 수 있다.
2) 알킬 그룹은 출발 물질인 아민을 수소 대기하에서 적절한 촉매, 예를 들면 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금등의 촉매의 존재하에 메탄올, 에탄올 등과 같은 적합한 용매중에서 알칸알 또는 알카논과 반응시켜 도입할 수 있다. 반응물 및 반응 생성물에 존재하는 특정 작용기가 불필요하게 더 수소화되는 것을 방지하기 위하여 반응 혼합물에 티오펜과 같은 촉매독을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
치환된 아민을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 NH그룹을 생성시키는 당해 기술분야에서의 공지방법에 따라 상기 질소원자가 수소원자를 보유하는 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 질소는 출발물질을 임의로 유리용매와의 혼합물인 산성 또는 염기성 수성용액으로 처리하여 C1-6알킬카르보닐로 치환시킬 수 있다.
히드록시 작용기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라, 예를 들면 히드록시 작용기-함유 화합물을, 필요에 따라 수소화나트륨의 존재하에서, 적절한 아실화제(예 : 산무수물) 또는 적절한 알킬화제와 함께 교반하므로서 O-알킬화 또는 O-아실화시킬 수 있다.
아릴 메톡시 치환체를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당해 기술분야에서 공지된 촉매적 가수소분해방법에 따라 히드록시 작용기를 함유하는 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
보호성 디옥솔란 환을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 탈아세탈화하여 상응하는 옥소 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 탈아세탈화 반응은 출발물질들을 산성 수성 매질중에 반응시키는 것과 같은 선행기술에서 널리 공지되어 있는 방법에 따라 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 3가지의 질소원자를 N-옥사이드 형태로 전환시키는 선행기술에서의 공지방법에 따라 상응하는 N-옥사이드로 전환시킬 수 있다.
상기 N-산화반응은 일반적으로 일반식(Ⅰ)의 출발화합물을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 적절한 무기 과산화물에는 예를 들어 과산화수소, 알칼리금속 또는 알칼리토금속 과산화물(예 : 과산화나트륨, 과산화칼륨, 과산화바륨) 등이 있으며, 적절한 유기 과산화물에는 퍼옥시산, 예를 들면 벤젠카르보퍼옥소산 또는 할로-치환된 벤젠카르보퍼옥소산(예 : 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 등), 퍼옥소알카노산(예 : 퍼옥소아세트산 등), 알킬히드로퍼옥사이드(예 : 3급-부틸히드로퍼옥사이드)등이다. 상기 N-산화반응은 적합한 용매, 예를 들면 물, 저급알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등), 케톤(예 : 2-프로파논, 2-부타논 등), 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등) 또는 이러한 용매의 혼합물중에서 수행할 수 있다. 이때 반응 속도를 상승시키기 위한 반응 혼합물을 가열하는 것이 적합할 수도 있다.
상기 제조방법에서 일부의 중간체 및 출발물질은 공지 화합물이지만 그밖의 화합물은 신규 화합물이다.
그들의 공지방법이나 그와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 이러한 중간체의 제조방법 중의 일부를 다음에 상세히 기재한다.
일반식(Ⅱ)의 중간체는, 화합물(Ⅳ) 및 (Ⅴ)로부터 화합물(Ⅰ)을 제조하는 전술한 아미드화 방법에 따라, 일반식(XXIV)의 적절히 치환된 피페리딘을 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 작용성 유도체와 반응시키고, 수득한 중간체(XXV)를 계속해서 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라, 예를 들어 보호기 P의 성질에 따라, 산성 또는 알칼리성 수성 매질중에서 가수분해시키거나, 촉매적 수소화시킴으로서 보호기 P를 제거하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00026
화합물(XXIV)와 (Ⅴ)의 반응 및 이하의 반응도식에서 P는 수소화 반응 또는 가수분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 적합한 보호기이다. 바람직한 보호기는 예를 들어 가수소분해 가능한 그룹(예 : 페닐메틸 등) 및 가수분해 가능한 그룹(예 : C1-6알킬옥시카르보닐 등)일 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 중간체는 화합물(Ⅱ)과 (Ⅲ)으로부터 화합물(Ⅰ)을 제조하는 전술한 알킬화 반응에 따라 일반식 (XXVI)의 적절히 치환된 피페리딘을 적합한 시약으로 알킬화하고, 생성된 중간체에서 계속해서 당해 기술분야의 공지방법에 따라 보호기 P를 제거하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00027
일반식 (XXIV)의 중간체는 예를 들어, 엑소사이클릭 아민 작용기상에 보호기 P1을 도입시키고, 엔도사이클릭 아민 작용기상의 보호기 P2를 선택적으로 제거하므로서 일반식(XXVI)의 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00028
P1및 P2는 용이하게 도입시키고 제거할 수 있는 상기 정의한 적합한 보호기이다. 적합한 보호기는 예를 들면, P1기로는 가수소분해 가능한 그룹, 예를 들어 페닐메틸 그룹 등이 있고, P2는 가수소분해 가능한 그룹, 예를 들어 C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬카르보닐 등이 있다. 일반적으로 출발물질로서 사용된 피페리딘(Ⅷ), (XXIV) 및 (XXVI)은 문헌[Drug Development Research 8, 225-232(1986), 및 미합중국 특허원 제403,603호에 상응하는 공개된 유럽 특허 출원 제0,076,530호, 이들은 본 명세서에 참고로 인용되었다]에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물과 일부 중간체 화합물은 그들의 구조내에 적어도 2개의 비대칭 탄소원자를 갖는다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 순수한 입체 화학적 이성체는 당해 기술분야에서 공지된 방법을 이용하여 수득할 수 있다. 부분 입체 이성체는 선택적 결정화 및 크로마토그라피 처리(예 : 역류분배)와 같은 물리적 분리방법에 의해 분리할 수 있으며, 거울상 이성체(enantiomer)는 광학 활성산 또는 그의 광학 활성화된 유도체로 부분 입체 이성체 염을 선택적 결정화시킴으로써 분리할 수 있다.
시스 및 트랜스 부분입체이성체 라세미체는 당해 기술분야의 전문가에게 공지된 방법을 적용하여 그들의 광학이성체인 시스(+), 시스(-), 트랜스(+) 및 트랜스(-)로 더 분할할 수 있다.
순수한 입체화학적 이성체는 또한 반응이 입체 특이적으로 진행되는 한 적절한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도할 수도 있다.
알켄 부분을 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 E 또는 Z형태로 존재할 수 있으며, E- 및 Z- 표기는 문헌[J.Org. Chem., 35, 2849-2858(1970)]에 기술된 의미를 갖는다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 입체화학적 이성체도 당연히 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 존재가능한 입체 화학적 이성체는 우수한 위장관 운동 촉진작용을 갖는다.
특히 이들은 위공복화를 촉진시킨다. 위공복화(gastric emptying) 촉진작용은 후술하는 랫트에서 액체식이의 위공복화(Gastric emptying of a liquid meal in rats) 시험에서 얻은 결과로부터 명백히 알 수 있다.
본 발명의 화합물의 위장관계 운동성에 대한 촉진효과는 또한 예를 들어, 문헌[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783(1985)]에 기술된 기니아피그 회장에 대한 최대하 경벽자극(submaximal transmural stimulation)에 의해 유도된 수축의 증폭시험 및 기나아피그 회장에 대한 초극대(supramaximal) 경벽자극에 의해 유도된 수축의 증폭시험에 의해서도 입증될 수 있으며, 이들 두 시험은 이하에 기술하였다.
유사한 시험 결과는 일부의 일반식(Ⅰ) 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 존재가능한 입체화학적 이성체가 여러가지 외인성 작용제(agonist)에 의해 유발된 위장관 이완에 대하여 길항작용을 나타내는 것으로 밝히고 있다.
위장관 운동기능 촉진작용이 있는 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 투여 목적에 따라 여러가지 형태로 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서 염기 또는 산부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을, 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 완전 혼합물로 배합시킨다.
이들 약제학적 조성물은 적합한 단위 투여형, 바람직하게는 경구, 직장 또는 비경구적 주사에 의한 투여에 적합하도록 단위 투여형으로 조제하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구투여용 약제학적 조성물의 제조시에, 현탁제, 시럽, 엘릭서 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 통상적인 약제학적 매질중의 어느것이나를, 예를 들면 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 사용할 수 있으며; 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체 담체를 사용한다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구투여 단위 형태이며, 이때는 분명히 고체 담체가 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해 보조제와 같은 다른 성분이 포함될 수는 있지만, 통상적으로는 적어도 대부분이 멸균수로 구성된다. 주사용 용액은 예를 들어 식염용액(saline solution), 글루코즈 용액 또는 식염과 글루코즈 용액의 혼합물로 구성된 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로 피부에 현저한 유해 효과를 야기시키지 않는 것으로 특정한 성질을 갖는 적합한 첨가제를 임의로 소량 배합시킨 침투증진제 및/또는 적합한 습윤제를 함유한다. 상기 언급한 첨가제는 피부에 대한 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물의 제조에 도움을 줄 수도 있다. 이들 조성물은 여러가지 방식으로, 예를 들면 경피용 패취제(transdermal patch), 점적제(spot-on), 연고제 등으로 투여할 수 있다. 상응하는 염기 형태에 비해 화합물(Ⅰ)의 산부가염의 수용성이 더 크기 때문에, 산부가염이 수성 조성물의 제조에 더 적합하다는 것은 명백하다.
상기 언급한 약제학적 조성물은 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 도모하기 위해 단위투여 형태로 제형화시키는 것이 바람직하다. 본 명세서 및 청구범위에서 언급하는 단위투여 형태는 각각 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 제공할 수 있도록 계산된 활성성분의 소정량을 함유하는 것으로서, 1회 복용에 적합한 물리적으로 분리된 단위체이다. 이들 단위투여 형태의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제 포함), 캅셀제, 환제, 산제패킷, 웨이퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼 약제, 테이블스푼 약제 등, 및 이들의 분리되어 있는 복합체이다.
위장관계의 운동성을 자극하고, 특히 위공복화를 촉진시키는 본 발명 화합물의 효과 때문에, 이들은 식도 및/또는 위 및/또는 소장 및/또는 대장의 운동 기능장애, 예를 들면 연동운동저하로 고생하는 환자에게서 위와 장의 공복화를 정상화 또는 증진시키는데 유효하다.
본 발명 화합물의 유용성과 관련하여, 본 발명에서는 식도염, 경증위토니(gastroparesis), 고장성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 의사폐색증(pseudoobstruction), 결장전이폐색증(impaired colonic transit) 등과 같은 위장관계의 운동기능장애에 걸린 온혈동물을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 존재 가능한 입체화학적 이성체의 위장 운동-촉진 유효량을 온혈동물에 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 관련분야에 대한 전문가라면 하기에 제시하는 실험 결과로부터 위장 운동-촉진 유효량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
일반적으로 유효량은 체중 1kg당 0.001mg 내지 10mg이며, 더욱 바람직하게는 0.01mg 내지 1mg이다.
다음에 제시한 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해 제시되는 것이며, 본 발명을 그의 모든 관점에서 제한하려는 것은 아니다. 달리 언급되지 않는한, 실시예에서 모든 부는 중량부이다.
실험부
A. 중간체 화합물의 제조
[실시예 1]
210부의 석유 에테르중의 71.12부의 피롤리딘의 교반된 냉각(빙욕) 용액에 15℃ 이하의 온도에서 70.5부의 4-클로로부타노일 클로라이드를 적가한다. 첨가가 완료되면, 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 물을 가한후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 분리하고, 건조한 후 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 266 Pabp. 173℃에서 증류하여 45부(51%)의 1-(4-클로로-1-옥소부틸)피롤리딘(중간체 화합물 1)을 수득한다.
유사한 방법으로 다음의 중간체 화합물도 제조할 수 있다.
Figure kpo00029
Figure kpo00030
이외에 상기 실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 5.32Pa에서 bp 120℃인 8-(4-클로로-1-옥소부틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸(중간체 화합물 24)을 수득할 수 있다.
[실시예 2]
a) 20부의 2-메틸-4-(페닐메틸)-피페라진, 11.13부의 탄산나트륨 및 120부의 2-프로파논의 교반된 혼합물에 16.28부의 4-클로로-2-메틸부타노일 클로라이드를 적가한다. 첨가가 완료되면, 45분 동안 계속해서 교반한다. 침전된 생성물을 여과하여 디클로로 메탄에 용해시킨다. 물과 탄산나트륨을 가한다. 유기층을 분리한 후, 건조시키고, 여과하여 증발시킨다, 잔류물을 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시킨다. 염산염을 여과하고, 40℃ 진공중에서 건조시켜 16.5부(45.5%)의 1-(4-클로로-2-메틸-1-옥소부틸)-2-메틸-4-(페닐메틸)-피페라진 모노히드로클로라이드(중간체 화합물 25)를 수득한다.
b) 16부의 1-(4-클로로-2-메틸-1-옥소부틸)-2-메틸-4-(페닐메틸)-피페라진 모노히드로클로라이드, 200부의 메탄올 및 7부의 포름알데히드 용액(40%)의 혼합물을 상압 및 60℃에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)를 사용하여 수소화시킨다. 계산된 양의 수소가 흡수되면, 촉매는 여과제거하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을, 용출제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 98 : 2)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피시켜 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올과 2,2'-옥시비스프로판중에서 염산염으로 전환시켜, 9부(72.6%)의 1-(4-클로로-2-메틸-1-옥소부틸)-2,4-디메틸피페라진 모노히드로클로라이드(중간체 화합물 26)를 수득한다.
[실시예 3]
a) 24.2부의 3-메톡시-1-(페닐메틸)-4-피페리디논, 16부의 N-메틸메탄아민, 1부의 메탄올중의 티오펜 용액 및 520부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 50℃에서 3부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)를 사용하여 수소화시킨다. 계산된 양의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과제거하고, 여액을 증발시켜 27.3부(100%)의 시스-3-메톡시-N,N-디메틸-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민(중간체 화합물 27)을 수득한다.
b) 시스-3-메톡시-N,N-디메틸-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민의 혼합물을 상압 및 실온에서 5부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 처리하여 수소화시킨다. 계산된 양의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액은 증발시켜 17부(100%)의 시스-3-메톡시-N,N-디메틸-4-피페리딘아민(중간체 화합물 28)을 수득한다.
c) 7.9부의 시스-3-메톡시-N,N-디메틸-4-피페리딘아민, 7부의 N,N-디에틸에탄아민 및 195부의 디클로로메탄의 교반된 냉각(빙욕) 혼합물에 6.16부의 4-클로로부타노일클로라이드를 5℃ 미만의 온도에서 적가한다. 첨가가 완료되면, 30분간 계속해서 교반한다. 유기층을 포화 염화나트륨용액으로 2회 세척하고, 건조시킨 후 여과하고 증발시킨다. 잔류물을, 용출제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 90 : 10)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피시켜 정제한다. 순수한 분획을 모아, 용출제를 증발시켜 13.7부(100%)의 시스-1-(4-클로로-1-옥소부틸)-3-메톡시-N,N-디메틸-4-피레리딘아민(중간체 화합물 29)을 수득한다.
[실시예 4]
a) 75부의 트리클로로메탄 중의 7.5부의 2-(메틸아미노) 에탄올의 교반용액에 빙욕중에서 냉각시키면서 9.8부의 N,N-디에틸에탄아민을 가한다. 생성된 용액에 52.5부의 트리클로로메탄중의 13.4부의 1-피롤리딘카르보닐클로라이드의 용액을 적가한다(발열반응, 온도가 -10℃에서 0℃로 상승). 첨가가 완료되면, 6시간동안 실온에서 계속 교반한다. 1.5부의 2-(메틸아미노)에탄올을 첨가한 후, 실온에서 이틀간 계속 교반한다. 유기층을 분리하여 물과 5% 염산용액으로 세척하고, 건조시킨 다음 여과하고 증발시켜 잔류물로서 7부(40.1%)의 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1-피롤리딘카르복스아미드(중간체 화합물 30)를 수득한다.
b) 22.5부의 메틸벤젠 중의 4부의 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-1-피롤리딘카르복스아미드의 교반용액에 2.9부의 티오닐클로라이드를 가한다. 수적의 N, N-디메틸포름아미드를 가한후, 반응 혼합물을 환류 온도로 서서히 가열한다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고 완전히 증발시켜 잔류물로서 4.5부(100%)의 N-(2-클로로에틸)-N-메틸-1-피롤리딘카르복스아미드(중간체 화합물 31)를 수득한다.
유사한 방법으로 (2-클로로에틸)1-피롤리딘카르복실레이트(중간체 화합물 32)를 또한 제조한다.
[실시예 5]
198부의 N,N-디메틸포름아미드중의 25부의 3-메틸-2,4- 이미다졸리딘디온의 교반 용액에 질소대기하에서 1.6부의 50% 수소화나트륨 분산액을 조금씩 가한다(발열반응,냉각). 첨가가 완료되면, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하고 45.5부의 1,2-브로모에탄올을 적가한다. 첨가가 완료되면 전체 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응혼합물을 증발시킨 다음, 잔류물을 물과 디클로로메탄의 혼합물에 용해시킨다. 유기층을 분리하여 건조시킨 후, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을, 용출제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 95 : 5)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피시켜 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시켜 잔류물로서 35.8부(73.6%)의 3-(2-브로모에틸)-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온(중간체 화합물 33)을 수득한다.
유사한 방법으로 또한, 잔류물로서 1-(3-클로로프로필)-2-이미다졸리디논(중간체 화합물 34) : 1-(4-클로로부틸)-3-에틸-1,3-디히드록-2H-벤즈이미다졸-2-온(중간체 화합물 35) : 및 잔류뮬로서 1-(4-클로로부틸)-3-에틸-2-이미다졸리디논(중간체 화합물 36)을 제조한다.
[실시예 6]
a) 375부의 트리클로로메탄중의 109부의 비스(1,1-디메틸에틸)디카르보네이트의 용액을 750부의 트리클로로메탄중의 40부의 4-(메틸아미노)-1-부탄올의 용액에 적가한다(미약한 발열반응). 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 26.0Pa에서 증류시켜 50부(57.2%)의 (1,1-디메틸에틸)(4-히드록시부틸)메탈카르바메이트(중간체화합물 37)를 수득한다.
b) 91부의 디클로로메탄중의 50부의 (1,1-디메틸에틸)(4-히드록시부틸)-메틸카르바메이트의 용액을 약 10℃의 온도에서 150부의 피리디늄 디크로메이트, 112부의 분자체(molecular seives) 및 1300부의 디클로로메탄의 혼합물에 적가한다.
첨가가 완료되면, 실온에서 3시간 동안 계속해서 교반한다. 반응혼합물을 여과하고, 1,1'-옥시비스에탄으로 세척한 후, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 용출제로 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피시켜 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 메틸벤젠과 함께 증발시켜 잔류물로서 35부(70%)의 (1,1-디메틸에틸)메틸(4-옥소부틸)카르바메이트(중간체화합물 38)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한, 잔류물로서 (1,1-디메틸에틸)메틸(3-옥소프로필)카르바메이트(중간체화합물 39) 및 잔류물로서 (1,1-디메틸에틸)메틸(2-옥소에틸)카르바메이트(중간체화합물 40)를 제조한다.
[실시예 7]
63부의 진한 염산 및 525부의 물중의 83부의 2-아미노-3,4,5-트리메톡시벤조산의 용액에 가스상 이염화탄산을 3시간 동안 도입시킨다 (온도 40℃로 상승). 침전된 생성물을 여과하여, 물로 세척하고, 진공중에서 건조시켜 60.5부(75%)의 6,7,8-트리메톡시-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온(융점 247.3℃)(중간체화합물 41)을 수득한다.
[실시예 8]
a) 43.9부의 1-(4-클로로-1-옥소부틸)피롤리딘, 55.1부의 시스-3-메톡시-N-(페닐메틸)-4-피페리딘아민, 37.8부의 N,N-디에틸에탄아민 및 900부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한다. 추가로 4, 4부의 1-(4-클로로-1-옥소부틸)피롤리딘을 가하고, 70℃에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 탄산나트륨의 혼합물에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 후, 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을, 용출제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 95 : 5)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피시켜 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시켜 잔류물로서 53.1부(59.0%)의 시스-1-[4-[3-메톡시-4-[(페닐메틸)아미노]-1-피페리디닐]-1-옥소부틸]피롤리딘(중간체화합물 42)을 수득한다.
b) 53부의 시스-1-[4-[3-메톡시-4-[(페닐메틸)-아미노]-1-피페리디닐]-1-옥소부틸피롤리딘 및 200부의 메탄올의 혼합물을 3부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)를 사용하여 상압 및 실온에서 수소화시킨다. 계산된 양의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액은 증발시킨다. 잔류물을, 용출제로 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 95 : 5)을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그라피하여 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시켜 잔류물로서 28.3부(71.4%)의 시스-1-[4-(4-아미노-3-메톡시-1-피페리디닐)-1-옥소부틸]피롤리딘(중간체화합물 43)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한, 잔류물로서 시스-N-[2-(4-아미노-3-히드록시-1-피페리디닐)에틸]-N-메틸-1-피롤리딘카르복스아미드(중간체화합물 44) 및 잔류물로서 시스-1-[2-(4-아미노-3-메톡시-1-피페리디닐)에틸]-3-에틸-2-이미다졸리디논(중간체화합물 45)을 제조한다.
[실시예 9]
a) 183.4부의 에틸 시스-3-메톡시-4[(페닐메틸)-아미노]-1-피페리딘카르복실레이트, 144부의(클로로메틸)벤젠, 85부의 탄산나트륨 및 720부의 메틸벤젠의 혼합물을 10일 동안 환류온도에서 교반한다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 400부의 물로 3회 세척한 후, 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 석유에테르를 가하고, 전체 혼합물을 냉각시켜 생성물을 고화시킨다. 생성물을 여과하여 석유에테르로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 40℃의 진공중에서 건조시켜 155부(64%)의 에틸시스-4-[비스-(페닐메틸)아미노]-3-메톡시-1-피페리딘카르복실레이트(융점 95.2℃)(중간체화합물 46)를 수득한다.
b) 230부의 수산화칼륨 및 1600부의 2-프로판올의 교반 혼합물에 155부의 에틸 시스-4-[비스(페닐메틸)아미노]-3-메톡시-1-피페리딘카르복실레이트를 가한다.
전체 혼합물을 7시간 동안 교반 및 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시킨 후, 물을 가하고 혼합물을 미량의 2-프로판올까지도 완전히 제거될 때까지 증발시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물중의 염화나트륨 용액으로 2회 세척하여 건조시키고 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을, 용출제로 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 95 : 5)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피시켜 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 생성된 용액을 5% 수산화나트륨용액으로 세척하고, 건조시킨 후, 여과하고 증발시켜 잔류물로서 70부(55%)의 시스-3-메톡시-N,N-비스(페닐메틸)-4-피페리딘아민(중간체화합물 47)을 수득한다.
c) 368부의 에탄올 및 460부의 물증의 70부의 시스-3-메톡시-N,N-비스(페닐메틸)-4-피페리딘아민의 교반용액에 가스상 옥시란을 실온에서 1.5시간 동안 도입시킨다. 전체 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 생성물을 여과하여 에탄올과 물의 혼합물(용적비 50 : 50)로 세척한 후, 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 진공중 40℃에서 건조시켜 50부(61.3%)의 시스-4-[비스(페닐메틸)아미노]-3-메톡시-1-피페리딘에탄올(중간체화합물 48)을 수득한다.
d) 5.32부의 시스-4-[비스(페닐메틸)-아미노]-3-메톡시-1-피페리딘에탄올 및 96부의 디클로로메탄의 교반 혼합물에 냉각시키면서 3.63부의 페닐 카르보노클로리테이트를 가한다. 전체 혼합물을 실온에서 35시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 고화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 6.4부(83.4%)의 시스-[2-[4-비스(페닐메틸)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]페닐카르보네이트 모노히드로클로라이드(중간체화합물 49)를 수득한다.
e) 105부의 1,1'-옥시비스에탄중의 6.4부의 시스-[2-[4-[비스(페닐메틸)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]페닐카르보네이트 모노히드로클로라이드의 교반현탁액에 200부의 암모니아를 가한다. 48시간 후에 1,1'-옥시비스에탄층을 5% 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 반응혼합물을 물에 붓는다. 생성물을 여과하여 아세토니트릴로부터 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 진공중 50℃에서 건조시켜 2.13부(38.2%)의 시스-[2-[4-[비스(페닐메틸)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]카르바메이트 (융점 162.2℃)(중간체화합물 50)를 수득한다.
f) 16.3부의 시스-[2-[4-[비스(페닐메틸)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]카르바메이트 및 200부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 50℃에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)를 사용하여 수소화시킨다. 계산된 양의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액은 증발시켜 잔류물로서 8.5부(95.4%)의 시스-[2-(4-아미노-3-메톡시-1-피페리디닐)에틸]카르바메이트(중간체화합물 51)을 수득한다.
B. 최종 목적화합물의 제조
[실시예 10]
2.21부의 1-(2-클로로에틸)-3-에틸-2-이미다졸리디논, 3.13부의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)벤즈아미드, 1.58부의 탄산나트륨 및 90부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 교반 및 가열한다. 반응혼합물을 증발시킨 후, 물을 가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨다.
잔류물을, 용출제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 95 : 5)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피시켜 정제한다. 제1분획을 모아 용출제를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화시킨다.
생성물을 여과하고, 건조시켜 3.08부(67.8%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[2-(3-에틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(융점 152.8℃)(화합물 1)을 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음의 화합물들을 제조한다.
Figure kpo00031
Figure kpo00032
[실시예 11]
6.3부의 1-(3-클로로프로필)-3-에틸-2-이미다졸리디논, 4.76부의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)벤즈아미드, 2.3부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨 및 90부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 70℃에서 2일간 교반한다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄과 물에 용해시킨다. 유기층을 분리하여, 물로 2회 세척하고, 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을, 용출제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 96:4)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피시켜 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 0℃에서 아세토니트릴 및 수적의 물로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 진공중 40℃에서 건조시켜 2.83부(36.6%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(3-에틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-3-메톡시-4- 피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(융점 112.9℃)(화합물 12)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한, 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[4-(3-에틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)부틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(융점 84.2℃)(화합물 13) 및 시스-4-아미노-5-클로로-N-[3-에톡시-1-[2-(3-에틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(융점 161.8℃)(화합물 14)를 제조한다.
[실시예 12]
67.5부의 N,N-디메틸포름아미드중의 3.00부의 1-(4-클로로-1-옥소부틸)-피롤리딘의 교반 용액에 1.93부의 트랜스-4-아미노-4-클로로-N-(3-히드록시-4-피페리디닐)-2-메톡시벤즈아미드 및 1.5부의 N,N-디에틸에탄아민을 가하고, 전체 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물증의 탄산나트륨용액에 용해시킨다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 후, 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서, 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 90 : 10)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피시켜 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시키고, 잔류물은 아세토니트릴로부터 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 2.1부(47.8%)의 트랜스-4-아미노-5-클로로-N-[3-히드록시-1-[4-옥소-4-(1-피롤리딘)부틸]-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(융점 174.7℃)(화합물 15)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다 :
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 모노히드레이트(융점 220.4℃)(화합물 16); 시스-[2-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]1-피롤리딘카르복실레이트(융점 170.6℃)(화합물 17); 트랜스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드 모노히드레이트(융점 101.1℃)(화합물 18); 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드 모노히드레이트(융점 121.0℃)(화합물 19); 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소부틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드(융점 175.9℃)(화합물 20); 잔류물로서 시스-4-아미노-5-클로로-N-[3-히드록시-1-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(화합물 21); 및 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[2-(4-메틸-1-피페리디닐)-2-옥소에틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드 헤미히드레이트(융점 140.6℃)(화합물 22).
[실시예 13]
2.54부의 4-클로로-N-메틸-N-페닐부탄아미드, 3.14부의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)벤즈아미드, 2.45부의 N,N-디에틸에탄아민, 0.1부의 요오드화칼륨 및 90부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 및 탄산나트륨에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을, 용출제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 95:5)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피시켜 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시키고, 잔류물은 아세토니트릴과 소량의 물로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 2.05부(40.4%)의 시스-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시-벤조일)아미노]-3-메톡시-N-메틸-N-페닐-1-피페리딘부탄아미드 모노히드레이트(융점 97.4℃)(화합물 23)를 수득한다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
유사한 방법으로 또한, 시스-4-아미노-5-클로로-N-[3-에톡시-1-[2-[메틸(1-피롤리디닐카르보닐)-아미노]에틸]-4-피페리디닐]2-메톡시벤즈아미드 헤미히드레이트(융점 82.7℃)(화합물 45) 및 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[4-(헥사히드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일)-4-옥소부틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(화합물 46)를 제조한다.
[실시예 14]
4.5부의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)벤즈아미드, 2.12부의 탄산나트륨, 0.1부의 요오드화칼륨 및 120부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 교반하고, 수분리기(water separator)를 사용하여 15분간 환류시킨다.
그후, 여기에 3.92부의 1-(4-클로로-1-옥소부틸)-2,6-디메틸피페리딘을 가하고, 우선 환류온도에서 3시간동안 및 계속해서 실온에서 밤새 지속적으로 교반한다. 물을 가하고, 생성물을 여과하여 용출제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 90 : 10)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피시켜 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 5.25부(70.7%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[4-(2,6-디메틸-1-피페리디닐)-4-옥소부틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(융점 202.1℃)(화합물 47)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음의 화합물들을 제조한다 :
Figure kpo00035
시스-4-아미노-5-클로로-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(1-피페리디닐)부틸]4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(융점 148.6℃)(화합물 59); 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[3-옥소-3-(1-피페리디닐)프로필-4-피페리디닐]벤즈아미드(융점 194.7℃)(화합물 60); 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[3-메틸-4-옥소-4-(1-피페리디닐)부틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드(융점 181.2℃)(화합물 61); 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[5-옥소-5-(1-피페리디닐)펜틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드(융점 70.9℃)(화합물 62); (E)-시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(1-피페리디닐)-2-부테닐]-4-피페리디닐]벤즈아미드(융점 162.8℃)(화합물 63); 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[3-메틸-4-(2-메틸-1-피페리디닐)-4-옥소부틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드 에탄디오에이트(1 : 1) 헤미히드레이트(융점 182.7℃)(화합물 64); 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(3-에틸-2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 모노히드레이트(융점 103.4℃)(화합물 65); 및 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[4-(3-에틸-2,3-디히드록-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)부틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 헤미히드레이트(융점 103.4℃)(화합물 66).
[실시예 15]
225부의 트리클로로메탄중의 4.04부의 시스-1-[4-(4-아미노-3-메톡시-1-피페리디닐)-1-옥소부틸]피롤리딘의 교반 용액에 트리클로로메탄중의 4.15부의 3-클로로-5-에틸-6-히드록시-2-메톡시벤조일 클로라이드의 용액을 가한다. 실온에서 15분간 교반한 후, 1.9부의 N,N-디에틸에탄아민을 가하고, 전체를 실온에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 암모니아로 포화시킨 물로 세척하고, 물로 2회 세척한 후, 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을, 용출제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 90 : 10)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피시켜 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판으로 결정화시키고, 생성물을 여과하고 건조시켜 5.2부(71.9%)의 시스-3-클로로-5-에틸-6-히드록시-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(1-피페리디닐)부틸]-4-피페리디닐]벤즈마이드(융점 90.8℃)(화합물 67)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음의 화합물들을 제조한다 :
시스-3-브로모-2-히드록시-6-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드(융점 134.5℃)(화합물 68); 시스-3-브로모-5-클로로-2-히드록시-6-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드(융점 127.7℃)(화합물 69); 시스-2,5-디클로로-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드 헤미히드레이트(융점 156.2℃)(화합물 70); 시스-5-(1,1-디메틸에틸)-2-히드록시-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드(융점 100.0℃)(화합물 71); 및 시스-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]-4-피페리디닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 에탄디오에이트(1 : 1)(융점 183.6℃)(화합물 72).
[실시예 16]
90부의 트리클로로메탄중의 4.84부의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산의 교반 및 냉각된(5℃)현탁액에 5℃ 미만의 온도에서 우선 2.34부의 N,N-디에틸에탄아민을, 이어서 2.56부의 에틸카르보노클로리데이트를 적가한다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 빙욕중에서 45분간 계속 교반한다. 이 용액을 5℃ 이하의 온도에서 60부의 트리클로로메탄중의 4.35부의 시스-[2-(4-아미노-3-메톡시-1-피페리디닐)에틸]카르바메이트의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 생성물을 여과하고(따로 보관한다), 여액을 물중의 탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기층으로부터 침전된 생성물을 여과한 후, 상기에서 따로 보관한 생성물과 함께 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하여 진공중, 40℃에서 건조시켜 3.67부(43.8%)의 시스-[2-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]카르바메이트 모노히드레이트(융점 166.8℃)(화합물 73)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물들을 제조한다 :
시스-4-아미노-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]-4-피페리디닐]-5-[(메틸아미노)술포닐]벤즈아미드 모노히드레이트(융점 217.2℃)(화합물 74); 시스-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(1-(피롤리디닐)부틸]-4-피페리디닐]-4-(메틸아미노)벤즈아미드(융점 170.4℃)(화합물 75); 시스-4-아미노-2-에톡시-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]-4-피페리디닐]-5-니트로벤즈아미드(융점 170.7℃)(화합물 76); 시스-N-[2-[4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-히드록시-1-피페리디닐]에틸]-N-메틸-1-피롤리딘카르복스아미드(화합물 77); 및 시스-4-아미노-N-[1-[2-(3-메틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시-5-[(메틸아미노)술포닐]벤즈아미드(융점 224.4℃)(화합물 78).
[실시예 17]
45부의 메틸벤젠 및 72부의 N,N-디메틸포름아미드중의 2.69부의 시스-1-[4-(4-아미노-3-메톡시-1-피페리디닐)-1-옥소부틸]피롤리딘의 교반용액에 2.79부의 6,7,8-트리메톡시-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온을 현탁시킨다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응혼합물을 증발시킨다. 잔류물을, 용출제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 95 : 5)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피시켜 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시키고, 잔류물을 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시킨다. 전체혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 3.48부(72.8%)의 시스-2-아미노-3,4,5-트리메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드 디히드로클로라이드 모노히드레이트(융점 176.5℃)(화합물 79)를 수득한다.
[실시예 18]
90부의 트리클로로메탄중의 3.99부의 시스-4-아미노-N-[1-(2-아미노에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드의 교반된 냉각(5℃) 용액에 1.32부의 N,N-디에틸에탄아민을 가한다. 그후, 여기에 5℃ 이하의 온도에서, 60부의 트리클로로메탄중의 1.18부의 디메틸카르밤산클로라이드의 용액을 적가한다.
첨가가 완료되면, 우선 빙욕중에서 냉각시키면서 1시간 동안 계속해서 교반하고, 실온에서 40시간 동안 더 교반한다. 반응혼합물을 물, 물중의 탄산나트륨 용액 및 물로 연속적으로 세척하고, 건조시킨후, 여과하고, 증발시킨다. 생성물을 여과하여 아세토니트릴로부터 결정화시켜 3.12부(73%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[2-[(디메틸아미노)카르보닐아미노]에틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(융점 206.5℃)(화합물 80)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물들을 제조한다 :
에틸 시스-[2-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]카르바메이트(융점 164.7℃)(화합물 81); 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[2-[(디부틸아미노)카르보닐아미노]에틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(융점 139.5℃)(화합물 82); 시스-α-[[2-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]아미노카르보닐]벤젠메탄올 아세테이트(에스테르)(융점 100.3℃)(화합물 83); 시스-N-[2-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]-4-메틸-1-피페라진카르복스아미드(융점 220.5℃)(화합물 84); 시스-N-[2-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]-N,4-디메틸-1-피페라진카르복스아미드(융점 135.1℃)(화합물 85); 및 시스-N-[4-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]부틸]-N-메틸-1-피롤리딘카르복스아미드 모노히드레이트(융점 106.7℃)(화합물 86).
[실시예 19]
60부의 트리클로로메탄중의 2.99부의 α-(히드록시메틸)벤젠아세트산의 교반 현탁액에 우선 1.82부의 N,N-디에틸에탄아민을, 그리고 이어서 1.95부의 에틸카르보노클로리데이트를 5℃ 이하의 온도에서 적가한다. 첨가가 완료되면, 5℃ 이하의 저온에서 45분 동안 계속해서 교반한다. 이렇게 하여 수득된 용액을 온도를 10℃ 이하로 유지시키면서 45부의 트리클로로메탄중의 5.35부의 시스-4-아미노-N-[1-(2-아미노에틸)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드의 용액에 적가한다. 첨가가 완료되면, 전체 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 유기층을 물중의 탄산나트륨 용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을, 용출제로 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 982)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피시켜 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 및 수적의 물로 결정화시킨다. 생성물을 여과하여 진공중, 30℃에서 건조시켜 0.76부(10.0%)의 시스-N-[2-4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)-아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]-α-(히드록시메틸)벤젠아세트아미드(융점 114.0℃)(화합물 87)를 수득한다.
[실시예 20]
1.85부의 1,3-이소벤조푸란디온, 4.4부의 시스-4-아미노-N-[1-(3-아미노프로필)-3-메톡시-4-피페리디닐]-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 및 45부의 메틸벤젠의 혼합물을 수분리기를 사용하여 환류온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 트리클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 포화 탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고 건조시켜 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을, 용출제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 97 : 3)을 사용하여 실리카켈 상에서 칼럼크로마토그라피시켜 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 2.5부(42.4%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(융점 208.2℃)(화합물 88)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한, 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 헤미히드레이트(융점 113.2℃)(화합물 89)를 제조한다.
[실시예 21]
19.2부의 에탄올중의 3.97부의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-(4-옥소펜틸)-4-피페리디닐]벤즈아미드의 교반 현탁액에 우선 12부의 물중의 0.72부의 시안화칼륨의 용액을 가한 다음, 이어서 2.88부의 탄산암모늄을 가한다. 전체 혼합물을 약 55℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓는다. 에탄올을 증발시키면 침전이 형성된다. 이 침전을 여과하여 물로 세척하고, 아세토니트릴중에서 2회 비등시킨다. 생성물을 여과하고 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시켜 1.25부(26.7%)의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[3-(4-메틸-2.5-디옥소-4-이미다졸리디닐)프로필]-4-피페리디닐]벤즈아미드(융점 235.8℃)(화합물 90)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한, 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(융점 150.1℃)(화합물 91)를 제조한다.
[실시예 22]
10부의 3,3-디메틸-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-9-온, 9.42부의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)벤즈아미드, 1부의 메탄올 중의 티오펜 용액(4%) 및 200부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 2부의 목탄상 백금 촉매(5%)를 사용하여 수소화시킨다. 계산된 양의 수소가 흡수되면 촉매는 여과 분리하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시키고, 생성물을 여과하며 진공중, 60℃에서 건조시켜 9.33부(62.6%)의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-(3,3-디메틸-1,5-디옥사스피로[5.5]운데크-9-일)-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(융점 187.5℃)(화합물 92)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물들을 제조한다 :
시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[(1,4-디옥사스피로[4.5]데트-8-일)메틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(융점 189.4℃)(화합물 93); 에틸 트랜스-4-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]시클로헥산카르복실레이트(융점 153.0℃)(화합물 94); 에틸 시스-4-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]시클로헥산카르복실레이트(융점 165.9℃)(화합물 95); (±)-[1(시스), 3α, 4α]-N-[1-(4-아세틸시클로헥실)-3-메톡시-4-피페리디닐]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드(융점 205.2℃)(화합물 96); (±)-[1(트랜스), 3α, 4α]-N-[1-(4-아세틸시클로헥실)-3-메톡시-4-피페리디닐]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드(융점 198.0℃)(화합물 97); 잔류물로서 (1,1-디메틸에틸) 시스-[2-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)-아미노-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]메틸카르바메이트(화합물 98); (1,1-디메틸에틸) 시스-[3-[4-(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)-아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]프로필]메틸카르바메이트(융점 143.3℃)(화합물 99); 및 잔류물로서 (1,1-디메틸에틸) 시스-[4-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)-아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]부틸]메틸카르바메이트(화합물 100).
[실시예 23]
2.8부의 시스-α-[[2-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]아미노카르보닐]-벤젠메탄올 아세테이트(에스테르), 1.1부의 진한 염산 및 28부의 메탄올의 혼합물을 20시간 동안 환류온도에서 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨다. 생성된 용액을 암모니아로 처리한다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 메탄올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하여 진공중, 50℃에서 건조시켜 0.67부(25.7%)의 시스-N-[2-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-3-메톡시-1-피페리디닐]에틸]-α-히드록시벤젠아세트아미드(융점 227.6℃)(화합물 101)를 수득한다.
[실시예 24]
31.5부의 테트라히드로푸란중의 2부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[3-히드록시-1-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드의 교반 용액에 0.7부의 N,N-디에틸에탄아민을 가한다. 전체 혼합물을 빙욕중에서 냉각시키고, 이렇게 하여 수득한 용액에 13.5부의 테트라히드로푸란중의 0.72부의 페닐카르보노클로리데이트의 용액을 적가한다(미약한 발열반응). 첨가가 완료되면, 전체 혼합물을 9부의 테트라히드로푸란중의 카르보노클로리데이트에 가한다. 빙욕중에서 30분간 교반한 후에, 9부의 테트라히드로푸란중의 0.07부의 페닐 카르보노클로리데이트의 용액을 가한다. 전체 반응혼합물을 빙욕중에서 추가로 30분간 교반한 후, 물에 붓는다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시킨후, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, 생성물을 여과하여 진공중, 50℃에서 건조시켜 1.3부(50.5%)의 시스-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-1-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]-3-피페리디닐]페닐카르보네이트(화합물 102)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한, 시스-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-1-[2-(3-에틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-피페리디닐]페닐카르보네이트(화합물 103) 및 시스-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-1-[2-[메틸(1-피롤리디닐카르보닐)아미노]에틸]-3-피페리디닐]페닐카르보네이트(화합물 104)를 제조한다.
[실시예 25]
135부의 테트라히드로푸란중의 3부의 시스-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-1-[2-(3-에틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-피페리디닐]페닐카르보네이트의 교반된 냉각(빙욕)용액에 27부의 테트라히드로푸란중의 6.4부의 피롤리딘의 용액을 가한다. 첨가가 완료되면, 실온에서 1시간 동안 계속해서 교반한다. 반응혼합물을 물에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판과 수적의 아세토니트릴중에서 비등시킨다. 생성물을 여과하여 0℃에서 아세토니트릴로 결정화시킨다. 다시 여과하고 진공중, 50℃에서 건조시켜 1.95부(66%)의 시스-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-1-[2-(3-에틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-피페리디닐]-1-피롤리딘-카르복실레이트(융점 214.5℃)(화합물 105)를 수득한다.
유사한 방법으로 시스-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-1-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]-3-피페리디닐]-디메틸카르바메이트(융점 214.0℃)(화합물 106); 시스-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-1-[2-(3-에틸-2-옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-3-피페리디닐]디메틸카르바메이트(융점 111.7℃)(화합물 107); 및 시스-[4-[(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]-1-[2-[메틸(1-피롤리디닐카르보닐)아미노]에틸]-3-피페리디닐]디메틸카르보네이트 모노히드레이트(융점 170.1℃)(화합물 108)을 제조한다.
[실시예 26]
2.1부의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데트-8-일)-4-옥소부틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시-벤즈아미드, 0.74부의 황산 및 40부의 물의 혼합물을 환류온도에서 2시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 냉각시키면서 탄산나트륨으로 처리하여 알칼리화시킨다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하여 진공중, 60℃에서 건조시켜 1부(51.9%)의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(4-옥소-1-피페리디닐)부틸]-4-피페리디닐 벤즈아미드 (융점 156.9℃)(화합물 109)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한, 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-(4-옥소시클로헥실)-4-피페리디닐]벤즈아미드 (융점 209.5℃)(화합물 110); 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[(4-옥소시클로헥실)-메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드 (융점 211.6℃)(화합물 111); 및 시스-N-[1-[4-(4-아세틸-1-피페리디닐)-4-옥소부틸]-3-메톡시-4-피페리디닐]-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 (융점 208.5℃)(화합물 112)를 제조한다.
[실시예 27]
225부의 트리클로로메탄중의 3.30부의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)-부틸]-4-피페리디닐 벤즈아미드의 교반된 냉각(빙욕) 용액에 1.55부의 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산을 가한다. 온도를 실온으로 상승시킨 후, 전체 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 농축시킨다. 농축물을 용출제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 90:10)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그라피시켜 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고, 전체 혼합물을 재증발시킨다. 결정화된 생성물을 여과하고, 건조시켜 2.45%부(69.6%)의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드, N-옥사이드 (융점 140.0℃)(화합물 113)를 수득한다.
[실시예 28]
20부의 아세트산 중의 4부의 시스-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-(1-피롤리디닐)부틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드의 교반용액에 0.89부의 무수아세트산을 가한다. 첨가가 완료되면, 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 반응혼합물을 물에 붓고 전체 혼합물을 냉각시키면서 수산화암모늄으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판과 수적의 아세토니트릴의 혼합물중에서 고화시킨다. 고체 생성물을 여과하여 아세토니트릴로 결정화시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, 생성물을 여과하여 진공중, 40℃에서 건조시켜 1.9부(42.8%)의 시스-4-(아세틸아미노)-5-클로로-2-메톡시-N-[3-메톡시-1-[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]-4-피페리디닐]-벤즈아미드 헤미히드레이트 (융점 149.7℃)(화합물 114)를 수득한다.
C. 약물학적 실시예
다음의 시험에서는 본 발명의 화합물이 유용한 위장운동 촉진활성 및 위공복화 촉진효능을 갖는다는 것을 증명할 수 있다.
[실시예 29]
기니아피그 회장에 대한 최대하 경벽 자극에 의해 유도된 수축의 증폭
기니아피그의 비-말단 회장 절편을 100㎖ 타이로드욕(tyrode bath)(37.5℃)중에 1g의 예비하중으로 수직으로 현수시킨 다음, 95%의 O2와 5% CO2의 혼합가스를 도입시킨다. 수축을 등척으로 측정한다. 2개의 백금전극(직경 0.5mm)을 사용하여 회장 스트립의 전장에 걸쳐 경벽자극을 가하는데, 이 때 양극은 회장의 관강(1umen)에 관통시키고, 음극은 타이로드욕의 용액에 담근다. 조직을 분당 6회의 빈도로 최대하 강도의 지속기간 1msec 인 단일 장방형 자극을 주어 흥분시키는데, 이러한 자극은 벽내의 신경 말단부로부터 아세틸콜린이 방출되도록 하는 것으로 알려져 있다. 30분간의 안정기간 후, 시험화합물의 단일용량을 타이로드용액에 가하고, 30분 후에 그의 효과를 측정한다. 표 1은 투약전의 초기수축치에 대해 20% 증가된 수축치를 나타낸 시험화합물의 최저 유효농도를 기록한 것이다.
Figure kpo00036
[실시예 30]
기니아피그 회장에 대한 초극대 경벽 자극에 의해 유도된 수축의 증폭
기니아피그의 비-말단 회장 절편을 100㎖ 타이로드욕(37.5℃)중에 1g의 예비하중으로 수직으로 현수시킨 다음, 95% O와 5% CO의 혼합가스를 도입시킨다. 수축을 등척으로 측정한다. 2개의 백금전극(직경 5mm)을 사용하여 회장스트립의 전장에 걸쳐 경벽자극을 가하는데, 이때 양극은 관강에 관통시키고, 음극은 타이로드욕의 용액에 담근다. 조직을 분당 6회의 빈도로 초극대 강도(최대강도+20mA)의 지속기간 1msec인 단일 장방향 자극을 주어 흥분시킨다. 30분 간의 안정기간 후 시험화합물의 단일용량을 최종농도가 0.01㎎/ℓ가 되도록 타이로드욕 용액에 투약한다. 5분 후에 2차로 투약하여 전체 최종농도를 0.16㎎/㎖가 되도록 한다. 약제의 효과는 투약전 초기수축치에 대한 백분율로서 표현한다. 표 2는 0.01㎎/ℓ 및 0.16㎎/ℓ의 농도에서 초기 수축치에 대한 수축치 증가를 백분율로 나타낸 것이다.
Figure kpo00037
[실시예 31]
랫트에서 액체 식이의 위공복화 시험
레이넬(Reynell)과 스프레이(Spray)가 최초 고안한 시험방법(J. Physiol, 131 : 452-456, 1956)의 변형방법에 따라 랫트에게서 위 공복화를 측정한다. 랫트를 24시간 동안 굶기고 별개의 상자에 격리시켰다. 시험시작 후 물도 회수하였다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 식염수를 0.16, 0.63, 2.5, 10 또는 40㎎/㎏의 용량으로 피하 투여한지 30분 후에 40㎖의 증류수중의 200mg의 페놀레드의 가온 현탁액으로 구성된 시험먹이를 경구 관삽에 의해 투여한다. 위를 개복술로 개복한 후, 신속하게 위의 유문(pylorus)과 분문(cardia)을 결찰시키고 위를 적출한다. 위를 절제하여 그의 내용물을 100㎖의 0.1N 수산화나트륨으로 추출한다. 추출물중의 페놀레드 함량을 분광광도계(spectrophotometer)로 파장 558nm에서 비색분석한다. 표 3은 시험 화합물을 0.16, 0.63, 2.5, 10 또는 40㎎/㎏의 용량으로 시험 주사한 랫트에게서의 평균 흡광단위를 나타낸 것이다.
Figure kpo00038
D. 조성물 실시예
다음의 제제들은 동물 및 인체에 전신 투여하기에 적절한 본 발명에 따른 대표적 단위 용량형의 약제학적 조성물이다. 하기의 실시예에서 사용된 활성성분(A.I.)은 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체를 의미하는 것이다.
[실시예 32]
경구용 드롭제
500g의 활성성분을 60 내지 80℃에서 0.5ℓ의 2-히드록시프로파노산 및 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜에 용해시킨다. 30 내지 40℃로 냉각시킨 후, 35ℓ의 폴리에틸렌글리콜을 가하고, 혼합물을 교반한다. 그후, 여기에 2.5ℓ의 정제수중의 1750g의 사카린나트륨의 용액을 가하고 교반하면서 2.5ℓ의 코코아 향료 및 폴리에틸렌글리콜 적당량을 가하여 용적을 50ℓ로 만들어서, ㎖당 활성성분 0.01g을 함유하는 경구용 드롭제 용액을 제조한다. 생성된 용액을 적당한 용기에 충진시킨다.
[실시예 33]
경구용 용액제
9g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 1부의 프로필 4-히드록시벤조에이트를 4ℓ의 비등정제수에 용해시킨다. 생성된 용액 3ℓ에 우선 10g의 2,3-디히드록시부탄디오산을 용해시킨 후에 20g의 활성성분을 용해시킨다. 생성된 후자의 용액을 전자의 용액의 나머지 부분과 합하고, 여기에 12ℓ의 1,2,3-프로판트리올 및 3ℓ의 소르비톨 70% 용액을 가한다. 40g의 사카린 나트륨을 0.5ℓ의 물에 용해시키고, 여기에 2㎖의 라즈베리(raspberry) 에센스 및 2㎖의 구즈베리(gooseberry) 에센트를 가한다. 생성된 후자의 용액을 전자의 용액과 합하고, 용적을 20ℓ로 만들기에 적당한 양의 물을 가하여 찻숟갈(5㎖)당 0.005g의 활성성분을 함유하는 경구용 용액제를 제조한다. 생성된 용액을 적당한 용기에 충진시킨다.
[실시예 34]
캅셀제
20g의 활성성분, 6g의 나트륨라우릴술페이트, 56g의 전분 및 56g의 락토즈, 0.8g의 콜로이드성 이산화규소 및 1.2g의 마그네슘 스테아레이트를 함께 격렬히 교반한다. 이어서, 생성된 혼합물을 1000개의 적절한 경질 젤라틴 캅셀에 충진시켜, 각각의 캅셀이 0.02g의 활성성분을 함유하도록 한다.
[실시예 35]
필름-코팅 정제
정제핵의 제조
100g의 활성성분, 570g의 락토즈 및 200g의 전분의 혼합물을 잘 혼합한 후, 약 200㎖의 물중의 5g 나트륨 도데실 술페이트 및 10g의 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K90
Figure kpo00039
)의 용액으로 습윤한다. 습윤 분말 혼합물을 체로 쳐서 건조시키고, 다시 체로 친다. 그후 100g의 미세결정성 셀룰로오즈(Avicel
Figure kpo00040
) 및 15g의 수소화된 식물유(Sterotex
Figure kpo00041
)를 가한다. 그후, 전체 혼합물을 잘 혼합하고 타정하여, 각 정제가 0.01g의 활성성분을 함유하는 10,000개의 정제를 제조한다.
코팅(Cooting)
75㎖의 변성 에탄올중의 10g의 메틸셀룰로오스(Methocel 60HG
Figure kpo00042
)의 용액에 150㎖의 디클로로메탄중의 5g의 에틸 셀룰로오즈(Ethocel 22cps
Figure kpo00043
)의 용액을 가한다. 그후, 여기에 75㎖의 디클로로메탄 및 2.5㎖의 1,2,3-프로판트리올을 가한다. 10g의 폴리에틸렌글리콜을 용융시켜, 75㎖의 디클로로메탄에 용해시킨다.
생성된 후자의 용액을 전자의 용액을 가한 다음, 여기에 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30㎖의 농축된 색소 현탁액(Opaspray K-1-2109
Figure kpo00044
)를 가하고, 전체 혼합물을 균질화시킨다. 코팅 장치를 사용하여, 정제핵을 수득된 혼합물로 코팅시킨다.
[실시예 36]
주사용 용액제
1.8g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 0.2g의 프로필 4-히드록시벤조에이트를 약 0.5ℓ의 주사용 비등수에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각시킨 후, 여기에 교반하면서 4g의 락트산, 0.05g의 프로필렌글리콜 및 4g의 활성성분을 가한다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 용적이 1ℓ가 되도록 적당량의 주사용수를 보충하여 ㎖당 0.004g의 활성성분을 함유하는 주사용 용액제를 가한다. 주사용 용액을 여과(U.S.P. XVII p.811)하여 멸균시키고, 멸균용기에 충진시킨다.
[실시예 37]
좌제
25㎖의 폴리에틸렌글리콜 400중의 3g의 2,3-디히드록시부탄디오산의 용액에 3g의 활성성분을 용해시킨다. 12g의 계면활성제(SPAN
Figure kpo00045
)과 300g이 되도록 하기에 적당한 양의 트리글리세리드(Witepsol 555
Figure kpo00046
)를 함께 용융시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합한다. 이렇게 하여 수득한 혼합물을 37 내지 38℃에서 주형에 부어 각각 0.03g의 활성성분을 함유하는 100개의 좌제를 형성시킨다.

Claims (10)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체.
    Figure kpo00047
    상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노 C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노 C1-6알킬, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, 피롤리디닐카르보닐 또는 피페리디닐카르보닐이고, R2는 수소 또는 C1-6알킬이며, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, 아미노설포닐, C1-6알킬아미노설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬티오, 메르캅토, 아릴 C1-6알킬옥시 또는 아릴옥시이고, R6은 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로 또는 아미노이며, L은 다음 일반식(a) 내지 (k)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 래디칼이고,
    Figure kpo00048
    Figure kpo00049
    Alk는 C1-6알칸디일 또는 C1-6알켄디일이며, Y1은 O, S 또는 NR7이고, Y는 O, S NR7또는 직접결합이며, 여기에서, R7은 수소 또는 C1-6알킬이고, R8및 R|9는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴, C3-6시클로알킬, 아릴 C1-6알킬 또는 (C3-6시클로알킬) C1-6알킬이며, 단, R7이 수소이면 R8및 R9는 수소가 아니고, R10은 C1-6알킬, C1-6시클로알킬, 아릴 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 (C3-6시클로알킬) C1-6알킬이며, R11은 아릴, 아릴 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 (C|3-6시클로알킬) C1-6알킬이고, R12는 C1-6알킬, 아릴 또는 아릴 C1-6알킬이며, R13은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-6알킬 또는 (C3-6시클로알킬) C1-6알킬이고, R14는 C1-6알킬부위가 히드록시 또는 C1-6알킬카르보닐옥시에 의해 치환된 아릴 C1-6알킬이며, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 히드록시, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노-또는 디(C1-6알킬) 아미노카르보닐, 또는 2-C1-6알킬-1,3-디옥솔란-2-일이거나, R15와 R16이 이들을 포함하고 있는 탄소원자와 함께 결합하여 카르보닐 또는 1,3-디옥솔란-2-일리덴 래디칼을 형성할 수 있고, s는 1, 2 또는 3의 정수이며, A는 O, S 또는 NR19이고, 여기에서 R19는 수소, C1-6알킬, 아릴, 피리디닐, 피리미디닐, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 아릴 C1-6알킬이며, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, A가 NR19인 경우에 R17및 R18은 함께 할로 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 융합된 벤젠 잔기를 형성할 수 있고, t는 1 또는 2의 정수이며, R20은 수소 또는 C1-6알킬이고, B는 구조식 -CH2-CH|2-, -C(=O)-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-의 2가 래디칼이며, 여기에서 상기 래디칼의 각각의 수소원자는 독립적으로 C1-6알킬 치환체에 의해 대체될 수 있거나, R20이 C|1-6알킬인 경우에 상기의 2가 래디칼은 또한 할로 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 1,2-벤젠디일일 수도 있고, E는 일반식 -CH2-CH2-, -CH2-N(R21)- 또는 -CH2-CH2-CH2-의 2가 래디칼이며, 여기에서 상기 래디칼의 각각의 수소원자는 독립적으로 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있거나, 상기 2가 래디칼은 또한 할로 또는 C1-6알킬에 의해 치환되거나 비치환된 1,2-벤젠디일일 수도 있고, 여기에서 R21은 수소 또는 C1-6알킬이며, R22, R23및 R24는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이며, G는 카르보닐, 카르복시메틸렌, C1-6알킬옥시카르보닐메틸렌, C1-6알킬카르보닐메틸렌, 5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일리덴 또는 1,3-디옥솔란-2-일리덴이고, 상기에서 아릴은 할로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노설포닐, C1-6알킬카르보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노카르보닐 및 페닐카르보닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-6알킬, 아릴옥시카르보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, 피롤리디닐카르보닐 또는 피페리디닐카르보닐이고; R2가 수소이며 ; R3, R4및 R5가 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬 카르보닐아미노, 니트로, 아미노설포닐, C1-6알킬아미노설포닐 또는 C1-6알킬설포닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 피페리딘환의 3- 및 4-위치상의 치환체가 시스 배열을 이루고 있는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 아릴이 할로, 히드록시, C1-4알킬 및 C1-4알킬옥시로부터 각각독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이고; Alk는 C1-4알칸디일 래디칼이며; L은 Y1이 NR7이고, R7은 수소 또는 C1-4알킬이며, R8및 R9가 모두 C1-4알킬인 일반식(a)의 래디칼, R10이 C1-4알킬이고, R11은 아릴 또는 C1-4알킬옥시인 일반식(b)의 래디칼, Y1이 NR7이고, R7은 수소 또는 C1-4알킬이며, R12가 C1-4알킬인 일반식(c)의 래디칼, R13이 C1-4알킬, C3-6시클로알킬 또는 아릴인 일반식(d)의 래디칼, Y1이 NR7이고, R7은 수소 또는 C1-4알킬인 일반식(e)의 래디칼, Y가 O, NR7또는 직접결합이고, R15는 수소, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 히드록시 C1-4알킬, C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬옥시카르보닐 또는 아미노카르보닐이며, R16이 수소 또는 C1-4알킬이거나, R15및 R16은 이들을 보유하고 있는 탄소원자와 결합하여 카르보닐 또는 1,3-디옥솔란-2-일리덴 래디칼을 형성할 수 있는 일반식(f)의 래디칼, Y가 O, NR7또는 직접결합이고, A가 O 또는 NR19이며, R19는 수소, C1-6알킬, 아릴, 피리디닐, 피리미디닐, C|1-4알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 아릴 C1-4알킬인 일반식(g)의 래디칼, B가 1,2-에탄디일이거나, R20이 C1-4알킬인 경우에 B가 또한 할로 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 1,2-벤젠디일일 수 있는 일반식(h)의 래디칼, E가 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 1,3-프로판디일, 할로 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 1,2-벤젠디일, 또는 일반식 -CH2-N(R21)-의 2가 래디칼이고, 여기에서 R21은 수소 또는 C1-4알킬인 일반식(i)의 래디칼, R23및 R24가 모두 수소인 일반식(j)의 래디칼, 또는 G가 카르보닐, C1-4알킬옥시카르보닐메틸렌, C1-4알킬카르보닐메틸렌, 5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일리덴 또는 1,3-디옥솔란-2-일리덴이 일반식(k)의 래디칼인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 벤즈아미드 부분이 메타 위치에서 클로로, 브로모, C1-4알킬아미노설포닐, 아미노설포닐 또는 C1-4알킬설포닐인 R3으로 치환되고, 파라 위치에서는 아미노인 R4로 치환되며, 오르토 위치에서는 히드록시 또는 C1-4알킬옥시인 R5로 치환되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, L이 일반식(f), (g), (h) 또는 (i)의 래디칼인 화합물.
  7. 활성성분으로서 위장운동 촉진량의 제1항에 따르는 화합물, 및 하나 또는 그 이상의 불활성 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 아릴이 할로, 히드록시, C1-4알킬 및 C1-4알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이고; Alk는 C1-4알칸디일 래디칼이며; L은 Y1이 NR7이고, R7은 수소 또는 C1-4알킬이며, R8및 R9가 모두 C1-4알킬인 일반식(a)의 래디칼, R10이 C1-4알킬이고, R11은 아릴 또는 C1-4알킬옥시인 일반식(b)의 래디칼, Y1이 NR7이고, R7은 수소 또는 C1-4알킬이며, R12가 C1-4알킬인 일반식(c)의 래디칼, R13이 C1-4알킬, C3-6시클로알킬 또는 아릴인 일반식(d)의 래디칼, Y1이 NR7이고, R7은 수소 또는 C1-4알킬인 일반식(e)의 래디칼, Y가 O, NR7또는 직접결합이고, R15는 수소, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 히드록시 C1-4알킬, C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬옥시카르보닐 또는 아미노카르보닐이며, R16이 수소 또는 C1-4알킬이거나, R15및 R16은 이들을 포함하고 있는 탄소원자와 결합하여 카르보닐 또는 1,3-디옥솔란-2-일리덴 래디칼을 형성할 수 있는 일반식(f)의 래디칼, Y가 O, NR7또는 직접결합이고, A가 O 또는 NR19이며, R19는 수소, C1-6알킬, 아릴, 피리디닐, 피리미디닐, C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬옥시카르보닐 또는 아릴 C1-4알킬인 일반식(g)의 래디칼, B가 1,2-에탄디일이거나, R20이 C1-4알킬인 경우에 B가 또한 할로 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 1,2-벤젠디일일 수 있는 일반식(h)의 래디칼, E가 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 1,3-프로판디일, 할로 또는 C1-4알킬에 의해 치환되거나 비치환된 1,2-벤젠디일, 또는 일반식 -CH2-N(R21)-의 2가 래디칼이고, 여기에서 R21은 수소 또는 C1-4알킬인 일반식(i)의 래디칼, R23및 R24가 모두 수소인 일반식(j)의 래디칼, 또는 G가 카르보닐, C1-4알킬옥시카르보닐메틸렌, C1-4알킬카르보닐메틸렌, 5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일리덴 또는 1,3-디옥솔란-2-일리덴인 일반식(k)의 래디칼인 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 따르는 화합물의 위장운동 촉진 유효량을 인간을 제외한 온혈동물에게 전신투여함을 특징으로 하여, 위장관계의 운동이상이 있는 인간을 제외한 온혈동물을 치료하는 방법.
  10. 일반식(Ⅱ)의 피페리딘을 반응 불활성 용매중에서, 염기 또는 요오다이드염의 존재 또는 부재하, 또는 염기 및 요오다이드염의 존재 또는 부재하에, 일반식(Ⅲ)의 중간체 화합물로 N-알킬화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00050
    상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, 아릴 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노 C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노 C1-6알킬, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, 피롤리디닐카르보닐 또는 피페리디닐카르보닐이고, R2는 수소 또는 C1-6알킬이며, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, 아미노설포닐, C1-6알킬아미노설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬티오, 메르캅토, 아릴 C1-6알킬옥시 또는 아릴옥시이고, R6은 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로 또는 아미노이며, L은 다음 일반식(a) 내지 (k)로 이루어진 그룹중에서 선택된 래디칼이고,
    Figure kpo00051
    Figure kpo00052
    Alk는 C1-6알칸디일 또는 C1-6알켄디일이며, Y1은 O, S 또는 NR7이고, Y는 O, S, NR7또는 직접결합이며, 여기에서, R7은 수소 또는 C1-6알킬이고, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴, C3-6시클로알킬, 아릴 C1-6알킬 또는 (C3-6시클로알킬) C1-6알킬이며, 단, R7이 수소인 경우에, R8및 R9는 수소가 아니고, R10은 C1-6알킬, C1-6시클로알킬, 아릴 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 (C3-6시클로알킬) C1-6알킬이며, R11은 아릴, 아릴 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 (C3-6시클로알킬) C1-6알킬이고, R12는 C1-6알킬, 아릴 또는 아릴 C1-6알킬이며, R13은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-6알킬 또는 (C3-6시클로알킬) C1-6알킬이고, R14는 C1-6알킬부위가 히드록시 또는 C1-6알킬카르보닐옥시에 의해 치환된 아릴 C1-6알킬이며, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 히드록시, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬) 아미노카르보닐, 또는 2-C1-6알킬-1,3-디옥솔란-2-일이거나, R15와 R16은 이들을 포함하고 있는 탄소원자와 함께 결합하여 카르보닐 또는 1,3-디옥솔란-2-일리덴 래디칼을 형성할 수 있고, s는 1, 2 또는 3의 정수이며, A는 O, S 또는 NR19이고, 여기에서 R19는 수소, C1-6알킬, 아릴, 피리디닐, 피리미디닐, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐 또는 아릴 C1-6알킬이며, R17및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, A가 NR19인 경우에 R17및 R18은 함께 할로 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 융합된 벤젠 잔기를 형성할 수 있고, t는 1 또는 2의 정수이며, R20은 수소 또는 C1-6알킬이고, B는 구조식 -CH2-CH2-, -C(=O)-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-의 2가 래디칼이며, 여기에서 상기 래디칼의 각각의 수소원자는 독립적으로 C1-6알킬 치환체에 의해 대체될 수 있거나, R20이 C1-6알킬인 경우에 상기의 2가 래디칼은 또한 할로 또는 C1-6알킬에 의해 치환되거나 비치환된 1,2-벤젠디일일 수도 있고, E는 일반식 -CH2-CH2-, -CH2-N(R|21)- 또는 -CH2-CH2-CH2-의 2가 래디칼이며, 여기에서 상기 래디칼의 각각의 수소원자는 독립적으로 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있거나, 상기 2가 래디칼은 또한 할로 또는 C1-6알킬에 의해 치환되거나 비치환된 1,2-벤젠디일일 수도 있고, 여기에서 R21은 수소 또는 C1-6알킬이며, R22, R23및 R24는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1 이며, G는 카르보닐, 카르복시메틸렌, C1-6알킬옥시카르보닐메틸렌, C1-6알킬카르보닐메틸렌, 5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일리덴 또는 1,3-디옥솔란-2-일리덴이고, 상기에서 아릴은 할로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노설포닐, C1-6알킬카르보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노카르보닐 및 페닐카르보닐로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이며, W는 반응성 이탈기이고, D는 일반식
    Figure kpo00053
    의 래디칼을 나타내며, 여기에서 R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같다.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US5019583A (en) * 1989-02-15 1991-05-28 Glaxo Inc. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5438064A (en) * 1991-12-23 1995-08-01 American Home Products Corporation Derivatives of 4-anilinoquinoline-3-carboxamide as analgesic agents
TW294595B (ko) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
KR100388255B1 (ko) * 1994-09-27 2003-10-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 페닐-옥소-알킬-(4-피페리디닐)벤조에이트유도체
AU699152B2 (en) * 1994-09-27 1998-11-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives
NZ330263A (en) * 1996-02-15 1999-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives to improve gastric emptying
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
TW548103B (en) 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
CN1076173C (zh) * 1998-05-29 2001-12-19 孙国文 香身茶剂
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
AU2001275326C1 (en) * 2000-06-07 2006-09-21 Aryx Therapeutics Treatment of gastroesophageal reflux disease using piperidine derivatives
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
ATE464308T1 (de) * 2004-01-07 2010-04-15 Aryx Therapeutics Stereoisomere verbindungen und verfahren zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts und des zentralen nervensystems
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
RU2418798C2 (ru) 2005-08-31 2011-05-20 Арикс Терапьютикс, Инк. Способы синтеза и промежуточные соединения при синтезе стереоизомерных соединений, пригодных для лечения желудочно-кишечных расстройств и расстройств центральной нервной системы
US20080085915A1 (en) * 2006-06-23 2008-04-10 Cyrus Becker Compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
KR100976063B1 (ko) * 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
TW201100427A (en) 2009-03-31 2011-01-01 Arqule Inc Substituted heterocyclic compounds
JP5845263B2 (ja) * 2010-09-01 2016-01-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ ５−ｈｔ２ｂ受容体アンタゴニスト

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
ZW12187A1 (en) * 1986-07-03 1989-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aroylamino)piperidinebutanamide derivatives
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals

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Publication number Publication date
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