DE60122753T2 - Cyclopentylmodulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität - Google Patents

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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

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Description

  • Die Chemokine sind eine Klasse von kleinen (70–120 Aminosäuren) proinflammatorischen Zytokinen mit starken chemotaktischen Wirkungen. Chemokine sind chemotaktische Zytokine, die von einer Vielzahl von Zellen freigesetzt werden, um verschiedene Zellen, wie z.B. Monozyten, Makrophagen, T-Zellen, Eosinophile, Basophile und Neutrophile, hin zu Entzündungsstellen zu ziehen (zusammengefasst bei Schall, Cytokine, 3, 165–183 (1991) und Murphy, Rev. Immun., 12, 593–633 (1994)). Ursprünglich wurden diese Moleküle durch vier konservierte Cysteine definiert und basierend auf der Anordnung des ersten Cysteinpaars in zwei Unterklassen unterteilt. Bei der Klasse der CXC-Chemokine, die IL-8, GROα, NAP-2 und IP-10 umfasst, sind diese zwei Cysteine durch eine einzige Aminosäure getrennt, während bei der Klasse der CC-Chemokine, die RANTES, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MIP-1α, MIP-1β und Eotaxin umfasst, diese beiden Reste benachbart sind.
  • Die α-Chemokine, wie z.B. Interleukin-8 (IL-8), Neutrophile aktivierendes Protein-2 (NAP-2) und Melanoma Growth Stimulatory Aktivity Protein (MGSA), sind hauptsächlich für Neutrophile chemotaktisch, während β-Chemokine, wie z.B. RANTES, MIP-1α, MIP-1β, Monozyten-chemotaktisches Protein-1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3 und Eotaxin, für Makrophagen, Monozyten, T-Zellen, Eosinophile und Basophile chemotaktisch sind (Deng et al., Nature, 381, 661–666 (1996)).
  • Die Chemokine werden durch eine Vielzahl von Zellarten abgesondert und binden sich an spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) (zusammengefasst bei Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159–165 (1994), die auf Leukozyten und anderen Zellen vorliegen. Diese Chemokinrezeptoren bilden eine Unterklasse von GPCRs, die gegenwärtig aus fünfzehn charakterisierten Mitgliedern und einer Reihe von Elementen ohne Zugehörigkeit bestehen. Anders als die Rezeptoren für promiskuitive chemische Lockstoffe, wie z.B. C5a, fMLP, PAF und LTB4, werden Chemokinrezeptoren selektiv auf Unterklassen von Leukozyten exprimiert. Daher stellt die Erzeugung spezifischer Chemokine einen Mechanismus zur Rekrutierung spezieller Leukozyten-Unterklassen zur Verfügung.
  • Bei der Bindung ihrer zugehörigen Liganden transduzieren Chemokinrezeptoren ein intrazellulares Signal durch das verbundene trimere G-Protein, was zu einem raschen Anstieg der intrazellularen Calciumkonzentration führt. Es gibt wenigstens sieben menschliche Chemokinrezeptoren, die sich an β-Chemokine mit den folgenden charakteristischen Mustern binden oder darauf ansprechen: CCR-1 (oder "CKR-1" oder "CC-CKR-1") [MIP-1α, MIP-1β, MCP-3, RANTES] (Ben-Barruch et al., J. Biol. Chem., 270, 22123–22128 (1995); Beote et al., Cell, 72, 415–425 (1993)); CCR-2A und CCR-2B (oder "CKR-2A"/"CKR-2A" oder "CC-CKR-2A/CC-CKR-2A") [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4]; CCR-3 (oder "CKR-3" oder "CC-CKR-3") [Eotaxin, Eotaxin 2, RANTES, MCP-2, MCP-3] (Rollins et al., Blood, 90, 908-928 (1997)); CCR-4 (oder "CKR-4" oder "CC-CKR-4") [MIP-1α, RANTES, MCP-1] (Rollins et al., Blood, 90, 908–928 (1997)); CCR-5 (oder "CKR-5" oder "CC-CKR-5") [MIP-1α, RANTES, MIP-1β] (Sanson et al., Biochemistry, 35, 3362–3367 (1996)); und das Duffy-Blutgruppen-Antigen [RANTES, MCP-1] (Chaudhun et al., J. Biol. Chem., 269, 7835–7838 (1994)). Die β-Chemokine umfassen Eotaxin, MIP ("Macrophage Inflammatory Protein"), MCP ("Monocyte Chemoattractant Protein") und RANTES ("Regulation-Upon-Activation, Normal T Expressed And Secreted") neben anderen Chemokinen.
  • Chemokinrezeptoren, wie z.B. CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3, CXCR-4, wurden als wichtige Mediatoren für inflammatorische und immunregulatorische Störungen und Erkrankungen, einschließlich Asthma, Rhinitis und allergischer Erkrankungen, sowie Autoimmun-Pathologien, wie z.B. rheumatoider Arthritis und Atherosklerose, genannt. Menschen, die für die 32-Basenpaar-Deletion im CCR-5-Gen homozygot sind, scheinen weniger anfällig für rheumatoide Arthritis zu sein (Gomez et al., Arthritis & Rheumatism, 42, 989–992 (1999)). Eine Zusammenfassung über die Rolle von Eosinophilen bei allergischer Entzündung liefern Kita, H., et al., J. Exp. Med. 183, 2421–2426 (1996). Einen allgemeinen Überblick über die Rolle von Chemokinen bei allergischer Entzündung gibt Lustger, A. D., New England J. Med., 338(7), 426–445 (1998).
  • Eine Unterklasse von Chemokinen sind starke chemische Lockstoffe für Monozyten und Makrophagen. Das davon am besten charakterisierte ist MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1), dessen Hauptrezeptor CCR2 ist. MCP-1 wird einer Reihe von Zelltypen als Reaktion auf einen inflammatorischen Reiz in verschiedenen Spezies, einschließlich Nagern und Menschen, erzeugt und stimuliert die Chemotaxis in Monozyten und einer Unterklasse von Lymphozyten. Speziell korreliert die MCP-1-Produktion mit der Monozyten- und Makrophagen-Infiltration an Entzündungsstellen. Die Deletion von entweder MCP-1 oder CCR2 durch homologe Rekombination in Mäusen führt zu einer deutlichen Abschwächung der Monozyten-Rekrutierung als Reaktion auf eine Thioglycolat-Injektion und eine Listeria-monocytogenes-Infektion (Lu et al., J. Exp. Med 187: 601–608 (1998); Kurihara et al., J. Exp. Med. 186: 1757–1762 (1997); Borin et al. J. Clin. Invest. 100: 2552–2561 (1997); Kuziel et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 12053–12058 (1997)). Darüber hinaus weisen diese Tiere eine verringerte Monozyten-Infiltration in granulomatöse Läsionen auf, welche durch die Injektion schistosomaler oder mykobakterieller Antigene hervorgerufen werden (Boring et al., J. Clin. Invest. 100: 2552–2561 (1997); Warmington et al. Am. J. Path. 154: 1407–1416 (1999)). Diese Daten legen nahe, dass die MCP-1-induzierte CCR2-Aktivierung eine große Rolle bei der Monozyten-Rekrutierung für Entzündungsstellen spielt, und dass der Antagonismus dieser Aktivität eine ausreichende Unterdrückung der Immunreaktion erzeugen wird, um bei immuninflammatorischen und Autoimmun-Erkrankungen therapeutische Nutzen zu erzielen.
  • Demgemäß wären Mittel, die Chemokinrezeptoren, wie z.B. den CCR-2-Rezeptor, modulieren, bei solchen Störungen und Erkrankungen von Nutzen.
  • Darüber hinaus ist die Rekrutierung von Monozyten für inflammatorische Läsionen in der Gefäßwand eine Haupt-Komponente der Pathogenese der atherogenen Plaque-Bildung. MCP-1 wird durch Endothelzellen und intimale Glattmuskelzellen nach einer Verletzung der Gefäßwand bei hypercholesterinämischen Zuständen erzeugt und ausgesondert. Monozyten, die für die Verletzungsstelle rekrutiert werden, infiltrieren die Gefäßwand und differenzieren zu Schaumzellen als Reaktion auf das freigesetzte MCP-1. Mehrere Gruppen konnten jetzt zeigen, dass die Größe der Aorta-Läsion, der Makrophagengehalt und die Nekrose in MCP-1 –/– oder CCR2 –/– Mäusen, rückgekreuzt mit APO-E –/–, LDL-R –/– oder Apo B transgenen Mäusen, die auf fettreicher Ernährung gehalten wurden, verringert werden (Boring et al. Nature 394: 894–897 (1998); Gosling et al. J. Clin. Invest. 103: 773–778 (1999)). Somit können CCR2-Antagonisten die Bildung atherosklerotischer Läsionen und das pathologische Fortschreiten durch Beeinträchtigung der Monozyten-Rekrutierung und -Differenzierung in der Arterienwand hemmen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen, die Modulatoren der Chemokinrezeptor-Aktivität sind und sich daher zur Prävention oder Behandlung bestimmter inflammatorischer und immunregulatorischer Störungen und Erkrankungen, allergischer Erkrankungen, atopischer Zustände, einschließlich allergischer Rhinitis, Dermatitis, Konjunktivitis und Asthma, sowie Autoimmun-Pathologien, wie z.B. rheumatoider Arthritis und Atherosklerose, eignen. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und die Verwendung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen zur Prävention oder Behandlung solcher Erkrankungen, bei denen Chemokinrezeptoren beteiligt sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I:
    Figure 00030001
    wobei:
    X ausgewählt ist aus:
    -NR10-, -O-, -CH2O-, -CONR10-, -NR10CO-, -CO2-, -OCO-, -CH2(NR10)CO-, -N(COR10)- und -CH2N(COR10)-,
    und wobei R10 unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Benzyl, Phenyl und C1-6-Alkyl-C3-6-cycloalkyl,
    das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethyl,
    R1 ausgewählt ist aus:
    Wasserstoff,
    -C0-6-Alkyl-Y-(C1-6-alkyl)- und
    -(C0-6-Alkyl)-Y-(C0-6-alkyl)-(C3-7-cycloalkyl)-(C0-6-alkyl),
    wobei Y ausgewählt ist aus:
    einer Einfachbindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2- und -NR10-,
    und wobei das Alkyl und das Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Hydroxy,
    • (c) -O-C1-3-Alkyl und
    • (d) Trifluormethyl,
    • (e) C1-3-Alkyl,
    • (f) -O-C1-3-Alkyl,
    • (g) -CO2R9, wobei R9 unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethyl,
    • (h) -CN,
    • (i) Heterocyclus,
    • (j) -NR9R10,
    • (k) -NR9COR10,
    • (l) -NR9SO2R10 und
    • (m) -CONR9R10,
    R2 ausgewählt ist aus:
    (C0-6-Alkyl)phenyl und (C0-6-Alkyl)heterocyclus,
    wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Hydroxy,
    • (c) -O-C1-3-Alkyl,
    • (d) Trifluormethyl und
    • (e) -C1-3-Alkyl,
    und wobei das Phenyl und der Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert sind mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Trifluormethyl,
    • (c) Trifluormethoxy,
    • (d) Hydroxy,
    • (e) C1-6-Alkyl,
    • (f) C3-7-Cycloalkyl,
    • (g) -O-C1-6-Alkyl,
    • (h) -O-C3-7-Cycloalkyl,
    • (i) -SCF3,
    • (j) -S-C1-6-Alkyl,
    • (k) -SO2-C1-6-Alkyl,
    • (l) Phenyl,
    • (m) Heterocyclus,
    • (n) -CO2R9,
    • (o) -CN,
    • (p) -NR9R10,
    • (q) -NR9-SO2-R10,
    • (r) -SO2-NR9R10 und
    • (s) -CONR9R10,
    R3 ausgewählt ist aus:
    (C0-6-Alkyl)phenyl,
    wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Hydroxy,
    • (c) -O-C1-3-Alkyl und
    • (d) Trifluormethyl,
    und wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Trifluormethyl,
    • (c) Hydroxy,
    • (d) C1-3-Alkyl,
    • (e) -O-C1-3-Alkyl,
    • (f) -CO2R9,
    • (g) -CN,
    • (h) -NR9R10 und
    • (i) -CONR9R10,
    R4 ausgewählt ist aus:
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) Hydroxy,
    • (c) C1-6-Alkyl,
    • (d) C1-6-Alkylhydroxy,
    • (e) -O-C1-3-Alkyl,
    • (f) -CO2R9,
    • (g) -CONR9R10 und
    • (h) -CN,
    oder wobei R3 und R4 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden, der ausgewählt ist aus:
    • (a) 1H-Inden,
    • (b) 2,3-Dihydro-1H-inden,
    • (c) 2,3-Dihydrobenzofuran,
    • (d) 1,3-Dihydroisobenzofuran,
    • (e) 2,3-Dihydrobenzothiofuran und
    • (f) 1,3-Dihydroisobenzothiofuran,
    oder wobei R3 und R5 oder R4 und R6 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden, der Phenyl ist,
    wobei der Ring unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Trifluormethyl,
    • (c) Hydroxy,
    • (d) C1-3-Alkyl,
    • (e) -O-C1-3-Alkyl,
    • (f) -CO2R9,
    • (g) -CN,
    • (h) -NR9R10 und
    • (i) -CONR9R10,
    R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) Hydroxy,
    • (c) C1-6-Alkyl,
    • (d) C1-6-Alkylhydroxy,
    • (e) -O-C1-3-Alkyl,
    • (f) Oxo und
    • (g) Halogen,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und individuelle Diastereoisomere davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u.a. diejenigen der Formel Ia:
    Figure 00070001
    wobei die gestrichelte Linie eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet und wobei R1, R2, R5 und X hierin definiert sind,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und individuelle Diastereoisomere davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u.a. auch diejenigen der Formel Ib:
    Figure 00070002
    wobei R1, R2, R5 und X hierin definiert sind,
    und wobei R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) Halogen,
    • (c) Trifluormethyl,
    • (d) Hydroxy,
    • (e) C1-3-Alkyl,
    • (f) -O-C1-3-Alkyl,
    • (g) -CO2H,
    • (h) -CO2C1-3-Alkyl und
    • (i) -CN,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und individuelle Diastereoisomere davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u.a. diejenigen der Formel Ic:
    Figure 00080001
    wobei R1, R2 und R5 hierin definiert sind,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und individuelle Diastereoisomere davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u.a. auch diejenigen der Formel Id:
    Figure 00080002
    wobei R1, R2 und X hierin definiert sind,
    und wobei R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) Halogen,
    • (c) Trifluormethyl,
    • (d) Hydroxy,
    • (e) C1-3-Alkyl,
    • (f) -O-C1-3-Alkyl,
    • (g) -CO2H,
    • (h) -CO2C1-3-Alkyl und
    • (i) -CN,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und individuelle Diastereoisomere davon.
  • Noch weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u.a. auch diejenigen der Formel Ie:
    Figure 00090001
    wobei R1, R2 und X hierin definiert sind,
    und wobei R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) Fluor und
    • (c) Trifluormethyl,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und individuelle Diastereoisomere davon.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, dass X -CONH- ist.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugte, dass R1 ausgewählt ist aus:
    -C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl-O-C1-6-alkyl-, -C1-6-Alkyl-S-C1-6-alkyl- und -(C0-6-Alkyl)-(C3-7-cycloalkyl)-(C0-6-alkyl),
    wobei das Alkyl und das Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Hydroxy,
    • (c) -O-C1-3-Alkyl,
    • (d) Trifluormethyl,
    • (f) C1-3-Alkyl,
    • (g) -O-C1-3-Alkyl,
    • (h) -CO2R9, wobei R9 unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, C1-6-Alkyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethyl,
    • (i) -CN,
    • (j) -NR9R10 und
    • (k) -CONR9R10.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, dass R1 ausgewählt ist aus:
    • (1) -C1-6-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–6 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Hydroxy,
    • (c) -O-C1-3-Alkyl und
    • (d) Trifluormethyl,
    • (2) -C0-6-Alkyl-O-C1-6-alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–6 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen und
    • (b) Trifluormethyl,
    • (3) -C0-6-Alkyl-S-C1-6-alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–6 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen und
    • (b) Trifluormethyl,
    • (4) -(C3-5-Cycloalkyl)-(C0-6-alkyl), das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Hydroxy,
    • (c) -O-C1-3-Alkyl und
    • (d) Trifluormethyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es noch bevorzugter, dass R1 ausgewählt ist aus:
    • (1) -CH3,
    • (2) -CH2CH3,
    • (3) -CH(CH3)2,
    • (4) -CH2CH2CH3,
    • (5) -CH2CH(CH3)2,
    • (6) -Cyclopropyl,
    • (7) -Cyclobutyl,
    • (8) -Cyclopentyl,
    • (9) -CH2-Cyclopropyl,
    • (10) -CH2-Cyclobutyl,
    • (11) -CH2-Cyclopentyl,
    • (12) -CH2OH,
    • (13) -C(CH3)2(OH),
    • (14) -C(CH2OH)(CH3)2,
    • (15) -(OH)-Cyclobutyl,
    • (16) -(OH)-Cyclopentyl,
    • (17) -C(CH3)2(NHCOCH3),
    • (18) -C(CO2H)(CH3)2,
    • (19) -O-CH3,
    • (20) -O-Cyclopentyl,
    • (21) -O-CH(CH3)2,
    • (22) -S-CH3,
    • (23) -S-CF3,
    • (24) -SO2-CH3,
    • (25) -S-CH(CH3)2,
    • (26) -SO2-CH(CH3)2 und
    • (27) -NH-SO2-CH3.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass R2 ausgewählt ist aus:
    -(C0-4-Alkyl)phenyl und -(C0-6-Alkyl)heterocyclus,
    wobei der Heterocyclus ausgewählt ist aus:
    Furanyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl und Triazolyl, und N-Oxiden davon,
    wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Hydroxy,
    • (c) -O-C1-3-Alkyl und
    • (d) Trifluormethyl,
    und wobei das Phenyl oder der Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Trifluormethyl,
    • (c) Trifluormethoxy,
    • (d) Hydroxy,
    • (e) C1-3-Alkyl,
    • (f) -O-C1-3-Alkyl,
    • (g) -CO2R9,
    • (h) -S-C1-3-Alkyl,
    • (i) -SO2-C1-3-Alkyl,
    • (j) -SCF3,
    • (k) -CO2R9,
    • (l) -NR9R10,
    • (m) -NR9-SO2R10,
    • (n) -SO2-NR9R10 und
    • (o) -CONR9R10.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, dass R2 ausgewählt ist aus:
    -(C0-4-Alkyl)phenyl und -(C0-4-Alkyl)heterocyclus,
    wobei der Heterocyclus ausgewählt ist aus: Pyridyl, Pyridazinyl und N-Oxiden davon, wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Hydroxy,
    • (c) -O-C1-3-Alkyl und
    • (d) Trifluormethyl,
    und wobei das Phenyl oder der Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Trifluormethyl,
    • (c) Trifluormethoxy,
    • (d) Hydroxy,
    • (e) C1-3-Alkyl,
    • (f) -O-C1-3-Alkyl,
    • (g) -CO2-C1-3-Alkyl,
    • (h) -CO2H,
    • (i) -S-C1-3-Alkyl,
    • (j) -SO2-C1-3-Alkyl,
    • (k) -SCF3,
    • (l) -NH2,
    • (m) -NH-SO2-C1-3-Alkyl und
    • (n) -SO2-NH2.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es ganz besonders bevorzugt, dass R2 ausgewählt ist aus:
    -CH2-Phenyl und -CH2-Heterocyclus,
    wobei der Heterocyclus ausgewählt ist aus: Pyridyl, Pyridazinyl und N-Oxiden davon,
    und wobei das Phenyl oder der Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Trifluormethyl,
    • (c) Trifluormethoxy,
    • (d) Hydroxy,
    • (e) C1-3-Alkyl,
    • (f) -O-C1-3-Alkyl,
    • (g) -CO2-C1-3-Alkyl,
    • (h) -CO2H,
    • (i) -S-C1-3-Alkyl,
    • (j) -SO2-C1-3-Alkyl,
    • (k) -SCF3,
    • (l) -NH2,
    • (m) -NH-SO2-C1-3-Alkyl und
    • (n) -SO2-NH2.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es noch bevorzugter, dass R2 ausgewählt ist aus:
    • (1) -CH2-(Phenyl),
    • (2) -CH2-(4-Bromphenyl),
    • (3) -CH2-(3-Chlorphenyl),
    • (4) -CH2-(3,5-Difluorphenyl),
    • (5) -CH2-((2-Trifluormethyl)phenyl),
    • (6) -CH2-((3-Trifluormethyl)phenyl),
    • (7) -CH2-((4-Trifluormethyl)phenyl),
    • (8) -CH2-((3-Trifluormethoxy)phenyl),
    • (9) -CH2-((3-Trifluormethylthio)phenyl),
    • (10) -CH2-((3-Trifluormethoxy-5-thiomethyl)phenyl),
    • (11) -CH2-((3-Trifluormethoxy-5-methoxy)phenyl),
    • (12) -CH2-((3-Trifluormethoxy-5-methansulfonyl)phenyl),
    • (13) -CH2-((3-Trifluormethoxy-5-amino)phenyl),
    • (14) -CH2-((3-Trifluormethoxy-5-aminomethansulfonyl)phenyl),
    • (15) -CH2-((3-Trifluormethoxy-5-sulfonylamino)phenyl),
    • (16) -CH2-((3,5-Bistrifluormethyl)phenyl),
    • (17) -CH2-((3-Fluor-5-trifluormethyl)phenyl),
    • (18) -CH(CH3)-((3,5-Bistrifluormethyl)phenyl),
    • (19) -C(CH3)2-((3,5-Bistrifluormethyl)phenyl),
    • (20) -CH2-(4-(2-Trifluormethyl)pyridyl),
    • (21) -CH2-(5-(3-Trifluormethyl)pyridyl),
    • (22) -CH2-(5-(3-Trifluormethyl)pyridazinyl),
    • (23) -CH2-(4-(2-Trifluormethyl)pyridyl-N-oxid) und
    • (24) -CH2-(5-(3-Trifluormethyl)pyridyl-N-oxid).
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass R3 Phenyl ist, wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (b) Trifluormethyl,
    • (c) Hydroxy,
    • (d) C1-3-Alkyl,
    • (e) -O-C1-3-Alkyl,
    • (f) -CO2R9,
    • (g) -CN,
    • (h) -NR9R10 und
    • (i) -CONR9R10.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, dass R3 Phenyl ist, wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Halogen,
    • (c) Hydroxy,
    • (d) C1-3-Alkyl,
    • (e) -O-C1-3-Alkyl und
    • (f) -CO2R9.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es noch bevorzugter, dass R3 Phenyl oder para-Fluorphenyl ist.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugter, dass R4 ausgewählt ist aus:
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) Hydroxy,
    • (c) -CO2H,
    • (d) -CO2C1-6-Alkyl,
    • (e) -CN.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugter, dass R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) Hydroxy,
    • (c) -CH3,
    • (d) -O-CH3 und
    • (e) Oxo.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u.a. diejenigen der Formel:
    Figure 00140001
    wobei die gestrichelte Linie eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet, R5 Wasserstoff oder Methyl ist und R1, R2 und X hierin definiert sind,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und individuelle Diastereoisomere davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u.a. diejenigen der Formel:
    Figure 00150001
    wobei R1, R2 und X hierin definiert sind,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und individuelle Diastereoisomere davon.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen wenigstens zwei Asymmetriezentren an den 1- und 3-Positionen des Cyclopentylrings. Zusätzliche Asymmetriezentren können vorhanden sein, abhängig von der Beschaffenheit der verschiedenen Substituenten am Molekül. Jedes solche Asymmetriezentrum wird unabhängig zwei optische Isomere erzeugen, und es ist beabsichtigt, dass alle möglichen optischen Isomere und Diastereoisomere in Gemischen und als reine oder teilweise gereinigte Verbindungen vom Umfang dieser Erfindung umfasst sind. Die absoluten Konfigurationen der bevorzugteren Verbindungen dieser Erfindung besitzen die Orientierung, bei der der Piperidinylsubstituent und der X-Substituent cis sind, d.h. wie im folgenden dargestellt:
  • Figure 00160001
  • Die absoluten Konfigurationen der bevorzugtesten Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen mit der wie im folgenden dargestellten Orientierung:
    Figure 00160002
    wobei der Piperidinylsubstituent als in der absoluten "R"-Konfiguration bezeichnet wird und der X-Substituent als in der absoluten "S"-Konfiguration bezeichnet wird (obwohl die Bezeichnung für den X-Substituenten als "R" angegeben werden kann, wenn die Priorität der Zuweisung der Gruppen in dieser Position abweicht).
  • Die unabhängigen Synthesen von Diastereomeren und Enantiomeren oder ihre chromatographischen Trennungen können, wie im Stand der Technik bekannt, durch geeignete Modifizierung der hierin offenbarten Methodik erfolgen. Ihre absolute Stereochemie kann durch die Röntgenkristallographie von kristallinen Produkten oder kristallinen Zwischenprodukten, die, falls notwendig, mit einem Reagenz, das ein Asymmetriezentrum bekannter absoluter Konfiguration enthält, derivatisiert sind, ermittelt werden.
  • Wie die Fachleute wissen, soll Halo oder Halogen, wie hierin verwendet, Chlor, Fluor, Brom und Iod bedeuten. Ähnlich ist C1-8, wie in C1-8-Alkyl, so definiert, dass es die Gruppe kennzeichnet, die 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffe in einer linearen oder verzweigten Anordnung enthält, so dass C1-8-Alkyl speziell Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl umfasst. Ähnlich ist C0, wie in C0-Alkyl, so definiert, dass es die Gegenwart einer direkten kovalenten Bindung kennzeichnet. Die Bezeichnung "Heterocyclus", wie sie hierin verwendet wird, soll die folgenden Gruppen umfassen: Benzoimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, Benzopyrazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Cinnolinyl, Furanyl, Imidazolyl, Indolinyl, Indolyl, Indolazinyl, Indazolyl, Isobenzofuranyl, Isoindolyl, Isochinolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthpyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Oxetanyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridopyridinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrazolyl, Tetrazolpyridyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Azetidinyl, 1,4-Dioxanyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dihydrobenzoimidazolyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothiophenyl, Dihydrobenzoxazolyl, Dihydrofuranyl, Dihydroimidazolyl, Dihydroindolyl, Dihydroisooxazolyl, Dihydroisothiazolyl, Dihydrooxadiazolyl, Dihydrooxazolyl, Dihydropyrazinyl, Dihydropyrazolyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydropyrrolyl, Dihydrochinolinyl, Dihydrotetrazolyl, Dihydrothiadiazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydrothienyl, Dihydrotriazolyl, Dihydroazetidinyl, Methylendioxybenzoyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl und N-Oxide davon.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar" wird hier verwendet, um diejenigen Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen zu bezeichnen, die, im Rahmen der vernünftigen medizinischen Beurteilung, zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und Tieren ohne übermäßige(r) Toxizität, Reizung, allergischer Reaktion oder anderen Problemen oder Komplikationen entsprechend einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis geeignet sind.
  • So wie hierin verwendet, bedeutet "pharmazeutisch annehmbare Salze" Derivate, bei denen die Stammverbindung durch Herstellung von Säure- oder Basensalze davon modifiziert wird. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Salze von Mineralsäuren oder organischen Säuren mit basischen Resten, wie z.B. Aminen; Alkali- oder organische Salze mit sauren Resten, wie z.B. Carbonsäuren, und dergleichen. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind u.a. die herkömmlichen nichttoxischen Salze oder die quaternären Ammoniumsalze der gebildeten Stammverbindung, zum Beispiel von nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren. Zum Beispiel umfassen solche herkömmlichen nichttoxischen Salze u.a. diejenigen, die von anorganischen Säuren hergeleitet sind, wie z.B. von Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor-, Salpetersäure und dergleichen, und die Salze die aus organischen Säuren hergestellt werden, wie z.B. aus Essig-, Propion-, Succin-, Glycol-, Stearin-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Pamoa-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Benzoe-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, Isethionsäure und dergleichen.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden Erfindung können aus der Stammverbindung, die einen basischen oder sauren Rest enthält, durch herkömmliche chemische Verfahren hergestellt werden. Im Allgemeinen können solche Salze durch Umsetzung der freien Säure- oder Baseformen dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der passenden Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung aus den beiden hergestellt werden; im Allgemeinen ist ein nichtwässriges Medium, wie z.B. Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril, bevorzugt. Geeignete Salze finden sich z.B. in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Aufl., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418.
  • Die Erfindung veranschaulichend ist die Verwendung der in den Beispielen und hierin offenbarten Verbindung.
  • Spezielle Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung sind u.a. eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: den Titelverbindungen der Beispiele und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und individuellen Diastereoisomeren davon.
  • Die betreffenden Verbindungen eigenen sich bei einem Verfahren zur Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität bei einem Patienten, der eine solche Modulierung benötigt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der obigen Verbindungen als Modulatoren der Chemokinrezeptoraktivität. Insbesondere eignen sich diese Verbindungen als Modulatoren der Chemokinrezeptoren, insbesondere CCR-2.
  • Der Nutzen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als Modulatoren der Chemokinrezeptoraktivität kann durch im Stand der Technik bekannte Verfahren gezeigt werden, wie z.B. in dem von Van Riper et al., J. Exp. Med., 177, 851–856 (1993) offenbarten Test auf Chemokinbindung, der leicht für die Messung der CCR-2-Bindung angepasst werden kann.
  • Die Rezeptoraffinität in einem CCR-2-Bindungstest wurde durch Messen der Inhibierung von 125I-MCP-1 zum endogenen CCR-2-Rezeptor an verschiedenen Zelltypen, einschließlich Monozyten, THP-1-Zellen oder nach der heterologen Expression des geklonten Rezeptors in eukaryotischen Zellen, ermittelt. Die Zellen wurden in Bindungspuffer (50 mM Hepes, pH 7,2, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2 und 0,50% BSA) suspendiert und zu Testverbindung oder DMSO und 125I-MCP-1 bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gegeben, um die Bindung zu ermöglichen. Anschließend wurden die Zellen auf GFB-Filtern gesammelt, mit 25 mM Hepes-Puffer, der 500 mM NaCl enthielt, gewaschen, und das zellgebundene 125I-MCP-1 wurde quantifiziert.
  • Bei einem Chemotaxistest wurde die Chemotaxis unter Verwendung von T-Zellen-abgereicherten PBMC durchgeführt, die aus Venen-Vollblut oder durch Leukophorese behandeltem Blut isoliert und durch Ficoll-Hypaque-Zentrifugation, gefolgt von Rosettieren mit Neuraminidase behandelten Schaf-Erythrozyten, gereinigt wurden. Nach der Isolierung wurden die Zellen mit HBSS, das 0,1 mg/ml BSA enthielt, gewaschen und in einer Menge von 1 × 107 Zellen/ml suspendiert. Die Zellen wurden im Dunkeln mit 2 μM Calcien-AM (Molecular Probes) 30 Minuten lang bei 37°C fluoreszenzmarkiert. Die markierten Zellen wurden zweimal gewaschen und in einer Menge von 5 × 106 Zellen/ml in RPMI 1640 mit L-Glutamin (ohne Phenolrot), das 0,1 mg/ml BSA enthielt, suspendiert. MCP-1 (Peprotech) in einer Menge von 10 ng/ml, verdünnt in dem gleichen Medium, oder Medium alleine wurde zu den Bodenvertiefungen (27 μl) gegeben. Monozyten (150000 Zellen) wurden nach einer 15minütigen Vorinkubation mit DMSO oder mit verschiedenen Konzentrationen an Testverbindung auf die Oberseite des Filters (30 μl) gegeben. Eine äquivalente Konzentration an Testverbindung oder DMSO wurde zu der Bodenvertiefung zugegeben, um eine Verdünnung oder Diffusion zu verhindern. Nach einer 60minütigen Inkubation bei 37°C und 5% CO2 wurde der Filter entfernt und die Oberseite mit HBSS, das 0,1 mg/ml BSA enthielt, gewaschen, um die Zellen zu entfernen, die nicht in den Filter gewandert waren. Die spontane Migration (Chemokinese) wurde in Abwesenheit eines chemischen Lockstoffs ermittelt.
  • Speziell hatten die Verbindungen der folgenden Beispiele eine CCR-2-Rezeptor-Bindungsaktivität in dem obigen Test von im Allgemeinen einem IC50-Wert von weniger als etwa 1 μM. Ein solches Ergebnis weist auf die intrinsische Aktivität der Verbindungen bei der Verwendung als Modulatoren der Chemokinrezeptoraktivität hin.
  • Die Chemokinrezeptoren von Säugern stellen ein Ziel für die Beeinflussung oder Förderung der Eosinophil- und/oder Lymphozytenfunktion bei einem Säuger, wie z.B. einem Menschen, dar. Verbindungen, die die Chemokinrezeptorfunktion inhibieren oder fördern, sind zur Modulierung der Eosinophil- und/oder Lymphozytenfunktion für therapeutische Zwecke besonders geeignet. Demgemäß wären Verbindungen, die die Chemokinrezeptorfunktion inhibieren oder fördern, zur Prävention und/oder Behandlung einer großen Vielfalt an inflammatorischen und immunregulatorischen Störungen und Erkrankungen, allergischen Erkrankungen, atopischen Zuständen, einschließlich allergischer Rhinitis, Dermatitis, Konjunktivitis und Asthma, sowie Autoimmun-Pathologien, wie z.B. rheumatoider Arthritis und Atherosklerose, geeignet.
  • Zum Beispiel kann eine vorliegende Verbindung, die eine oder mehrere Funktionen eines Chemokinrezeptors eines Säugers (z.B. eines menschlichen Chemokinrezeptors) inhibiert, verabreicht werden, um eine Entzündung zu inhibieren (d.h. zu verringern oder verhindern). Als Folge davon werden ein oder mehrere Entzündungsprozesse, wie z.B. Leukozytenemigration, Chemotaxis, Exozytose (z.B. von Enzymen, Histamin) oder Freisetzung von Entzündungsmediatoren, inhibiert.
  • Neben Primaten, wie z.B. Menschen, kann eine Vielzahl anderer Säuger gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Zum Beispiel können Säuger, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Kühe, Schafe, Ziegen, Pferde, Hunde, Katzen, Meerschweinchen, Ratten oder andere Rinder-, Schaf-, Pferde-, Hunde-, Katzen-, Nager- oder Mausarten, behandelt werden. Das Verfahren kann jedoch auch bei anderen Spezies angewandt werden, wie z.B. bei Vogelarten (z.B. Hühnern).
  • Erkrankungen und Zustände, die mit Entzündung und Infektion verbunden sind, können durch Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Erkrankung oder der Zustand eine Erkrankung oder ein Zustand, bei dem die Wirkungen von Lymphozyten inhibiert oder gefördert werden sollen, um die Entzündungsreaktion zu modulieren.
  • Erkrankungen oder Zustände bei Menschen oder anderen Spezies, die mit Inhibitoren der Chemokinrezeptorfunktion behandelt werden können, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Entzündungs- oder allergische Erkrankungen und Zustände, einschließlich allergischer Atemwegserkrankungen, insbesondere Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Hypersensitivitäts-Lungererkrankungen, Hypersensitivitäts-Pneumonitis, eosinophile Pneumonien (z.B. Loeffler-Syndrom, chronische eosinophile Pneumonie), Spättyp-Hypersensitivität, interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) (z.B. idiopathische Lungenfibrose oder ILD in Verbindung mit rheumatoider Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Spondylitis ankylosans, systemische Sklerose, Sjögren-Syndrom, Polymyositis oder Dermatomyositis); systemischer Anaphylaxie oder Hypersensitivitätsreaktionen, Arzneistoffallergien (z.B. auf Penicillin, Cephalosporine), Insektenstichallergien; Autoimmunerkrankungen, wie z.B. rheumatoide Arthritis, psoriatische Arthritis, multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematodes, Myasthenia gravis, Jugenddiabetes, Glomerulonephritis, Autoimmunthyroiditis, Behcet-Krankheit; Transplantatabstoßung (z.B. bei der Transplantation), einschließlich Allograftabstoßung oder Graft-Versus-Host-Erkrankung; entzündlicher Darm erkrankungen, wie z.B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa; Spondyloarthropathien; Skleroderma; Psoriasis (einschließlich T-Zellen-vermittelter Psoriasis) und entzündlicher Dermatosen, wie z.B. Dermatitis, Ekzeme, atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Urtikaria; Vaskulitis (z.B. nekrotisierende, kutane und Hypersensitivitäts-Vaskulitis); eosinophiler Myositis, eosinophiler Fasziitis; Karzinome mit Leukozyteninfiltration der Haut oder Organe. Andere Erkrankungen oder Zustände, bei denen unerwünschte inflammatorische Reaktionen inhibiert werden sollen, können behandelt werden, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Reperfusionsverletzung, Atherosklerose, bestimmte hämatologische Tumore, zytokininduzierte Toxizität (z.B. septischer Schock, endotoxischer Schock), Polymyositis, Dermatomyositis.
  • Erkrankungen oder Zustände von Menschen oder anderen Spezies, die mit Modulatoren der Chemokinrezeptorfunktion behandelt werden können, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Immunsupression, wie z.B. diejenigen bei Individuen mit Immunschwächesyndromen wie AIDS oder anderen Virusinfektionen, Individuen, die sich einer Bestrahlungstherapie, Chemotherapie, Therapie gegen Autoimmunerkrankung oder Arzneistofftherapie (z.B. Kortikosteroidtherapie) unterziehen, welche eine Immunsupression hervorruft; Immunsupression aufgrund eines angeborenen Defizits der Rezeptorfunktion oder durch andere Ursachen; und Infektionserkrankungen, wie z.B. Parasitenerkrankungen, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Darmwurminfektionen, wie z.B. Infektionen durch Nematoden (Spulwürmer), (Trichuriasis, Enterobiasis, Ascariasis, Hakenwurm, Strongyloidiasis, Trichinosis, Filariasis), Trematoden (Egel) (Schistosomiasis, Clonorchiasis), Cestoden (Bandwürmer) (Echinococcosis, Taeniasis saginata, Cysticercosis), Eingeweidewürmer, Larva migrans visceralis (z.B. Toxocara), eosinophile Gastroenteritis (z.B. Anisaki sp., Phocanema sp.) und kutane Larva migrans (Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum). Darüber hinaus kann auch die Behandlung der obigen entzündlichen, allergischen und Autoimmun-Erkrankungen für Promotoren der Chemokin-Rezeptorfunktion gedacht sein, wenn man die Zufuhr von ausreichend Verbindung erwägt, um den Verlust der Rezeptorexpression auf Zellen durch die Induktion der Chemokinrezeptor-Internalisierung herbeizuführen, oder die Zufuhr von Verbindung in einer Weise, die zur Fehlleitung der Zellenmigration führt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich demgemäß bei der Prävention und Behandlung einer großen Vielzahl von inflammatorischen und immunregulatorischen Störungen und Erkrankungen, allergischen Zuständen, atopischen Zuständen sowie Autoimmun-Pathologien. Bei einer speziellen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der vorliegenden Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie z.B. rheumatoider Arthritis oder psoriatischer Arthritis.
  • Bei einem weiteren Aspekt kann die vorliegende Erfindung verwendet werden, um putative spezifische Agonisten oder Antagonisten von Chemokinrezeptoren, einschließlich CCR-2, zu untersuchen. Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung und Durchführung von Screening-Tests für Verbindungen, die die Aktivität von Chemokinrezeptoren modulieren. Zum Beispiel eignen sich die Verbindungen dieser Erfindung zur Isolierung von Rezeptormutanten, die hervorragende Screening-Werkzeuge für wirksamere Verbindungen sind. Ferner eignen sich die Verbindungen dieser Erfindung zum Ausfindigmachen oder Ermitteln der Bindungsstelle anderer Verbindungen an Chemokinrezeptoren, z.B. durch kompetitive Inhibierung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich auch zur Untersuchung von putativen spezifischen Modulatoren der Chemokinrezeptoren, einschließlich CCR-2. Wie im Stand der Technik bekannt, wurde die gründliche Untersuchung spezifischer Agonisten und Antagonisten der obigen Chemokinrezeptoren durch die mangelnde Verfügbarkeit von Nichtpeptidylverbindungen (metabolisch resistente Verbindungen) mit hoher Bindungsaffinität für diese Rezeptoren erschwert. Somit sind die Verbindungen dieser Erfindung kommerzielle Produkte, die für diese Zwecke verkauft werden sollen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität bei Menschen und Tieren, welches die Kombination einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der vorliegenden Verbindungen bei der Prävention oder Behandlung einer Infektion durch einen Retrovirus, insbesondere einen Herpes-Virus oder das humane Immunschwächevirus (HIV), und die Behandlung und die Verzögerung des Ausbruchs von pathologischen Folgezuständen, wie z.B. AIDS. Die Behandlung von AIDS oder die Prävention oder Behandlung einer HIV-Infektion ist derart definiert, dass sie, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die Behandlung einer großen Vielzahl von Zuständen der HIV-Infektion umfasst: AIDS, ARC (AIDS related Complex), sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch, und die tatsächliche oder potentielle HIV-Aussetzung. Zum Beispiel sind die Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung einer HIV-Infektion nach einem vermuteten Inberührungkommen mit HIV, z.B. durch Bluttransfusion, Organtransplantation, Austausch von Körperflüssigkeiten, Bissen, versehentlichem Nadelstich oder Inberührungkommen mit Patientenblut während einer Operation, geeignet.
  • Bei einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung kann eine vorliegende Verbindung bei einem Verfahren zur Inhibierung der Bindung eines Chemokins an einen Chemokinrezeptor, wie z.B. CCR-2, einer Zielzelle verwendet werden, welches das Inkontaktbringen der Zielzelle mit einer Menge der Verbindung, die die Inhibierung der Bindung des Chemokins an den Chemokinrezeptor wirksam inhibiert, umfasst.
  • Das bei den obigen Verfahren behandelte Subjekt ist ein Säuger, vorzugsweise ein Mensch, männlich oder weiblich, bei dem eine Modulation der Chemokinrezeptoraktivität erwünscht ist. "Modulation", so wie hierin verwendet, soll Antagonismus, Agonismus, Teilantagonismus, inversen Agonismus und/oder Teilagonismus bedeuten. Bei einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung bedeutet Modulation den Antagonismus der Chemokinrezeptoraktivität. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge der vorliegenden Verbindung, welche die biologische oder medizinische Reaktion auf ein Gewebe, ein System, ein Tier oder einen Menschen hervorruft, die von dem Forscher, Tiermediziner, Mediziner oder einem anderen Kliniker erwünscht wird.
  • Die Bezeichnung "Zusammensetzung", so wie sie hierin verwendet wird, soll ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen enthält, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen entsteht. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich sein muss und für seinen Empfänger nicht schädlich ist.
  • Die Ausdrücke "Verabreichung von" und/oder "Verabreichung einer" Verbindung sollten so aufgefasst werden, dass eine Verbindung der Erfindung für das Individuum, das eine Behandlung benötigt, bereitgestellt wird.
  • So wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Behandlung" sowohl die Behandlung als auch die Prävention oder prophylaktische Therapie der oben genannten Zustände.
  • Eine Kombinationstherapie zur Modulation der Chemokinrezeptoraktivität und dadurch zur Prävention und Behandlung von inflammatorischen und immunregulatorischen Störungen und Erkrankungen, einschließlich Asthma und allergischen Erkrankungen, sowie Autoimmun-Pathologien, wie z.B. rheumatoider Arthritis und Atherosklerose, und denjenigen Pathologien, die oben angegeben sind, ist durch die Kombination der Verbindungen dieser Erfindung und anderer Verbindungen, die für solche Anwendungen bekannt sind, veranschaulicht.
  • Zum Beispiel können bei der Behandlung oder Prävention einer Entzündung die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem antinflammatorischen oder analgetischen Mittel, wie z.B. einem Opiat-Agonisten, einem Lipoxygenase-Inhibitor, wie z.B. einem 5-Lipoxygenase-Inhibitor, einem Cyclooxygenaseinhibitor, wie z.B. einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor, einem Interleukin-Inhibitor, wie z.B. einem NMDA-Antagonisten, einem Stickoxid-Inhibitor oder einem Inhibitor für die Synthese von Stickoxid, einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum oder einem Zytokin-supprimierenden Antiphlogistikum, zum Beispiel mit einer Verbindung, wie z.B. Acetaminophen, Aspirin, Codein, Embrel, Fentanyl, Ibuprofen, Indomethacin, Ketorolac, Morphin, Naproxen, Phenacetin, Piroxicam, einem steroidalen Analgetikum, Sufentanyl, Sunlindac, Tenidap und dergleichen verwendet werden. Ähnlich können die vorliegenden Verbindungen mit einem Schmerzlinderungsmittel, einem Potentiator, wie z.B. Koffein, einem H2-Antagonisten, Simethicon, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid; einem Abschwellungsmittel, wie z.B. Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudohexedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin; einem Hustenmittel, wie z.B. Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan; einem Diuretikum und einem sedierenden oder nichtsedierenden Antihistamin verwendet werden.
  • Ähnlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit anderen Arzneistoffen, die bei der Behandlung/Prävention/Suppression oder Linderung der Erkrankungen oder Zustände, für die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, verwendet werden. Solche anderen Arzneistoffe können durch einen Weg und in einer Menge verabreicht werden, der/die üblicherweise dafür verwendet wird, gleichzeitig oder der Reihe nach mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung. Wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen verwendet wird, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die solche anderen Arzneistoffe zusätzlich zu der Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, bevorzugt. Demgemäß sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung u.a. diejenigen, die auch ein oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Beispiele für andere Wirkstoffe, die in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können und entweder getrennt oder in den gleichen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: (a) VLA-4-Antagonisten, wie z.B. diejenigen, die in der US 5 510 332 , WO95/15973, WO96/01644. WO96/06108, WO96/20216, WO96/22966, WO96/31206, WO96/40781, WO97/03094, WO97/02289, WO98/42656, WO98/53814, WO98/53817, WO98/53818, WO98/54207 und WO98/58902 beschrieben sind; (b) Steroide, wie z.B. Beclomethason, Methylprednisolon, Betamethason, Prednison, Dexamethason und Hydrokortison; (c) Immunsuppressiva, wie z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin und andere Immunsuppressiva vom FK-506-Typ; (d) Antihistaminika (H1-Histamin-Antagonisten), wie z.B. Brompheniramin, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Tripelennamin, Hydroxyzin, Methdilazin, Promethazin, Trimeprazin, Azatadin, Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Astemizol, Terfenadin, Loratadin, Desloratadin, Cetirizin, Fexofenadin, Descarboethoxyloratadin und dergleichen; (e) nichtsteroidale Antiasthmatika, wie z.B. β2-Agonisten (Terbutalin, Metaproterenol, Fenoterol, Isoetharin, Albuterol, Bitolterol und Pirbuterol), Theophyllin, Cromolyn-Natrium, Atropin, Ipratropiumbromid, Leukotrienantagonisten (Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast, Iralukast, Pobilukast, SKB-106203), Leukotrien-Biosyntheseinhibitoren (Zileuton, BAY-1005); (f) nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs), wie z.B. Propionsäurederivate (Alminoprofen, Benoxaprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenbufen, Fenoprofen, Fluprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Miroprofen, Naproxen, Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen, Suprofen, Tiaprofensäure und Tioxaprofen), Essigsäurederivate (Indomethacin, Acemetacin, Alclofenac, Clidanac, Diclofenac, Fenclofenac, Fenclozinsäure, Fentiazac, Furofenac, Ibufenac, Isoxepac, Oxpinac, Sulindac, Tiopinac, Tolmetin, Zidometacin und Zomepirac), Fenaminsäurederivate (Flufenaminsäure, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Nifluminsäure und Tolfenaminsäure), Biphenylcarbonsäurederivate (Diflunisal und Flufenisal), Oxicame (Isoxicam, Piroxicam, Sudoxicam und Tenoxican), Salicylate (Acetylsalicylsäure, Sulfasalazin) und die Pyrazolone (Apazon, Bezpiperylon, Feprazon, Mofebutazon, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon); (g) Cyclooxygenase-2-(COX-2)-Inhibitoren; (h) Phosphodiesterase-Typ-IV-(PDE-IV)-Inhibitoren; (i) andere Antagonisten der Chemokinrezeptoren, insbesondere CCR-1, CCR-2, CCR-3, CXCR-3 und CCR-5; (j) Cholesterinsenker, wie z.B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und andere Statine), Sequestriermittel (Cholestyramin und Colestipol), Cholesterinabsorptionsinhibitoren (Ezetimib), Nicotinsäure, Fenofibrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Benzafibrat) und Probucol; (k) Antidiabetika, wie z.B. Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide (Metformin), α-Glucosidaseinhibitoren (Acarbose) und Glitazone (Troglitazon und Pioglitazon), (l) Interferon-beta-Präparate (Interferon-beta-1α, Interferon-beta-1β); (m) andere Verbindungen, wie z.B. 5-Aminosalicylsäure und Prodrugs davon, Antimetabolite, wie z.B. Azathioprin und 6-Mercaptopurin, und zytotoxische Krebs-Chemotherapeutika.
  • Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der vorliegenden Erfindung zum zweiten Wirkstoff kann variiert werden und wird von der wirksamen Dosis eines jeden Bestandteils abhängen. Im allgemeinen wird eine wirksame Dosis von jedem verwendet werden. Daher wird zum Beispiel bei der Kombination einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem NSAID das Gewichtsverhältnis der Verbindung der vorliegenden Erfindung zum NSAID im Allgemeinen von etwa 1000:1 bis etwa 1:1000, vorzugsweise von etwa 200:1 bis etwa 1:200, reichen. Kombinationen aus einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und anderen Wirkstoffen werden im Allgemeinen innerhalb des oben genannten Bereichs liegen, in jedem Fall sollte jedoch eine wirksame Dosis eines jeden Wirkstoffs verwendet werden.
  • Bei solchen Kombinationen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und andere Wirkstoffe getrennt oder zusammen verabreicht werden. Darüber hinaus kann die Verabreichung eines Elements vor, gleichzeitig mit oder im Anschluss an die Verabreichung des/der anderen Mittel(s) erfolgen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch orale, parenterale (z.B. intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse, ICV, intrazisternale Injektion oder Infusion, subkutane Injektion oder Implantierung), durch ein Inhalationsspray, nasale, vaginale, rektale, sublinguale oder topische Verabreichungswege verabreicht werden und können alleine oder zusammen in geeigneten Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, die sich für den jeweiligen Verabreichungsweg eignen, formuliert werden. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie z.B. Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen, Affen usw., sind die Verbindungen der Erfindung zur Verwendung beim Menschen wirksam.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargereicht werden und können durch irgendeines der im Stand der pharmazeutischen Technik gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen den Schritt des Zusammenbringens des Wirkstoffs mit dem Träger, der ein oder mehrere Hilfsstoffe enthält. Im Allgemeinen werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen durch gleichförmiges und inniges Zusammenbringen des Wirkstoffs mit einem flüssigen Träger oder einem feinteiligen festen Träger oder mit beiden und, falls notwendig, anschließendes Formen des Produkts in die erwünschte Formulierung hergestellt. In der pharmazeutischen Zusammensetzung ist die Wirkverbindung in einer ausreichenden Menge enthalten, um beim Verlauf oder beim Zustand der Krankheit die erwünschte Wirkung zu erzeugen. So wie hierin verwendet, soll die Bezeichnung "Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen enthält, sowie jedes beliebige andere Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen entsteht.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Arzneimittelplätzchen, wässrige oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwen dung gedacht sind, können gemäß einem beliebigen im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Präparate zu ergeben. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können überzugsfrei oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um die Auflösung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch über einen längeren Zeitraum eine verzögerte Wirkung zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z.B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, verwendet werden. Sie können auch durch die in den US-Patenten 4 256 108, 4 166 452 und 4 265 874 beschriebenen Verfahren überzogen werden, um osmotische therapeutische Tabletten zur gesteuerten Freisetzung zu bilden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit Wasser oder ein Ölmedium, zum Beispiel Erdnussöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt ist, vorgelegt werden.
  • Wässrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, erhalten aus Fettsäuren und einem Hexitol, wie z.B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, erhalten aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl, p-Hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z.B. Saccharose oder Saccharin, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in Mineralöl, wie z.B. Flüssigparaffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie sie z.B. oben genannt wurden, und Aromastoffe können hinzugegeben werden, um ein wohlschmeckendes Oralpräparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z.B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind diejenigen, die bereits oben genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel Flüssigparaffin, oder Mischungen daraus sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummen, zum Beispiel Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin, und Ester oder Teilester, erhalten aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Aromastoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- und Farbstoffe enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die oben genannt wurden, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei normalen Temperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird und den Arzneistoff freisetzt, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten. (Für die Zwecke dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwaschungen und Gurgelanwendungen beinhalten.)
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung und das Verfahren der vorliegenden Erfindung können ferner andere therapeutisch wirksame Verbindungen, wie sie hierin angegeben sind, enthalten, die üblicherweise bei der Behandlung der oben genannten pathologischen Zustände verwendet werden.
  • Bei der Behandlung oder Prävention von Zuständen, bei denen eine Chemokinrezeptormodulation erforderlich ist, wird eine geeignete Dosismenge im allgemeinen etwa 0,01 bis 500 mg pro kg Patientenkörpergewicht pro Tag betragen, und sie kann in Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Vorzugsweise wird die Dosismenge etwa 0,1 bis etwa 250 mg/kg pro Tag, besonders bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg pro Tag betragen. Eine geeignete Dosismenge kann auch etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag oder etwa 0,1 bis 50 mg/kg pro Tag sein. Innerhalb dieses Bereichs kann die Dosis 0,05 bis 0,5, 0,5 bis 5 oder 5 bis 50 mg/kg pro Tag betragen. Zur oralen Verabreichung können die Zusammensetzungen vorzugsweise in Form von Tabletten bereitgestellt werden, die 1,0 bis 1000 Milligramm des Wirkstoffs enthalten, insbesondere 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 und 1000,0 Milligramm des Wirkstoffs, zur symptomatischen Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten. Die Verbindungen können in einem Regime 1 bis 4 Mal pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal pro Tag, verabreicht werden.
  • Man wird jedoch verstehen, dass die spezielle Dosiskonzentration und Dosierungshäufigkeit für jeden einzelnen Patienten variiert werden kann und von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Wirkung der speziellen eingesetzten Verbindung, der Stoffwechselstabilität und der Wirkungsdauer dieser Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, dem Verabreichungsweg und der Verabreichungszeit, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination, der Schwere des speziellen Zustandes und dem Wirt, der sich einer Therapie unterzieht.
  • Mehrere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sind in den folgenden Schemata und Beispielen veranschaulicht. Ausgangsmaterialien werden gemäß im Stand der Technik bekannten Verfahren oder wie hierin veranschaulicht hergestellt.
  • SCHEMA 1
    Figure 00280001
  • Die Herstellung von Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, die ein 1,1,3-trisubstituiertes Cyclopentan-Gerüst tragen, ist in Schema 1 detailliert gezeigt. Die Behandlung eines Acrylats, wie z.B. 1-1, mit im Handel erhältlichem 2-[(Trimethylsilyl)methyl]-2-propen-1-ylacetat (1-2) in Gegenwart einer substöchiometrischen Menge Palladiumacetat und Triisopropylphosphit (oder einem anderen Pd0-Äquivalent) in THF gemäß einem bekannten Verfahren (Trost, B. M., Chan, D. M. T. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2315) ergab das 1-Subst.-2-methylencarboxylat 1-3. R13 bedeutet ein Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, tert.-Butyl oder Benzyl, das als eine Schutzgruppe dient (Greene, T; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991). Die Umwandlung von Ester 1-3 in die Carbonsäure 1-4 kann, abhängig von der Beschaffenheit des Esters, durch eine Reihe von Bedingungen erreicht werden. Zum Beispiel können Methyl- oder Ethylester leicht mit Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid verseift werden; tert.-Butylester kann durch Behandlung mit TFA entfernt werden. Die Kupplung der Säure 1-4 mit Amin 1-5, um Amid 1-6 zu ergeben, kann durch die Standard-Amidbindungsbildungsbedingungen unter Verwendung eines Kupplungsreagenzes, wie z.B. DCC, EDC, und eines Katalysators, wie z.B. DMAP, HOBT oder HOAT, erfolgen. Die Oxidation des Olefins 1-6 zum Keton 1-7 kann unter zahlreichen Bedingungen durchgeführt werden, wie z.B. mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Methylsulfid oder Triphenylphosphin, mit Osmiumtetroxid und Natriumperiodat (siehe March J. "Advanced Organic Chemistry', 4. Aufl., John Wiley & Sons, New York, S. 1167–1171 (1992)). Die reduktive Aminierung mit cyclischem Amin 1-8 in Gegenwart eines Borhydrids, wie z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, ergibt dann die Verbindung der Formel Ia.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel Ia als Eintopfreaktion durch reduktive Aminierung des Ozonids hergestellt werden, ohne dass es in das Keton umgewandelt wird. Die Substitutionen in Position 1 und 3 am Cyclopentanring erzeugten vier Isomere. Diese Isomere können, in Abhängigkeit von der Art der Trennungen, durch Chromatographie unter Verwendung von Normalphasen-, Umkehrphasen- oder chiralen Säulen getrennt werden.
  • SCHEMA 1A
    Figure 00290001
  • Die Herstellung von Olefinestern 1-3 als Zwischenprodukte kann auch durch das im Handel erhältliche Methyl-3-methylen-1-methylcyclopentancarboxylat erfolgen, wie es in Schema 1A dargestellt ist. Der Methylester kann, je nach Bedarf, in andere Ester umgewandelt werden. Die direkte Alkylierung von 1-3a zu 1-3b kann durch ein Alkylhalogenid, wie z.B. Bromid 1-8, und eine starke Base, wie z.B. Natrium-, Lithium- oder Kaliumhexamethyldisilazid, Lithiumdiisopropylamid und dergleichen, erreicht werden. Die Aldolreduktion eines Enolats von 1-3a mit einem Keton oder Aldehyd 1-9 sowie Michael-Additionen mit Bromcrotonaten 1-10, gefolgt von Ringschluss, ergeben das Aldol 1-3c bzw. cyclopropylsubstituierte Zwischenprodukte 1-3d. Diese Verbindungen können dann gemäß Schema 1 in die Verbindung der Formel Ia umgewandelt werden.
  • SCHEMA 2
    Figure 00300001
  • Wie in Schema 2 dargestellt, könnte das C1-substituierte Alkyl-3-methylencyclopentancarboxylat (Zwischenprodukt 1-3) durch Ozonolyse der Olefingruppe in Position 3 des Cyclopentanrings, gefolgt von der Reduktion des gebildeten Ozonids, wie es für Zwischenprodukt 1-7 beschrieben ist, in das intermediäre Keton 2-1 umgewandelt werden. Das Keton 2-1 könnte wiederum mit Amin 1-5 reduktiv aminiert werden, um den Aminoester 2-2 unter einer Reihe von Bedingungen, einschließlich Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, zu bilden. Das intermediäre Ozonid könnte auch erfolgreich den oben genannten Bedingungen der reduktiven Aminierung mit Aminen 1-5 unterworfen werden, um die Ester 2-2 direkt in einem Eintopfverfahren, ähnlich dem oben beschriebenen, zu bilden.
  • Die intermediären Ester 2-2, die bei den oben genannten Transformationen gebildet werden, stellen im Allgemeinen eine Mischung aus 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomeren dar, die durch Säulenchromatographie in die jeweiligen Diastereoisomerenpaare aufgetrennt werden könnten. Eine ähnliche Diastereoisomerentrennung könnte auch später erfolgen, nachdem die Ester 2-2 hydrolytisch gespalten wurden, um die entsprechenden Säuren 2-3 zu ergeben. Diese Hydrolyse wurde leicht unter üblichen Bedingungen erzielt, die Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid umfassen, bei Umgebungs- bis erhöhten Temperaturen, in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Estergruppe und des Substituenten R1. Diese Diastereoisomere könnten durch Kristallisation aus einer Reihe von Lösungsmitteln getrennt werden, wobei man sich die Erkenntnis zu Nutze macht, dass die cis-diastereoisomeren Säuren weniger löslich sind, verglichen mit ihren trans-Epimeren.
  • Die Verbindungen der Formel Ia werden dann aus den Säuren 2-3 und den Aminen 1-5 unter Standard-Amidbindungsbildungsreaktionsbedingungen gebildet, die Carbodiimid-Reagenzien, wie z.B. DCC, EDC und Katalysatoren, wie z.B. DMAP, HOAT und HOBT, umfassen.
  • SCHEMA 3
    Figure 00310001
  • Die Herstellung des Ketons 1-7 zur Verwendung als ein Zwischenprodukt bei der Synthese von Verbindungen bei der vorliegenden Erfindung kann alternativ wie in Schema 3 gezeigt erfolgen. Die bekannte 3-Oxocyclopentancarbonsäure 3-1 (Stetter & Kuhlmann, Liebigs Ann. Chem. 1979, 944–949) wird durch herkömmliche Veresterungsbedingungen in Ester 2-1a umgewandelt. Der tert.-Butylester wurde zweckmäßigerweise durch die Umsetzung von Isobutylen, erzeugt aus tert.-Butylalkohol mit einer entsprechenden Säure in situ (Wright, S. W., Hageman, D. L., Wright, A. S., McClure, L. D. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7345), oder durch Verwendung von N,N'-Diisopropyl-O-tert.-butyl-iso-harnstoff (Burk, R. M., Berger, G. D., Bugianesi, R. L., Girotra, N. N., Parsons, W. H., Ponpipom, M. M. Tetrahedron Lett., 1993, 34, 975) als zweckmäßiges Reagenz hergestellt. Die Behandlung von 2-1a mit Trimethylorthoformiat in Gegenwart einer katalytischen Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, ergibt das Dimethylacetal 3-2. Die Umwandlung von 3-2 in 3-3 kann durch Alkylierung oder Aldolkondensation wie in Schema 1A gezeigt erfolgen. Die Umwandlung der Ester 3-3 in die Carbonsäuren 3-4 kann durch eine Reihe von Bedingungen, abhängig von der Beschaffenheit des Esters, erfolgen. Zum Beispiel können die Methyl- oder Ethylester leicht mit Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid verseift werden, Benzylester kann durch palladiumkatalysierte Hydrogenolyse gespalten werden. Diese Bedingungen der Esterentfernung sind besonders vorteilhaft, wenn die Zwischenprodukte 3-3 aus Zwischenprodukt 3-2 durch eine Alkylierungsreaktion synthetisiert wurden. Die Kupplung der Säure 3-4 mit Amin 1-5 ergibt das Amid 3-5 und kann durch die oben erörterten Standard-Amidbindungsbildungsbedingungen erfolgen. Die Entfernung der Dimethylacetal-Schutzgruppe von 3-5 kann durch Behandlung des Acetals 3-5 mit einer Säure, wie z.B. TFA oder Chlorwasserstoff, erfolgen. Das Zwischenprodukt 1-7a kann dann leicht in einem reduktiven Aminierungsschritt wie in Schema 1 beschrieben in die Verbindung der Formel Ia umgewandelt werden.
  • SCHEMA 3A
    Figure 00320001
  • Wenn R13 in 3-3 tert.-Butyl ist (3-3a in Schema 3A), kann die Entfernung des Esters und der Acetalgruppen bequem in einer Eintopfreaktion unter Verwendung von Säuren, wie z.B. TFA oder Chlorwasserstoff, als Reagenz durchgeführt werden, unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel angewandt, wie es in Schema 3A dargestellt ist. Die Umwandlung der intermediären Ketosäuren 3-6 in die entsprechenden Ketoamide 1-7a könnte unter Standard-Amidbildungsbildungsbedingungen wie oben beschrieben erfolgen. Die Synthese der vorliegenden Verbindungen folgt den oben beschriebenen Bedingungen.
  • SCHEMA 4
    Figure 00320002
  • Schema 4 zeigt ein alternatives Verfahren bei der Herstellung der intermediären Ketosäure 3-6. Das leicht erhältliche 3-Cyclopenten-1-carboxylat 4-1a (Depres, J.-P.; Greene, A. E. J. Org. Chem. 1984, 49, 928–931) kann gemäß den Verfahren von Schema 1A alkyliert werden, um Verbindung 4-1 zu ergeben. Das gleiche Zwischenprodukt 4-1 kann durch eine Ringbildungs reaktion, bei der der substituierte Essigsäureester 4-3 mit cis-1,4-Dichlor-2-buten 4-2 unter Verwendung einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, Natrium-, Lithium- oder Kaliumhexamethyldisilazid, Lithiumdiisopropylamid und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. DMF, DMPU, DME oder einer Mischung daraus, dialkyliert wird, synthetisiert werden (Depres, J.-P.; Greene, A. E. J. Org. Chem. 1984, 49, 928–931).
  • Die Hydroborierung von Olefin 4-1, gefolgt von der Oxidation mit PCC, ergibt das Keton 4-4. Durch Austausch des PCC in der vorigen Sequenz gegen milderes Wasserstoffperoxid könnten die intermediären Alkohole 4-5 erhalten werden. Ihre Oxidation, z.B. durch DMSO und Oxalylchlorid/Triethylamin (Mancuso, A. J., Huang, S-L.-Swern, D. J. Org. Chem, 43, 2480 (1978)) ergab die oben genannten Ketoester 4-4, die, in Abhängigkeit von der Beschaffenheit des Esters, durch eine Reihe von Bedingungen in die Carbonsäuren 3-6 umgewandelt werden könnten. Zum Beispiel können die Methyl- oder Ethylester leicht mit Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid verseift werden; Benzylester kann durch palladiumkatalysierte Hydrogenolyse gespalten werden; tert.-Butylester kann durch Behandlung mit TFA entfernt werden. Die Säuren 3-6 wurden mit den Aminen 1-5 wie oben beschrieben gekuppelt, um die Zwischenprodukte 1-7a zu ergeben.
  • Alternativ könnten unter Standard-Säurechloridbildungsreaktionsbedingungen (z.B. Thionylchlorid, Oxalylchlorid usw.) die Zwischenprodukte 3-6 in die entsprechenden Acylchloride 4-6 umgewandelt und mit Aminen 1-5 umgesetzt werden, um die Ketoamide 1-7a zu bilden. Die letztere Reaktion erforderte die Gegenwart einer geeigneten Base, um den sich bildenden Chlorwasserstoff zu neutralisieren.
  • SCHEMA 5
    Figure 00330001
  • Wie in Schema 5 dargestellt, könnten die intermediären Aminosäuren 2-3 ausgehend von den Nitrilen 5-1 (ähnlich zu der in Schema 2 beschriebenen Synthesesequenz) hergestellt werden. Die Alkylierung des Nitrils 5-1 mit cis-1,4-Dichlor-2-buten (4-2) wie in Schema 4 beschrieben ergibt das cyclische Nitril 5-3. Die Hydroborierung, gefolgt von der Oxidation, ergibt das Keton 5-3. Die reduktive Aminierung mit Amin 1-8 unter den oben genannten Bedingungen ergibt die Aminonitrile 5-4, deren Umwandlung in die entsprechende Carbonsäure 2-3 kann durch Rühren am Rückfluss mit einer Base, wie z.B. Natriumhydroxid, in einem protischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol und Wasser, erfolgen kann. Erneut können die jeweiligen cis- und trans-diastereoisomeren Säuren, die bei dem Hydrolyseschritt gebildet werden, bequem durch Kristallisation (oder Verreiben) der rohen Säuremischungen mit geeigneten protischen oder aprotischen Lösungsmitteln, wie z.B. Wasser, Alkoholen, Ketonen, verschiedenen chlorierten Lösungsmitteln, DMF, DMSO oder Mischungen daraus, getrennt werden. Die Umwandlung von 2-3 in die Verbindung der Formel Ia kann dann durch Amidbildungsreaktionen mit 1-5 wie in Schema 1 beschrieben erfolgen.
  • SCHEMA 5A
    Figure 00340001
  • Wie in Schema 5A dargestellt, ergibt die Reduktion des Nitrils in 5-4 unter Verwendung eines Metallhydrids, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, oder durch Hydrierung mit einem Katalysator, wie z.B. Raney-Nickel, Amin 5-5. Das resultierende Amin kann mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel weiter verkappt werden, um die vorliegenden Verbindungen zu ergeben. In Schema 5A ist ein Beispiel für die Acylierung des Amins 5-5 mit einer Carbonsäure unter Amidbindungsbildungsreaktionsbedingungen gezeigt, wobei das Amid 1-c erhalten wird. Alternativ ergibt die reduktive Aminierung mit einem Aldehyd ein sekundäres Amin 1-d. Die Verkappung des bei der letzteren Umwandlung gebildeten sekundären Amins mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsreagenz ergibt zusätzliche Verbindungen, wobei Verbindung I-e ein Beispiel mit einer Acetylgruppe ist.
  • BEISPIEL 6
    Figure 00350001
  • Wie in Schema 6 dargestellt, ergibt die Reduktion des Esters 4-1 mit Lithiumaluminiumhydrid Alkohol 6-1 (ähnlich wie die in Schema 5A beschriebene Synthesesequenz). Die Etherbildung kann auf vielerlei Wegen erfolgen, in dem Schema ist die direkte Alkylierung des Alkohols mit einem Alkylierungsmittel, wie z.B. Alkyliodid, gezeigt. Wenn R2 Aryl ist, kann die Etherbildungsreaktion durch Umsetzung mit einem Phenol unter den Mitsunobu-Reaktionsbedingungen (Mitsunobu, O. Synthesis, 1981, 1) erfolgen. Die Umwandlung des Olefins 6-2 zum Keton 6-3 erfolgt ähnlich wie in den Schemata 4 und 5 beschrieben. Die Umwandlung von 6-3 in die Verbindung der Formel I-f kann durch reduktive Aminierungsreaktionsbedingungen wie in Schema 1 beschrieben erfolgen. Es ist zu beachten, dass das Zwischenprodukt 6-3 auch aus den Zwischenprodukten 1-3 und 3-3 unter ähnlichen Bedingungen, wie sie in den vorherigen Schemata beschrieben sind und den Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden kann.
  • SCHEMA 6A
    Figure 00350002
  • Wie in Schema 6A dargestellt, ergibt die Verseifung von Ester 4-1 durch Verwendung einer Base, wie z.B. Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, Säure 6-4. Die Curtius-Umlagerung ergibt ein Carbamat 6-5. Die Oxidation des Olefins 6-5 zum entsprechenden Keton 6-6 kann wie in den Schemata 4 und 5 beschrieben erfolgen. Die reduktive Aminierung gemäß den in Schema 1 beschriebenen Verfahren ergibt Zwischenprodukt 6-7. Die Entfernung der Ethoxycarbonyl-Schutzgruppe mit Natriumhydroxid in refluxierendem wässrigem Ethanol ergibt das Amin 6-8. Das resultierende Amin kann mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel weiter verkappt werden, um die vorliegenden Verbindungen zu ergeben. In Schema 6A gezeigt ist ein Beispiel für die Acylierung des Amins, um das Amid I-g zu ergeben.
  • SCHEMA 7
    Figure 00360001
  • Schema 7 zeigt die Herstellung von optisch reinen Verbindungen aus optisch reiner (S)-3-Oxocyclopentancarbonsäure 3-1a (Sun, S-Y., Frahm, A. W., Arch. Pharm. Med. Chem., 1996, 329, 291–300). Die Säure 7-1 wird als ihr Ester 7-2 unter den in Schema 3 beschriebenen Bedingungen für das racemische Material geschützt. Die reduktive Aminierung mit Amin 1-8 ergibt eine Mischung aus cis- und trans-Diastereoisomeren, die am Kohlenstoff C1 des Cyclopentanrings homochiral sind. Diese kann leicht durch Säulenchromatographie in das homochirale cis- und das homochirale trans-Enantiomer aufgetrennt werden. Diese Trennung kann im späteren Stadium der Synthese durchgeführt werden: Nach dem Schritt der reduktiven Aminierung kann die Esterschutzgruppe entfernt und die resultierende Aminosäure durch Kristallisation abgetrennt werden, wobei das erwünschte cis-Isomer bevorzugt gegenüber seinem trans-Isomer in einer Reihe von Lösungsmitteln kristallisiert. Die Säure kann dann unter den oben genannten Veresterungsbedingungen in den Ester 7-3 zurückgewandelt werden. Die Alkylierung des Esters 7-3 unter den in Schema 1A beschriebenen Bedingungen ergibt nach der chromatographischen Abtrennung vom trans-Isomer das homochirale Material 7-4. Wiederum könnte die Trennung der cis- und trans-Isomere nach dem Entfernen der Esterschutzgruppe durch einfache Kristallisation unter Bedingungen, ähnlich den oben genannten Bedingungen, erfolgen.
  • Die Umwandlung des Esters 7-4 in die Säure 7-5 erfolgt durch geeignete Bedingungen, die von der Beschaffenheit des Esters abhängen. Die Umwandlung der chiralen Säure 7-5 in die Verbindung I-g erfolgt gemäß den oben genannten Bedingungen.
  • In manchen Fällen kann die Reihenfolge der Durchführung der obigen Reaktionsschemata variiert werden, um die Reaktion voranzutreiben oder unerwünschte Reaktionsprodukte zu vermeiden. Die folgenden Beispiele sind lediglich zum Zwecke der weiteren Veranschaulichung angegeben und sollen keine Einschränkung der offenbarten Erfindung darstellen.
  • Das Einengen der Lösungen erfolgte im Allgemeinen an einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck. Die Flashchromatographie wurde auf Kieselgel (230–400 Mesh) durchgeführt. Die NMR-Spektren wurden in CDCl3-Lösung aufgenommen, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Kupplungskonstanten (J) sind in Hertz (Hz) angegeben. Abkürzungen: Diethylether (Ether), Triethylamin (TEA), N,N-Diisopropylethylamin (DIEA), gesättigt wässrig (gesätt.), Raumtemperatur (RT), Stunde(n) (h), Minute(n) (Min).
  • Es folgen repräsentative Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die in den folgenden Beispielen verwendet werden oder die als Ersatz für die in den folgenden Beispielen verwendeten Verbindungen verwendet werden können, die möglicherweise nicht im Handel erhältlich sind.
  • ZWISCHENPRODUKT 1
    Figure 00370001
  • Schritt A
    Figure 00370002
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von Ethanolamin (41,8 g, 0,685 mol) in Wasser (90 ml) wurde tropfenweise unverdünntes (R)-Propylenoxid (4,97 g, 85,6 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde bei 0°C ließ man die Reaktion auf RT erwärmen und über Nacht rühren. Die Reaktionsmischung wurde bei ~80°C im Vakuum eingeengt, um das Wasser und den Großteil des Ethanolamins zu entfernen, wobei 11,79 g Rohprodukt erhalten wurden, die etwas verbliebenes Ethanolamin enthielten. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in Schritt B verwendet.
  • Schritt B
    Figure 00370003
  • Das in Schritt A hergestellte Diol (11,8 g, roh [~86% rein], ca. 83 mmol) wurde in DCM (150 ml) gelöst und innerhalb von 15 Minuten mit Boc2O (23,4 g, 107 mmol) in DCM (75 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über das Wochenende gerührt, eingeengt und durch MPLC gereinigt, wobei mit 5% MeOH/EtOAc eluiert wurde, um 14,8 g (81%) Produkt zu ergeben.
  • Schritt C
    Figure 00380001
  • Zu einer Lösung des in Schritt B hergestellten Boc-geschützten Diols (13,2 g, 60,3 mmol) und Triethylamin (21,0 ml, 15,3 g, 151 mmol) in DCM (150 ml) bei 0°C wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (9,56 ml, 14,1 g, 125 mmol) zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 1,5 Stunden gerührt, mit weiterem DCM (100 ml) verdünnt und mit 3 N HCl (250 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde erneut mit DCM (200 ml) extrahiert, und die organischen Schichten wurden vereint und mit 1 N HCl (250 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (250 ml) und Salzlösung (250 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 22,8 g rohes Bismesylat zu ergeben, das sofort verwendet wurde. Wenn es nicht sofort verwendet wurde, zersetzte sich das Bismesylat.
  • Schritt D
    Figure 00380002
  • Inden (7,03 ml, 7,00 g, 60,3 mmol) wurde tropfenweise innerhalb von 4 Minuten zu einer 1,0 M THF-Lösung von LHMDS (127 ml, 127 mmol) bei 0°C zugegeben. Nach dem Rühren für weitere 30 Minuten wurde diese Lösung mittels Kanüle in eine Lösung von Bismesylat (22,6 g, 60,3 mmol), hergestellt wie in dem obigen Schritt C, in THF (75 ml) bei 0°C überführt. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem gewissen Grad eingeengt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Schichten wurden vereint. Die organische Phase wurde anschließend mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 17,3 g Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung durch MPLC mit 15% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel ergab 9,51 g (53%) Piperidin als eine 3:1-Mischung aus trans zu cis (ermittelt durch H-NMR). Die Mischung wurde aus heißem Hexan kristallisiert, um 6 g (33%) reines trans-Isomer zu ergeben (> 20:1 durch H-NMR). H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,29 (dt, J = 6,4, 1,6 Hz, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,20 (br. s, 2H), 2,97 (br. t, J = 3,2 Hz, 1H), 2,69 (br. t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,16 (m, 1H9, 2,07 (dt, J = 4,4, 13,2 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,25 (m, 1H), 0,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
  • Schritt E
    Figure 00380003
  • Das in Schritt D hergestellte Boc-Piperidin (4,35 g, 14,5 mmol) wurde in einer wasserfreien 4 N HCl-Lösung in Dioxan gelöst und bei RT 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend eingeengt, um 3,81 g Produkt zu ergeben. EI-MS berechn. für C14H17N: 199; Gefunden: 200 (M)+.
  • ZWISCHENPRODUKT 2
    Figure 00390001
  • Schritt A: Ethyl-3-methylencyclopentancarboxylat
    Figure 00390002
  • Eine Lösung von 2-[(Trimethylsilyl)methyl]-2-propen-1-ylacetat (9,64 ml, 45,36 mmol), Ethylacrylat (5,18 g, 45,36 mmol), Palladiumacetat (510 mg, 2,268 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde gründlich entgast (Vakuum/Stickstoff-Zyklus) und mittels Spritze mit Triisopropylphosphit (2,80 ml, 11,34 mmol) versetzt. Die hellgelbe Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt (80 Torr), der Rückstand mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 30 ml), Salzlösung (1 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfr. Natriumsulfat) und das Lösungsmittel an einem Rotationsverdampfer (80 Torr) entfernt. Das Rohprodukt wurde unter vermindertem Druck destilliert, um 3,96 g (52%) reines Produkt zu ergeben. Sdp.: 90–96°C (20 Torr). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 4,89 (m, 2H), 4,16 (q, 7,0 Hz, 2H), 2,82 (br. d, 15,8 Hz, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,20 (m, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,26 (q, 7H, 3H).
  • Schritt B
    Figure 00390003
  • Eine Lösung von Ethyl-3-methylencyclopentancarboxylat (647 mg, 3,85 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde auf –78°C gekühlt und ein Ozon-Strom durch die gut gerührte Lösung geleitet, bis die dauerhafte blaue Färbung den vollständigen Verbrauch des Olefins anzeigte. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom fortgespült, und man ließ die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat behandelt und das Trockenmittel abfiltriert. Anschließend wurde 3-Methyl-4-(1,1-spiroindenyl)piperidin-Hydrochlorid (Zwischenprodukt 1, 801 mg, 3,40 mmol) zu dem Filtrat gegeben, gefolgt von Diisopropylethylamin (592 μl, 3,40 mmol), zerstoßenen 4 Å-Molekularsieben (1,3 g) und Natriumtriacetoxyborhydrid (2,161 g, 10,20 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 72 Stunden gerührt und die Molekularsiebe durch Filtration durch einen Celitepfropfen entfernt, welcher gründlich mit Dichlormethan gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (1 × 50 ml), Wasser (1 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und durch präparative DC (100% Ethylacetat) weiter gereinigt, um 534 mg (45%) des reinen Produkts in Form eines viskosen Öls zu ergeben. Das 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) bestätigte, dass das Produkt aus einer Mischung aus cis- und trans-Isomeren in einem Verhältnis von etwa 4 zu 1 bestand. LC-MS: für (M + H)+ berechnet 354,24, gefunden 354,10.
  • Schritt C
    Figure 00400001
  • Eine Lösung des in Schritt B hergestellten Esters (534 mg, 1,51 mmol) in einer Mischung aus Dioxan (5 ml) und Methanol (5 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (254 mg, 6,05 mmol) in Wasser (5 ml) behandelt und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, der verbliebene Feststoff wurde in Wasser (5 ml) gelöst und der pH-Wert mit 2 N HCl neutral eingestellt. Die rohe Säure wurde mit Chloroform (5 × 30 ml) extrahiert, die vereinten Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 410 mg der erwünschten Säure als eine Mischung aus cis- und trans-Isomeren zu ergeben. LC-MS. für C21H28NO2 (M + H)+ berechnet 326,20, gefunden 236,30.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00400002
  • Eine Mischung aus der Säure (Zwischenprodukt 2, 10,0 mg, 0,031 mmol), 3-Trifluormethyl-5-fluorbenzylamin (6,0 mg, 0,031 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (4,22 mg, 0,031 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 8,9 mg, 0,065 mmol) behandelt und bei RT über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (4 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 3 ml), Salzlösung (1 × 3 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt, um 16 mg Rohprodukt zu ergeben, das durch präparative DC (Elutionsmittel: 4% Methanol: Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan) gereinigt wurde, um 11,5 mg (64%) Reinprodukt zu ergeben. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (99:1) als Elutionsmittel erhalten. Für die Retentionszeiten der isolierten cis-Enantiomere wurden auf einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1 ml/Minute) Werte von 17,7 bzw. 22,3 Minuten gefunden. LC-MS für C32H35F6N2O [M + H]+ berechnet 577,26, gefunden 577,30.
  • BEISPIEL 2
    Figure 00400003
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 3-Trifluormethylbenzylamin verwendet wurden. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (97:3) als Elutionsmittel erhalten. Die jeweiligen Retentionszeiten unter analytischen Bedingungen (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) betrugen 9,47 und 10,94 Minuten. LC-MS für C29H34F3N2O [M + H]+ berechnet 483,22, gefunden 483,23.
  • BEISPIEL 3
    Figure 00410001
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 3,5-Dichlorbenzylamin in Schritt D verwendet wurden. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/ Ethanol (97:3) als Elutionsmittel erhalten. Die jeweiligen Retentionszeiten unter analytischen Bedingungen (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) betrugen 11,20 und 14,20 Minuten. LC-MS für C28H33Cl2N2O [M + H]+ berechnet 483,19, gefunden 483,20.
  • BEISPIEL 4
    Figure 00410002
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und Benzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol:Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C28H35N2O [M + H]+ berechnet 415,23, gefunden 415,30.
  • BEISPIEL 5
    Figure 00410003
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 3-Fluorbenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol: Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C28H34N2OF [M + H]+ berechnet 433,27, gefunden 433,30.
  • BEISPIEL 6
    Figure 00420001
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 3-Chlorbenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol: Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C28H34N2OCl [M + H]+ berechnet 449,24, gefunden 449,20.
  • BEISPIEL 7
    Figure 00420002
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 3-Brombenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol: Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C28H34N2OBr [M + H]+ berechnet 493,19, gefunden 495,25.
  • BEISPIEL 8
    Figure 00420003
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 3-Iodbenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol: Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C28H34N2OI [M + H]+ berechnet 541,17, gefunden 541,15.
  • BEISPIEL 9
    Figure 00420004
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 3-Methoxybenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans- Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol: Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C29H37N2O2 [M + H]+ berechnet 445,29, gefunden 445,30.
  • BEISPIEL 10
    Figure 00430001
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 3-Trifluormethoxybenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol:Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C29H34N2O2F3 [M + H]+ berechnet 499,26, gefunden 499,15.
  • BEISPIEL 11
    Figure 00430002
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 3-Methylbenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol: Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C26H34N2O2F3 [M + H]+ berechnet 499,26, gefunden 499,15.
  • BEISPIEL 12
    Figure 00430003
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 3-Aminomethylpyridin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol: Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C27H34N3O2 [M + H]+ berechnet 416,27, gefunden 416,30.
  • BEISPIEL 13
    Figure 00440001
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 4-Chlorbenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol: Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C28H34N2OCl [M + H]+ berechnet 449,24, gefunden 449,20.
  • BEISPIEL 14
    Figure 00440002
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 2-Chlorbenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol: Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C28H34N2OCl [M + H]+ berechnet 449,24, gefunden 449,20.
  • BEISPIEL 15
    Figure 00440003
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 3-Chlor-5-trifluormethylbenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol:Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C29H33N2OClF3 [M + H]+ berechnet 517,22, gefunden 517,30.
  • BEISPIEL 16
    Figure 00440004
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 2-Methoxybenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans- Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol: Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C29H37N2O2 [M + H]+ berechnet 445,29, gefunden 445,30.
  • BEISPIEL 17
    Figure 00450001
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 3,5-Difluorbenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol: Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C28H33N2OF2 [M + H]+ berechnet 451,26, gefunden: 451,30.
  • BEISPIEL 18
    Figure 00450002
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 3,4-Difluorbenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol: Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C28H33N2OF2 [M + H]+ berechnet 451,26, gefunden: 451,30.
  • BEISPIEL 19
    Figure 00450003
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 2,5-Difluorbenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol: Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C28H33N2OF2 [M + H]+ berechnet 451,26, gefunden: 451,30.
  • BEISPIEL 20
    Figure 00460001
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und 4-Methoxybenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol: Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C29H37N2O2 [M + H]+ berechnet 445,29, gefunden: 445,30.
  • BEISPIEL 21
    Figure 00460002
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und α-(R)-Methoxybenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol:Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C29H37N2O [M + H]+ berechnet 429,29, gefunden: 429,20.
  • BEISPIEL 22
    Figure 00460003
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischenprodukt 2 und α-(S)-Methoxybenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol:Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C29H37N2O [M + H]+ berechnet 429,29, gefunden: 429,25.
  • BEISPIEL 23
    Figure 00460004
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben synthetisiert, wobei Zwischen produkt 2 und α-Methyl-3-trifluormethylbenzylamin verwendet wurden. Die entsprechenden 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomere konnten durch präparative DC getrennt werden, Elutionsmittel: 4% Methanol:Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan. LC-MS für C30H36N2OF3 [M + H]+ berechnet 497,28, gefunden 497,30.
  • ZWISCHENPRODUKT 3
    Figure 00470001
  • Schritt A Methyl-3-methylen-1-isopropylcyclopentancarboxylat
    Figure 00470002
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (530 μl, 3,76 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit nBuLi (1,50 ml, 3,76 mmol, 2,5 M Lösung in Hexanen) mittels Spritze zugegeben. Das unverdünnte Methyl-3-methylencyclopentancarboxylat wurde 15 Minuten später durch eine Spritze zugegeben und das Rühren weitere 30 Minuten bei –78°C fortgesetzt. Isopropylbromid (921 μl, 9,81 mmol) wurde eingespritzt, und man ließ die resultierende Lösung über Nacht auf +5°C erwärmen und bei Raumtemperatur weitere 8 Stunden rühren. Die Reaktion wurde mit einer gesätt. Lösung von Ammoniumchlorid (50 ml) gequencht und mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 40 ml), Salzlösung (1 × 40 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfr. Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (80 Torr) abgedampft, um 340 mg (57%) Produkt mit ausreichender Reinheit zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 4,86 (br. s, 1H), 4,81 (br. s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,87 (br. d, 16,7 Hz, 1H), 2,29 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,34 (d, 6,2 Hz, 1H), 0,93 (d, 3,7 Hz, 3H), 0,91 (d, 3,7 Hz, 3H).
  • Schritt B
    Figure 00470003
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von dem oben beschriebenen Methyl-3-methylen-1-isopropylcyclopentancarboxylat und 3-Methyl-4-spiroindenylpiperidin (Zwischenprodukt 1) wie für Zwischenprodukt 2, Schritt B, beschrieben hergestellt. LC-MS für C24H34NO2 [M + H]+ berechnet 368,25, gefunden 368,30.
  • Schritt C
    Figure 00470004
  • Zu einer Lösung des Esters (222 mg, 0,604 mmol) in Dioxan (4 ml) und Wasser (4 ml), das Lithiumhydroxid (101 mg, 2,41 mmol) enthielt, wurde zur Homogenisierung Methanol zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden auf 80°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der verbliebene Feststoff wurde in Wasser (10 ml) gelöst und der pH-Wert neutral eingestellt. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die erwünschte Säure als eine Mischung aus cis- und trans-Diastereoisomeren zu ergeben. LC-MS: für C23H32NO2 berechnet 354,24, gefunden 354,25.
  • BEISPIEL 24
    Figure 00480001
  • Eine Mischung aus der Säure (Zwischenprodukt 3, 70,0 mg, 0,2 mmol), 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin (39 mg, 0,2 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (27 mg, 0,2 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 58 mg, 0,3 mmol) behandelt und 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (4 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 3 ml), Salzlösung (1 × 3 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 114,7 mg Rohprodukt zu ergeben, das durch präparative DC (100% Ethylacetat) gereinigt wurde, um 45 mg (42%) Reinprodukt zu ergeben. Die jeweiligen Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten der jeweiligen Diastereoisomere an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) waren 8,50, 9,30, 14,80 bzw. 17,50 Minuten. LC-MS für C31H37F4N2O [M + H]+ berechnet 529,28, gefunden 529,30.
  • BEISPIEL 25
    Figure 00480002
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz hergestellt, die analog zu der in Beispiel 24 beschriebenen Sequenz war, außer dass 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin anstelle von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin verwendet wurde. Die cis- und trans-Diastereoisomerenpaare wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten der jeweiligen Diastereoisomere an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) betrugen 6,90 bzw. 12,0 Minuten. LC-MS für C32H37F6N2O [M + H]+ berechnet 579,27, gefunden 579,25.
  • ZWISCHENPRODUKT 4
    Figure 00490001
  • Schritt A: Methyl-3-methylen-1-ethylcyclopentancarboxylat
    Figure 00490002
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (530 μl, 3,76 mmol) in THF (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit Butyllithium (1,50 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 3,76 mmol) behandelt. Nach 15minütigem Rühren bei –78°C wurde das unverdünnte Methyl-3-methylencyclopentancarboxylat (Trost, B. M., Chan, M. T., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 2315) (400 μl, 3,27 mmol) mittels Spritze zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt. Unverdünntes Ethyliodid (675 μl, 6,54 mmol) wurde durch eine Spritze zugegeben, die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, und man ließ sie bei +5°C über Nacht stehen. Die Reaktion wurde durch Gießen auf eine wässrige Lösung von Citronensäure (10%ig, 50 ml) gequencht und das Produkt in Diethylether (6 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum (150 Torr) abgedampft. Das flüchtige Rohprodukt (545 mg, 100%) wurde so, wie es erhalten wurde, im nachfolgenden Reaktionsschritt verwendet.
  • Schritt B
    Figure 00490003
  • Eine Lösung von Methyl-3-methylen-1-ethylcyclopentancarboxylat (462 mg, 2,13 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und ein Ozon-Strom durchgeleitet, bis die dauerhafte blaue Färbung den vollständigen Verbrauch des Olefins anzeigte. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom fortgespült, und man ließ die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat mit 3-Methyl-4-spiroindenylpiperidin-Hydrochlorid (Zwischenprodukt 1, 500 mg, 2,13 mmol), Diisopropylethylamin (371 μl, 2,13 mmol), zerstoßenen 4 Å-Molekularsieben (1,2 g) versetzt und die resultierende Mischung mit Natriumtriacetoxyborhydrid (1,355 g, 6,39 mmol) behandelt. Nach 24stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die Siebe abfiltriert, das Filtrat mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (1 × 50 ml), Wasser (3 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (wasserfreies Natriumsulfat) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockene abgedampft, um 650 mg Rohprodukt zu ergeben, das durch präparative DC (100% Ethylacetat) weiter gereinigt wurde, um 346 mg (46%) des Rohprodukts in Form einer cis/trans-Diastereoisomerenmischung zu ergeben. Das ungefähre Verhältnis der jeweiligen Diastereoisomere betrug 1:1. LC-MS für C23H32NO2 [M + H]+ berechnet 354,22, gefunden 354,10.
  • Schritt C
    Figure 00500001
  • Eine Lösung des Esters aus dem vorherigen Schritt (346 mg, 0,979 mmol) in einer Mischung aus Dioxan (4 ml) und Wasser (4 ml), die Lithiumhydroxid-Monohydrat (165 mg, 3,915 mmol) enthielt, wurde mit Methanol homogenisiert und 4 Stunden bei 80°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser (10 ml) gelöst. Der pH-Wert wurde mit 2 N HCl neutral eingestellt und die Aminosäure mit Chloroform (6 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Die verbliebene Mischung aus den cis- und trans-diastereoisomeren Säuren wurde durch präparative DC (Dichlormethan:Methanol/95:5) weiter gereinigt, um 179,5 mg (54%) des reinen cis-Diastereoisomers zu ergeben. LC-MS für C22H30NO2 [M + H]+ berechnet 340,22, gefunden 340,30.
  • BEISPIEL 26
    Figure 00500002
  • Eine Mischung aus der Säure (Zwischenprodukt 4, 35,0 mg, 0,1 mmol), 3-Trifluormethyl-5-fluorbenzylamin (15 μl, 0,1 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (13,6 mg, 0,1 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 26 mg, 0,15 mmol) behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (4 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 3 ml), Salzlösung (1 × 3 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 16 mg Rohprodukt zu ergeben, das durch präparative DC (Elutionsmittel: 4% Methanol:Ammoniumhydroxid/9:1 in Dichlormethan) gereinigt wurde, um 11,5 mg, (64%) Reinprodukt zu ergeben. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten der jeweiligen Diastereoisomere an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) betrugen 9,25 bzw. 15,7 Minuten. LC-MS für C30H35F4N2O [M + H]+ berechnet 515,26, gefunden 515,35.
  • BEISPIEL 27
    Figure 00510001
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz hergestellt, die analog zu der in Beispiel 26 beschriebenen Sequenz war, außer dass 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin anstelle von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin verwendet wurde. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (97:3) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten der jeweiligen Diastereoisomere an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) betrugen 8,12 bzw. 15,3 Minuten. LC-MS für C31H35F6N2O [M + H]+ berechnet 564,26, gefunden 565,30.
  • BEISPIEL 28
    Figure 00510002
  • Die Titelverbindung wurde in Form eines reinen cis-Diastereoisomers durch Anwendung einer Synthesesequenz hergestellt, die analog zu der in Beispiel 26 beschriebenen Sequenz war, außer dass 4-Trifluormethylbenzylamin anstelle von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin verwendet wurde. LC-MS für C30H36F3N2O [M + H]+ berechnet 497,77, gefunden 497,30.
  • BEISPIEL 29
    Figure 00510003
  • Die Titelverbindung wurde in Form eines reinen cis-Diastereoisomers durch Anwendung einer Synthesesequenz hergestellt, die analog zu der in Beispiel 26 beschriebenen Sequenz war, außer dass 4-Fluor-3-(trifluormethyl)benzylamin anstelle von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin verwendet wurde. LC-MS für C30H35F4N2O [M + H]+ berechnet 512,26, gefunden 515,20.
  • BEISPIEL 30
    Figure 00510004
  • Die Titelverbindung wurde in Form eines reinen cis-Diastereoisomers durch Anwendung einer Synthesesequenz hergestellt, die analog zu der in Beispiel 26 beschriebenen Sequenz war, außer dass 4-Chlor-3-(trifluormethyl)benzylamin anstelle von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin verwendet wurde. LC-MS für C30H35ClF3N2O [M + H]+ berechnet 531,23, gefunden 531,25.
  • ZWISCHENPRODUKT 5
    Figure 00520001
  • Schritt A
    Figure 00520002
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (650 μl, 4,64 mmol) in THF (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit Butyllithium (1,86 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 4,64 mmol) behandelt. Nach 15minütigem Rühren bei –78°C wurde das unverdünnte Methyl-3-methylencyclopentancarboxylat (Trost, B. M., Chan, M. T., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 2315) (500 μl, (= 575 mg) 4,104 mmol) mittels Spritze zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt. Unverdünntes 1-Brompropan (972 μl, 10,70 mmol) wurde durch eine Spritze zugegeben, die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, und man ließ sie bei +5°C über Nacht stehen. Die Reaktion wurde durch Gießen auf eine wässrige Lösung von Citronensäure (10%ig, 50 ml) gequencht und das Produkt in Diethylether (6 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum (150 Torr) abgedampft. Das flüchtige Rohprodukt (773 mg, 100%) wurde so, wie es erhalten wurde, im nachfolgenden Reaktionsschritt verwendet.
  • Schritt B
    Figure 00520003
  • Eine Lösung von Methyl-3-methylen-1-propylcyclopentancarboxylat (712 mg, 3,906 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und ein Ozon-Strom durchgeleitet, bis die dauerhafte blaue Färbung den vollständigen Verbrauch des Olefins anzeigte. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom fortgespült, und man ließ die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat mit 3-Methyl-4-spiroindenylpiperidin-Hydrochlorid (Zwischenprodukt 1, 828 mg, 3,51 mmol), Diisopropylethylamin (611 μl, 3,51 mmol), zerstoßenen 4 Å-Molekularsieben (1,0 g) versetzt und die resultierende Mischung mit Natriumtriacetoxyborhydrid (2,48 g, 11,72 mmol) behandelt. Nach 24stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die Siebe abfiltriert, das Filtrat mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (1 × 50 ml), Wasser (3 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (wasserfreies Natriumsulfat) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockene abgedampft, um 1,3081 g (91%) Rohprodukt in Form einer cis/trans-Diastereoisomerenmischung zu ergeben. Das ungefähre Verhältnis der jeweiligen Diastereoisomere betrug 1:1. Die Mischung wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Reaktionsschritt verwendet. LC-MS für C24H34NO2 [M + H]+ berechnet 367,25, gefunden 367,30.
  • Schritt C
    Figure 00530001
  • Eine Mischung aus dem Ester aus dem vorherigen Schritt (1,3081 g, 3,559 mmol) und 50%igem wässrigem Natriumhydroxid (20 ml) wurde mit Ethanol homogenisiert und 0,5 Stunden bei 60°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser (50 ml) gelöst. Der pH-Wert wurde mit 2 N HCl neutral eingestellt und die Aminosäure mit Chloroform (6 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Die verbliebene Mischung aus den cis- und trans-diastereoisomeren Säuren (738 mg) wurde durch präparative DC (Dichlormethan:Methanol/90:10) weiter gereinigt, um 254,4 mg (20%) des reinen cis-Diastereoisomers zu ergeben. LC-MS für C23H32NO2 [M + H]+ berechnet 354,24, gefunden 354,25.
  • BEISPIEL 31
    Figure 00530002
  • Eine Mischung aus der Säure (Zwischenprodukt 5, 35,4 mg, 0,1 mmol), 5-Fluor-3-trifluormethylbenzylamin (15 μl, 0,1 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (13,6 mg, 0,1 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 29 mg, 0,15 mmol) behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (4 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 3 ml), Salzlösung (1 × 3 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 67,1 mg Rohprodukt zu ergeben, das durch präparative DC (Elutionsmittel: 100% Ethylacetat) gereinigt wurde, um 27,8 mg (52%) Reinprodukt als das cis-Diastereoisomerenpaar zu ergeben. LC-MS für C31H37F4N2O [M + H]+ berechnet 529,28, gefunden 529,30.
  • ZWISCHENPRODUKT 6
    Figure 00540001
  • Schritt A Methyl-3-methylen-1-isobutylcyclopentancarboxylat
    Figure 00540002
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (5,30 ml, 37,6 mmol) in THF (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mittels Spritze mit n-Butyllithium (15 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 37,6 mmol) versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei –78°C wurde Methyl-3-methylencyclopentancarboxylat (4,00 ml, 32,7 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde bei –78°C eine weitere Stunde gerührt und mittels Spritze mit 2-Methyl-1-brompropan (7,12 ml, 75,2 mmol) versetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde bei –78°C gerührt und anschließend 24 Stunden bei +5°C gehalten. Die Reaktion wurde durch Gießen auf eine 10%ige Citronensäurelösung gequencht und mit Hexan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel zur Trockene abgedampft. Das verbliebene Öl (6,71 g) wurde durch Destillation (Sdp.: 105–108°C bei 15 Torr) weiter gereinigt, um 3,9211 g (61%) des Reinprodukts zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 4,88 (br. s, 1H), 4,81 (br. s, 1h), 3,67 (s, 3H), 2,85 (br. d, J = 16,25 Hz, 1H9, 2,34 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 0,86 (br. d, J = 6,0 Hz, 6H). 13C-NMR (CDCl3, 500 MHz): 177,73, 150,24, 106,12, 53,48, 51,61, 46,79, 43,41, 35,96, 30,62, 25,90, 23,52, 23,42.
  • Schritt B
    Figure 00540003
  • Eine Lösung von Methyl-3-methylen-1-isobutylcyclopentancarboxylat (400 μl, 2,12 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und ein Ozon-Strom durchgeleitet, bis die dauerhafte blaue Färbung den vollständigen Verbrauch des Olefins anzeigte. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom fortgespült, und man ließ die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat mit 3-Methyl-4-spiroindenylpiperidin-Hydrochlorid (Zwischenprodukt 1, 500 mg, 2,12 mmol), Diisopropylethylamin (314 μl, 2,12 mmol), zerstoßenen 4 Å-Molekularsieben (1,4 g) versetzt und die resultierende Mischung mit Natriumtriacetoxyborhydrid (1,36 g, 6,39 mmol) behandelt. Nach 24stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die Siebe abfiltriert, das Filtrat mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (1 × 50 ml), Wasser (3 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (wasserfreies Natriumsulfat) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockene abgedampft, um 800 mg Rohprodukt zu ergeben, das durch präparative DC (Elutionsmittel 100% Ethylacetat) weiter gereinigt wurde, um 360 mg (44%) des Rohprodukts in Form einer cis/trans-Diastereoisomerenmischung in einem ungefähren Verhältnis von 1:1 zu ergeben. Es wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Reaktionsschritt verwendet. LC-MS für C25H36NO2 [M + H]+ berechnet 382,27, gefunden 382,05.
  • Schritt C
    Figure 00550001
  • Eine Lösung des Esters aus dem vorherigen Schritt (360 mg, 0,944 mmol) in einer Mischung aus Dioxan (4 ml) und Wasser (4 ml), die Lithiumhydroxid-Monohydrat (165 mg, 3,915 mmol) enthielt, wurde mit Methanol homogenisiert und 8 Stunden bei 80°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser (10 ml) gelöst. Der pH-Wert wurde mit 2 N HCl neutral eingestellt und die Aminosäure mit Chloroform (6 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um 342,4 mg des erwünschten Produkts als eine Mischung aus den cis- und trans-diastereoisomeren Säuren in einem Verhältnis von etwa 4:1 zu ergeben. LC-MS für C24H34NO2 [M + H]+ berechnet 368,25, gefunden 368,20.
  • BEISPIEL 32
    Figure 00550002
  • Eine Mischung aus der Säure (Zwischenprodukt 6, 37,0 mg, 0,1 mmol), 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin (15 μl, 0,1 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (13,6 mg, 0,1 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 26 mg, 0,15 mmol) behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (4 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 3 ml), Salzlösung (1 × 3 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 52,7 mg Rohprodukt zu ergeben, das durch präparative DC (Elutionsmittel: 100% Ethylacetat) gereinigt wurde, um 28,3 mg, (52%) Reinprodukt zu ergeben. Die einzelnen Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten (Flächen-%) der jeweiligen Diastereoisomere an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) betrugen 6,9 (40%), 7,5 (40%), 12,4 (9%) bzw. 16,9 Minuten (7%). LC-MS für C32H39F4N2O [M + H]+ berechnet 543,29, gefunden 543,30.
  • BEISPIEL 33
    Figure 00560001
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz hergestellt, die analog zu der in Beispiel 32 beschriebenen Sequenz war, außer dass 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin anstelle von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin verwendet wurde. Die einzelnen Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten der jeweiligen Diastereoisomere an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) betrugen 6,4 (42%), 7,3 (42%), 9,7 (7%) bzw. 12,2 (8%). LC-MS für C33H38F6N2O [M + H]+ berechnet 593,29, gefunden 593,30.
  • ZWISCHENPRODUKT 7
    Figure 00560002
  • Schritt A
    Figure 00560003
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (662 μl, 4,72 mmol) in THF (10 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit Butyllithium (1,89 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 4,72 mmol) behandelt. Nach 15minütigem Rühren bei –78°C wurde das unverdünnte Methyl-3-methylencyclopentancarboxylat (Trost, B. M., Chan, M. T., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 2315) (500 μl, 4,104 mmol) mittels Spritze zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt. Unverdünntes Cyclopropylmethylbromid (1,20 ml, 12,312 mmol) wurde durch eine Spritze zugegeben, die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, und man ließ sie bei +5°C über Nacht stehen. Die Reaktion wurde durch Gießen auf eine wässrige Lösung von Citronensäure (10%ig, 50 ml) gequencht und das Produkt in Diethylether (6 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum (150 Torr) abgedampft. Das flüchtige Rohprodukt (771 mg, 97%) wurde so, wie es erhalten wurde, im nachfolgenden Reaktionsschritt verwendet.
  • Schritt B
    Figure 00560004
  • Eine Lösung von Methyl-3-methylen-1-cyclopropylcyclopentancarboxylat (771 μl, 3,96 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und ein Ozon-Strom durchgeleitet, bis die dauerhafte blaue Färbung den vollständigen Verbrauch des Olefins anzeigte. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom fortgespült, und man ließ die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat mit 3-Methyl-4-spiroindenylpiperidin-Hydrochlorid (Zwischenprodukt 1, 840 mg, 3,56 mmol), Diisopropylethylamin (620 μl, 3,56 mmol), zerstoßenen 4 Å-Molekularsieben (1,4 g) versetzt und die resultierende Mischung mit Natriumtriacetoxyborhydrid (2,52 g, 10,68 mmol) behandelt. Nach 24stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die Siebe abfiltriert, das Filtrat mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (1 × 50 ml), Wasser (3 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (wasserfreies Natriumsulfat) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockene abgedampft, um 1,27 g rohe cis/trans-Diastereoisomerenmischung in einem Verhältnis von etwa 2:1 zu ergeben. Die Mischung wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Reaktionsschritt verwendet. LC-MS für C25H34NO2 [M + H]+ berechnet 380,25, gefunden 380,20.
  • Schritt C
    Figure 00570001
  • Eine Mischung aus dem Ester aus dem vorherigen Schritt (1,27 g, 3,3462 mmol) und 50%igem wässrigem Natriumhydroxid (20 ml) wurde mit Ethanol homogenisiert und 0,5 Stunden bei 60°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser (50 ml) gelöst. Der pH-Wert wurde mit 2 N HCl neutral eingestellt und die Aminosäure mit Chloroform (6 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Die verbliebene Mischung aus den cis- und trans-diastereoisomeren Säuren (653 mg) wurde durch präparative DC (Dichlormethan:Methanol/90:10) weiter gereinigt, um 256,1 mg (21%) des reinen cis-Diastereoisomers zu ergeben. LC-MS für C24H32NO2 [M + H]+ berechnet 366,24, gefunden 366,25.
  • BEISPIEL 34
    Figure 00570002
  • Eine Mischung aus der Säure (Zwischenprodukt 7, 37,0 mg, 0,1 mmol), 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin (15 μl, 0,1 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (13,6 mg, 0,1 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 26 mg, 0,15 mmol) behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (4 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 3 ml), Salzlösung (1 × 3 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 55,7 mg Rohprodukt zu ergeben, das durch präparative DC (Elutionsmittel: 100% Ethylacetat) gereinigt wurde, um 28,3 mg, (52%) reines cis-Diastereoisomerenpaar zu ergeben. LC-MS für C32H36F4N2O [M + H]+ berechnet 541,28, gefunden 541,30.
  • ZWISCHENPRODUKT 8
    Figure 00580001
  • Schritt A
    Figure 00580002
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (530 μl, 3,76 mmol) in THF (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit Butyllithium (1,50 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 3,76 mmol) behandelt. Nach 15minütigem Rühren bei –78°C wurde das unverdünnte Methyl-3-methylencyclopentancarboxylat (Trost, B. M., Chan, M. T., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 2315) (400 μl, 3,27 mmol) mittels Spritze zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt. Unverdünntes Cyclobutylmethylbromid (1,10 ml, 9,81 mmol) wurde durch eine Spritze zugegeben, die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, und man ließ sie bei +5°C über Nacht stehen. Die Reaktion wurde durch Gießen auf eine wässrige Lösung von Citronensäure (10%ig, 50 ml) gequencht und das Produkt in Diethylether (6 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum (150 Torr) abgedampft. Das flüchtige Rohprodukt (477 mg, 70%) wurde so, wie es erhalten wurde, im nachfolgenden Reaktionsschritt verwendet.
  • Schritt B
    Figure 00580003
  • Eine Lösung von Methyl-3-methylen-1-cyclobutylmethylcyclopentancarboxylat (434 mg, 2,085 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und ein Ozon-Strom durchgeleitet, bis die dauerhafte blaue Färbung den vollständigen Verbrauch des Olefins anzeigte. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom fortgespült, und man ließ die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat mit 3-Methyl-4-spiroindenylpiperidin- Hydrochlorid (Zwischenprodukt 1, 492 mg, 2,085 mmol), Diisopropylethylamin (363 μl, 2,085 mmol), zerstoßenen 4 Å-Molekularsieben (1,76 g) versetzt und die resultierende Mischung mit Natriumtriacetoxyborhydrid (1,33 g, 6,255 mmol) behandelt. Nach 24stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die Siebe abfiltriert, das Filtrat mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (1 × 50 ml), Wasser (3 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (wasserfreies Natriumsulfat) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockene abgedampft, um 727 mg Rohprodukt zu ergeben. Dieses wurde durch präparative DC (Elutionsmittel: 100% Ethylacetat) weiter gereinigt, um 469 mg (57%) cis/trans-Diastereoisomerenmischung zu ergeben. LC-MS für C26H36NO2 [M + H]+ berechnet 394,27, gefunden 394,20.
  • Schritt C
    Figure 00590001
  • Eine Mischung aus dem Ester aus dem vorherigen Schritt (469 mg, 31,19 mmol) und Lithiumhydroxid-Monohydrat (200 mg, 4,765 mmol) in Dioxan (4 ml) und Wasser (4 ml) wurde mit Methanol homogenisiert und 4 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser (50 ml) gelöst. Der pH-Wert wurde mit 2 N HCl neutral eingestellt und die Aminosäure mit Chloroform (6 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Die verbliebene Mischung aus den cis- und trans-diastereoisomeren Säuren (374 mg, 83%) wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Schritt verwendet. LC-MS für C25H34NO2 [M + H]+ berechnet 380,25, gefunden 380,20.
  • BEISPIEL 35
    Figure 00590002
  • Eine Mischung aus der Saure (Zwischenprodukt 8, 38,0 mg, 0,1 mmol), 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin (15 μl, 0,1 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (13,6 mg, 0,1 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 26 mg, 0,15 mmol) behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (4 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 3 ml), Salzlösung (1 × 3 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 55,7 mg Rohprodukt zu ergeben, das durch präparative DC (Elutionsmittel: 100% Ethylacetat) gereinigt wurde, um 30,3 mg, (55%) als eine Mischung aus Isomeren zu ergeben. Die einzelnen Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten der jeweiligen reinen Enantiomere an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) und die erhaltenen Mengen waren 8,34 Minuten (6,8 mg), 9,6 Minuten (4,8 mg), 15,7 Minuten (5,8 mg) bzw. 22,5 Minuten (2,4 mg). LC-MS für C33H38F6N2O [M + H]+ berechnet 593,29, gefunden 593,30. LC-MS für C33H39F4N2O [M + H]+ berechnet 555,29, gefunden 555,25.
  • BEISPIEL 36
    Figure 00600001
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz hergestellt, die analog zu der in Beispiel 35 beschriebenen Sequenz war, außer dass 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin anstelle von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin verwendet wurde. Die einzelnen Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten der jeweiligen reinen Enantiomere an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) und die erhaltenen Mengen waren 6,26 Minuten (6,2 mg), 8,30 Minuten (6,8 mg), 9,95 Minuten (6,8 mg) bzw. 13,2 Minuten (8,0 mg). LC-MS für C34H39F6N2O [M + H]+ berechnet 605,29, gefunden 605,35.
  • ZWISCHENPRODUKT 9
    Figure 00600002
  • Schritt A
    Figure 00600003
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (530 μl, 3,76 mmol) in THF (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit Butyllithium (1,50 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 3,76 mmol) behandelt. Nach 15minütigem Rühren bei –78°C wurde das unverdünnte Methyl-3-methylencyclopentancarboxylat (Trost, B. M., Chan, M. T., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 2315) (400 μl, 3,27 mmol) mittels Spritze zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt.
  • Unverdünntes 1-Iodhexan (1,45 ml, 9,81 mmol) wurde durch eine Spritze zugegeben, die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, und man ließ sie bei +5°C über Nacht stehen. Die Reaktion wurde durch Gießen auf eine wässrige Lösung von Citronensäure (10%ig, 50 ml) gequencht und das Produkt in Diethylether (6 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum (150 Torr) abgedampft. Das flüchtige Rohprodukt (600,5 mg, 82%) wurde so, wie es erhalten wurde, im nachfolgenden Reaktionsschritt verwendet.
  • Schritt B
    Figure 00610001
  • Eine Lösung von Methyl-3-methylen-1-hexylcyclopentancarboxylat (600 mg, 2,674 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und ein Ozon-Strom durchgeleitet, bis die dauerhafte blaue Färbung den vollständigen Verbrauch des Olefins anzeigte. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom fortgespült, und man ließ die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat mit 3-Methyl-4-spiroindenylpiperidin-Hydrochlorid (Zwischenprodukt 1, 630 mg, 2,674 mmol), Diisopropylethylamin (466 μl, 2,674 mmol), zerstoßenen 4 Å-Molekularsieben (1,51 g) versetzt und die resultierende Mischung mit Natriumtriacetoxyborhydrid (1,33 g, 6,255 mmol) behandelt. Nach 24stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die Siebe abfiltriert, das Filtrat mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (1 × 50 ml), Wasser (3 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (wasserfreies Natriumsulfat) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockene abgedampft, um 872 g Rohprodukt zu ergeben. Dieses wurde durch präparative DC (Elutionsmittel: 100% Ethylacetat) weiter gereinigt, um 493 mg (45%) Produkt als eine cis/trans-Diastereoisomerenmischung zu ergeben. LC-MS für C27H40NO2 [M + H]+ berechnet 410,60, gefunden 410,40.
  • Schritt C
    Figure 00610002
  • Eine Mischung aus dem Ester aus dem vorherigen Schritt (478 g, 1,16 mmol) und Lithiumhydroxid-Monohydrat (196 mg, 4,66 mmol) in Dioxan (4 ml) und Wasser (4 ml) wurde mit Methanol homogenisiert und 4 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser (50 ml) gelöst. Der pH-Wert wurde mit 2 N HCl neutral eingestellt und die Aminosäure mit Chloroform (6 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Die verbliebene Mischung aus den cis- und trans-diastereoisomeren Säuren (367 mg, 80%) wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Schritt verwendet. LC-MS für C26H38NO2 [M + H]+ berechnet 396,28, gefunden 396,25.
  • BEISPIEL 37
    Figure 00620001
  • Eine Mischung aus der Säure (Zwischenprodukt 9, 38,0 mg, 0,1 mmol), 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamin (24 mg, 0,1 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (13,6 mg, 0,1 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 26 mg, 0,15 mmol) behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (4 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 3 ml), Salzlösung (1 × 3 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 55,7 mg Rohprodukt zu ergeben, das durch präparative DC (Elutionsmittel: 100% Ethylacetat) gereinigt wurde, um 52,7 mg, (85%) einer Mischung aus Isomeren zu ergeben. Die jeweiligen cis- und trans-Diastereoisomerenpaare wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten der jeweiligen Diastereoisomerenpaare an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) und die erhaltenen Mengen waren 6,20 Minuten (14,6 mg) bzw. 11,5 Minuten (16,5 mg). LC-MS für C35H43F6N2O [M + H]+ berechnet 621,32, gefunden 621,40
  • BEISPIEL 38
    Figure 00620002
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz hergestellt, die analog zu der in Beispiel 37 beschriebenen Sequenz war, außer dass 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin anstelle von 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin verwendet wurde. Die jeweiligen cis- und trans-Diastereoisomerenpaare wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die be obachteten Retentionszeiten der jeweiligen Diastereoisomere an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) betrugen 8,50 bzw. 11,5 Minuten. LC-MS für C34H43F4N2O [M + H]+ berechnet 571,32, gefunden 571,30.
  • ZWISCHENPRODUKT 10
    Figure 00630001
  • Schritt A
    Figure 00630002
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (530 μl, 3,76 mmol) in THF (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit Butyllithium (1,50 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 3,76 mmol) behandelt. Nach 15minütigem Rühren bei –78°C wurde das unverdünnte Methyl-3-methylencyclopentancarboxylat (Trost, B. M., Chan, M. T., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 2315) (400 μl, 3,27 mmol) mittels Spritze zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt. Unverdünntes Methoxymethylchlorid (467 μl, 9,81 mmol) wurde durch eine Spritze zugegeben, die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, und man ließ sie bei +5°C über Nacht stehen. Die Reaktion wurde durch Gießen auf eine wässrige Lösung von Citronensäure (10%ig, 50 ml) gequencht und das Produkt in Diethylether (6 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum (150 Torr) abgedampft. Das flüchtige Rohprodukt (426 mg, 70%) wurde so, wie es erhalten wurde, im nachfolgenden Reaktionsschritt verwendet.
  • Schritt B
    Figure 00630003
  • Eine Lösung von Methyl-3-methylen-1-methoxymethylcyclopentancarboxylat (426 mg, 2,312 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und ein Ozon-Strom durchgeleitet, bis die dauerhafte blaue Färbung den vollständigen Verbrauch des Olefins anzeigte. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom fortgespült, und man ließ die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat mit 3-Methyl-4-spiroindenylpiperidin-Hydrochlorid (Zwischenprodukt 1, 545 mg, 2,312 mmol), Diisopropylethylamin (402 μl, 2,312 mmol), zerstoßenen 4 Å-Molekularsieben (1,76 g) versetzt und die resultierende Mischung mit Natriumtriacetoxyborhydrid (1,47 g, 6,936 mmol) behandelt. Nach 24stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die Siebe abfiltriert, das Filtrat mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (1 × 50 ml), Wasser (3 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (wasserfreies Natriumsulfat) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockene abgedampft, um 783 mg Rohprodukt zu ergeben. Dieses wurde durch präparative DC (Elutionsmittel: 100% Ethylacetat) weiter gereinigt, um 315,8 mg (37%) Produkt als eine cis/trans-Diastereoisomerenmischung zu ergeben. LC-MS für C23H32NO3 [M + H]+ berechnet 370,23, gefunden 370,15.
  • Schritt C
    Figure 00640001
  • Eine Mischung aus dem Ester aus dem vorherigen Schritt (466 g, 1,2611 mmol) und Lithiumhydroxid-Monohydrat (511,7 mg, 5,044 mmol) in Dioxan (4 ml) und Wasser (4 ml) wurde mit Methanol homogenisiert und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser (50 ml) gelöst. Der pH-Wert wurde mit 2 N HCl neutral eingestellt und die Aminosäure mit Chloroform (6 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Die verbliebene Mischung aus den cis- und trans-diastereoisomeren Säuren (276 mg, 62%) wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Schritt verwendet. LC-MS für C22H30NO3 [M + H]+ berechnet 356,21, gefunden 356,05.
  • BEISPIEL 39
    Figure 00640002
  • Eine Mischung aus der Säure (Zwischenprodukt 10, 32,0 mg, 0,0903 mmol), 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin (25 mg, 0,0903 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (13,6 mg, 0,1 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 24 mg, 0,135 mmol) behandelt und 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (4 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 3 ml), Salzlösung (1 × 3 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 42,7 mg des erwünschten Produkts als eine Isomerenmischung zu ergeben. Das entsprechende cis-Diastereoisomerenpaar und die Enantiomere des trans-Diastereoisomerenpaars wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten der jeweiligen Diastereoisomerenpaare an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) und die erhaltenen Mengen waren 11,9 Minuten (14,4 mg, das cis-Diastereoisomerenpaar), 13,8 Minuten (9,2 mg, einzelnes Enantiomer, trans-Diastereoisomerenpaar) bzw. 23,2 Minuten (3,4 mg, einzelnes Enantiomer, trans-Diastereoisomerenpaar). LC-MS für C31H35F6N2O2 [M + H]+ berechnet 581,25, gefunden 581,35.
  • BEISPIEL 40
    Figure 00650001
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz hergestellt, die analog zu der in Beispiel 39 beschriebenen Sequenz war, außer dass 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin anstelle von 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin verwendet wurde. Die jeweiligen cis- und trans-Diastereoisomerenpaare wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten der jeweiligen Diastereoisomerenpaare an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) betrugen 19,0 bzw. 29,5 Minuten. LC-MS für C30H35F4N2O2 [M + H]+ berechnet 531,26, gefunden 531,25.
  • BEISPIEL 41
    Figure 00650002
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz hergestellt, die analog zu der in Beispiel 39 beschriebenen Sequenz war, außer dass α-(R)-Methylbenzylamin anstelle von 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin verwendet wurde. LC-MS für C30H39N2O2 [M + H]+ berechnet 459,29, gefunden 459,25.
  • ZWISCHENPRODUKT 11
    Figure 00650003
  • Schritt A Methyl-3-methylen-1-(3-prompropan-1-yl)cyclopentancarboxylat
    Figure 00660001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (662 μl, 4,72 mmol) in THF (10 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit Butyllithium (1,88 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 4,72 mmol) behandelt. Nach 15minütigem Rühren bei –78°C wurde das unverdünnte Methyl-3-methylencyclopentancarboxylat (Trost, B. M., Chan, M. T., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 2315) (500 μl, 4,102 mmol) mittels Spritze zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt. Unverdünntes 1,3-Dibrompropan (1,25 ml, 12,31 mmol) wurde durch eine Spritze zugegeben, die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, und man ließ sie bei +5°C über Nacht stehen. Die Reaktion wurde durch Gießen auf eine wässrige Lösung von Citronensäure (10%ig, 50 ml) gequencht und das Produkt in Diethylether (6 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum (150 Torr) abgedampft. Das flüchtige Rohprodukt (1,96 g) wurde so, wie es erhalten wurde, im nachfolgenden Reaktionsschritt verwendet.
  • Schritt B Methyl-3-methylen-1-(3-azidopropan-1-yl)cyclopentancarboxylat
    Figure 00660002
  • Eine Lösung von Methyl-3-methylen-1-(3-brompropan-1-yl)cyclopentancarboxylat (1,8 g, aus dem vorherigen Schritt, max. 4,102 mmol) und Natriumazid (2,66 g, 41,02 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Rühren 30 Minuten auf 60°C erwärmt. Man ließ die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abkühlen und verdünnte sie mit Diethylether (100 ml). Das DMF wurde mit Wasser (5 × 100 ml) ausgewaschen, die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 1,04 g eines beweglichen Öls zu ergeben. Dieses wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Schritt verwendet.
  • Schritt C
    Figure 00660003
  • Eine Lösung von Methyl-3-methylen-1-(3-azidopropan-1-yl)cyclopentancarboxylat (1,04 g, max. 4,102 mmol) in Dioxan (4 ml) und Wasser (4 ml), das Lithiumhydroxid-Monohydrat (668 mg, 16,41 mmol) enthielt, wurde 75 Minuten auf 85°C erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser (10 ml) gelöst. Der pH-Wert wurde mit 2 N HCl sauer eingestellt und das Produkt mit Diethylether (6 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), und das Abdampfen des Lösungs mittels im Vakuum ergab 546 mg der rohen Säure. Diese wurde im nachfolgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt D
    Figure 00670001
  • Eine Mischung aus der rohen Säure (546 mg, 2,61 mmol), 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin-Hydrochlorid (720 mg, 2,61 mmol), Diisopropylethylamin (455 μl, 2,61 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (355 mg, 2,61 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 750 g, 3,92 mmol) behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 30 ml), Salzlösung (1 × 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 887 mg des erwünschten Produkts zu ergeben, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat:Hexane (1:3)) weiter gereinigt wurde, um 479 mg (42%) des reinen erwünschten Produkts zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7,79 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 6,25 (br. t, J = 5,49 Hz, 1H), 5,0 (br. s, 1H), 4,93 (br. s, 1H), 4,62 (dd, J = 15,56, 6,18 Hz, 1H), 4,54 (dd, 15,56, 5,95 Hz, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,75 (br. d, J = 16,24 Hz, 1H), 2,50–2,33 (br. m, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,65–1,50 (br. m, 3H). LC-MS für C19H21F6N4O [M + H]+ berechnet 435,15, gefunden 435,10.
  • BEISPIEL 42
    Figure 00670002
  • Eine Lösung des Olefins 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl-3-methylen-1-(3-azidopropan-1-yl)cyclopentancarboxamid (Zwischenprodukt 11, 470 mg, 1,082 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei –78°C ozonisiert. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom entfernt. Zwischenprodukt 1 (255 mg, 1,082 mmol), Diisopropylethylamin (190 μl, 1,082 mmol) und 1,0 g Molekularsiebe (4 Å, zerstoßen) wurden zugegeben, gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (690 mg, 3,25 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach sie mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt wurde. Die Siebe wurden abfiltriert (Celite), das Filtrat mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (1 × 50 ml), Wasser (2 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (wasserfr. Natriumsulfat) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand (587,7 mg) durch präparative Dünnschichtchromatographie (Analtech, Silica Gel GF, 1000 μ, 100% Ethylacetat) weiter gereinigt, um 313 mg (47%) des erwünschten Produkts als eine Mischung aus cis- und trans-Diastereoisomerenpaare zu ergeben. Diese Mischung wurde unter Verwendung einer chiralen präparativen Diacel-Chiralcel-OD-HPLC-Säule mit Hexan:Ethanol (97:3) als Elutionsmittel bei einer Fließrate von 9 ml/Minute in die jeweiligen cis-Enantiomere und das trans-Diastereoisomerenpaar aufgetrennt. Die Retentionszeiten der einzelnen Isomere (analytische 250 × 4,6 mm-Säule, 1,0 ml/Minute) waren 8,06 Minuten (54%, cis-Paar), 11,30 (23%, trans-Enantiomer), 18,03 (23%, trans-Enantiomer). LC-MS für C32H36F6N5O [M + H]+ berechnet 620,27 gefunden 620,30.
  • BEISPIEL 43
    Figure 00680001
  • Eine Lösung des am schnellsten eluierenden Diastereoisomerenpaars des Azids von Beispiel 42 (133 mg, 0,2146 mmol) in THF (4 ml), das 40 μl Wasser enthielt, wurde mit Triphenylphosphin (85 mg, 0,322 mmol) behandelt und 5 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser (10 ml) verdünnt. Der pH-Wert wurde mit 2 N HCl sauer eingestellt, und die nichtbasischen Verbindungen wurden in Hexan:Ether (4:1) extrahiert. Die wässrige Phase wurde basisch gemacht (5 N NaOH) und das Amin in Dichlormethan (5 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um 95,3 mg (75%) des reinen cis-diastereoisomeren Produkts zu ergeben. LC-MS für C32H38F6N3O [M + H]+ berechnet 594,28, gefunden 594,25.
  • BEISPIEL 44
    Figure 00680002
  • Eine Lösung des Amin-Hydrochlorids von Beispiel 43 (14,0 mg, 0,0237 mmol) und Diisopropylethylamin (12,3 μl, 0,071 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (4,7 μl, 0,05 mmol) behandelt und 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (8 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 4 ml) gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das reine cis-diastereoisomere Produkt (14,2 mg, 94%) wurde in Form eines viskosen Öls erhalten. LC-MS für C34H40F6N3O2 [M + H]+ berechnet 636,29, gefunden 636,40.
  • BEISPIEL 45
    Figure 00690001
  • Die Titelverbindung wurde in Form des cis-diastereoisomeren Produkts durch Nacharbeiten des in Beispiel 44 beschriebenen Verfahrens synthetisiert, außer dass Methansulfonylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet wurde. LC-MS für C33H40F6N3O3S [M + H]+ berechnet 672,26, gefunden 672,25.
  • ZWISCHENPRODUKT 12
    Figure 00690002
  • Schritt A
    Figure 00690003
  • Zu einer Lösung von 3-Cyclopenten-1-carbonsäure (Org. Synth. 75, S. 195–200, 1998) (31,5 g, 281 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (300 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Kaliumcarbonat (97 g, 703 mmol) und Iodmethan (35 ml, 563 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt, dann in Wasser (1 Liter) gegossen und mit Diethylether (3 × 400 ml) extrahiert. Die vereinten Diethyletherschichten wurden mit Wasser (3 × 500 ml), gesättigtem NaCl (200 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 34 g (96%) Rohprodukt zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 5,64 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,11 (quintett, J = 8,5 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 8,3 Hz, 4H).
  • Schritt B
    Figure 00690004
  • Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von Diisopropylamin (34,4 ml, 0,25 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (250 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde langsam Butyllithium (100 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 0,25 Mol) zugegeben und die resultierende Mischung 10 Minuten bei –78°C gerührt. Zu dieser Mischung wurde Methyl-3-cyclopentencarboxylat (25,75 g, 0,2 Mol) zugegeben, nach weiterem 15minütigem Rühren wurde 2-Iodpropan (41 ml, 0,409 Mol) zugegeben, und man setzte das Rühren der Mischung bei –78°C 30 Minuten fort und ließ sie dann auf +4°C erwärmen und ließ sie bei dieser Temperatur 72 Stunden stehen. Die Reaktionsmischung wurde in 5%ige Citronensäurelösung (700 ml) gegossen und mit Diethylether (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinten Diethyletherschichten wurden mit Wasser (2 × 500 ml), gesättigtem NaCl (1 × 100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Vakuumdestillation bei 50°C @ 5 mm Hg gereinigt, um 28,9 g (86%) Produkt zu ergeben. H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 5,54 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,85 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 2,30 (dd, J = 14,9 Hz, 2H), 2,07 (quintett, J = 6,6 Hz, 1H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Schritt C
    Figure 00700001
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von Boranmethylsulfid (20 ml, 200 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit Hilfe einer Kanüle eine Lösung von Cyclopentenester, hergestellt in Schritt B, (28,9 g, 172 mmol) zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit Natriumhydroxid (60 ml einer 3 N Lösung, 181 mmol) versetzt, gefolgt von 30%igem Wasserstoffperoxid (65 ml), und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei 40°C gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (600 ml) gegossen und mit Diethylether (3 × 200 ml) extrahiert, die vereinten Diethyletherschichten wurden mit Wasser (3 × 500 ml), gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silica mit 20% EtOAc/Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, um 18,5 g (58%) Produkt zu ergeben.
  • Schritt D
    Figure 00700002
  • Zu einer (–78°C) Lösung von Oxalylchlorid (55 ml einer 2 M Lösung in Dichlormethan, 109 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (300 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise Dimethylsulfoxid (15,5 ml, 219 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 10 Minuten bei –78°C gerührt. Zu dieser Mischung wurde mit Hilfe einer Kanüle eine Lösung des Produkts von Schritt C (18,5 g, 99 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 15 Minuten bei –78°C gerührt, dann mit Triethylamin (69 ml, 497 mmol) versetzt, und die resultierende Mischung ließ man innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (500 ml), gesättigtem NaCl (150 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 18 g zu ergeben, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurden.
  • Schritt E
    Figure 00700003
  • Zu einer Lösung des in Schritt D hergestellten Cyclopentanons (18 g, 98 mmol) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (500 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 4-(4-Fluorphenyl)piperidin-Hydrochlorid (25 g, 116 mmol), Diisopropylethylamin (20,4 ml, 116 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (112 g, 531 mmol) und 4 Å-Molekularsiebe (Pulver, 10 g) zugegeben. Die Mischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Dichlormethan (500 ml) verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (500 ml), Wasser (500 ml), gesättigtem NaCl (200 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 28 g (82%) zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt F 1-Isopropyl-3-(4-(4-fluorphenyl)piperidin-1-yl)cyclopentancarbonsäure
    Figure 00710001
  • Zu einer Lösung des in Schritt E hergestellten Cyclopentanmethylesters (28 g, 81 mmol) in Ethanol (500 ml) wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid (30 g, 535 mmol) in Wasser (100 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde im Vakuum eingeengt, um das Ethanol zu entfernen, und der Rückstand mit Wasser (200 ml) versetzt. Die Mischung wurde mit Diethylether (3 × 200 ml) extrahiert und die wässrige Schicht durch die Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH = 7 gebracht. Die Mischung wurde mit einer Mischung aus 9/1 Chloroform/2-Propanol (3 × 150 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Aceton (70 ml) zugegeben und die Mischung zum Sieden erhitzt, dann ließ man sie 16 Stunden bei +5°C stehen. Das Aceton wurde von dem weißen Feststoff abdekantiert und der verbliebene Feststoff getrocknet, um 11,5 g (43%) Produkt zu ergeben, das eine 9:1-Mischung aus cis- und trans-Isomeren war. ESI-MS berechnet für C20H28FNO2: 333; gefunden: 334 (M + H).
  • ZWISCHENPRODUKT 13
    Figure 00710002
  • Schritt A
    Figure 00710003
  • Zu einer Suspension von 3-Nitrobenzylamin-Hydrochlorid (5 g, 26,5 mmol) und Benzyl chlorformiat (2,8 ml, 26,5 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde eine Lösung von Kaliumcarbonat (8 g, 58,3 mmol) in Wasser (100 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 18 Stunden kräftig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 5%iger Citronensäurelösung (200 ml), gesättigtem NaHCO3 (150 ml), gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäure (50 ml) und Wasser (200 ml) gelöst und mit aktiviertem Eisenpulver (12 g, 215 mmol) versetzt, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren von oben 2 Stunden auf 90°C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und der Filterkuchen mit EtOAC (200 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde getrennt und die wässrige Schicht mit weiteren Portionen EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert, die EtOAc-Schichten wurden vereint und mit Wasser (3 × 300 ml), gesättigtem NaHCO3 (300 ml), gesättigtem NaCl (150 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Silica, Elutionsmittel 20% EtOAc/Hexane) gereinigt, um 4,8 g (71%) Produkt zu ergeben. H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,38 (m, 5H), 7m, 12 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,05 (br. s, 1H), 4,31 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
  • Schritt B
    Figure 00720001
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung des in Schritt A hergestellten Anilins (4,8 g, 18,8 mmol) und Pyridin (3,8 ml, 46,9 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Trifluoressigsäureanhydrid (4,0 ml, 28,1 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Eis/Wasser (500 ml) gegossen, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiteren Portionen Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden mit 1 N HCl (4 × 100 ml)m, gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Silica, Elution mit einem Gradienten, der von 10% EtOAc/Hexane auf 30% EtOAc/Hexane anstieg) gereinigt, um 2,52 g (38%) Produkt zu ergeben. H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,18 (br. s, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,22 (br. s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,36 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
  • Schritt C
    Figure 00720002
  • Eine Suspension aus dem in Schritt B hergestellten Trifluoracetamid (2,52 g, 7,2 mmol) und Triphenylphosphin (2,81 g, 10,7 mmol) in wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) wurde 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der resultierende Rückstand in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Hilfe einer Kanüle zu einer Lösung von Natriumazid (465 mg, 7,2 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (75 ml) zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (600 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert, die vereinten EtOAc-Schichten wurden mit Wasser (2 × 100 ml), gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Silica, Elution mit 25% EtOAc/Hexane) gereinigt, um 1,6 g (59%) Produkt zu ergeben. H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,62–7,43 (m, 3H), 7,43–7,26 (m, 6H), 5,43 (br. s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,50 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
  • Schritt D
    Figure 00730001
  • Zu einer mit Stickstoff gespülten Lösung des in Schritt C hergestellten Benzylcarbamats (1,6 g, 4,2 mmol) in Methanol (75 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle (200 mg) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter einem Wasserstoffballon 7 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Silica, Elutionsmittel 0,5/2,5/97 konzentriertes Ammoniumhydroxid/Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um 850 mg (81%) Produkt zu ergeben. H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 1,53 (s, 2H). ESI-MS berechn. für C9H8F3N5: 243; gefunden: 244 (M + H).
  • BEISPIEL 46
    Figure 00730002
  • Eine Mischung aus der Säure (Zwischenprodukt 12, 50,0 mg, 0,15 mmol), 2-Ethoxybenzylamin (25 μl, 0,15 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (21,0 mg, 0,15 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 45,0 mg, 0,23 mmol) behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (4 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 3 ml), Salzlösung (1 × 3 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 39 mg des erwünschten Produkts mit ausreichender Reinheit zu ergeben (> 97%, HPLC, > 90% cis-Diastereoisomer). LC-MS für C32H35F6N2O [M + H]+ berechnet 467,30, gefunden 467,35.
  • BEISPIEL 47
    Figure 00730003
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 46 beschrieben hergestellt, außer dass 2-Difluormethoxybenzylamin anstelle von 2-Ethoxybenzylamin verwendet wurde. Das Produkt enthielt mehr als 90% des entsprechenden cis-Diastereoisomers. LC-MS für C28H36N2O2F3 [M + H]+ berechnet 489,27, gefunden 489,25.
  • BEISPIEL 48
    Figure 00740001
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 46 beschrieben hergestellt, außer dass 5-Chlor-2-methoxybenzylamin anstelle von 2-Ethoxybenzylamin verwendet wurde. Das Produkt enthielt mehr als 90% des entsprechenden cis-Diastereoisomers. LC-MS für C28H37N2O2ClF [M + H]+ berechnet 487,24, gefunden 487,30.
  • BEISPIEL 49
    Figure 00740002
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 46 beschrieben hergestellt, außer dass 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzylamin anstelle von 2-Ethoxybenzylamin verwendet wurde. Das Produkt enthielt mehr als 90% des entsprechenden cis-Diastereoisomers. LC-MS für C29H37N2O2F4 [M + H]+ berechnet 521,27, gefunden 521,35.
  • BEISPIEL 50
    Figure 00740003
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 46 beschrieben hergestellt, außer dass 2-Chlor-5-trifluormethylbenzylamin anstelle von 2-Ethoxybenzylamin verwendet wurde. Das Produkt enthielt mehr als 90% des entsprechenden cis-Diastereoisomers. LC-MS für C28H34N2OClF4 [M + H]+ berechnet 525,22, gefunden 525,25.
  • BEISPIEL 51
    Figure 00740004
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 46 beschrieben hergestellt, außer dass 3-Isopropoxybenzylamin anstelle von 2-Ethoxybenzylamin verwendet wurde. LC-MS für C30H42N2O2F [M + H]+ berechnet 481,32, gefunden 481,30.
  • BEISPIEL 52
    Figure 00750001
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 46 beschrieben hergestellt, außer dass 3-Methansulfonylaminobenzylamin anstelle von 2-Ethoxybenzylamin verwendet wurde. Das Produkt enthielt mehr als 90% des entsprechenden cis-Diastereoisomers. LC-MS für C28H39N3O3FS [M + H]+ berechnet 515,26, gefunden 516,25.
  • BEISPIEL 53
    Figure 00750002
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 46 beschrieben hergestellt, außer dass 3-Trifluormethylthiobenzylamin anstelle von 2-Ethoxybenzylamin verwendet wurde. Das Produkt enthielt mehr als 90% des entsprechenden cis-Diastereoisomers. LC-MS für C28H35N2OF4S [M + H]+ berechnet 523,23, gefunden 523,30.
  • BEISPIEL 54
    Figure 00750003
  • Zwischenprodukt 13 (104 mg, 0,43 mmol) wurde mit Zwischenprodukt 12 (150 mg, 0,43 mmol), EDC (166 mg, 0,86 mmol) und HOAt (59 mg, 0,43 mmol) in Dichlormethan (10 ml) kombiniert und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Es wurde mit weiterem Dichlormethan (15 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 25 ml), gesättigtem NaCl (15 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf 2 präparative DC-Platten (Silica, 1,0 mm) aufgetragen und mit 0,5/5/94,5 konzentriertes Ammoniumhydroxid/Methanol/Dichlormethan eluiert. Das gereinigte Produkt (cis-Racemat) wurde durch Auflösen in Methanol (2 ml) und Zugabe von 4 N HCl in Dioxan (1 ml) und Einengen in sein Hydrochloridsalz umgewandelt. Der Rückstand wurde in 1:2 CH2Cl2:Hexane (5 ml) suspendiert und zu einem weißen Pulver eingedampft, 155 mg (61%). ESI-MS berechn. für C29H34F4N6O: 558, gefunden: 559 (M + H).
  • BEISPIEL 55
    Figure 00760001
  • Beispiel 55 wurde auf eine ähnliche Weise wie Beispiel 54 hergestellt, wobei Zwischenprodukt 13 durch 3,4-Dichlorbenzylamin ersetzt wurde. Das Produkt enthielt mehr als 90% des entsprechenden cis-Diastereoisomers. ESI-MS berechn. für C27H33Cl2FN2O: 490, gefunden: 491 (M + H).
  • BEISPIEL 56
    Figure 00760002
  • Beispiel 56 wurde auf eine ähnliche Weise wie Beispiel 54 hergestellt, wobei Zwischenprodukt 13 durch 3,4-Difluorbenzylamin ersetzt wurde. Das Produkt enthielt mehr als 90% des entsprechenden cis-Diastereoisomers. ESI-MS berechn. für C27H33F3N2O: 458, gefunden: 459 (M + H).
  • BEISPIEL 57
    Figure 00760003
  • Beispiel 57 wurde auf eine ähnliche Weise wie Beispiel 54 hergestellt, wobei Zwischenprodukt 13 durch 2-Methoxybenzylamin ersetzt wurde. Das Produkt enthielt mehr als 90% des entsprechenden cis-Diastereoisomers. ESI-MS berechn. für C28H37FN2O2: 452, gefunden: 453 (M + H).
  • BEISPIEL 58
    Figure 00760004
  • Beispiel 58 wurde auf eine ähnliche Weise wie Beispiel 54 hergestellt, wobei Zwischenprodukt 13 durch Benzylamin ersetzt wurde. Das Produkt enthielt mehr als 90% des entsprechenden cis-Diastereoisomers. ESI-MS berechn. für C27H35FN2O: 422, gefunden: 423 (M + H).
  • BEISPIEL 59
    Figure 00770001
  • Beispiel 59 wurde auf eine ähnliche Weise wie Beispiel 54 hergestellt, wobei Zwischenprodukt 13 durch (S)-(–)-α-Methylbenzylamin ersetzt wurde. Das Produkt enthielt mehr als 90% des entsprechenden cis-Diastereoisomers. ESI-MS berechn. für C28H37FN2O: 436, gefunden: 437 (M + H).
  • BEISPIEL 60
    Figure 00770002
  • Beispiel 60 wurde auf eine ähnliche Weise wie Beispiel 54 hergestellt, wobei Zwischenprodukt 13 durch 2-Amino-2-phenylpropan ersetzt wurde. Das Produkt enthielt mehr als 90% des entsprechenden cis-Diastereoisomers. ESI-MS berechn. für C29H39FN2O: 450, gefunden: 451 (M + H).
  • BEISPIEL 61
    Figure 00770003
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 46 beschrieben hergestellt, außer dass α-Methyloxycarbonyl-3-trifluormethylbenzylamin anstelle von 2-Ethoxybenzylamin verwendet wurde. Das Produkt enthielt mehr als 90% des entsprechenden cis-Diastereoisomers. LC-MS für C30H37N2O3F4 [M + H]+ berechnet 549,27, gefunden 549,25.
  • ZWISCHENPRODUKT 14
    Figure 00780001
  • Schritt A Methyl-3-(4-phenyl)piperidin-1-yl)-1-isopropylcyclopentancarboxylat
    Figure 00780002
  • Zu einer Lösung des Methyl-3-oxo-1-isopropylcyclopentancarboxylats (siehe Zwischenprodukt 12, Schritt D, 1,0 g, 5,43 mmol), 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid (1,074, 5,43 mmol), zerstoßenen 4 Å-Molekularsieben (3,84 g) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (50 ml) und Diisopropylethylamin (946 μl, 5,43 mmol) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (3,45 g, 16,3 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (50 ml), Wasser (50 ml), gesättigtem NaCl (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 1,83 g (100%) des erwünschten Produkts als eine etwa 1:1-Mischung aus den jeweiligen cis- und trans-diastereoisomeren Estern zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet. LC-MS für C21H32NO2 [M + H]+ berechnet 330,24, gefunden 330,35.
  • Schritt B
    Figure 00780003
  • Eine Lösung von Methyl-3-((4-phenyl)piperidin-1-yl)-1-isopropylcyclopentancarboxylat (1,831 g, 5,56 mmol) in einer Mischung aus Dioxan (6,0 ml) und Wasser (6,0 ml), das Lithiumhydroxid-Monohydrat (933 mg, 22,3 mmol) enthielt, wurde mit Methanol homogenisiert und 48 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser (10 ml) aufgenommen. Er wurde mit Diethylether (3 × 20 ml) extrahiert, wonach der pH-Wert der wässrigen Phase mit 2 N HCl neutral eingestellt wurde. Die Aminosäure wurde mit Chloroform (6 × 50 ml) extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der verbliebene Feststoff wurde mit heißem Aceton verrieben, um 840 mg (48%) der reinen Säure in Form eines weißen Feststoffs zu ergeben, der nur Spuren (< 5%) des entsprechenden trans-Diastereoisomers enthielt. LC-MS für C20H30NO2 [M + H]+ berechnet 316,22, gefunden 316,30.
  • BEISPIEL 62
    Figure 00790001
  • Eine Mischung aus der Säure (Zwischenprodukt 14, 63,0 mg, 0,20 mmol), 3-Trifluormethylbenzylamin (29 μl, 0,20 mmol), Dimethylaminopyridin (3,0 mg, 0,03 mmol) in Dichlormethan (6 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 58,0 mg, 0,30 mmol) behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (4 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 3 ml), Salzlösung (1 × 3 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 87 mg des Rohprodukts zu ergeben, das durch präparative DC (100% Ethylacetat) weiter gereinigt wurde, um 84 mg (89%) des reinen Produkts zu ergeben. Die einzelnen Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Isopropylalkohol (93:7) als Elutionsmittel erhalten. Die Retentionszeiten der jeweiligen cis-Enantiomere, beobachtet an einer identischen analytischen Säule (4,6 × 250 mm, 1,0 ml/Minute Fluss) betrugen 14,7 bzw. 17,5 Minuten. LC-MS für C28H36F3N2O [M + H]+ berechnet 473,27, gefunden 473,35.
  • BEISPIEL 63
    Figure 00790002
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 62 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin anstelle von 3-Trifluormethylbenzylamin verwendet wurde. LC-MS für C28H35F4N2O [M + H]+ berechnet 491,26, gefunden 491,30.
  • BEISPIEL 64
    Figure 00790003
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 62 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass 3-Trifluormethoxybenzylamin anstelle von 3-Trifluormethylbenzylamin verwendet wurde. LC-MS für C28H36N2O2F3 [M + H]+ berechnet 489,27, gefunden 489,30.
  • BEISPIEL 65
    Figure 00800001
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 62 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass 3-Difluormethoxybenzylamin anstelle von 3-Trifluormethylbenzylamin verwendet wurde. Einzelne Enantiomere wurden durch Verwendung einer Diacel-Chiralpak-AD-Säule mit Hexan:Ethanol/97:3 als Elutionsmittel erhalten. LC-MS für C28H37N2O2F2 [M + H]+ berechnet 471,27, gefunden 471,30.
  • BEISPIEL 66
    Figure 00800002
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 62 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass 3-Chlorbenzylamin anstelle von 3-Trifluormethylbenzylamin verwendet wurde. Einzelne Enantiomere wurden durch Verwendung einer Diacel-Chiralpak-AD-Säule mit Hexan:Ethanol/97:3 als Elutionsmittel erhalten. LC-MS für C27H36N2OCl [M + H]+ berechnet 389,24, gefunden 389,30.
  • ZWISCHENPRODUKT 15
    Figure 00800003
  • Schritt A 4-Cyano-4-cyclopropylcyclopenten
    Figure 00800004
  • Eine unverdünnte Mischung aus Cyclopropylacetonitril (40 g, 0,493 mol) und 1,4-Dichlor-cis-2-buten (40 ml, 0,380 mol) wurde in einen 1-l-Dreihals-Reaktionskolben gegeben, der mit einem Zugabetrichter, einem Rückflusskühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet war, und unter eine statische Stickstoffatmosphäre gesetzt. Eine Lösung von Lithiumhexamethyldisilazan (250 g, 1,49 mol) in trockenem Dimethoxyethan (330 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (30 ml) wurde zugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung stieg spontan auf etwa 90°C, und die restliche Base wurde mit einer Geschwindigkeit zugegeben, die diese Temperatur beibehielt. Nachdem die Zugabe beendet war, ließ man die Temperatur auf RT abkühlen, und die Reaktion wurde durch Gießen auf 500 g Eis gequencht. Die wässrige Schicht wurde mit Hexanen (3 × 300 ml) extrahiert, die vereinten organischen Teile wurden mit Wasser (3 × 200 ml), Salzlösung (1 × 100 ml) rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration durch einen Kieselgelpfropfen und das Abdampfen des Lösungsmittels ergaben 136 g bewegliches Öl, das durch Destillation weiter gereinigt wurde, um 84,7 g Hexamethyldisilazan (40 bis 50°C bei 40 mm Hg) und 22,8 g (45%) des erwünschten Produkts zu ergeben, Sdp.: 98 bis 103°C bei 20 mm Hg. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 5,69 (s, 2H), 2,92 (br. d, 14,9 Hz, 2H), 2,63 (br. d, 14,7 Hz, 2H), 1,12 (m, 1H), 0,55 (m, 5H).
  • Schritt B 3-Cyclopropyl-3-cyanocyclopentanon
    Figure 00810001
  • Eine Lösung von 4-Cyano-4-cyclopropylcyclopenten (4,3439 g, 32,61 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mittels Spritze mit Boran (20 ml, 20 mmol, 1 M Lösung in THF) versetzt. Das Rühren bei –78°C wurde 30 Minuten fortgesetzt, und man ließ die Reaktionsmischung auf RT erwärmen. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert (Rotavap), und der Rückstand wurde in Dichlormethan (150 ml) gelöst. Eine Mischung aus Pyridiniumchlorchromat (29,0 g, 137 mmol) und Magnesiumsulfat (28 g) wurde mittels Spatel zu der gut gerührten Suspension innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugegeben. Nach 4stündigem Rühren bei RT wurde die Reaktionsmischung durch einen Kieselgelpfropfen filtriert und mit Aceton gewaschen, bis das gesamte Produkt entfernt war (DC). Das vereinte Acetonfiltrat wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand in einer Mischung aus Ethylacetat und Hexanen (1:1, 200 ml) gelöst und durch einen frischen Kieselgelpfropfen geleitet und mehrere Male mit Ethylacetat/Hexan(1:1)-Mischung gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden zur Trockene eingedampft und der Rückstand (2,95 g) durch mplc (Ethylacetat/Hexane, 1:1) weiter gereinigt, um 2,1085 g (43%) Reinprodukt zu vergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 2,72 (d, 18,3 Hz, 1H), 2,50 (m, 3H), 2,37 (d, 19 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 0,69 (m, 2H), 0,59 (m, 2H).
  • Schritt C
    Figure 00810002
  • Eine Lösung aus dem Keton (200 mg, 1,33 mmol), Zwischenprodukt 1 (314 mg, 1,33 mmol), Diisopropylethylamin (230 μl, 1,33 mmol) und zerstoßenen 4 Å-Molekularsieben (1,0 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (1,41 g, 6,65 mmol) behandelt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Molekularsiebe wurden durch Celite abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (1 × 100 ml), Wasser (3 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockene abgedampft. Das Rohprodukt (534 mg) wurde durch präparative DC (Ethylacetat) weiter gereinigt, um 321 mg (73%) Produkt als eine Mischung aus cis/trans-Isomeren zu ergeben (5:3 durch HPLC). MS (M + H+) berechnet 333,23, gefunden 333,25.
  • Schritt D
    Figure 00820001
  • Das Nitril (320 mg, 0,963 mmol) wurde mit wässr. NaOH (50%ig, 11 ml) vermischt und mit Ethanol versetzt, um die Mischung zu homogenisieren. Die Lösung wurde über Nacht auf 100°C erhitzt und das Lösungsmittel am Rotavap entfernt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben, und die nicht sauren Verunreinigungen wurden mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 10 ml) rückgewaschen. Der pH-Wert der vereinten wässrigen Phasen wurde neutral eingestellt (2 N HCl) und die Säure mit Chloroform (8 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, um 272 mg (78%) des Produkts als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben. Die jeweiligen cis- und trans-Isomere (ungefähres Verhältnis 5:3) wurden durch präparative DC unter Verwendung einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (4:1) getrennt. MS (M + H)+ berechnet 352,23, gefunden 352,15.
  • BEISPIEL 67
    Figure 00820002
  • Eine Mischung aus der Säure (Zwischenprodukt 15, 39,5 mg, 0,112 mmol), 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin-Hydrochlorid (26,5 mg, 0,112 mmol), Diisopropylethylamin (20 μl, 0,112 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (15,2 mg, 0,112 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 33 mg, 0,168 mmol) behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 30 ml), Salzlösung (1 × 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 52,3 mg (83%) reines Produkt zu ergeben. Die einzelnen Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die jeweiligen Retentionszeiten, beobachtet an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute), betrugen 10,78 bzw. 11,19 Minuten. LC-MS für C32H35F6N2O [M + H]+ berechnet 577,26, gefunden 577,30.
  • BEISPIEL 68
    Figure 00830001
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 67 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin anstelle von 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin verwendet wurde. Einzelne Enantiomere wurden durch Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralpak-OD-Säule mit Hexan:Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die jeweiligen Retentionszeiten, beobachtet an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute), betrugen 14,17 bzw. 15,60 Minuten. LC-MS für C31H35F4N2O [M + H]+ berechnet 527,61, gefunden 527,30.
  • BEISPIEL 69
    Figure 00830002
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 67 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass 3-Trifluormethoxybenzylamin anstelle von 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin verwendet wurde. LC-MS für C31H36F3N2O2 [M + H]+ berechnet 525,27, gefunden 525,25.
  • BEISPIEL 70
    Figure 00830003
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 67 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass 3-Phenylbenzylamin anstelle von 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin verwendet wurde. LC-MS für C36H41N2O [M + H]+ berechnet 517,31, gefunden 517,30.
  • ZWISCHENPRODUKT 16
    Figure 00830004
  • Schritt A
    Figure 00840001
  • Eine Lösung, die 3-Cyano-3-cyclopropylcyclopentanon (siehe Zwischenprodukt 15, Schritt B) (205 mg, 1,38 mmol), Diisopropylethylamin (240 μl, 1,38 mmol), 4-Spiroindenylpiperidin-Hydrochlorid (306 mg, 1,38 mmol) und 4 Å-Molekularsiebe (zerstoßen, 2,76 g) in Dichlorethan (10 ml) enthielt, wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (878 mg, 4,14 mmol) behandelt und 4 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Siebe wurden durch Celite abfiltriert, das Filtrat mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (1 × 30 ml), Wasser (3 × 30 ml) und Salzlösung (1 × 30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um 410 mg (93%) des Rohprodukts zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt B
    Figure 00840002
  • Die Suspension des Nitrils aus dem vorherigen Schritt (1,62 g, 5,15 mmol) in wässr. Natriumhydroxid (50%ig, 30 ml) wurde durch Zugabe von Ethylalkohol homogenisiert und 48 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser (50 ml) gelöst. Die nicht sauren Komponenten wurden mit Diethylether (3 × 30 ml) extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 30 ml) rückgewaschen. Der pH-Wert der vereinten wässrigen Phasen wurde mit 2 N HCl neutral eingestellt und das Produkt mit Chloroform (8 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um 257 mg (59%) des erwünschten Produkts als eine Mischung aus den jeweiligen cis- und trans-Diastereoisomeren zu ergeben. Das reine cis-Diastereoisomerenpaar (höherer Rf) wurde durch präparative DC (Methylenchlorid:Methanol/9:1), 122 mg, erhalten. LC-MS für C22H28NO2 [M + H]+ berechnet 338,20, gefunden 338,20.
  • BEISPIEL 71
    Figure 00840003
  • Eine Mischung aus der Säure (Zwischenprodukt 16, 40,0 mg, 0,119 mmol), 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin-Hydrochlorid (26 mg, 0,112 mmol), Dimethylaminopyridin (1,7 mg, 0,014 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 45 mg, 0,238 mmol) behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktions mischung wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 30 ml), Salzlösung (1 × 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 53,7 mg (88%) des reinen cis-diastereoisomeren Produkts zu ergeben. LC-MS für C30H33F4N2O [M + H]+ berechnet 513,25, gefunden 513,25.
  • BEISPIEL 72
    Figure 00850001
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 71 beschriebenen Sequenz, außer dass 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin anstelle von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin verwendet wurde, in Form des reinen cis-Diastereoisomers hergestellt. LC-MS für C31H33F6N2O [M + H]+ berechnet 489,25, gefunden 489,25.
  • BEISPIEL 73
    Figure 00850002
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 71 beschriebenen Sequenz, außer dass 3-Trifluormethylbenzylamin anstelle von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin verwendet wurde, in Form des reinen cis-Diastereoisomers hergestellt. LC-MS für C30H34F3N2O [M + H]+ berechnet 495,25, gefunden 495,25.
  • ZWISCHENPRODUKT 17
    Figure 00850003
  • Schritt A
    Figure 00850004
  • Eine Lösung, die 3-Cyano-3-cyclopropylcyclopentanon (siehe Zwischenprodukt 15, Schritt B) (205 mg, 1,38 mmol), Diisopropylethylamin (228 μl, 1,42 mmol), 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid (281 mg, 1,42 mmol) und 4 Å-Molekularsiebe (zerstoßen, 1,38 g) in Dichlorethan (20 ml) enthielt, wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (1,29 mg, 6,09 mmol) behandelt und 4 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Siebe wurden durch Celite abfiltriert, das Filtrat mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (1 × 30 ml), Wasser (3 × 30 ml) und Salzlösung (1 × 30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um 498 mg des Rohprodukts zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt B
    Figure 00860001
  • Eine Suspension des Nitrils aus dem vorherigen Schritt (498 mg) in wässrigem Natriumhydroxid (50%ig, 30 ml) wurde mit Ethylalkohol homogenisiert und 24 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt und in Wasser (10 ml) gelöst. Die nicht sauren Verbindungen wurden mit Diethylether extrahiert. Der pH-Wert wurde mit 2 N HCl neutral eingestellt und das Produkt mit Chloroform (5 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um 276 mg (60% als ein Mittel aus zwei Schritten) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mit heißem Aceton verrieben, wobei das praktisch reine cis-Diastereoisomer in Form eines weißen Pulvers (219 mg) zurückblieb. LC-MS für C20H28NO2 [M + H]+ berechnet 314,20, gefunden 314,20.
  • BEISPIEL 74
    Figure 00860002
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 71 beschriebenen Sequenz, außer dass 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin anstelle von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin verwendet wurde und Zwischenprodukt 17 anstelle von Zwischenprodukt 16 verwendet wurde, in Form des reinen cis-Diastereomers hergestellt. LC-MS für C29H33F6N2O [M + H]+ berechnet 539,24, gefunden 539,35.
  • BEISPIEL 75
    Figure 00860003
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 71 beschriebenen Sequenz, außer dass Zwischenprodukt 17 anstelle von Zwischenprodukt 16 verwendet wurde, in Form des reinen cis-Diastereomers hergestellt. LC-MS für C28H33F4N2O [M + H]+ berechnet 489,25, gefunden 489,25.
  • BEISPIEL 76
    Figure 00870001
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 71 beschriebenen Sequenz, außer dass 3-Trifluormethylbenzylamin anstelle von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin verwendet wurde und Zwischenprodukt 17 anstelle von Zwischenprodukt 16 verwendet wurde, in Form des reinen cis-Diastereomers hergestellt. LC-MS für C28H34F3N2O [M + H]+ berechnet 471,25, gefunden 471,25.
  • ZWISCHENPRODUKT 18
    Figure 00870002
  • Schritt A
    Figure 00870003
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 3-Cyano-3-cyclopropylcyclopentanon (siehe Zwischenprodukt 15, Schritt B) und 4-(4-Fluorphenyl)piperidin-Hydrochlorid wie bei Zwischenprodukt 17, Schritt A, beschrieben synthetisiert.
  • Schritt B
    Figure 00870004
  • Die Titelverbindung wurde aus dementsprechenden Nitril (vorheriger Schritt) wie bei Zwischenprodukt 17, Schritt B, beschrieben synthetisiert. Das cis-Diastereoisomer wurde durch Verreiben des Rohprodukts mit heißem Aceton erhalten. LC-MS für C20H27NO2 [M + H]+ berechnet 332,19, gefunden 332,20.
  • BEISPIEL 77
    Figure 00880001
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 71 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin anstelle von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin verwendet wurde und Zwischenprodukt 18 anstelle von Zwischenprodukt 16 verwendet wurde. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralpak-OD-Säule mit Hexan:Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die an dieser Säule (250 × 20 mm, 9,0 ml/Minute) beobachteten Retentionszeiten betrugen 12,23 bzw. 14,63 Minuten. LC-MS für C29H32F7N2O [M + H]+ berechnet 557,23, gefunden 557,30.
  • BEISPIEL 78
    Figure 00880002
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 71 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass Zwischenprodukt 18 anstelle von Zwischenprodukt 16 verwendet wurde. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralpak-OD-Säule mit Hexan:Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die an dieser Säule (250 × 20 mm, 9,0 ml/Minute) beobachteten Retentionszeiten betrugen 15,6 bzw. 19,3 Minuten. LC-MS für C28H32F7N2O [M + H]+ berechnet 507,24, gefunden 507,25.
  • BEISPIEL 79
    Figure 00880003
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 71 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass 3-Trifluormethylbenzylamin anstelle von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin verwendet wurde und Zwischenprodukt 18 anstelle von Zwischenprodukt 16 verwendet wurde. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralpak-OD-Säule mit Hexan:Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die an einer analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) beobachteten Retentionszeiten betrugen 10,5 bzw. 11,1 Minuten. LC-MS für C28H33F4N2O [M + H]+ berechnet 489,25, gefunden 489,25.
  • ZWISCHENPRODUKT 19
    Figure 00890001
  • Schritt A
    Figure 00890002
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 3-Cyano-3-cyclopropylcyclopentanon (siehe Zwischenprodukt 15, Schritt B) und Piperidin wie bei Zwischenprodukt 17, Schritt A, beschrieben synthetisiert, ohne dass Diisopropylethylamin verwendet wurde.
  • Schritt B
    Figure 00890003
  • Die Titelverbindung wurde aus dem entsprechenden Nitril (vorheriger Schritt) wie bei Zwischenprodukt 17, Schritt B, beschrieben synthetisiert. Die Säure wurde als eine Mischung aus cis- und trans-Diastereoisomerenpaaren verwendet.
  • BEISPIEL 80
    Figure 00890004
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 71 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin anstelle von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin verwendet wurde und Zwischenprodukt 19 anstelle von Zwischenprodukt 16 verwendet wurde. LC-MS für C23H29F6N2O [M + H]+ berechnet 463,21, gefunden 463,15.
  • BEISPIEL 81
    Figure 00890005
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 71 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass Zwischenprodukt 19 anstelle von Zwischenprodukt 16 verwendet wurde. LC-MS für C22H29F4N2O [M + H]+ berechnet 413,21, gefunden 413,20.
  • BEISPIEL 82
    Figure 00900001
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 71 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass 3-Trifluormethylbenzylamin anstelle von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin verwendet wurde und Zwischenprodukt 19 anstelle von Zwischenprodukt 16 verwendet wurde. LC-MS für C22H30F3N2O [M + H]+ berechnet 395,22, gefunden 395,20.
  • ZWISCHENPRODUKT 20
    Figure 00900002
  • Schritt A-1 Methyl-3-oxocyclopentancarboxylat
    Figure 00900003
  • Eine Lösung von 3-Oxocyclopentancarbonsäure (Stetter, H., Kuhlman, H. Liebigs Ann. Chem. 1979, 7, 944–949, 167,5 mg, 1,30 mmol), Dimethylaminopyridin (9 mg, 0,073 mmol) in Methanol (2,0 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (747 mg, 3,90 mmol) behandelt, und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotavap abdestilliert, Wasser (10 ml) wurde zugegeben und das Produkt mit Dichlormethan (4 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 30 ml), Salzlösung (1 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel abdestilliert (Rotavap), um 139,2 mg (78%) Reinprodukt als ein viskoses Öl zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 3,72 (s, 3H), 3,13 (p, 8,2, 1H), 2,10–2,55 (m, 6H).
  • Schritt A-2
  • Methyl-3-oxocyclopentancarboxylat
  • Eine Lösung von Methyl-3-methylencyclopentancarboxylat (Trost, B. M., Chan, M. T., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 2315) (2,84 g, 20,26 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde auf –78°C abgekühlt, und es wurde ein langsamer Ozon-Strom durchgeleitet, bis die dauerhafte blaue Färbung die vollständige Ozonidbildung anzeigte. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom ausgespült. Triphenylphosphin (10,62 g, 40,52 mmol) wurde zugegeben und das Rühren über Nacht fortgesetzt, wobei man die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen ließ. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 10 ml Ethylacetat/Hexan(1:4)-Mischung gelöst. Das kristalline Triphenylphosphinoxid wurde durch Filtration entfernt, und der Rückstand wurde durch mplc (Ethylacetat/Hexane (1:4)) gereinigt, um 1,5651 g (54%) des erwünschten Produkts zu ergeben.
  • Schritt B Methyl-3,3-Dimethoxycyclopentancarboxylat
    Figure 00910001
  • Eine Lösung von Methyl-3-oxocyclopentancarboxylat (1,5651 g, 11,00 mmol), Camphersulfonsäure (150 mg), Trimethylorthoformiat (2,41 ml, 22,01 mmol) in Dichlormethan wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (1 × 20 ml), Wasser (3 × 20 ml), Salzlösung (1 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel zur Trockene abgedampft. Die Mplc-Reinigung (Ethylacetat/Hexane (1:3)) ergab 1,6692 g (81%) des erwünschten Acetals als eine farblose Flüssigkeit. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 3,68 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,88 (ddd, 16,94, 8,47 und 7,78 Hz, 1H), 2,15–1,75 (m, 5H).
  • Schritt C
    Figure 00910002
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (337 mg, 3,37 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit n-Butyllithium (1,35 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 3,37 mmol) versetzt, gefolgt von der langsamen Zugabe einer Lösung von Methyl-3,3-dimethoxycyclopentancarboxylat (551 mg, 400 μl, 2,93 mmol) in THF (5 ml). Nach 30minütigem Rühren bei –78°C wurde unverdünntes Chlormethylmethylsulfid (492 μl, 5,87 mmol) mittels Spritze zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt und dann über Nacht in einen –15°C-Kühler gegeben. Die Reaktion wurde durch Gießen in 50 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid gequencht, und der rohe Ester wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum (100 Torr) abgedampft, um 644 mg Rohprodukt in Form eines beweglichen flüchtigen Öls zu ergeben. Aufgrund seiner Flüchtigkeit wurde es ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt D Methyl-3-oxo-1-methylthiomethylcyclopentancarboxylat
    Figure 00920001
  • Das rohe Methyl-3,3-dimethoxy-1-methylthiomethylcyclopentancarboxylat wurde kurz mit Trifluoressigsäure (die 10% Wasser enthielt, 4 ml) gerührt und mit Diethylether verdünnt. Die TFA wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung entfernt, die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (100 Torr) abgedampft, um 315 mg rohen Ketoester in Form eines flüchtigen Öls zu ergeben. Aufgrund seiner Flüchtigkeit wurde es ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt E
    Figure 00920002
  • Eine Lösung von Methyl-3-oxo-1-methylthiomethylcyclopentancarboxylat (315 mg, 1,558 mmol) und Zwischenprodukt 1 (257,1 mg, 1,09 mmol), Diisopropylethylamin (175 μl, 1,09 mmol) und zerstoßenen 4 Å-Molekularsieben (920 mg) in Dichlorethan (15 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (990 mg, 4,674 mmol) behandelt und die resultierende Mischung 72 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Molekularsiebe wurden durch Filtration durch einen Celitepfropfen entfernt und das Filtrat mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Es wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das verbliebene Öl (447 mg) wurde durch präparative DC gereinigt, um 198,3 mg (33% als ein Mittel aus den vorherigen drei Schritten) Reinprodukt als eine Mischung aus cis- und trans-Diastereoisomeren zu ergeben. LC-MS für C23H32N2OS [M + H]+ berechnet 386,21, gefunden 386,20.
  • Schritt F
    Figure 00920003
  • Eine Lösung des gemäß Schritt E hergestellten Aminoesters (198 mg, 0,514 mmol) in einer Mischung aus Dioxan (4 ml) und Wasser (4 ml), die 86,2 mg (2,054 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat enthielt, wurde mit Methanol homogenisiert und 3 Stunden auf 80°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser (6 ml) gelöst und der pH-Wert mit 2 N HCl neutral eingestellt. Das Produkt wurde mit Chloroform (6 × 50 ml) extrahiert, die vereinten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Produkt (182 mg, 95%) durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhalten. Das praktisch reine cis- Diastereomer wurde durch Verreiben der rohen Mischung mit heißem Aceton erhalten. LC-MS für C22H30N2OS [M + H]+ berechnet 372,19, gefunden 372,25.
  • BEISPIEL 83
    Figure 00930001
  • Eine Mischung aus der Säure (Zwischenprodukt 20, 37 mg, 0,1 mmol), 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin-Hydrochlorid (24,0 mg, 0,1 mmol), Diisopropylethylamin (15 mg, 0,1 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (14,0 mg, 0,1 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 29 mg, 0,15 mmol) behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 30 ml), Salzlösung (1 × 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 61,8 mg (100%) des reinen Produkts als eine Mischung aus cis- und trans-Diastereoisomeren zu ergeben. Die einzelnen Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel und einer Fließrate von 9,0 ml/Minute erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten der einzelnen Enantiomere (analytische Bedingungen, 1,0 ml/Minute Fließrate, 250 × 4,6 mm-Säule) betrugen: 9,9 Minuten, 10,5 Minuten, 19,5 Minuten bzw. 33,6 Minuten. LC-MS für C31H35F6N2OS [M + H]+ berechnet 597,23, gefunden 597,25.
  • BEISPIEL 84
    Figure 00930002
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 83 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin anstelle von 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin verwendet wurde. Die jeweiligen Enantiomere konnten auf einer halbpräparativen Chiralpak-OD-Säule (Diacel) mit 2% Ethanol in Hexanen als Elutionsmittel und einer Fließrate von 9,0 ml/Minute getrennt werden. Die jeweiligen Retentionszeiten (Flächen-%), beobachtet unter analytischen Bedingungen, waren 13,48 (30%), 15,25 (33%), 32,58 (9%) bzw. 63,80 Minuten (10%). LC-MS für C30H35F6N2O5 [M + H]+ berechnet 547,23, gefunden 547,30.
  • ZWISCHENPRODUKT 21
    Figure 00940001
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von Methyl-3-oxocyclopentancarboxylat gemäß den in Zwischenprodukt 20 beschriebenen Verfahren synthetisiert, außer dass Chlormethylmethylsulfid durch Dimethyldisulfid in Schritt C ersetzt wurde. Die praktisch reinen cis-Diastereoisomere wurden aus dem Rohprodukt durch Verreiben mit heißem Aceton erhalten. LC-MS für C21H28F6NO2S [M + H]+ berechnet 358,18, gefunden 358,15.
  • BEISPIEL 85
    Figure 00940002
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 83 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass Zwischenprodukt 20 durch Zwischenprodukt 21 ersetzt wurde. Einzelne Enantiomere wurden durch Verwendung einer Diacel-Chiralpak-AD-Säule mit Hexan:Ethanol/98:2 als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) betrugen 11,15 bzw. 17,0 Minuten. LC-MS für C22H30F3N2O [M + H]+ berechnet 395,22, gefunden 395,20. LC-MS für C30H33F6N2OS [M + H]+ berechnet 583,21, gefunden 583,30.
  • BEISPIEL 86
    Figure 00940003
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 83 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin anstelle von 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin verwendet wurde und Zwischenprodukt 20 durch Zwischenprodukt 21 ersetzt wurde. Einzelne Enantiomere wurden durch Verwendung einer Diacel-Chiralpak-AD-Säule mit Hexan:Ethanol/98:2 als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) betrugen 15,9 bzw. 30,8 Minuten. LC-MS für C29H33F4N2OS [M + H]+ berechnet 533,22, gefunden 533,20.
  • ZWISCHENPRODUKT 22
    Figure 00950001
  • Schritt A Verfahren A tert.-Butyl-3-oxocyclopentancarboxylat
    Figure 00950002
  • Eine Lösung von 3-Oxocyclopentancarbonsäure (Stetter, H., Kuhlman, H., Liebigs Ann. Chem. 1979, 7, 944–949) (5,72 g, 44,64 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde mit N,N'-Di-isopropyl-O-tert.-butyl-iso-harnstoff (21,2 ml, 89,29 mmol) behandelt und die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der ausgefallene N,N'-Di-iso-propylharnstoff wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Destillation (Spd.: 125–129°C @ 18 mm Hg) gereinigt, um 4,7446 g (58%) des reinen Produkts zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 3,02 (p, J = 7,8 Hz, 1H), 2,05–2,50 (m, 6H), 1,45 (s, 9H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): 217,00, 173,47, 80,99, 41,88, 41,14, 27,94, 26,57.
  • Verfahren B
  • Ein 2-l-Rundkolben wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat (113,2 g, 940 mmol) beschickt und mit Dichlormethan (940 ml) versetzt. Während des Rührens wurde die Suspension mit konzentrierter Schwefelsäure (12,5 ml, 235 mmol) behandelt, nach 15 Minuten gefolgt von 3-Oxocyclopentancarbonsäure (30,12 g, 235 mmol). Nach 15minütigem Rühren wurde tert.-Butanol (87 mg, 1,175 mol) zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem Stopfen verschlossen, um Isobutylen besser zurückhalten zu können, und bei Umgebungstemperatur 72 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch einen Celitepfropfen abfiltriert, das Volumen des Filtrats wurde auf etwa 500 ml verringert und mit gesätt. Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 150 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation bei vermindertem Druck (180 mm Hg) entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Destillation gereinigt, um 39,12 g (90%) Reinprodukt zu ergeben.
  • Figure 00950003
  • Die Titelverbindung tert.-Butyl-(1R)-3-oxocyclopentancarboxylat wurde ausgehend von (1R)-3-Oxocyclopentancarbonsäure (Sung, S-Y., Frahm, A. W., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1996, 329, 291–300) gemäß Verfahren A hergestellt.
  • Figure 00950004
  • Die Titelverbindung tert.-Butyl-(1S)-3-oxocyclopentancarboxylat wurde ausgehend von (1S)-3-Oxocyclopentancarbonsäure (Sung, S-Y., Frahm, A. W., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1996, 329, 291–300) gemäß Verfahren A hergestellt. [α]D 20 = –25,5° (c = 7,93, Chloroform).
  • Schritt B
    Figure 00960001
  • Eine Lösung von tert.-Butyl-(1S)-3-oxocyclopentancarboxylat (4,70 g, 25,51 mmol), 4-(4-Fluorphenyl)piperidin-Hydrochlorid (5,50 g, 25,51 mmol), zerstoßenen Molekularsieben (6,90 g), Diisopropylethylamin (4,44 ml, 25,51 mmol) in Dichlorethan wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (27,03 g, 127,55 mmol) behandelt und die Reaktionsmischung 72 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Siebe wurden durch Filtration durch einen Celitepfropfen entfernt, das Filtrat wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 100 ml), Wasser (1 × 100 ml) und Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um das Rohprodukt (8,0712 g) zu ergeben. Dieses wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Biotage-Patrone, 100% Ethylacetat als Elutionsmittel) weiter gereinigt, um 6,8849 g (78%) des reinen Produkts als eine Mischung aus cis- und trans-Enantiomeren in einem Verhältnis von etwa 8 zu 2, ermittelt anhand dessen 1H-NMR-Spektrums, zu ergeben.
  • Schritt C (1S,3R)-3-(4-(4-Fluorphenyl)piperidin-1-yl)cyclopentancarboxylat
    Figure 00960002
  • Die Mischung aus cis- und trans-Enantiomeren des Aminoesters aus dem vorherigen Schritt (6,88 g, 19,80 mmol) wurde 6 Stunden bei Umgebungstemperatur in einer Mischung aus TFA und Dichlormethan (40 ml, 1:1) gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser (20 ml) verdünnt. Der pH-Wert wurde mit 2 N HCl neutral eingestellt und die Aminosäure mit Chloroform (10 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 1,737 g rohe Säure als eine Mischung aus cis- und trans-Enantiomeren. Das reine cis-Enantiomer wurde durch Verreiben der festen Säuremischung mit heißem Aceton erhalten. Der verbleibende weiße Feststoff stellt das reine cis-Enantiomer (860,5 mg) dar. Die Säure in einer reinen Form weist eine extrem geringe Löslichkeit (geschätzt weniger als 10 mg/ml in Dimethylsulfoxid) auf, daher wurde sie nach der Durchführung von Schritt D charakterisiert.
  • Schritt D
    Figure 00960003
  • Eine Lösung von tert.-Butyl-(1S,3R)-3-(4-(4-fluorphenyl)piperidin-1-yl)cyclopentancarboxylat (1,73 g, 5,938 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit N,N'-Diisopropyl-O-tert.-butylisoharnstoff (4,73 g, 23,75 mmol) behandelt und die resultierende Mischung 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Diisopropylharnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Biotage-Patrone, Ethylacetat: Hexan (4:1) als Elutionsmittel) gereinigt, um 1,4925 g (72%) des reinen Produkts als ein einzelnes Enantiomer zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7,17 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 3,12 (br. d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,18 (bp, J ~ 6,1 Hz, 1H), 2,08 (dd, J = 11,9, 2,74 Hz, 1H), 2,04 (dd, J = 11,7, 2,74 Hz, 1H), 1,60–1,99 (m, 10H), 1,45 (s, 9H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): 175,00, 161,3 (d, 244 Hz), 142 (d, 2,0 Hz), 128,2 (d, 7,7 Hz), 115,1 (d, 21,1 Hz), 115,0, 79,9, 67,1, 52,26, 52,73, 43,39, 41,98, 34,46, 33,62, 33,59, 29,29, 28,03, 26,99. Es wurde gefunden, dass diese Spektraleigenschaften identisch mit denen waren, die für die Hauptkomponente der isomeren Mischung in Schritt B aufgezeichnet wurden.
  • Schritt E
    Figure 00970001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (901 μl, 6,43 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 2,57 ml, 6,43 mmol) mittels einer Spritze versetzt, gefolgt nach zehn Minuten von dem Ester aus Schritt D. Die Lösung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, und die Temperatur des Kühlbads wurde auf –15°C angehoben und diese Temperatur weitere 30 Minuten beibehalten. Die Lösung des Enolats wurde anschließend auf –78°C abgekühlt und mittels einer Spritze mit unverdünntem Aceton (1,75 ml, 21,44 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei –15°C gerührt und durch Gießen in eine wässrige gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid (50 ml) gequencht. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan (6 × 100 ml) extrahiert, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, um 1,70 g des erwünschten Produkts (100%) als eine Mischung aus (1S,3R)- und (1R,3R)-Enantiomeren in einem Verhältnis von etwa 7:3, ermittelt aus dem 1H-NMR-Spektrum, zu ergeben. LC-MS: für C24H37NOF3 [M + H]+ berechnet 406,27, gefunden 406,26.
  • Schritt F
    Figure 00970002
  • Die Esterhydrolyse wurde ähnlich wie die in Schritt C Beschriebene durchgeführt. Ausgehend von 1,70 g des Esters wurden 1,261 g rohe Säure erhalten, die mit heißem Aceton verrieben wurden (wobei 944 mg Feststoff erhalten wurden) und aus heißem Dimethylsulfoxid umkristallisiert wurden, um 809 mg einer Mischung aus (1S,3R)- und (1R,3R)-Enantiomeren zu ergeben. LC-MS: für C20H29NO3F [M + H]+ berechnet 350,21, gefunden 350,20.
  • BEISPIEL 87
    Figure 00980001
  • Eine Mischung aus der Säure (Zwischenprodukt 22, 76 mg, 0,218 mmol), 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin (61,0 mg, 0,218 mmol) 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (30,0 mg, 0,218 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 63 mg, 0,327 mmol) behandelt und 24 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 30 ml), Salzlösung (1 × 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 125,8 mg (100%) des reinen Produkts als eine Mischung aus (1S,3R)- und (1R,3R)-Enantiomeren zu ergeben. Die einzelnen Enantiomere wurden durch präparative DC (Ethylacetat:Ethanol:Ammoniumhydroxid/90:8:2) erhalten. LC-MS für C31H35F6N2OS [M + H]+ berechnet 597,23, gefunden 597,25.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3):
    Höher eluierendes Enantiomer: 9,84 (br. s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,98 (m, 4H), 5,80 (s, 1H), 4,55 (dd, J = 15,56, 6,17 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 15,33, 5,50 Hz, 1H), 3,24 (br. d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,80 (br. d, J = 5,72 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,20–1,70 (br. m, ~10H), 1,53 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,21 (s, 3H). LC-MS: für C28H34N2O2F5 [M + H]+ berechnet 525,25, gefunden 525,25.
    Niedriger eluierendes Enantiomer: 7,76 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,63 (br. t, J = 5,95 Hz), 7,18 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,64 (dd, J = 15,56, 6,18 Hz, 1H), 4,53 (J = 15,56, 5,95 Hz, 1H), 3,14 (t, 12,35 Hz, 2H), 2,65–2,40 (m, 4H), 2,20–1,50 (br. m, 12H), 1,29 (s, 6H). LC-MS: für C28H34N2O2F5 [M + H]+ berechnet 525,25, gefunden 525,25.
  • BEISPIEL 88
    Figure 00980002
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 87 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin anstelle von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin verwendet wurde.
    Höher eluierendes Enantiomer: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 9,90 (br. s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 6,96 (m, 4H), 5,67 (s, 1H), 4,59 (dd, J = 15,56, 5,95 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 10,07, 5,49 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 11,21 Hz, 1H), 3,12 (d, 11,43 Hz, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,49 (br. t, J = 12,13 Hz, 1H), 1,6 bis 2,3 (m, 10H), 1,50 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,21 (s, 3H). LC-MS für C29H34N2O2F7 [M + H]+ berechnet 575,24, gefunden 575,20.
  • ZWISCHENPRODUKT 23
    Figure 00990001
  • Schritt A
    Figure 00990002
  • Eine Lösung des homochiralen (1S,3R)-3-(4-(4-Fluorphenyl)piperidin-1-yl)cyclopentancarboxylats (Zwischenprodukt 22, Schritt C) (455 mg, 1,5616 mmol), 2-Methyl-2-propen-1-ol (145 μl, 1,7178 mmol) und Dimethylaminopyridin (27 mg, 0,2186 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 450 mg, 2,3424 mmol) behandelt und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Weiteres Dichlormethan wurde zugegeben und die Mischung mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 439,1 mg (81%) des erwünschten homochiralen Produkts mit ausreichender Reinheit zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7,18 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,98 (br. s, 1H), 4,93 (br. s, 1H), 4,56 (br. s, 2H), 3,14 (br. d, J = 9,84 Hz, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,13–1,65 (br. m, 14H).
  • Schritt B
    Figure 00990003
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (210 μl, 1,4937 mmol) in THF (30 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mittels einer Spritze mit n-Butyllithium (600 μl einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 1,4937 mmol) versetzt. Die Lösung aus dem Ester von Schritt A (430 mg, 1,2447 mmol in 15 ml THF) wurde langsam durch eine Spritze zugegeben, gefolgt von Trimethylsilylchlorid (316 μl, 2,4894 mmol, getrocknet über Natrium), und die resultierende Lösung ließ man über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach insgesamt 24 Stunden wurde die Reaktion durch Zugabe von 100 ml Wasser gequencht. Das THF wurde im Vakuum entfernt, die verbliebene wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert, um alle nicht sauren Produkte zu entfernen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde neutral eingestellt (2 N HCl) und das Produkt in Chloroform (6 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockene abgedampft. Der rohe Feststoff wurde mit Aceton verrieben, um 204 mg (47%) zu ergeben, die eine Mischung aus (1S,3R)- und (1R,3R)-Säuren in einem Verhältnis von 3:2 enthielten.
  • BEISPIEL 89
    Figure 01000001
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz analog zu der in Beispiel 87 beschriebenen Sequenz hergestellt, außer dass Zwischenprodukt 22 durch Zwischenprodukt 23 ersetzt wurde. Die Retentionszeiten der beiden entsprechenden cis- und trans-Enantiomere waren 8,22 und 11,40 auf einer analytischen Chiralcel-OD-Säule bei einer Fließrate von 1,0 ml/Minute und mit einer 97:3-Mischung aus Hexan und Ethanol als Elutionsmittel. Eine analoge 200 × 20 mm-Säule wurde zur Trennung der Enantiomere in einem halbpräparativen Maßstab verwendet. LC-MS für C29H34N2OF5 [M + H]+ berechnet 521,25, gefunden 521,30.
  • ZWISCHENPRODUKT 24
    Figure 01000002
  • Schritt A: tert.-Butyl-3-methylencyclopentancarboxylat
    Figure 01000003
  • Eine Lösung von 2-[(Trimethylsilyl)methyl]-2-propen-1-ylacetat (25 ml, 117,7 mmol), tert.-Butylacrylat (517,24 ml, 117,7 mmol), Palladiumacetat (1,47 g, 6 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde gründlich entgast (Vakuum/Stickstoff-Zyklus) und mittels Spritze mit Triisopropylphosphit (5,81 ml, 23,5 mmol) versetzt. Die hellgelbe Lösung wurde 4 Tage unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde am Rotavap (80 Torr) entfernt, der Rückstand mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 30 ml), Salzlösung (1 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfr. Natriumsulfat) und das Lösungsmittel am Rotavap (80 Torr) entfernt. Das Rohprodukt wurde unter vermindertem Druck destilliert, um 20,80 g (97%) reines Produkt zu ergeben. Sdp.: 92–97°C (20 Torr). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 4,89 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,46 (br. s, 9H).
  • Schritt B: tert.-Butyl-3-methylen-1-(2-hydroxypropan-2-yl)cyclopentancarboxylat
    Figure 01010001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (920 μl, 6,54 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (2,61 ml einer 2,5 N Hexanlösung, 6,54 mmol) tropfenweise durch eine Spritze versetzt, gefolgt von tert.-Butyl-3-methylencyclopentancarboxylat (1,00 ml, 5,45 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei –78°C gerührt und durch eine Spritze mit unverdünntem Aceton (633 μl, 10 mmol) versetzt. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, und man ließ sie bei +5°C über Nacht stehen. Die Reaktionsmischung wurde durch Gießen auf eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gequencht und das Rohprodukt mit Diethylether extrahiert. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum. Das verbliebene Öl (1,066 g) wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel Ethylacetat:Hexan/(1:4)) weiter gereinigt, um 406 mg (31%) reines Produkt zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 4,86 (br. s, 1H), 4,82 (br. s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,73 (br. d, J = 16,47 Hz, 1H), 2,56 (br. d, J = 16,71 Hz, 1H), 2,44–2,30 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,22 (s, 2H).
  • Schritt C: tert.-Butyl-3-oxo-1-(2-hydroxypropan-2-yl)cyclopentancarboxylat
    Figure 01010002
  • Eine Lösung von tert.-Butyl-3-methylen-1-(2-hydroxypropan-2-yl)cyclopentancarboxylat (400 mg, 1,664 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und ein Ozon-Strom durch die gerührte Lösung geleitet, bis eine dauerhafte blaue Färbung die vollständige Ozonolyse des Olefins anzeigte. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom entfernt, und es wurde Triphenylphosphin (873 mg, 3,33 mmol) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan (1:4) aufgenommen und durch einen Kieselgelpfropfen abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat:Hexane (1:4)) weiter gereinigt, um 338,4 mg (84%) reinen Ketoester zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 3,36 (s, 1H), 2,68 (d, J = 18,31 Hz, 1H), 2,45–2,18 (m, 5H), 1,48 (s, 9H), 1,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
  • Schritt D: tert.-Butyl-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(2-hydroxypropan-2-yl)cyclopentancarboxylat
    Figure 01020001
  • Eine Lösung des Ketons von Schritt C (330 mg, 1,362 mmol), 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid (270 mg, 1,362 mmol), zerstoßenen 4 Å-Molekularsieben (470 mg), Diisopropylethylamin (275 μl, 1,362 mmol) in Dichlorethan (10 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (1,66 mmol, 8,16 mmol) behandelt und die resultierende Mischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Siebe wurden durch einen Celitepfropfen abfiltriert, das Filtrat mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die vereinten wässrigen Lösungen wurden mit Dichlormethan rückextrahiert, die vereinten organischen Extrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um 467 mg (88%) des erwünschten Produkts als eine Mischung aus cis- und trans-Diastereoisomerenpaaren (1H-NMR) zu ergeben. LC-MS: für C24H38NO3 [M + H]+ berechnet 388,28, gefunden 388,30.
  • Schritt E
    Figure 01020002
  • Eine Lösung des tert.-Butyl-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(2-hydroxypropan-2-yl)cyclopentancarboxylats (447 mg, 1,15 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (2 ml) behandelt und 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser (5 ml) gelöst und der pH-Wert mit 2 N HCl neutral eingestellt. Die Aminosäure wurde mit einer Mischung aus Chloroform und Isopropylalkohol (85:15, 6 × 50 ml) extrahiert, die vereinten Extrakte wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um 350,4 mg der rohen Säuren als eine Mischung aus den jeweiligen cis- und trans-Diastereoisomerenpaaren zu ergeben. Der rohe Rückstand wurde mit heißem Aceton verrieben, wobei das praktisch reine cis-Diastereoisomer zurückblieb. Die extrem niedrige Löslichkeit der Verbindung machte das Aufzeichnen eines NMR-Spektrums unmöglich. LC-MS: für C20H30NO3 [M + H]+ berechnet 332,21, gefunden 332,20.
  • BEISPIEL 90
    Figure 01020003
  • Eine Mischung aus der Säure (Zwischenprodukt 24, 37 mg, 0,110 mmol), 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin-Hydrochlorid (31,0 mg, 0,110 mmol), Diisopropylethylamin (19 μl, 0,110 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (15,0 mg, 0,110 mmol) in Dichlormethan (6 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 42 mg, 0,221 mmol) behandelt und 2 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 30 ml), Salzlösung (1 × 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 65,0 mg (100%) des Rohprodukts zu ergeben, das durch präparative DC weiter gereinigt wurde, um 30,5 mg des erwünschten Amins in Form einer cis-diastereoisomeren Mischung zu ergeben. MS für C39H35F6N2O2 [M + H]+ berechnet 557,25, gefunden 557,30.
  • BEISPIEL 91
    Figure 01030001
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 90 beschriebenen Sequenz, außer dass 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin anstelle von 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin verwendet wurde, in Form eines cis-Diastereoisomers hergestellt. LC-MS für C28H35N2O2F4 [M + H]+ berechnet 507,26, gefunden 507,30.
  • BEISPIEL 92
    Figure 01030002
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 90 beschriebenen Sequenz, außer dass 3-Trifluormethylbenzylamin anstelle von 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin verwendet wurde, in Form eines cis-Diastereoisomers hergestellt. LC-MS für C28H36N2O2F3 [M + H]+ berechnet 489,27, gefunden 489,25.
  • BEISPIEL 93
    Figure 01030003
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 90 beschriebenen Sequenz, außer dass 3-Trifluormethoxybenzylamin anstelle von 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin verwendet wurde, in Form eines cis-Diastereoisomers hergestellt. LC-MS für C28H36N2O3F3 [M + H]+ berechnet 505,58, gefunden 505,25.
  • BEISPIEL 94
    Figure 01040001
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 90 beschriebenen Sequenz, außer dass 3-Difluormethoxybenzylamin anstelle von 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin verwendet wurde, in Form eines cis-Diastereoisomers hergestellt. LC-MS für C28H37N2O3F3 [M + H]+ berechnet 487,27, gefunden 487,30.
  • ZWISCHENPRODUKT 25
    Figure 01040002
  • Schritt A
    Figure 01040003
  • Eine Lösung von Ethyl-3-methylencyclopentancarboxylat (siehe Zwischenprodukt 2, Schritt A, 1,689 g, 10 mmol) in THF (6 ml) und Wasser (6 ml), enthaltend 412 mg, (20 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat, wurde mit Methanol homogenisiert und 30 Minuten bei leichtem Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Diethylether (3 × 30 ml) extrahiert. Der pH-Wert wurde mit 2 N HCl sauer eingestellt, und das erwünschte Produkt wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei 600 mg (43%) der rohen Säure zurückblieben. Die relativ hohe Flüchtigkeit macht weitere Versuche zur Reinigung unmöglich, und die Säure wurde so, wie sie erhalten wurde, im nachfolgenden Reaktionsschritt verwendet.
  • Schritt B: 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl-3-methylen-1-methylcyclopentancarboxamid
    Figure 01040004
  • Eine Lösung von 3-Methylen-1-methylcyclopentancarbonsäure (600 mg, 4,28 mmol), 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamin-Hydrochlorid (1,196 g, 4,28 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (583 mg, 4,28 mmol) und Diisopropylethylamin (745 μl, 4,28 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 1,230 g, 0,168, 6,42 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (40 ml) verdünnt und mit Wasser (3 × 30 ml), Salzlösung (1 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch mplc (Lobar Fertigsäule, LiChroprep, 40–63 μm, Ethylacetat/Hexane (1:4)) gereinigt, wobei 777,6 mg (49%) reines Produkt erhalten wurde. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7,79 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 6,19 (br. s, 1H), 4,98 (br. s, 1H), 4,92 (br. s, 1H), 4,62 (dd, 15,6 Hz, 6,2 Hz, 1H), 4,54 (dd, 15,8 Hz, 6,0 Hz, 1H), 2,78 (br. d, 15,8 Hz, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,30 (br. d, 15,8 Hz, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,31 (s, 3H).
  • BEISPIEL 95
    Figure 01050001
  • Eine Lösung des Olefins 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl-3-methylen-1-methylcyclopentancarboxamid (Zwischenprodukt 25, 255 mg, 0,698 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei –78°C ozonisiert. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom entfernt. Zwischenprodukt 1 (165 mg, 0,698 mmol), Diisopropylethylamin (121 μl, 0,698 mmol) und 400 mg Molekularsiebe (4 Å, zerstoßen) wurden zugegeben, gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (444 mg, 2,094 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt, wonach sie mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt wurde. Die Siebe wurden abfiltriert (Celite), das Filtrat mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat (1 × 50 ml), Wasser (2 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (wasserfr. Natriumsulfat) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand (216 mg) durch präparative Dünnschichtchromatographie (Analtech, Silica Gel GF, 1000 μ, 100% Ethylacetat) weiter gereinigt, um 68 mg (18%) des höher eluierenden (1,3-cis-Cyclopentan)-Diastereoisomerenpaars und 92 mg (24%) des niedriger eluierenden trans-Diastereomerenpaares zu ergeben. Das höher eluierende Diastereoisomerenpaar wurde mit einer präparativen chiralen Diacel-Chiralcel-OD-HPLC-Säule mit Nexan:Ethanol (97:3) als Elutionsmittel und einer Fließrate von 9 ml/Minute in einzelne Enantiomere aufgetrennt. Die Retentionszeiten der einzelnen Enantiomere (analytische 250 × 4,6 mm-Säule, 1,0 ml/Minute) waren 6,93 Minuten (40%), 7,91 (45%), 9,63 (9%) und 12,04 (4%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 9,22 (br. s, 1H), 7,82 (br. s, 2H), 7,78 (br. s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,24 (dt, 7,3 Hz, 0,7 Hz, 1H), 7,14 (t, 7,3 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,60 (d, 5,7 Hz, 1H), 4,68 (m, 2H), 3,15 (br. d, 11,4 Hz, 1H), 3,02 (br. d, 10,5 Hz, 1H), 2,93 (br. s, 1H), 2,35 (br. d, 14 Hz, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,7–2,1 (m, 9, 1,37 (s, 3H), 1,32 (br. dt, 13,7 Hz, 2,5 Hz, 2H).
  • ZWISCHENPRODUKT 26
    Figure 01050002
  • Eine Suspension von rohem Methyl-3-methylen-1-propan-1-ylcyclopentancarboxylat (siehe Zwischenprodukt 5, Schritt A, 773 mg, nicht mehr als 4,10 mmol) in Dioxan (4 ml) und Wasser (4 ml), enthaltend Lithiumhydroxid-Monohydrat (344 mg, 8,20 mmol), wurde mit Methanol homogenisiert und 1 Stunde auf 80°C erwärmt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst und die nicht sauren Komponenten in Diethylether extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde sauer eingestellt, das Rohprodukt mit Chloroform (6 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um 535 mg (3,18 mmol) des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und mit 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin-Hydrochlorid (878 mg, 3,18 mmol) versetzt, gefolgt von Diisopropylethylamin (555 μl, 3,18 mmol); 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (432 mg, 3,18 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 915 mg, 4,77 mmol). Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, weiteres Methylenchlorid wurde zugegeben und mit Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, um 686 mg Rohprodukt zu ergeben, das durch mplc (Kieselgel, Ethylacetat:Hexane/(25:75)) weiter gereinigt wurde, um 480 mg (30% für zwei Schritte) Reinprodukt zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7,79 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 6,18 (br. s, 1H), 4,98 (br. s, 1H)m 4,91 (br. s, 1H), 4,62 (dd, J = 15,56, 6,18 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 15,56, 5,95 Hz, 1H), 2,74 (br. d, J = 16,25 Hz, 1H), 2,40 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,27 (m, 1H), 0,9 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 96
    Figure 01060001
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 95 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass Zwischenprodukt 25 durch Zwischenprodukt 26 ersetzt wurde. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (97:3) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten (Flächen-%) an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) waren 5,40 (27%), 5,6 (33%), 7,0 (21%) bzw. 8,5 Minuten (19%). MS für C32H37F6N2O [M + H]+ berechnet 579,27, gefunden 579,25.
  • ZWISCHENPRODUKT 27
    Figure 01060002
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Methyl-3-methylen-1-cyclopropylmethylcyclopentancarboxylat (siehe Zwischenprodukt 7, Schritt A) gemäß dem für Zwischenprodukt 26 beschriebenen Verfahren synthetisiert. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7,79 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 6,24 (br. s, 1H), 5,0 (br. s, 1H), 4,92 (br. s, 1H), 4,63 (dd, J = 15,79, 6,4 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 15,56, 5,95 Hz, 1H), 2,78 (br. d, J = 16,25 Hz, 1H), 2,48 (br. d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,44 (dd, J = 14,19, 7,10 Hz, 1H), 0,63 (m, 1H), 0,42 (m, 2H), 0,05 (m, 2H).
  • BEISPIEL 97
    Figure 01070001
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 95 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass Zwischenprodukt 25 durch Zwischenprodukt 27 ersetzt wurde. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (97:3) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten (Flächen-%) an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute Fluss) waren 5,82 (21%), 6,21 (25%), 8,14 (25%) bzw. 9,81 (26%) Minuten. MS für C33H37F6N2O [M + H]+ berechnet 591,27, gefunden 591,26.
  • ZWISCHENPRODUKT 28
    Figure 01070002
  • Schritt A
    Figure 01070003
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (662 μl, 4,72 mmol) in THF (10 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (1,88 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 4,72 mmol) behandelt. Nach 15minütigem Rühren bei –78°C wurde das unverdünnte Methyl-3-methylencyclopentancarboxylat (Trost, B. M., Chan, M. T., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 2315) (500 μl, 4,102 mmol) mittels Spritze zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt. Unverdünntes Methoxyethoxymethylchlorid (1,405 ml, 12,31 mmol) wurde durch eine Spritze zugegeben, die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann ließ man sie bei +5°C über Nacht stehen. Die Reaktion wurde durch Gießen auf eine wässrige Lösung von Citronensäure (10%ig, 50 ml) gequencht und das Produkt in Diethylether (6 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum (150 Torr) abgedampft. Das flüchtige Rohprodukt (1,96 g) wurde so, wie es erhalten wurde, im nachfolgenden Reaktionsschritt verwendet.
  • Schritt B
    Figure 01080001
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von Methyl-3-methylen-1-methoxyethoxymethylmethylcyclopentancarboxylat (siehe vorherigen Schritt) gemäß dem für Zwischenprodukt 26 beschriebenen Verfahren hergestellt. LC-MS für C20H24F6N2O3 [M + H]+ berechnet 440,16, gefunden 440,20.
  • BEISPIEL 98
    Figure 01080002
  • Die Titelverbindung wurde durch Anwendung einer Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 95 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass Zwischenprodukt 25 durch Zwischenprodukt 28 ersetzt wurde. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (97:3) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten (Flächen-%) an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) waren 9,40 (15%), 10,90 (34%), 12,40 (35%) bzw. 16,60 Minuten (15%). MS für C33H37F6N2O [M + H]+ berechnet 591,27, gefunden 591,26. MS für C33H39F6N2O3 [M + H]+ berechnet 625,28, gefunden 625,28.
  • ZWISCHENPRODUKT 29
    Figure 01080003
  • Eine Lösung von 3-Oxocyclopentancarbonsäure (1,0 g, 7,80 mmol), 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamin-Hydrochlorid (2,18 g, 7,80 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (1,06 g, 7,80 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 2,24 g, 11,7 mmol) behandelt und die Lösung über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (3 × 50 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch MPLC (7,5% Methanol in Dichlormethan) weiter gereinigt, um 2,37 g (86%) reines Keton zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7,82 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 6,23 (br. s, 1H), 4,63 (dd, 15,3, 6,1 Hz, 1H), 4,56 (dd, 15,3, 6,0 Hz, 1H), 2,99 (p, 8,1 Hz, 1H), 2,60 (ddd, 18,3, 8,4, 1,1 Hz, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,24 (m, 3H).
  • BEISPIEL 99
    Figure 01090001
  • Eine Lösung von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl-3-oxocyclopentancarboxamid (Zwischenprodukt 29, 172,8 mg, 0,489 mmol), Zwischenprodukt 1 (115,3 mg, 0,489 mmol), Diisopropylethylamin (85 μl, 0,489 mmol) und zerstoßenen Molekularsieben (4 Å, 300 mg) in Dichlorethan (10 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (311 mg, 1,467 mmol) behandelt und 24 Stunden bei RT gerührt. Die Siebe wurden abfiltriert (Celite-Stopfen), mit Dichlormethan gewaschen, und die vereinten organischen Waschlösungen wurden mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 50 ml), Wasser (3 × 50 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene abgedampft, um 239,5 mg Produkt als eine Mischung aus vier Diastereoisomeren in einem Verhältnis von 1:1:4:4 zu ergeben. Einzelne Enantiomere konnten durch chirale HPLC (Chiralcel OD, 20 × 200 mm unter Verwendung einer Mischung aus Hexan/Ethanol (96:4) als Elutionsmittel) erhalten werden. Die beobachteten Retentionszeiten (Flächen-%) an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) für die jeweiligen Enantiomere waren 9,18 (10%), 9,69 (12%), 10,82 (39%) bzw. 12,14 Minuten (37%). MS für C29H31F6N2O [M + H]+ berechnet 537,23, gefunden 537,24.
  • BEISPIEL 100
    Figure 01090002
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl-3-oxo-1-methylcyclopentancarboxamid (Zwischenprodukt 29) und 4-Phenylpiperidin durch Anwendung einer Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 99 beschriebenen Sequenz, hergestellt. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (96:4) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten (Flächen-%) an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) für die jeweiligen Enantiomere waren 10,03 (9%), 10,50 (13%), 12,26 (39%) bzw. 14,02 Minuten (39%). MS für C36H29F6N2O [M + H]+ berechnet 499,21, gefunden 499,20.
  • BEISPIEL 101
    Figure 01100001
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl-3-oxocyclopentancarboxamid und dem Spiroindenylpiperidin durch Anwendung einer Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 99 beschriebenen Sequenz, hergestellt. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (96:4) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten (Flächen-%) an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm, 1,0 ml/Minute) für die jeweiligen Enantiomere waren 9,54 (10%), 9,87 (14%), 11,86 (39%) bzw. 13,25 Minuten (38%). MS für C28H29F6N2O [M + H]+ berechnet 522,21, gefunden 522,22.
  • ZWISCHENPRODUKT 30
    Figure 01100002
  • Schritt A 3-Methylen-1-isobutylcyclopentancarbonsäure
    Figure 01100003
  • Eine Lösung von Methyl-3-methylen-1-isobutylcyclopentancarboxylat (siehe Zwischenprodukt 6, Schritt a, 3,92 g, 19,98 mmol) in einer Mischung aus Dioxan (50 ml) und Wasser (50 ml), enthaltend 2,79 g (116,4 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat, wurde über Nacht zum leichten Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Wasser gelöst und der pH-Wert mit 2 N HCl sauer eingestellt. Das Produkt wurde aus der wässrigen Phase mit Chloroform (6 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 3,10 g (85%) des erwünschten Produkts zu ergeben.
  • Schritt B 3-Oxo-1-isobutylcyclopentancarbonsäure
    Figure 01110001
  • Eine Lösung des 3-Methylen-1-isobutylcyclopentancarboxylats (3,10 g, 17,0 mmol) in Dichlormethan wurde auf –78°C abgekühlt, und ein Ozon-Strom wurde durch die gerührte Lösung geleitet, bis eine dauerhafte blaue Färbung den vollständigen Verbrauch des Olefins anzeigte. Das überschüssige Ozon wurde mit Stickstoff fortgespült, und man gab Triphenylphosphin (4,90 g, 18,70 mmol) zu. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Diethylether verdünnt und das Triphenylphosphinoxid abfiltriert. Die organische Lösung wurde mit wässrigem 10%igem Kaliumcarbonat (1 × 150 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) gewaschen und mit 2 N HCl angesäuert. Die erwünschte Säure wurde in Diethylether (4 × 50 ml) extrahiert, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 2,72 g (87%) der erwünschten Säure mit ausreichender Reinheit zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 2,87 (dd, J = 18,31, 1,83 Hz, 1H), 2,43 (dp, J = 6,64, 1,83 Hz), 2,30 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,30 (d, 2,74 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 18,07 Hz, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,70 (h, J = 6,40 Hz, 1H), 1,57 (dd, J = 13,96, 6,64 Hz, 1H), 0,93 (d, 6,63 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,63 Hz, 1H).
  • Schritt C 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl-3-oxo-1-isobutylcyclopentancarboxamid
    Figure 01110002
  • Eine Mischung aus der Säure aus dem vorherigen Schritt (750 mg, 4,071 mmol), 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamin-Hydrochlorid (1,138 g, 4,071 mmol), Diisopropylethylamin (710 μl, 4,071 mmol), Dimethylaminopyridin (60,0 mg, 0,491 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 1,56 g, 8,14 mmol) behandelt und bei RT 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt mit Wasser (3 × 30 ml), Salzlösung (1 × 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel untervermindertem Druck abgedampft, um 1,25 g (75%) des erwünschten Produkts zu ergeben, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat:Hexane (1:1)) weiter gereinigt wurde, um 583 mg (35%) des reinen erwünschten Produkts zu ergeben. LC-MS für C19H22F6NO2 [M + H]+ berechnet 410,15, gefunden 410,20.
  • BEISPIEL 102
    Figure 01110003
  • Eine Lösung von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl-3-oxo-1-isobutylcyclopentancarboxamid (Zwischenprodukt 30, 82 mg, 0,20 mmol), 4-(Spiroindenyl)piperidin-Hydrochlorid (53 mg, 0,24 mmol), Diisopropylethylamin (42 μl, 0,489 mmol) und zerstoßenen Molekularsieben (4 Å, 100 mg) in Dichlorethan (5 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (212 mg, 1,0 mmol) behandelt und 24 Stunden bei RT gerührt. Die Siebe wurden abfiltriert (Celite-Stopfen), mit Dichlormethan gewaschen, und die vereinten organischen Waschlösungen wurden mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 20 ml), Wasser (3 × 20 ml), Salzlösung (1 × 20 ml) extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene abgedampft, um 95,4 mg Produkt als eine Mischung aus cis- und trans-Diastereoisomeren zu ergeben, die durch chirale HPLC (Chiralcel OD, 20 × 200 mm unter Verwendung einer Mischung aus Hexan/Ethanol (97:3) als Elutionsmittel) getrennt wurde. Die Retentionszeiten der jeweiligen Diastereoisomerenpaare an einer analytischen Säule (250 × 4,6 mm) bei 1,0 ml/Minute waren 6,41 (68%) Minuten bzw. 8,83 (30%) Minuten. LC-MS für C32H37F6N2O [M + H]+ berechnet 579,27, gefunden 579,35.
  • BEISPIEL 103
    Figure 01120001
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl-3-oxo-1-isobutylcyclopentancarboxamid (Zwischenprodukt 30) und 4-Phenylpiperidin durch Anwendung einer Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 102 beschriebenen Sequenz, hergestellt. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (97:3) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten (Flächen-%) der jeweiligen Enantiomere unter analytischen Bedingungen (250 × 4,6 mm-Säule, 1,0 ml/Minute) waren 5,90 (30%), 6,44 (35%), 7,91 (15%) bzw. 8,58 Minuten (20%). LC-MS für C30H37F6N2O [M + H]+ berechnet 555,27, gefunden 555,25.
  • BEISPIEL 104
    Figure 01120002
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl-3-oxo-1-isobutylcyclopentancarboxamid (Zwischenprodukt 30) und 4-(4-Fluorphenyl)piperidin wie in Beispiel 102 beschrieben hergestellt. Die jeweiligen cis- und trans-Diastereoisomerenpaare wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/ Ethanol (97:3) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten (Flächen-%) unter analytischen Bedingungen (250 × 4,6 mm-Säule, 1,0 ml/Minute) waren 5,92 (70%) bzw. 6,77 Minuten (30%). LC-MS für C30H36F7N2O [M + H]+ berechnet 573,26, gefunden 573,30.
  • BEISPIEL 105
    Figure 01130001
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl-3-oxo-1-isobutylcyclopentancarboxamid (Zwischenprodukt 30) und Piperidin wie in Beispiel 102 beschrieben hergestellt. Die jeweiligen 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomerenpaare wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (97:3) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten (Flächen-%) unter analytischen Bedingungen (250 × 4,6 mm-Säule, 1,0 ml/Minute) waren 4,62 (72%) bzw. 5,31 Minuten (28%). LC-MS für C24H33F6N2O [M + H]+ berechnet 479,24, gefunden 479,20.
  • BEISPIEL 106
    Figure 01130002
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl-3-oxo-1-isobutylcyclopentancarboxamid (Zwischenprodukt 30) und 4-Phenyl-4-hydroxypiperidin wie in Beispiel 102 beschrieben hergestellt. Die jeweiligen 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomerenpaare wurden durch präparative DC getrennt. LC-MS für C30H37F6N2O [M + H]+ berechnet 571,27, gefunden 571,30.
  • ZWISCHENPRODUKT 31
    Figure 01130003
  • Die Titelverbindung wurde gemäß einem für die Herstellung von Zwischenprodukt 30 beschriebenen Verfahren hergestellt, außer dass in Schritt C 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin anstelle des 3,5-Bistrifluormethylbenzylamins verwendet wurde. LC-MS für C18H22F4NO2 [M + H]+ berechnet 360,15, gefunden 360,20.
  • BEISPIEL 107
    Figure 01140001
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzyl-3-oxo-1-isobutylcyclopentancarboxamid (Zwischenprodukt 31) und 4-Phenylpiperidin wie in Beispiel 102 beschrieben hergestellt. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten der jeweiligen Enantiomere (250 × 4,6 mm-Säule, 1,0 ml/Minute) waren 8,69, 9,61, 16,70 bzw. 18,0 Minuten. LC-MS für C29H37F4N2O [M + H]+ berechnet 505,28, gefunden 505,30.
  • BEISPIEL 108
    Figure 01140002
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzyl-3-oxo-1-isobutylcyclopentancarboxamid (Zwischenprodukt 31) und 4-(4-Fluorphenyl)piperidin wie in Beispiel 102 beschrieben hergestellt. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten (Flächen-%) der jeweiligen Enantiomere unter analytischen Bedingungen (250 × 4,6 mm-Säule, 1,0 ml/ Minute) waren 8,02 (cis-Enantiomer, 30%), 9,18 (cis-Enantiomer, 36%) bzw. 12,62 (trans-Enantiomer, 33%). LC-MS für C29H36F5N2O [M + H]+ berechnet 523,27, gefunden 523,25.
  • BEISPIEL 109
    Figure 01140003
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzyl-3-oxo-1-isobutylcyclopentancarboxamid (Zwischenprodukt 31) und 4-Spiroindenylpiperidin wie in Beispiel 102 beschrieben hergestellt. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (97:3) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten der jeweiligen Enantiomere unter analytischen Bedingungen (250 × 4,6 mm-Säule, 1,0 ml/Minute) waren 8,89, 9,28, 16,36 bzw. 17,55. LC-MS für C32H37F4N2O [M + H]+ berechnet 523,28, gefunden 523,30.
  • BEISPIEL 110
    Figure 01150001
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzyl-3-oxo-1-isobutylcyclopentancarboxamid (Zwischenprodukt 31) und Piperidin wie in Beispiel 102 beschrieben hergestellt. Die jeweiligen 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomerenpaare wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (97:3) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten (Flächen-%) waren 5,29 (70%) bzw. 7,09 Minuten (30%). LC-MS für C23H33F4N2O [M + H]+ berechnet 423,25, gefunden 423,30.
  • BEISPIEL 111
    Figure 01150002
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzyl-3-oxo-1-isobutylcyclopentancarboxamid (Zwischenprodukt 31) und 4-Phenyl-4-hydroxypiperidin wie in Beispiel 102 beschrieben hergestellt. LC-MS für C29H37F4N2O4 [M + H]+ berechnet 521,27, gefunden 521,30.
  • ZWISCHENPRODUKT 32
    Figure 01150003
  • Schritt A: 3-Methylen-1-isopropylcyclopentancarbonsäure
    Figure 01150004
  • Eine Lösung des Methyl-3-methylen-1-isopropylcyclopentancarboxylats (siehe Zwischenprodukt 3, Schritt A, 1,21 g, 6,64 mmol) in einer Mischung aus Dioxan (4 ml) und Wasser (4 ml), das 1,114 g (26,56 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat enthielt, wurde mit Methanol homogenisiert und 48 Stunden auf 80°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen, und die nicht sauren Komponenten wurden mit Diethylether (3 × 30 ml) extrahiert und die vereinten Ether mit Wasser (1 × 30 ml) rückgewaschen. Die vereinten wässrigen Phasen wurden mit 2 N HCl angesäuert und mit Chloroform (6 × 30 ml) extrahiert, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft, um 1,25 g rohe Säure zu ergeben. Sie wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt verwendet.
  • Schritt B: 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl-3-methylen-1-isopropylcyclopentancarboxamid
    Figure 01160001
  • Die Lösung von 3-Methylen-1-isopropylcyclopentancarbonsäure aus dem vorherigen Schritt (1,25 g, 7,44 mmol), 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamin-Hydrochlorid (2,08 g, 7,44 mmol), Dimethylaminopyridin (111,0 mg, 0,91 mmol) und Diisopropylethylamin (1,29 ml, 7,44 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 2,85 g, 14,9 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit Wasser (3 × 50 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch mplc (Lobar Fertigsäule, LiChroprep, 40–63 μm, Ethylacetat/Hexane (1:4)) gereinigt, wobei 910 mg (31%) reines Produkt erhalten wurde. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7,76 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 6,20 (br. s, 1H), 4,95 (br. s, 1H), 4,88 (br. s, 1H), 4,65 (dd, J = 15,70, 6,40 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 15,50, 5,70 Hz, 1H), 2,68 (br. d, J = 16,20 Hz, 1H), 2,50 bis 2,10 (br. m, 4H), 1,96 (H, J = 6,9 Hz, 1H), 1,74 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
  • Schritt C: 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl-3-oxo-1-isopropylcyclopentancarboxamid
    Figure 01160002
  • Eine Lösung von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl-3-methylen-1-isopropylcyclopentancarboxamid (910 mg, 2,31 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde auf –78°C abgekühlt, und ein Ozon-Strom wurde durchgeleitet, bis die dauerhafte blaue Färbung den vollständigen Verbrauch des Olefins anzeigte. Das überschüssige Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom fortgespült, und man gab Triphenylphosphin (729 mg, 2,78 mmol) zu. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat:Hexan/1:2) gereinigt, um 760,7 mg (83%) des erwünschten Produkts zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7,81 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 6,16 (br. s, 1H), 6,61 (m, 2H), 2,78 (br. d, J = 18,07 Hz, 1H), 2,40 bis 2,20 (br. m, 4H), 2,08–1,98 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,86 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,87 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 112
    Figure 01170001
  • Eine Lösung von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl-3-oxo-1-isopropylcyclopentancarboxamid (Zwischenprodukt 32, 40,0 mg, 0,1 mmol), 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid (20,0 mg, 0,1 mmol), Diisopropylethylamin (18 μl, 0,1 mmol) und zerstoßenen Molekularsieben (4 Å, 70 mg) in Dichlorethan (5 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (65 mg, 0,3 mmol) behandelt und 24 Stunden bei RT gerührt. Die Siebe wurden abfiltriert (Celite-Stopfen), mit Dichlormethan gewaschen, und die vereinten organischen Waschlösungen wurden mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 10 ml), Wasser (3 × 10 ml), Salzlösung (1 × 10 ml) extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene abgedampft, um 37,6 mg (70%) Produkt als eine Mischung aus cis- und trans-Diastereoisomeren zu ergeben. Diese wurden durch chirale HPLC (Chiralcel OD, 20 × 200 mm, unter Verwendung einer Mischung aus Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel) getrennt. Die Retentionszeiten der jeweiligen Diastereoisomerenpaare an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm-Säule) bei einer Fließrate von 1,0 ml/Minute waren 8,47 Minuten, 9,25 Minuten, 12,08 Minuten bzw. 14,32 Minuten. LC-MS für C29H35F6N2O [M + H]+ berechnet 541,26, gefunden 541,30.
  • BEISPIEL 113
    Figure 01170002
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 4-(4-Fluorphenyl)piperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. Die jeweiligen cis- und trans-Diastereoisomerenpaare wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten an einer analogen analytischen Säule (250 × 4,6 mm) mit einer Fließrate von 1,0 ml/Minute waren 8,2 Minuten bzw. 10,8 Minuten. Das cis-Diastereoisomerenpaar (das als erstes an der OD-Säule eluierte) wurde durch die halbpräparative Chiralpak-AD-Säule mit Hexan:Ethanol/95:5 als Elutionsmittel in einzelne Enantiomere aufgetrennt. Die beobachteten Retentionszeiten an einer analogen analytischen Säule (250 × 4,6 mm) bei einer Fließrate von 1,0 ml/Minute waren 7,3 Minuten bzw. 11,2 Minuten. LC-MS für C32H37F6N2O [M + H]+ berechnet 579,27, gefunden 579,35.
  • BEISPIEL 114
    Figure 01180001
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass Spiroindenylpiperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten (Flächen-%) der jeweiligen Enantiomere unter analytischen Bedingungen (250 × 4,6 mm-Säule, 1,0 ml/Minute) waren 8,60 (27%), 10,08 (27%), 13,14 (22%) bzw. 17,17 Minuten (23%). LC-MS für C31H35F6N2O [M + H]+ berechnet 565,26, gefunden 565,30.
  • BEISPIEL 115
    Figure 01180002
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass Piperidin anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. Die jeweiligen cis- und trans-Diastereoisomerenpaare wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten unter analytischen Bedingungen (250 × 4,6 mm-Säule, 1,0 ml/Minute) waren 5,88 (72%) bzw. 7,59 (27%). LC-MS für C23H30F6N2O [M + H]+ berechnet 465,23, gefunden 465,25.
  • BEISPIEL 116
    Figure 01180003
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (97:3) als Elutionsmittel erhalten. LC-MS für C29H35F6N2O2 [M + H]+ berechnet 557,25, gefunden 557,35.
  • BEISPIEL 117
    Figure 01190001
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 4-(3R,S 4S,R)-4-Phenyl-3-methylpiperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. LC-MS für C30H37F6N2O2 [M + H]+ berechnet 555,27, gefunden 555,25.
  • BEISPIEL 118
    Figure 01190002
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 4-(2-Methoxycarbonylphenyl)piperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. LC-MS für C31H37F6N2O [M + H]+ berechnet 599,26, gefunden 599,35.
  • BEISPIEL 119
    Figure 01190003
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 4-Ethylendioxypiperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. LC-MS für C25H33F6N2O3 [M + H]+ berechnet 523,23, gefunden 523,30.
  • BEISPIEL 120
    Figure 01190004
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 3-Methylpiperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. LC-MS für C24H33F6N2O [M + H]+ berechnet 479,24, gefunden 479,20.
  • BEISPIEL 121
    Figure 01200001
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 3,5-Dimethylpiperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. LC-MS für C25H35F6N2O [M + H]+ berechnet 493,26, gefunden 493,30.
  • BEISPIEL 122
    Figure 01200002
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 4-Methylpiperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. LC-MS für C24H33F6N2O [M + H]+ berechnet 479,24, gefunden 479,20.
  • BEISPIEL 123
    Figure 01200003
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. LC-MS für C27H31F6N2O [M + H]+ berechnet 513,23, gefunden 513,25.
  • BEISPIEL 124
    Figure 01200004
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 4-Trifluormethylpiperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. LC-MS für C24H30F9N2O [M + H]+ berechnet 533,21, gefunden 533,20.
  • BEISPIEL 125
    Figure 01210001
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 3-Ethoxycarbonylpiperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. LC-MS für C26H35F6N2O3 [M + H]+ berechnet 537,25, gefunden 537,25.
  • BEISPIEL 126
    Figure 01210002
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 3-Hydroxypiperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. LC-MS für C23H31F6N2O2 [M + H]+ berechnet 481,22, gefunden 481,15.
  • BEISPIEL 127
    Figure 01210003
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 3-Hydroxymethylpiperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. LC-MS für C24H33F6N2O2 [M + H]+ berechnet 495,24, gefunden 495,25.
  • BEISPIEL 128
    Figure 01210004
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 4-Ethoxycarbonylpiperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. LC-MS für C26H35F6N2O3 [M + H]+ berechnet 537,25, gefunden 537,25.
  • BEISPIEL 129
    Figure 01220001
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 4-Cyanopiperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. LC-MS für C24H30F6N3O [M + H]+ berechnet 490,22, gefunden 490,30.
  • BEISPIEL 130
    Figure 01220002
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 4-Hydroxypiperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. LC-MS für C23H31F6N2O2 [M + H]+ berechnet 481,22, gefunden 481,30.
  • BEISPIEL 131
    Figure 01220003
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 4-Ethoxy-4-phenylcarbonylpiperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. LC-MS für C32H39F6N2O3 [M + H]+ berechnet 613,28, gefunden 613,25.
  • BEISPIEL 132
    Figure 01220004
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 112 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass trans-(4-Fluorphenyl)-3-methylpiperidin-Hydrochlorid anstelle von 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. LC-MS für C30H37N2OF7 [M + H]+ berechnet 573,26, gefunden 573,25.
  • ZWISCHENPRODUKT 33
    Figure 01230001
  • Schritt A: 3-Oxo-1-isopropylcyclopentancarbonsäure
    Figure 01230002
  • Eine Lösung von Methyl-3-oxo-1-isopropylcyclopentancarboxylat (siehe Zwischenprodukt 12, Schritt D, 27 g, 146,6 mmol) in Dioxan (300 ml) und konz. HCl (100 ml) wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Rohprodukt wurde in Diethylether (4 × 200 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (5 N, 2 × 150 ml) gewaschen. Die vereinten wässrigen Extrakte wurden auf 0°C abgekühlt und mit konz. HCl angesäuert. Das Produkt wurde mit Ether (3 × 200 ml) extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das Gewicht des Produkts betrug 20 g (98%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 2,81 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,15 (d, J = 18,53 Hz, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,86 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,87 Hz, 1H).
  • Schritt B: 1-Isopropyl-3-oxocyclopentanoylchlorid
    Figure 01230003
  • Eine Lösung von 1-Isopropyl-3-oxocyclopentylcarbonsäure (20,1 g, 118,9 mmol) in Benzol (150 ml) wurde langsam mit Thionylchlorid (23,5 ml, 322,1 mmol) behandelt und die resultierende Lösung 3 Stunden bei 45°C gerührt. Das Lösungsmittel und die flüchtigen Komponenten wurden unter vermindertem Druck (100 Torr) eingedampft und der Rückstand abdestilliert, um 6,727 g (30%) des erwünschten Produkts zu ergeben, Sdp.: 110–114°C bei 5 Torr. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 2,82 (dd, J = 18,36, 1,76 Hz, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,20 bis 190 (br. m, 3H), 1,03 (br. d, J = 8,2 Hz, 6H).
  • Schritt C: 3-Fluor-5-trifluormethylbenzyl-3-oxo-1-isopropylpentancarboxamid
    Figure 01230004
  • Eine Lösung von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin (3,07 g, 15,9 mmol) und Diisopropylethylamin (2,77 ml, 15,9 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde langsam mit 1-Isopropyl-3-oxocyclopentanoylchlorid (3,0 g, 15,9 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit einer gesättigten Natrium hydrogencarbonatlösung, 2 N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um 6,0 g Rohprodukt zu ergeben. Dieses wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat-Hexan (40:60%) weiter gereinigt, um 4,10 g (85%) des Rohprodukts zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7,32 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,23 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,93 Hz, 1H), 4,52 (m, 2H), 2,79 (d, J = 18,53 Hz, 1H), 2,40 bis 2,18 (br. m, 4H), 2,0 (m, 2H), 0,98 (d, J = 6,63 Hz, 3H), 0,96 (d, 6,60 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 133
    Figure 01240001
  • Eine Lösung von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzyl-3-oxo-1-isopropylpentancarboxamid (Zwischenprodukt 33, 66,0 mg, 0,2 mmol), 4-Spiroindenylpiperidin-Hydrochlorid (44,0 mg, 0,2 mmol), Diisopropylethylamin (35 μl, 0,2 mmol) und zerstoßenen Molekularsieben (4 Å, 90 mg) in Dichlorethan (3 ml) wurde mit Natriumtriacetoxyborhydrid (127 mg, 0,6 mmol) behandelt und 24 Stunden bei RT gerührt. Die Siebe wurden abfiltriert (Celite-Stopfen), mit Dichlormethan gewaschen, und die vereinten organischen Waschlösungen wurden mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (1 × 10 ml), Wasser (3 × 10 ml), Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Elutionsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch präparative DC (Ethylacetat als Elutionsmittel) weiter gereinigt, um 52,6 mg (51%) Produkt als eine Mischung aus cis- und trans-Diastereoisomeren zu ergeben. Diese wurden durch chirale HPLC (Chiralcel OD, 20 × 200 mm unter Verwendung einer Mischung aus Hexan/Ethanol (97:3) als Elutionsmittel) getrennt. Die Retentionszeiten der jeweiligen Enantiomere an einer identischen analytischen Säule (250 × 4,6 mm) bei einer Fließrate von 1,0 ml/Minute waren 7,60, 8,40, 11,2 bzw. 14,5 Minuten. LC-MS für C30H35F4N2O [M + H]+ berechnet 512,26, gefunden 515,20.
  • BEISPIEL 134
    Figure 01240002
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 133 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass Piperidin anstelle von 4-Spiroindenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (97:3) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten unter analytischen Bedingungen (250 × 4,6 mm-Säule, 1,0 ml/Minute) waren 5,50 (cis-Enantiomer), 5,90 (cis-Enantiomer) bzw. 6,90 (trans-Enantiomer). LC-MS für C22H31F4N2O [M + H]+ berechnet 415,23, gefunden 415,30.
  • BEISPIEL 135
    Figure 01250001
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 133 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass 4-(4-Fluorphenyl)piperidin anstelle von 4-Spiroindenylpiperidin-Hydrochlorid verwendet wurde. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (97:3) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten unter analytischen Bedingungen (250 × 4,6 mm-Säule, 1,0 ml/Minute) waren 7,90 (cis-Racemat) bzw. 9,50 (trans-Racemat). LC-MS für C28H34F5N2O [M + H]+ berechnet 509,25, gefunden 509,30.
  • ZWISCHENPRODUKT 34
    Figure 01250002
  • Die Titelverbindung wurde wie für Zwischenprodukt 32 beschrieben synthetisiert, außer dass in Schritt C 3,5-Bistrifluormethylbenzylamin durch 3-Trifluormethylbenzylamin ersetzt wurde.
  • BEISPIEL 136
    Figure 01250003
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 133 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass Zwischenprodukt 33 durch Zwischenprodukt 34 ersetzt wurde und 4-Spiroindenylpiperidin durch Piperidin ersetzt wurde. Die jeweiligen cis- und trans-Diastereoisomerenpaare wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (98:2) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten unter analytischen Bedingungen (250 × 4,6 mm-Säule, 1,0 ml/Minute) waren 5,90 bzw. 7,30 Minuten. LC-MS für C22H32F3N2O [M + H]+ berechnet 397,24, gefunden 397,30.
  • BEISPIEL 137
    Figure 01250004
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 133 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass Zwischenprodukt 33 durch Zwischenprodukt 34 ersetzt wurde. Einzelne Enantiomere wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (97:3) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten unter analytischen Bedingungen (250 × 4,6 mm-Säule, 1,0 ml/Minute) waren 9,10, 9,90, 14,0 bzw. 17,0 Minuten. LC-MS für C30H36F3N2O [M + H]+ berechnet 497,27, gefunden 497,30.
  • BEISPIEL 138
    Figure 01260001
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Synthesesequenz, analog zu der in Beispiel 133 beschriebenen Sequenz, hergestellt, außer dass Zwischenprodukt 33 durch Zwischenprodukt 34 ersetzt wurde und 4-Spiroindenylpiperidin durch 4-(4-Fluorphenyl)piperidin ersetzt wurde. Die jeweiligen 1,3-cis- und 1,3-trans-Diastereoisomerenpaare wurden durch chirale HPLC unter Verwendung einer halbpräparativen Diacel-Chiralcel-OD-Säule mit Hexan/Ethanol (97:3) als Elutionsmittel erhalten. Die beobachteten Retentionszeiten unter analytischen Bedingungen (250 × 4,6 mm-Säule, 1,0 ml/Minute) waren 8,0 bzw. 10,9 Minuten. LC-MS für C28H35F4N2O [M + H]+ berechnet 491,26, gefunden 491,30.
  • BEISPIEL 139
    Figure 01260002
  • Eine Lösung des unter Beispiel 96 aufgeführten Olefins (einzelnes Isomer, das erste eluierende Enantiomer, als ein Hydrochlorid, 12,2 mg, 0,0198 mmol) in Ethylalkohol (5 ml) wurde mit Palladium auf Kohle (10 mg, 10%) behandelt und 15 Minuten bei Umgebungstemperatur hydriert (Ballondruck). Die LC-MS zeigte die vollständige Umwandlung an, und der Katalysator wurde durch Celite abfiltriert. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab das erwünschte Produkt (7,9 mg, 65%) in Form des entsprechenden Hydrochloridsalzes. LC-MS für C32H39F6N2O [M + H]+ berechnet 581,29, gefunden 581,35.
  • BEISPIEL 140
    Figure 01260003
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Hydrierung, analog zu der in Beispiel 139 beschriebenen Hydrierung, hergestellt, ausgehend von dem unter Beispiel 67 aufgeführten Olefin als einzelnes Enantiomer, das zweite eluierende Enantiomer. LC-MS für C32H39F6N2O [M + H]+ berechnet 581,29, gefunden 581,35.
  • BEISPIEL 141
    Figure 01270001
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Hydrierung, analog zu der in Beispiel 139 beschriebenen Hydrierung, hergestellt, ausgehend von dem unter Beispiel 32 aufgeführten Olefin als einzelnes Enantiomer, das erste eluierende Enantiomer. LC-MS für C32H44F4N2O [M + H]+ berechnet 545,31, gefunden 545,50.
  • BEISPIEL 142
    Figure 01270002
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Hydrierung, analog zu der in Beispiel 139 beschriebenen Hydrierung, hergestellt, ausgehend von dem unter Beispiel 114 beschriebenen Olefin. LC-MS für C31H37F6N2O [M + H]+ berechnet 567,27, gefunden 567,25.
  • BEISPIEL 143
    Figure 01270003
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Hydrierung, analog zu der in Beispiel 139 beschriebenen Hydrierung, hergestellt, ausgehend von dem unter Beispiel 137 beschriebenen Olefin. LC-MS für C30H38F3N2O [M + H]+ berechnet 499,29, gefunden 499,30.
  • BEISPIEL 144
    Figure 01270004
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Hydrierung, analog zu der in Beispiel 139 beschriebenen Hydrierung, hergestellt, ausgehend von dem unter Beispiel 133 beschriebenen Olefin. LC-MS für C30N37F4N2O [M + H]+ berechnet 517,28, gefunden 517,30.
  • BEISPIEL 145
    Figure 01280001
  • Eine Lösung des Alkohols von Beispiel 87 (70,3 mg, 0,125 mmol) in Acetonitril (2,0 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und langsam mit Schwefelsäure (4,0 ml, konz.) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Rühren bei Umgebungstemperatur 6 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen und der pH-Wert basisch eingestellt (wässr. NaOH, 50%). Das Rohprodukt wurde mit einer Mischung aus Chloroform und Isopropylalkohol (85:15,3 × 30 ml) extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Ethylacetat:Ethylalkohol:Ammoniumhydroxid/90:8:2) weiter gereinigt, um 11,2 mg (16%) zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8,99 (br. s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,38 (br. s, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,98 (m, 4H), 4,52 (dd, J = 15,33, 5,95 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 15,56, 5,27 (Hz, 1H), 3,22 (br. d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,80 (br. d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,48 (br. t, J = 12,13 Hz, 1H), 2,16 (dd, J = 15,10, 8,47 Hz, 1H), 2,02 (m, 5H), 1,94 (s, 3H), 1,90 m (1H), 1,82 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,40 (s, 3H). LC-MS für C30H37F5N3O2 [M + H]+ berechnet 566,27, gefunden 566,35.
  • BEISPIEL 146
    Figure 01280002
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von dem Olefin von Beispiel 89 durch eine Ritter-Reaktion analog zu der in Beispiel 145 beschriebenen Reaktion hergestellt. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 9,46 (br. t, J = 4,81 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,97 (m, 4H), 5,5 (br. s, 1H), 4,52 (dd, J = 15,10, 5,72 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 15,10, 5,26 Hz, 1H), 3,28 (br. d, J = 10,98 Hz), 3,05 (br. d, J = 10,76 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,63 (d, J = 14,64 Hz, 1H), 2,48 (br. t, J = 12,13 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 14,87 Hz, 1H), 2,10 (br. d, J = 6,18 Hz, 1H), 1,85 bis 2,0 (m, 6H), 1,82 (s, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,2 bis 1,30 (m, 2H). LC-MS für C30H39N3O2F5 [M + H]+ berechnet 580,29, gefunden 580,30.
  • ZWISCHENPRODUKT 35
    Figure 01290001
  • Schritt A
    Figure 01290002
  • Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von Diisopropylamin (38,7 ml, 0,295 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde langsam Butyllithium (118 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 0,295 Mol) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 10 Minuten bei –78°C gerührt. Zu dieser Mischung wurde Methyl-3-cyclopentencarboxylat (31 g, 0,246 Mol) zugegeben, nach weiterem 15minütigem Rühren wurde 2-Brom-3-methylpropan (53 ml, 0,49 Mol) zugegeben und die Mischung 30 Minuten bei –78°C gerührt, dann ließ man sie auf +4°C erwärmen und ließ sie bei dieser Temperatur über Nacht stehen. Die Reaktionsmischung wurde in 5%ige Citronensäure (1 Liter) gegossen und mit Diethylether (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinten Diethyletherschichten wurden mit Wasser (2 × 500 ml), gesättigtem NaCl (1 × 100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Vakuumdestillation (Sdp. 56°C @ 5 mm Hg) gereinigt, um 30 g (68%) Produkt zu ergeben.
    H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5,59 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,90 (dd, J = 16,8, 2,8 Hz, 2H), 2,30 (dd, J = 16,8, 2,4 Hz, 2H), 1,66 (m, 3H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
  • Schritt B
    Figure 01290003
  • Zu einer Lösung des in Schritt A hergestellten Esters (6 g, 33 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid (6 g, 107 mmol) in Wasser (30 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Ethanol durch Einengen im Vakuum entfernt und der Rückstand mit weiterem Wasser (50 ml) verdünnt. Die wässrige Mischung wurde mit Diethylether (3 × 100 ml) gewaschen, dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 1 angesäuert. Die resultierende Mischung wurde mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert, die vereinten etherischen Schichten wurden mit Wasser (1 × 100 ml), gesättigtem NaCl (1 × 50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 5,29 g (97%) Produkt zu ergeben.
    H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 5,63 (s, 2H), 2,96 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 2,35 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 1,73 (m, 3H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
  • Schritt C
    Figure 01300001
  • Zu einer Lösung der in Schritt B hergestellten Cyclopentensäure (5,29 g, 31,9 mmol) in wasserfreiem Toluol (100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Diphenylphosphorylazid (13,7 ml, 63,7 mmol) und Triethylamin (8,88 ml, 63,7 mmol) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (100 ml) und gesättigtem NaHCO3 aufgetrennt, die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml), gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Silica, Elution mit 20% EtOAc/Hexanen) gereinigt. Das gereinigte Material wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (500 mg einer 60%igen Dispersion in Mineralöl, 12,5 mmol) versetzt, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der resultierende Rückstand zwischen Diethylether (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt, die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Silica, 20% EtOAc/Hexane) gereinigt, um 3,4 g (50%) Produkt zu ergeben.
    H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 5,64 (s, 2H), 4,76 (br. s, 1H), 4,06 (br. d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,58 (br. d, J = 16,0 Hz, 2H), 2,45 (d, J = 15,5 Hz, 2H), 1,80 (br. d, J = 5,0 Hz, 2H), 1,70 (Septett, J = 6,5 Hz, 1H), 1,22 (br. t, J = 6,5 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
  • Schritt D
    Figure 01300002
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung des in Schritt C hergestellten Ethylcarbamats (3,4 g, 16 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Boran-Methylsulfid-Komplex (1 ml, 9,7 mmol) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Portion Boran-Methylsulfid-Komplex (0,6 ml, 6 mmol) wurde zugegeben und das Rühren weitere 90 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit Natriumhydroxid (5,9 ml einer 3 N Lösung, 17,7 mmol) versetzt, gefolgt von der Zugabe von Wasserstoffperoxid (6,1 ml einer 30%igen wässrigen Lösung). Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 Stunde unter Rühren auf 40°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Diethylether (100 ml) und Wasser (200 ml) aufgetrennt, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiteren Portionen Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten Diethyletherschichten wurden mit gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 3,25 g Rohprodukt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung in Schritt E verwendet wurde.
  • Schritt E
    Figure 01310001
  • Zu einer (–78°C)-Lösung von Oxalylchlorid (1,36 ml, 15,6 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise Dimethylsulfoxid (2,22 ml, 31,2 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 10 Minuten bei –78°C gerührt. Zu dieser Mischung wurde unter Verwendung einer Kanüle eine Lösung des Produkts aus Schritt D (3,25 g, 14,2 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 15 Minuten bei –78°C gerührt, dann mit Triethylamin (9,9 ml, 71 mmol) versetzt, und man ließ die resultierende Mischung innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (3 × 100 ml), gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Silica, Elutionsmittel 30% EtOAc/Hexane) gereinigt, um 2,6 g (81%) Produkt zu ergeben.
    H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 4,91 (br. s, 1H), 4,23 (br. d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,71 (br. d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,49 (br. m, 1H), 2,32 (q, J = 9,6 Hz, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,93–1,85 (m, 1H), 1,81–1,65 (m, 3H), 1,18 (br. t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,92 (dd, J = 7,0, 8,5 Hz, 6H).
  • Schritt F
    Figure 01310002
  • Das in dem obigen Schritt E hergestellte Keton (2,6 g, 11,5 mmol) wurde mit 4-Phenylpiperidin-Hydrochlorid (2,26 g, 11,5 mmol), Diisopropylethylamin (2,1 ml, 11,5 mmol), 4 Å-Molekularsieben (Pulver, 2 g) und Natriumtriacetoxyborhydrid (12,1 g, 57 mmol) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre kombiniert und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 150 ml), Wasser (100 ml), gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 3,7 g (87%) Produkt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    ESI-MS berechn. für C23H36N2O2: 372; Gefunden: 373 (M + H).
  • Schritt G
    Figure 01310003
  • Zu einer Lösung des in Schritt F hergestellten Ethylcarbamats (3,6 g, 9,7 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid (5 g, 89 mmol) in Wasser (5 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 120 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingedampft und der resultierende Rückstand zwischen CH2Cl2 (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiteren Portionen CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert, die vereinten CH2Cl2-Schichten wurden mit gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Silica, Elution mit einem Gradienten, der von 0,5/2/97,5 konzentriertes Ammoniumhydroxid/Methanol/Dichlormethan auf 0,5/10/89,5 konzentriertes Ammoniumhydroxid/Methanol/Dichlormethan anstieg) gereinigt, um 1,5 g (52%) Produkt als eine Mischung aus cis- und trans-Isomeren zu ergeben.
    ESI-MS berechn. für C20H32N2: 300; Gefunden: 301 (M + H).
  • BEISPIEL 147
    Figure 01320001
  • Zwischenprodukt 35 (100 mg, 0,3 mmol) wurde mit EDC (128 mg, 0,6 mmol), HOAt (45,4 mg, 0,3 mmol) und Phenylessigsäure (45 mg, 0,3 mmol) in Dichlormethan (15 ml) kombiniert und die resultierende Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen und die wässrige Schicht mit Dichlormethan (2 × 25 ml) rückextrahiert. Die vereinten Dichlormethanschichten wurden mit Wasser (2 × 50 ml), gesättigtem NaCl (30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf 2 präparative DC-Platten (Silica, 1,0 mm) aufgetragen und mit EtOAc eluiert. Das gereinigte Produkt (Mischung aus 4 Verbindungen, cis- und trans-Racemate) wurde durch Auflösen in Methanol (2 ml) und Zugabe von 4 N HCl in Dioxan (1 ml) und Einengen in sein Hydrochloridsalz umgewandelt. Der Rückstand wurde in 1:2 CH2Cl2:Hexanen (5 ml) suspendiert und zu einem weißen Pulver eingedampft, 51,4 mg (38%). ESI-MS berechn. für C28H38N2O: 418; Gefunden: 419 (M + H).
  • BEISPIEL 148
    Figure 01320002
  • Beispiel 148 wurde durch Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es zur Herstellung von Beispiel 147 verwendet wurde, hergestellt, wobei Phenylessigsäure durch 3,5-Bistrifluormethylphenylessigsäure ersetzt wurde. ESI-MS berechn. für C30H36F6N2O: 554; Gefunden: 555 (M + H).
  • BEISPIEL 149
    Figure 01330001
  • Beispiel 149 wurde durch Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es zur Herstellung von Beispiel 147 verwendet wurde, hergestellt, wobei Phenylessigsäure durch 3,5-Bis(trifluormethyl)hydrozimtsäure ersetzt wurde. ESI-MS berechn. für C31H38F6N2O: 568; Gefunden: 569 (M + H).
  • BEISPIEL 150
    Figure 01330002
  • Schritt A
    Figure 01330003
  • Zu einer Lösung von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid (10 g, 32,6 mmol) in Aceton (20 ml) wurde eine Lösung aus Natriumsulfit (4,11 g, 32,6 mmol) in Wasser (40 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit zwei Portionen Ethanol (2 × 100 ml) azeotrop destilliert, um das Rohprodukt, 13,5 g, zu ergeben, das etwas restliches Ethanol enthielt und das ohne weitere Reinigung in Schritt B verwendet wurde.
  • Schritt B
    Figure 01330004
  • Zu einer Lösung des in Schritt A gebildeten Sulfonatsalzes (13,5 g roh, ca. 32,6 mmol) in einer Mischung aus Sulfalon (20 ml) und wasserfreiem Acetonitril (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Phosphoroxychlorid (15,6 ml, 168 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 40 Minuten auf 70°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit Wasser (100 ml) versetzt. Nach der vollständigen Zugabe wurde die Mischung bei < 10°C 10 Minuten gerührt und der Niederschlag durch Filtration entfernt. Der Feststoff wurde mit weiteren Portionen Wasser (2 × 100 ml) gewaschen und an Luft getrocknet, um 10 g (94% über 2 Schritte) Produkt zu ergeben.
  • Schritt C
    Figure 01340001
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 35 (100 mg, 0,33 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Diisopropylethylamin (64 μl, 0,36 mmol) zugegeben, gefolgt von dem in Schritt B hergestellten Benzylsulfonylchlorid (109 mg, 0,33 mmol), und die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiterem Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml), gesättigtem NaHCO3 (50 ml) und gesättigtem NaCl (30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf 2 präparative DC-Platten (Silica, 1,0 mm) aufgetragen und mit 50% EtOAc/Hexanen eluiert. Das gereinigte Produkt (Mischung aus 4 Verbindungen, cis- und trans-Racemate) wurde durch Auflösen in 2 ml Methanol und Zugabe von 4 N HCl in Dioxan (1 ml) und Einengen in sein Hydrochloridsalz umgewandelt. Der Rückstand wurde in 1:2 CH2Cl2:Hexane (5 ml) suspendiert und zu einem weißen Pulver eingedampft, 29,5 mg (14%). ESI-MS berechn. für C29H36F6N2O2S: 590; Gefunden: 591 (M + H).
  • ZWISCHENPRODUKT 36
    Figure 01340002
  • Schritt A
    Figure 01340003
  • Zu einer gekühlten (0°C) Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,13 g, 29,8 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) wurde langsam mit einer Kanüle eine Lösung von Methyl-3-isopropylcyclopenten-3-carboxylat (5 g, 29,8 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde die Mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und durch die schrittweise tropfenweise Zugabe von Wasser (1,2 ml), 4 N NaOH (1,2 ml) und Wasser (3,6 ml) gequencht. Die resultierende Mischung wurde 10 Minuten gerührt, dann durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um 3,7 g (89%) Produkt zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 5,62 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,27 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 2,14 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 1,85 (Septett, J = 6,6 Hz, 1H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Schritt B
    Figure 01340004
  • Zu einer Lösung des in Schritt A hergestellten Cyclopentenmethanols (1 g, 7,14 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (25 ml), das unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80°C erwärmt wurde, wurde Natriumhydrid (371 mg einer 60%igen Dispersion in Mineralöl, 9,29 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung weiter 10 Minuten auf 80°C erwärmt. Zu dieser Mischung wurden 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid (1,57 ml, 8,53 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (100 mg, 0,27 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung weiter 17 Stunden auf 80°C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in Wasser (150 ml) gegossen und mit Diethylether (3 × 75 ml) extrahiert, die vereinten Diethyletherschichten wurden mit Wasser (2 × 200 ml) und gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Silica, Elution mit 10% Diethylether/Hexanen) gereinigt, um 1 g (38%) Produkt zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7,80 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,30 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 2,17 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 1,95 (Septett, J = 6,6 Hz, 1H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
  • Schritt C
    Figure 01350001
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung des in Schritt B hergestellten Benzylethers (1 g, 2,7 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Boran-Methylsulfid-Komplex (273 μl, 2,7 mmol) zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe ließ man die Reaktion 72 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktion wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit Natriumhydroxid (1,0 ml einer 3 N Lösung, 3,0 mmol) tropfenweise versetzt, gefolgt von der Zugabe von Wasserstoffperoxid (1,1 ml einer 30%igen wässrigen Lösung), und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde auf 45°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert, die vereinten Diethyletherschichten wurden mit Wasser (2 × 100 ml), gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt, 850 mg (82%), zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt D
    Figure 01350002
  • Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von Oxalylchlorid (260 μl, 3 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise Dimethylsulfoxid (422 μl, 6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 10 Minuten bei –78°C gerührt, dann wurde ein Lösung des in Schritt C hergestellten Cyclopentanols (850 mg, 2,2 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) zugegeben. Nach dem Rühren bei –78°C für weitere 15 Minuten wurde Triethylamin (1,88 ml, 13,5 mmol) zugegeben, und man ließ die Reaktion innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (40 ml) gewaschen, die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 20 ml) rückextrahiert, die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 × 50 ml), gesättigtem NaCl (30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Silica, Elution mit 10% EtOAc/Hexanen) gereinigt, um 550 mg (65%) Produkt zu ergeben.
    H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7,81 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,41–2,23 (m, 3H), 2,16 (dd, J = 1,1, 18,0 Hz, 2H), 2,10–2,04 (m, 1H), 1,93–1,87 (m, 1H), 1,83 (Septett, J = 7,1 Hz, 1H), 0,96 (dd, J = 0,9, 7,1 Hz, 6H).
  • BEISPIEL 151
    Figure 01360001
  • Cyclopentanon-Zwischenprodukt 36 (100 mg, 0,26 mmol) wurde mit 3-Methyl-4-spiroindenylpiperidin-Hydrochlorid (Zwischenprodukt 1) (61,5 mg, 0,26 mmol), Diisopropylethylamin (50 μl, 0,28 mmol), 4 Å-Molekularsieben (Pulver, 100 mg) und Natriumtriacetoxyborhydrid (166 mg, 0,79 mmol) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre kombiniert und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 96 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 25 ml), Wasser (20 ml), gesättigtem NaCl (15 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf 2 präparative DC-Platten (Silica, 1,0 mm) aufgetragen und mit 0,5/5/94,5 konzentriertes Ammoniumhydroxid/Methanol/Dichlormethan eluiert. Das gereinigte Produkt (Mischung aus cis- und trans-Racematen) wurde durch Auflösen in Methanol (2 ml) und Zugabe von 4 N HCl in Dioxan (1 ml) und Einengen in sein Hydrochloridsalz umgewandelt. Der Rückstand wurde in 1:2 CH2Cl2:Hexane (5 ml) suspendiert und zu einem weißen Pulver eingeengt, 57,6 mg (37%). ESI-MS berechn. für C32H37F6NO: 565; Gefunden: 566 (M + H).
  • BEISPIEL 152
    Figure 01360002
  • Beispiel 152 wurde auf eine ähnliche Weise wie Beispiel 151 hergestellt, wobei Methylspiroindenpiperidin-Hydrochlorid, Zwischenprodukt 1, durch 4-(4-Fluor)phenylpiperidin-Hydrochlorid ersetzt wurde. ESI-MS berechn. für C29H34F7NO: 545; Gefunden: 546 (M + H).
  • ZWISCHENPRODUKT 37
    Figure 01370001
  • Schritt A
    Figure 01370002
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (3 g, 16,9 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde Di-tert.-butyldicarbonat (4,43 g, 20,3 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. N,N-Dimethylethylendiamin (0,5 ml, 4,6 mmol) wurde zugegeben und das Rühren weitere 30 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5%iger Citronensäurelösung (25 ml), Wasser (2 × 25 ml), gesättigtem NaCl (15 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 4,6 g (98%) Produkt zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in Schritt B verwendet.
  • Schritt B
    Figure 01370003
  • Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von (Diethylamino)schwefeltrifluorid (2,3 ml, 17,3 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit einer Kanüle eine Lösung des in Schritt A hergestellten BOC-Piperidins (4,6 g, 16,6 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) zugegeben. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei –78°C 1 weitere Stunde gerührt, und anschließend ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen und weitere 30 Minuten rühren. Gesättigte NaHCO3-Lösung (150 ml) wurde zugegeben und die Mischung 15 Minuten gerührt, dann wurde die organische Schicht abgetrennt. Zu dieser Lösung wurde 57–86% 3-Chlorperoxybenzoesäure (1 g, etwa 3,8 mmol) zugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem NaHCO3 (200 ml), Wasser (200 ml), gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Silica, Elution mit 10% EtOAc/Hexanen) gereinigt, um 3,43 g (74%) Produkt zu ergeben.
    H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 4H), 7,33 (m, 1H), 4,14 (br. m, 2H), 3,20 (br. m, 2H), 2,00 (m, 4H), 1,51 (s, 9H).
  • Schritt C
    Figure 01370004
  • Eine Lösung des in Schritt B hergestellten BOC-Piperidins (500 mg, 1,8 mmol) in Methanol (20 ml) wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt, und man ließ die resultierende Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen gesättigtem NaHCO3 (30 ml) und Dichlormethan (20 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiteren Portionen Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten Dichlormethanschichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 275 mg (85%) Produkt zu ergeben. H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,45–7,27 (m, 5H), 2,09–1,88 (m, 4H), 3,16–2,97 (m, 5H). ESI-MS berechn. für C11H14FN: 179; Gefunden: 160 100% (M-19), 180 50% (M + H).
  • ZWISCHENPRODUKT 38
    Figure 01380001
  • Schritt A
    Figure 01380002
  • Zu einer Suspension von 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid (10 g, 46,8 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde Diisopropylethylamin (8,97 ml, 51,5 mmol) zugegeben, gefolgt von Di-tert.-butyldicarbonat (12,27 g, 56,2 mmol), und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. N,N-Dimethylethylendiamin (1 ml, 9 mmol) wurde zugegeben und das Rühren weitere 30 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5%iger Citronensäurelösung (100 ml), Wasser (2 × 100 ml), gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 13,5 g Rohprodukt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung in Schritt B verwendet wurde.
  • Schritt B
    Figure 01380003
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von Boran-Methylsulfid-Komplex (5,9 ml, 59 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde durch eine Kanüle eine Lösung des in Schritt A hergestellten BOC-Tetrahydropyridins (13,5 g, 49 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit Natriumhydroxid (18 ml einer 3 N Lösung, 53,8 mmol) versetzt, gefolgt von Wasserstoffperoxid (20 ml einer 30%igen wässrigen Lösung). Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei 45°C gerührt, dann in Wasser (500 ml) gegossen und mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten Diethyletherschichten wurden mit Wasser (500 ml), gesättigtem NaHCO3 (200 ml), gesättigtem NaCl (150 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 12,1 g (84%) Produkt zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in Schritt C verwendet. H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7,26 (dd, J = 5,5, 8,7 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,40 (br. m, 1H), 4,20 (br. m, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,76 (br. m, 1H), 2,63 (br. m, 1H), 2,53 (m, 1H), 1,86–1,64 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
  • Schritt C
    Figure 01390001
  • Eine Lösung des in Schritt B hergestellten BOC-Piperidins (500 mg, 1,7 mmol) in Methanol (20 ml) wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt, und man ließ die resultierende Mischung 7 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen gesättigtem NaHCO3 (30 ml) und Dichlormethan (20 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiteren Portionen Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten Dichlormethanschichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 260 mg (78%) zu ergeben. ESI-MS berechn. für C11H14FNO: 195; Gefunden: 196 (M + H).
  • ZWISCHENPRODUKT 39
    Figure 01390002
  • Schritt A
    Figure 01390003
  • Zu einer Suspension von 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid (5 g, 23,4 mmol) und Triethylamin (7,7 ml, 56,5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Benzylchlorformiat (4,4 ml, 30,8 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. N,N-Dimethylethylendiamin (2 ml, 28 mmol) wurde zugegeben und die Mischung weitere 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc (200 ml) verdünnt und mit 5%iger Citronensäurelösung (200 ml), Wasser (100 ml), gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 7 g (96%) Rohprodukt zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in Schritt B verwendet.
  • Schritt B
    Figure 01400001
  • Zu einer gekühlten (0°C) Lösung des in Schritt A hergestellten Tetrahydropyridins (7 g, 22,5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Boran-Methylsulfid (2,25 ml, 22,5 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit Natriumhydroxid (7,9 ml einer 3 N Lösung, 23,6 mmol) tropfenweise versetzt, gefolgt von Wasserstoffperoxid (8 ml einer 30%igen wässrigen Lösung). Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei 45°C gerührt, dann in Wasser (300 ml) gegossen und mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten Diethyletherschichten wurden mit Wasser (500 ml), gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 5,96 g (81%) Produkt zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in Schritt C verwendet.
  • Schritt C
    Figure 01400002
  • Zu einer gekühlten (–78°C) Losung von Oxalylchlorid (2,5 ml, 28 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise Dimethylsulfoxid (4,06 ml, 57 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren bei –78°C für weitere 10 Minuten wurde eine Lösung des in Schritt B hergestellten Piperidinols (5,96 g, 26 mmol) in Dichlormethan (50 ml) zugegeben, wobei eine Nadel mit 2 Enden verwendet wurde. Nach weiteren 15 Minuten bei –78°C wurde Triethylamin (18 ml, 130 mmol) zugegeben, und man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (3 × 150 ml), gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Silica, Elution mit 20% EtOAc/Hexane) gereinigt, um 3,9 g (65%) Produkt zu ergeben. H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7,40 (m, 5H), 7,01 (m, 4H), 5,19 (s, 2H), 4,37 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,01 (br. m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,21 (m, 1H).
  • Schritt D
    Figure 01400003
  • Zu einer Lösung des in Schritt C hergestellten Piperidons (3,9 g, 11,9 mmol) und Ethylenglycol (10 ml, 179 mmol) in Toluol (150 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure (500 mg, 2,6 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung unter Dean-Stark-Bedingungen 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen gesättigtem NaHCO3 (100 ml) und Dichlormethan (100 ml) aufgetrennt und die organische Schicht abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Silica, Elution mit 20% EtOAc/Hexanen) gereinigt, um 3,5 g (79%) Produkt zu ergeben. H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7,39 (m, 5H), 7,28 (dd, J = 5,0, 8,7 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 13,0, 42,8 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 12,1, 74,6 Hz, 1H), 3,90–3,50 (br. m, 3H), 3,13–2,79 (br. m, 4H), 2,24 (br. m, 1H), 1,79 (br. d, J = 11,2 Hz, 1H).
  • Schritt E
    Figure 01410001
  • Zu einer mit Stickstoff gespülten Lösung des in Schritt D hergestellten Cbz-geschützten Piperidins (3,5 g, 9,3 mmol) in Ethylalkohol (75 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle (500 mg) zugegeben und die resultierende Mischung unter einer Wasserstoffatmosphäre 4 Stunden bei 50 psi geschüttelt. Das Palladium auf Kohle wurde durch Filtration durch Celite entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um 2,2 g (99%) Rohmaterial zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7,29 (dd, J = 5,7, 8,5 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,75 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,21 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,94 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,17 (Quartett von Dubletts, J = 4,4, 13,3 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 13,3 Hz, 1H). ESI-MS berechn. für C13H16FNO2: 237; Gefunden: 238 (M + H).
  • BEISPIEL 152
    Figure 01410002
  • Schritt A
    Figure 01410003
  • Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von Oxalylchlorid (1,63 ml, 18,6 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise Dimethylsulfoxid (2,65 ml, 37,2 mmol) zugegeben. Nach 10minütigem Rühren bei –78°C wurde eine Lösung des in Schritt B von Zwischenprodukt 38 hergestellten BOC-Piperidinols (5 g, 17 mmol) in Dichlormethan (50 ml) zugegeben, wobei eine Nadel mit 2 Enden verwendet wurde. Nach weiteren 15 Minuten bei –78°C wurde Triethylamin (11,8 ml, 85 mmol) zugegeben, und man ließ die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde mit Wasser (3 × 100 ml), gesättigtem NaCl (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Silica, Elution mit 20% EtOAc/Hexanen) gereinigt, um 3,0 g (60%) Produkt zu ergeben.
    H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7,26 (dd, J = 5,5, 9,0 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 4,24 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,03 (br. m, 2H), 3,63 (dd, J = 5,5, 12,5 Hz, 1H), 3,51 (br. m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
  • Schritt B
    Figure 01420001
  • Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung des in Schritt A hergestellten Piperidons (3,0 g, 10,2 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde langsam K-Selectrid (10,2 ml einer 1,0 M Lösung, 10,2 mmol) zugegeben. Nach 30minütigem Rühren bei –78°C ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Gesättigte NH4Cl-Lösung (50 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Wasser (200 ml), und die resultierende Mischung wurde mit Diethylether (200 ml) extrahiert, die organische Schicht mit gesättigtem NaCl (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Beim Stehen bildete sich ein Feststoff in dem Rückstand, der durch Zugabe von Hexanen (10 ml) und Abfiltrieren gereinigt wurde, wobei 1,1 g (37%) Produkt erhalten wurden.
    H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7,26 (dd, J = 5,5, 8,7 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (br. m, 2H), 3,94 (br. s, 1H), 3,01 (br. d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,81 (br. m, 2H), 2,23 (Quartett von Dubletts, J = 4,6, 13,0 Hz, 1H), 1,77 (br. m, 1H), 1,61 (br. m, 1H), 1,49 (s, 9H).
  • Schritt C
    Figure 01420002
  • Zu einer Lösung des in Schritt B hergestellten Zwischenprodukts (500 mg, 0,5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml, 13 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Zu dieser Mischung wurden Zwischenprodukt 33 (175 mg, 0,5 mmol), Diisopropylethylamin (89 μl, 0,5 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (500 mg, 2,4 mmol) und 4 Å-Molekularsiebe (pulverförmig, 100 mg) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 15 ml), Wasser (15 ml), gesättigtem NaCl (10 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf 2 präparative DC-Platten (Silica, 1,0 mm) aufgetragen und mit 100% EtOAc eluiert. Das gereinigte Produkt (Mischung aus 8 Isomeren) wurde durch Auflösen in Methanol (2 ml) und Zugabe von 4 N HCl in Dioxan (1 ml) und Einengen in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Der Rückstand wurde in 1:2 CH2Cl2:Hexane (5 ml) suspendiert und zu einem weißen Pulver eingedampft, 84 mg (30%). ESI-MS berechn. für C28H33F5N2O2: 524; Gefunden: 525 (M + H).
  • BEISPIEL 153
    Figure 01430001
  • Das Piperidin-Zwischenprodukt 37 (135 mg, 0,75 mmol) wurde mit Zwischenprodukt 33 (260 mg, 0,75 mmol), 4 Å-Molekularsieben (pulverförmig, 100 mg) und Natriumtriacetoxyborhydrid (800 mg, 3,76 mmol) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre vereint und die resultierende Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 15 ml), Wasser (15 ml), gesättigtem NaCl (10 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zunächst durch MPLC (Silica, Elution mit 100% EtOAc) gereinigt und dann auf 2 präparative DC-Platten (Silica, 1,0 mm) aufgetragen und mit 50% EtOAc/Hexane eluiert, wodurch die zwei Isomerenmischungen getrennt wurden. Die gereinigten Produkte (cis- und trans-Racemate) wurden durch Auflösen in Methanol (2 ml) und Zugabe von 4 N HCl in Dioxan (1 ml) und Einengen in die Hydrochloridsalze umgewandelt. Der Rückstand wurde in 1:2 CH2Cl2:Hexane (5 ml) suspendiert und zu weißen Pulvern eingedampft, oberer Punkt 84 mg, unterer Punkt 41 mg, so dass eine Gesamtausbeute von 31% erhalten wurde.
    ESI-MS oberer Punkt berechn. für C28H33F5N2O: 508; Gefunden: 509 (M + H).
    ESI-MS unterer Punkt berechn. für C28H33F5N2O: 508; Gefunden: 509 (M + H).
  • BEISPIEL 154
    Figure 01430002
  • Beispiel 154 wurde auf eine ähnliche Weise wie Beispiel 153 hergestellt, wobei Zwischenprodukt 37 durch Zwischenprodukt 38 ersetzt wurde. ESI-MS berechn. für C28H33F5N2O2: 524; Gefunden: 525 (M + H).
  • BEISPIEL 155
    Figure 01430003
  • Beispiel 155 wurde auf eine ähnliche Weise wie Beispiel 153 hergestellt, wobei Zwischen produkt 37 durch Zwischenprodukt 39 ersetzt wurde.
    ESI-MS oberer Punkt berechn. für C31H35F7N2O3: 616; Gefunden: 617 (M + H).
    ESI-MS unterer Punkt berechn. für C31H35F7N2O3: 616; Gefunden: 617 (M + H).
  • ZWISCHENPRODUKT 40
    Figure 01440001
  • Schritt A
    Figure 01440002
  • Eine Lösung von Methyl-(3-methylencyclopentan)carboxylat (1,0 g, 7,1 mmol) in THF (6 ml) wurde tropfenweise zu einer vorgekühlten (–78°C) 1,5 M Cyclohexanlösung von LDA (5,7 ml, 8,6 mmol) in THF (18 ml) gegeben. Nach 0,5stündigem Rühren bei –78°C wurde eine Lösung von tert.-Butyl-4-bromcrotonat (1,73 g, 7,84 mmol) in THF (6 ml) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, innerhalb von 30 Minuten auf RT erwärmt, dann in 1 N HCl (100 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert, und die vereinten etherischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch MPLC (Silica, 15% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 1,8 g eines farblosen Öls (90% Ausbeute) zu ergeben. Das 1H-NMR identifizierte das Produkt als eine Mischung aus Stereoisomeren (erythro/threo), die alle die trans-Cyclopropyl-Anordnung besaßen. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 4,84–4,87 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,75 (dd, J = 10, 16 Hz, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,04–2,17 (m, 2H), 1,60–1,69 (m, 2H), 1,45–1,50 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,07 (m, 1H), 0,86 (m, 0,6H), 0,80 (m, 0,4H).
  • Schritt B
    Figure 01440003
  • Eine Lösung des in Schritt A hergestellten exocyclischen Olefins (7,94 g, 28,3 mmol) in DCM (100 ml) wurde bei –78°C mit Ozongas behandelt. Als die Reaktionsmischung von farblos zu blau/grün überging, wurde das Durchleiten von Ozon gestoppt und Stickstoffgas durch die Lösung geleitet, bis die Lösung wieder farblos war. Anschließend wurde Triphenylphosphin (8,17 g, 31,1 mmol) zugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung unter Rühren 3 Stunden auf RT erwärmen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das resultierende Öl mit 1:1 Ethylacetat/Hexan (75 ml) vereint. Das ausgefallene Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt und durch MPLC (Silica, 50% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, um 6,33 g des Produkts als ein klares Öl zu ergeben (79% Ausbeute). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 3,74 (s, 3H), 2,66 (dd, J = 12,5, 18,5 Hz, 1H), 2,30–2,40 (m, 3H), 1,90–2,00 (m, 2H), 1,79 (m, 1H9, 1,45–1,54 (m, 1H), 1,44 (überlappende Singuletts, 9H), 1,11–1,18 (m, 1H), 0,78–0,84 (m, 1H).
  • Schritt C
    Figure 01450001
  • Das in dem obigen Schritt B hergestellte Keton (1,22 g, 4,32 mmol) wurde mit Zwischenprodukt 1 (1,22 g, 5,18 mmol), Triethylamin (520 mg, 5,2 mmol), 4 Å-Molekularsieben (pulverförmig, 2 g) und Natriumtriacetoxyborhydrid (3,66 g, 17,3 mmol) in DCM (50 ml) kombiniert. Die resultierende Mischung wurde 96 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit DCM (100 ml) verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung, dann Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Silica, Ethylacetat, dann 10% MeOH/Ethylacetat) ergab 1,53 g (76% Ausbeute) Produkt als eine Mischung aus Isomeren. ESI-MS berechn. für C29H39NO4: 465; Gefunden: 466 (M + H).
  • Schritt D
    Figure 01450002
  • Der wie in dem vorherigen Schritt beschrieben hergestellte Methylester (315 mg, 0,676 mmol) wurde in 1:1 THF/MeOH (6 ml) gelöst und mit einer Lösung von LiOH·H2O (142 mg, 3,38 mmol) in Wasser (3 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, um die organischen Lösungsmittel zu entfernen, mit Salzlösung (5 ml) verdünnt und tropfenweise mit 1 N HCl-Lösung behandelt, bis der pH-Wert 7 betrug. Anschließend wurde die Mischung zweimal mit Chloroform (25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurde einmal mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde der Reinigung durch DC (Silica, 10% MeOH/DCM) unterworfen, wodurch zwei Mischungen aus Isomeren getrennt wurden (153 mg oberer Punkt: cis-Cyclopentyl, 108 mg unterer Punkt: trans-Cyclopentyl), so dass eine Gesamtausbeute von 86% erhalten wurde. ESI-MS oberer Punkt berechn. für C28H37NO4: 451; Gefunden 452 (M + H). ESI-MS unterer Punkt berechn. für C28H37NO4: 451; Gefunden 452 (M + H).
  • Schritt E
    Figure 01450003
  • Die wie oben beschrieben hergestellte cis-Cyclopentylcarbonsäure (150 mg, 0,332 mmol) wurde mit 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin (96 mg, 0,50 mmol), EDC (95 mg, 0,50 mmol) und DMAP (~10 mg) in DCM (3 ml) vereint. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiterem DCM (10 ml) verdünnt und mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative DC (Silica, 5% MeOH/EtOAc) gereinigt, um 200 mg (96%) Produkt als eine Mischung aus vier Isomeren zu ergeben. ESI-MS berechn. für C36H42F4N2O3: 626; Gefunden: 627 (M + H).
  • ZWISCHENPRODUKT 41
    Figure 01460001
  • Zwischenprodukt 41 wurde durch Anwendung derselben Vorschriften wie für Zwischenprodukt 40 hergestellt, außer dass 4-(4-Fluorphenyl)piperidin bei dem Schritt der reduktiven Aminierung verwendet wurde. ESI-MS berechn. für C33H39F5N2O3: 606; Gefunden 607 (M + H).
  • Zwischenprodukt 41 kann durch chirale HPLC (ChiralPak-AD-Säule, 25% Ethanol/Hexan) in eine Mischung aus zwei Isomeren (Peak 1) und zwei einzelnen Isomeren (Peaks 2 und 3) weiter aufgetrennt werden.
  • BEISPIEL 156
    Figure 01460002
  • Zwischenprodukt 40 (200 mg, 0,319 mmol) wurde in DCM (2,5 ml) gelöst und mit TFA (2,5 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde anschließend 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck bei 40°C eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen CHCl3 und Salzlösung aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung auf pH 7 eingestellt, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde weiter zweimal mit CHCl3 gewaschen, die organischen Schichten wurden vereint, mit Salzlösung gewaschen und eingeengt, um 138 mg der freien Aminosäure als eine Mischung aus 4 Isomeren zu ergeben (cis-Cyclopentyl, trans-Cyclopropyl).
    ESI-MS berechn. für C32H34F4N2O3: 570; Gefunden 571 (M + H).
  • BEISPIEL 157
    Figure 01470001
  • Verbindung 157 wurde als eine Mischung aus 4 Isomeren (cis-Cyclopentyl, trans-Cyclopropyl) aus Zwischenprodukt 41 auf die selbe Weise wie in Beispiel 156 hergestellt. ESI-MS berechn. für C29H31F5N2O3: 550; Gefunden 551 (M + H).
  • BEISPIEL 158
    Figure 01470002
  • Die Carbonsäure von Beispiel 157 (20 mg, 0,036 mmol) wurde mit EDC (21 mg, 0,11 mmol), HOAt (15 mg, 0,11 mmol) und Ethylamin (2,0 M in THF, 0,091 ml, 0,18 mmol) in DCM (1 ml) vereint und 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt auf eine präparative DC-Platte (Silica, 0,5 mm) aufgetragen und mit 1/9/90 konzentriertem Ammoniumhydroxid/Methanol/DCM eluiert. Zwei Sätze von Isomeren wurden durch die Reinigung gewonnen (d.h. die Mischung aus vier Isomeren wurde in zwei Mischungen aus zwei Isomeren getrennt). Jede der beiden Isomeremischungen wurde durch Auflösen in 1 ml DCM, Zugabe von 4 N HCl in Dioxan (1 Tropfen) und Einengen in ihr Hydrochloridsalz überführt, wobei ein weißes Pulver erhalten wurde (Mischung des oberen Punkts: 7,9 mg, Mischung des unteren Punkts: 12,3 mg, gemeinsame Ausbeute = 20,2 mg, 91%). ESI-MS Mischung des oberen Punkts berechn. für C31H36F5N3O2: 577; Gefunden: 578,3 (M + H). ESI-MS Mischung des unteren Punkts berechn. für C31H36F5N5N3O2: 577; Gefunden 578,3 (M + H).
  • Auf analoge Weise wie die, die in Beispiel 158 gezeigt ist, wurde eine Reihe von anderen Amiden hergestellt, ausgehend von den in den Beispielen 156 und 157 hergestellten Carbonsäuren. Einige dieser Produkte konnten ebenfalls in zwei Mischungen aus zwei Isomeren getrennt werden, und andere waren untrennbar und wurden als Mischungen aus vier Isomeren untersucht. Die nachstehende Tabelle zeigt einige der zusätzlich hergestellten Amide.
  • TABELLE 1: ANDERE AMIDE
    Figure 01470003
  • Figure 01480001
  • BEISPIEL 172
    Figure 01490001
  • Die Carbonsäure von Beispiel 157 (222 mg, 0,403 mmol) wurde mit EDC (232 mg, 1,21 mmol), Methanol (0,16 ml, 4,0 mmol) und katalytischem DMAP (~15 mg) in DCM (5 ml) vereint. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit weiterem DCM verdünnt und mit Wasser, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch präparative DC (Silica, 0,5/4,5/95 konzentriertes Ammoniumhydroxid/Methanol/DCM) ergab 157 mg Produkt als eine Mischung aus 4 Stereoisomeren. ESI-MS berechn. für C30H33F5N2O3: 564; Gefunden 565 (M + H).
  • BEISPIEL 173
    Figure 01490002
  • Die Carbonsäure von Beispiel 157 (20 mg, 0,036 mmol) wurde mit EDC (21 mg, 0,11 mmol), Methansulfonamid (17 mg, 0,18 mmol) und DMAP (~10 mg) in 1 ml DCM vereint. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann direkt auf eine präparative DC-Platte (Silica) aufgetragen und mit 1/9/90 konzentriertem Ammoniumhydroxid/Methanol/DCM eluiert. Eine zweite präparative DC (Silica, 12% Methanol/DCM) ergab das reine Produkt, das durch Auflösen in 1 ml DCM, Zugabe von 1 Tropfen 4 N HCl in Dioxan und Einengen (7,2 mg) in sein Hydrochloridsalz umgewandelt wurde. ESI-MS berechn. für C30H34F5N3O4S: 627; Gefunden 628 (M + H).
  • BEISPIEL 174
    Figure 01490003
  • Schritt A
    Figure 01500001
  • Der wie in Schritt B der Synthese von Zwischenprodukt 40 hergestellten Ketodiester (5,33 g, 18,9 mmol) wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur in einer 1:1-Mischung aus TFA/DCM (50 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und viermal mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 3,73 g Rohprodukt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7,53 (br. s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,71 (d, J = 18,5 Hz, 0,4 H), 2,66 (d, J = 19 Hz, 0,6H), 2,40 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,88–1,99 (m, 3H), 1,65 (m, 0,4H), 1,59 (m, 0,6H), 1,31 (m, 1H), 0,98 (m, 1H).
  • Schritt B
    Figure 01500002
  • Das Produkt aus dem obigen Schritt A (1,55 g, 6,85 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und tropfenweise unter Stickstoff mit BH3·DMS (0,72 ml, 7,5 mmol) behandelt. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere 4 Stunden bei 0°C gerührt, dann wurde sie durch Zugabe von Methanol (5 ml) gequencht. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der resultierende Rückstand durch MPLC (Silica, 10% MeOH/DCM) gereinigt, um 854 mg des vollständig reduzierten Diols als eine komplexe Mischung aus Isomeren zu ergeben. Der Großteil dieser Mischung (818 mg, 3,82 mmol) wurde in DMF (10 ml) gelöst und mit Imidazol (780 mg, 11,5 mmol) behandelt, gefolgt von TBSCI (576 mg, 3,82 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde durch MPLC (Silica, 40% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei zwei Hauptprodukte erhalten wurden, die im 1H-NMR das Produkt zu sein schienen, Mischung aus cis-Cyclopentyl und trans-Cyclopentylisomer. ESI-MS der cis/trans-Mischung berechn. für C17H32O4Si: 328; Gefunden: 329 (M + H) und 351 (M + Na).
  • Schritt C
    Figure 01500003
  • Oxalylchlorid (277 mg, 2,19 mmol) wurde zu 10 ml auf –78°C vorgekühltes DCM zugegeben. Anschließend wurde tropfenweise eine Lösung von DMSO (342 mg, 4,38 mmol) in DCM (1 ml) zugegeben. Nach weiteren 3 Minuten wurde der wie in dem obigen Schritt B beschrieben hergestellte Alkohol (360 mg, 1,10 mmol, Isomerenmischung des oberen Punkts) tropfenweise in 4 ml DCM zugegeben. Nach weiterem 15minütigem Rühren wurde Triethylamin (1,22 ml, 8,76 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 5 Minuten ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und 15 Minuten rühren. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit DCM verdünnt und mit 1 N HCl-Lösung, gesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde anschließend über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das gleiche Verfahren wurde mit der Isomerenmischung des unteren Punkts von Schritt B durchgeführt (352 mg, 1,07 mmol). Die 1H-NMR-Analyse für beide Produkte ergab, dass diese identisch waren, was bestätigt, dass die Ausgangsmaterialienmischungen als cis/trans-Alkoholmischungen verwandt waren. Die zwei Chargen wurden vereint, um 689 mg Keton als eine Mischung aus vier Isomeren (97%) zu ergeben.
  • Schritt D
    Figure 01510001
  • Die wie in dem vorherigen Schritt beschrieben hergestellte Mischung aus Ketonisomeren (689 mg, 2,11 mmol) wurde mit Zwischenprodukt 1 (597 mg, 2,53 mmol), Triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), NaBH(OAc)3 (1,79 g, 8,44 mmol) und 4 Å-Molekularsieben (~2 g) in DCM (10 ml) vereint. Die resultierende Mischung wurde vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Filtration durch einen Celitepfropfen wurde die Reaktionsmischung mit DCM verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, gefolgt von Salzlösung, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Silica, 10% Methanol/Ethylacetat) ergab 1,01 g (94%) Aminoester als eine Mischung aus Isomeren. ESI-MS berechn. für C31H47NO3Si: 509; Gefunden 510 (M + H).
  • Schritt E
    Figure 01510002
  • Der wie in dem obigen Schritt D beschrieben hergestellte Aminoester (997 mg, 1,96 mmol) wurde in 1:1 THF/Methanol (14 ml) gelöst. Anschließend wurde eine Lösung von LiOH·H2O (410 mg, 9,78 mmol) in Wasser (7 ml) zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und als solche im nachfolgenden Schritt verwendet. Die HPLC-MS-Analyse zeigte zwei Peaks (Verhältnis 2:1), wobei der Hauptpeak M = 382 ist und der Nebenpeak M = 496 (M + H) ist. Die Produkte wurden somit als eine 2:1-Mischung aus von der Silyl-Schutzgruppe befreiten Produkten und den erwünschten Produkten identifiziert.
  • Schritt F
    Figure 01520001
  • Die Säuremischung aus dem obigen Schritt E (nicht mehr als 1,96 mmol) wurde in DCM (10 ml) gelöst und mit 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin (568 mg, 2,94 mmol), EDC (751 mg, 3,92 mmol) und DMAP (~20 mg) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit DCM verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde in THF (10 ml) gelöst und mit einer THF-Lösung von TBAF (1,0 M, 2,35 ml, 2,35 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde gereinigt und zu zwei Isomerenmischungen (vorzugsweise cis-Cyclopentyl und trans-Cyclopentyl) aufgetrennt, indem eine Reihe von Schritten durchgeführt wird, einschließlich präparativer DC (Silica, 10% Methanol/Ethylacetat), erneuter präparativer DC (Silica, 10% Methanol/DCM) und MPLC (Silica, 12–15% Gradient von Methanol/Ethylacetat). Die Mischung des "oberen Punkts" ergab 181 mg (trans), und die "Mischung des unteren Punkts" führte zu 275 mg (cis). ESI-MS oberer Punkt berechn. für C32H36F4N2O2: 556; Gefunden: 557 (M + H). ESI-MS unterer Punkt berechn. für C32H36F4N2O2: 556; Gefunden: 557 (M + H).
  • ZWISCHENPRODUKT 42
    Figure 01520002
  • Schritt A
    Figure 01520003
  • Zu einer DCM-Lösung (5 ml) der aus dem oberen Punkt in Beispiel 174 erhaltenen Isomerenmischung (162 mg, 0,291 mmol) bei 0°C wurde Triethylamin (59 mg, 0,58 mmol) zugegeben, wiederum gefolgt von Methansulfonylchlorid (37 mg, 0,32 mmol). Anschließend wurde DMAP (~10 mg) zugegeben und die Reaktionsmischung 1 Stunde bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiterem DCM verdünnt und mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die resultierende rohe Mesylatmischung wurde in DMF (5 ml) gelöst und mit Natriumazid (95 mg, 1,46 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether verdünnt und fünfmal mit Wasser gewaschen. Die etherische Schicht wurde ein letztes Mal mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 122 mg Rohprodukt zu ergeben, das als solches im nächsten Schritt verwendet wurde. ESI-MS berechn. für C32H35F4N5O: 581; Gefunden 582 (M + H). Die aus dem unteren Punkt in Beispiel 174 erhaltene Mischung aus Alkoholisomeren wurde auf die gleiche Weise wie eben für die Isomere des oberen Punkts beschrieben in ihre Azidmischung umgewandelt. ESI-MS berechn. für C32H35F4N5O: 581; Gefunden 582 (M + H).
  • Schritt B
    Figure 01530001
  • Die wie in dem obigen Schritt A beschrieben erhaltene Mischung aus 4 Azidisomeren (113 mg, 0,194 mmol) wurde mit Triphenylphosphin (510 mg, 1,94 mmol) und Wasser (0,5 ml) in 10 ml THF vereint. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Weitere 0,5 ml Wasser wurden zugegeben und die Reaktionsmischung eine weitere Stunde gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde bei 50°C unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt durch präparative DC (Silica, zunächst mit 1/9/90 NH4OH/Methanol/DCM, dann ein zweites Mal mit 1,5/13,5/85 NH4OH/Methanol/DCM) gereinigt, um 77 mg einer Mischung aus 4 diastereoisomeren Aminisomeren (Zwischenprodukt 42A) zu ergeben. ESI-MS berechn. für C32H37F4N3O: 555; Gefunden: 556 (M + H). Die anderen vier Amindiastereomere (siehe Schritt A) wurden auf die gleiche Weise (aus dem unteren Punkt, der in Beispiel 174 gesammelt wurde) hergestellt, wobei Zwischenprodukt 42B erhalten wurde. ESI-MS berechn. für C32H37F4N3O; Gefunden: 556 (M + H).
  • BEISPIEL 175
    Figure 01530002
  • Die Zwischenprodukt-Isomerenmischung 42A (19,5 mg, 0,035 mmol) wurde mit Triethylamin (73 μl, 0,53 mmol) in DCM (3 ml) vereint und mit Methansulfonylchlorid (40 mg, 0,35 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem teilweisen Einengen der Reaktionsmischung auf < 1 ml wurde sie direkt auf eine präparative DC-Platte aufgetragen und mit 0,5/4,5/95 NH4OH/Methanol/DCM eluiert. Die Mischung aus vier Diastereomeren wurde so in zwei Sätze aus zwei Isomeren, vermutlich threo und erythro, aufgetrennt. Diese wurden dann durch Auflösen in DCM, Zugabe von 2 Tropfen (Überschuss) 4 N HCl in Dioxan und Einengen in ihre Hydrochloridsalze umgewandelt. ESI-MS für oberen Punkt C33H39F4N3O3S: 633; Gefunden: 634 (M + H). ESI-MS für unteren Punkt C33H39F4N3O3S: 633; Gefunden: 634 (M + H).
  • Das gleiche Verfahren wurde mit der anderen Mischung aus vier Amin-Isomeren, Zwischenprodukt 42B, durchgeführt. Dies führte ebenfalls zur Trennung der Produktmischung in zwei Sätze aus zwei Isomeren, wobei insgesamt vier Sätze aus zwei diastereoisomeren Methansulfonamiden erhalten wurden. ESI-MS berechn. für oberen Punkt C33H39F4N3O3S: 633; Gefunden: 634 (M + H). ESI-MS berechn. für unteren Punkt C33H39F4N3O3S: 633; Gefunden: 634 (M + H).
  • BEISPIEL 176
    Figure 01540001
  • Die Zwischenprodukt-Isomerenmischung 42A (8,3 mg, 0,015 mmol) wurde mit Triethylamin (13 μl, 0,089 mmol) und Disuccidimidylcarbonat (10 mg, 0,037 mmol) in DCM (3 ml) vereint. Nach einer Stunde wurde eine 2 N THF-Lösung von Ethylamin (75 μl, 0,15 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionsmischung auf < 1 ml wurde sie direkt auf eine präparative DC-Platte aufgetragen und mit 0,5/4,5/95 NH4OH/Methanol/DCM eluiert. Die Mischung aus vier Diastereomeren wurde so in zwei Sätze aus zwei Isomeren, vermutlich threo und erythro, aufgetrennt. Diese wurden dann durch Auflösen in DCM, Zugabe von 2 Tropfen (Überschuss) 4 N HCl in Dioxan und Einengen in ihre Hydrochloridsalze umgewandelt. ESI-MS für oberen Punkt C35H42F4N4O2: 626; Gefunden 627 (M + H). ESI-MS für unteren Punkt C35H42F4N4O2: 626; Gefunden 627 (M + H). Das gleiche Verfahren wurde mit der anderen Mischung aus vier Amin-Isomeren, Zwischenprodukt 42B, durchgeführt. Die resultierenden vier isomeren Harnstoffe waren in diesem Fall untrennbar. ESI-MS berechn. für C35H42F4N4O2: 626; Gefunden: 627 (M + H).
  • BEISPIEL 177
    Figure 01540002
  • Schritt A
    Figure 01540003
  • Eine vorgekühlte (–78°C) THF-Lösung (80 ml) von im Handel erhältlichem Methyl-(3-methylencyclopentan)carboxylat (3,90 g, 27,8 mmol) wurde tropfenweise mit 1,5 M LDA in Cyclohexan (22,3 ml, 33,4 mmol) innerhalb von 10 Minuten behandelt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 35 Minuten gerührt, dann tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 4-Bromcrotonnitril (1:2 trans/cis, hergestellt gemäß Zindel, J.; de Meijere, A., Synthesis (1994), 190–194, 4,26 g, 29,2 mmol) in THF (5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei –78°C gerührt, dann in 10%ige Citronensäurelösung gegossen. Diese Mischung wurde zweimal mit Ether (300 ml) extrahiert, die etherischen Schichten wurden vereint und diese wiederum mit gesättigter NaHCO3-Lösung, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die etherische Schicht wurde dann über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Silica, 40% Ether/Hexan) ergab zwei Produktmischungen (Verhältnis 6:1), die den vier Isomeren mit trans-Cyclopropyl-Stereochemie (3,07 g) bzw. den vier Isomeren mit cis-Cyclopropyl-Stereochemie (504 mg) entsprachen.
  • Schritt B
    Figure 01550001
  • Ozon-Gas wurde durch eine gekühlte Lösung (–78°C) des in dem obigen Schritt A beschrieben hergestellten Olefins (oberer Punkt, trans-Cyclopropyl, 3,07 g, 15,0 mmol) in DCM (50 ml) geleitet, bis die Reaktionsmischung eine blaue Färbung annahm. Anschließend wurde Stickstoffgas durch die Lösung geleitet, bis sie wieder farblos war. Triphenylphosphin (4,33 g, 16,5 mmol) wurde anschließend zugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und drei Stunden Rühren. Die Reaktionsmischung wurde anschließend eingeengt und durch Flashchromatographie (Silica, Elution mit DCM, dann 1% Methanol/DCM, dann 3% Methanol/DCM) gereinigt, um 1,31 g Produkt als eine Mischung aus 4 Diastereomeren (trans-Cyclopropyl) zu ergeben. Das in Schritt A hergestellte Olefin mit der cis-Cyclopropyl-Stereochemie (unterer Punkt) wurde auf die gleiche Weise wie unmittelbar oben beschrieben in sein entsprechendes Keton umgewandelt.
  • Schritt C
    Figure 01550002
  • Das trans-Cyclopropylketon aus dem obigen Schritt B (1,31 g, 6,32 mmol) wurde mit 4-(p-Fluorphenyl)piperidin-Hydrochlorid (1,64 g, 7,59 mmol), Triethylamin (1,06 ml, 7,59 mmol), pulverförmigen 4 Å-Molekularsieben (~2 g) und Natriumtriacetoxyborhydrid (5,36 g, 25,3 mmol) in 50 ml DCM vereint. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Celite filtriert, mit DCM verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Silica, 3–4% Gradient einer 10%igen NH4OH-Lösung in Methanol in DCM) ergab 2,02 g Produkt, jetzt als eine Mischung aus 8 Isomeren (cis/trans-Cyclopentyl). ESI-MS berechn. für C22H27FN2O2: 370; Gefunden: 371 (M + H). Das gleiche Verfahren wurde mit dem Keton mit der cis-Cyclopropyl-Stereochemie (389 mg, 1,88 mmol) durchgeführt, wobei nach der Reinigung 438 mg einer Mischung aus acht Diastereomeren (cis-Cyclopropyl und eine Mischung aus cis- und trans-Cyclopentyl) erhalten wurde. ESI-MS berechn. für C22H27FN2O2: 370; Gefunden: 371 (M + H).
  • Schritt D
    Figure 01560001
  • Die in dem obigen Schritt C hergestellte Aminoesterisomerenmischung (trans-Cyclopropyl, cis/trans-Cyclopentyl-Mischung) (1,98 g, 5,34 mmol) wurde in 1:1 THF/Methanol (18 ml) gelöst und mit einer Lösung von LiOH·H2O (1,12 g, 26,7 mmol) in 9 ml Wasser behandelt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 1 N HCl-Lösung neutralisiert und eingeengt, um die organischen Lösungsmittel zu entfernen. Die wässrige Produktmischung wurde anschließend dreimal mit Chloroform extrahiert, die organischen Schichten wurden vereint und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silica, 10–20% Gradient von Methanol/DCM) gereinigt, um 1,17 g Carbonsäureprodukt als eine untrennbare Mischung aus acht Isomeren zu ergeben. ESI-MS berechn. für C21H25FN2O2: 356; Gefunden 357 (M + H). Das gleiche Verfahren wurde mit der Aminoestermischung mit der cis-Cyclopropyl-Stereochemie (389 mg, 1,88 mmol) durchgeführt, wobei nach der Reinigung eine Mischung aus acht Diastereoisomeren (cis-Cyclopropyl und eine Mischung aus cis- und trans-Cyclopentyl) erhalten wurde. ESI-MS berechn. für C21H25FN2O2: 356; Gefunden 357 (M + H).
  • Schritt E
    Figure 01560002
  • Die wie in Schritt D beschrieben hergestellte Carbonsäuremischung (trans-Cyclopropyl, cis/trans-Cyclopentyl) (732 mg, 2,05 mmol) wurde mit 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamin-Hydrochlorid (861 mg, 3,08 mmol), EDC (589 mg, 3,08 mmol) und DMAP (~25 mg) in DCM (20 ml) vereint. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit weiterem DCM verdünnt und mit Wasser, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Silica, 10–15% schrittweiser Gradient von Methanol/Ethylacetat) ergab zwei Mischungen aus jeweils vier Isomeren, vermutlich durch Trennung der cis- und trans-Cyclopentylisomere. Die Mischung des oberen Punkts ergab 708 mg (cis-Cyclopentyl), und die Mischung des unteren Punkts ergab 591 mg (trans-Cyclopentyl). ESI-MS Mischung des oberen Punkts berechn. für C30H30F7N3O: 581; Gefunden: 582 (M + H). ESI-MS Mischung des unteren Punkts berechn. für C30H30F7N3O: 581; Gefunden: 582 (M + H). Das gleiche Verfahren wurde mit der Mischung aus Isomeren mit der cis-Cyclopropyl-Anordnung (siehe Schritt A) durchgeführt. Diese Produktmischung konnte ebenfalls in zwei Sätze mit vier Isomeren getrennt werden, die wiederum vermutlich die 4 cis-Cyclopentyl- und die 4 trans-Cyclopentylisomere waren. ESI-MS Mischung des oberen Punkts berechn. für C30H30F7N3O: 581; Gefunden 582 (M + H). ESI-MS Mischung des unteren Punkts berechn. für C30H30F7N3O: 581; Gefunden 582 (M + H). Die Mischung aus den vier cis-Isomeren konnte durch chirale HPLC-Trennung (ChiralPak-AD-Säule, 5% Ethanol/Hexan) weiter in zwei einzelne Isomere (Peaks 1 und 3) und eine Mischung aus zwei Isomeren (Peak 2) getrennt werden.
  • BEISPIEL 178
    Figure 01570001
  • Eine Lösung des primären Amids von Beispiel 171, obige Tabelle 1, (403 mg, 0,733 mmol, Mischung aus 4 Diastereomeren) in THF (5 ml) unter N2 wurde mit Pyridin (178 μl, 2,20 mmol) behandelt, gefolgt von Trifluoressigsäureanhydrid (tropfenweise, 176 μl, 1,25 mmol). Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, die HPLC-MS zeigte jedoch, dass bei der Reaktion nur zu 60% eine Umwandlung stattgefunden hatte. Zweite Portionen von Pyridin und Trifluoressigsäureanyhdrid wurden wie oben zugegeben und die Reaktion 2 weitere Stunden gerührt. Jetzt zeigte die HPLC-MS die vollständige Reaktion an. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gequencht, dann teilweise eingeengt, um das THF zu entfernen. Die resultierende Mischung wurde mit DCM verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit weiteren DCM rückgewaschen, und die organischen Schichten wurden vereint, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch präparative DC (Silica, 10% Methanol/DCM) ergab 282 mg Nitril als eine Mischung aus vier Isomeren (72%).
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9,17 (br. s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,23 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,98 (br. s, 4H), 4,57 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,19 (m, 1,5H), 2,84 (m, 0,5H), 2,49 (m, 1H), 1,7–2,1 (m, 8H), 1,48–1,62 (m, 3H), 1,08–1,28 (überlappendes m, 6H).
  • ZWISCHENPRODUKT 43
    Figure 01580001
  • Schritt A
    Figure 01580002
  • Der wie in der Synthese von Zwischenprodukt 40, Schritt B, beschrieben hergestellte intermediäre Ketodiester (945 mg, 3,35 mmol) wurde in 1:1 TFA/DCM (10 ml) gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde erneut mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, anschließend wurde sie über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch MPLC (Silica, 1/49/50 Essigsäure/Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 654 mg Produkt als ein gelbes Öl zu ergeben (untrennbare Mischung aus 4 Isomeren, 86%). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 3,77 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,94–2,06 (m, 3H), 1,59–1,67 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 0,99 (m, 1H).
  • Schritt B
    Figure 01580003
  • Die wie in dem obigen Schritt A beschrieben hergestellte Carbonsäure (511 mg, 2,26 mmol) wurde mit Diphenylphosphorylazid (535 μl, 2,48 mmol) und Triethylamin (378 μl, 2,71 mmol) in Toluol (10 ml) vereint. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden unter Stickstoff auf 90°C erwärmt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit t-Butanol (20 ml) versetzt, dann wurde die Temperatur erneut auf 90°C angehoben und die Mischung über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung eingeengt, dann direkt durch MPLC (Silica, 50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 198 mg eines gelben Öls (29%) erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 4,70 (br. s, 1H), 3,75 (überlappendes s, 3H), 2,60–2,71 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,28–1,38 (m, 1H), 0,70–0,92 (m, 2H).
  • Schritt C
    Figure 01580004
  • Das wie in dem obigen Schritt B beschrieben hergestellte Keton-Zwischenprodukt (198 mg, 0,666 mmol) wurde mit 3-Methylspiroindenpiperidin-Hydrochlorid (Zwischenprodukt 1, 235 mg, 0,999 mmol), Triethylamin (139 μl, 0,999 mmol) und pulverförmigen Molekularsieben (~1 g) in DCM (5 ml) vereint und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (282 mg, 1,33 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO3, dann Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Silica, 55% Ethylacetat/Hexan) ergab 273 mg eines weißen Feststoffs (85%). Da die Reaktion cis/trans-Amin-Isomere erzeugte, war die Zahl der insgesamt vorliegenden Isomere acht. ESI-MS berechn. für C29H40N2O4: 480; Gefunden: 481 (M + H).
  • Schritt D
    Figure 01590001
  • Der wie in dem obigen Schritt C beschrieben hergestellte Aminoester (273 mg, 0,568 mmol) wurde in 1:1 THF/Methanol (6 ml) gelöst und mit einer Lösung von LiOH·H2O (119 mg, 2,84 mmol) in Wasser (3 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0°C abgekühlt und mit 10%iger Citronensäure behandelt, bis der pH-Wert 7 betrug. Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt, um die organischen Lösungsmittel zu entfernen, und die resultierende wässrige Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde anschließend mit 1 N HCl-Lösung behandelt, bis der pH-Wert 4 betrug, und dann zwei weitere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und mit 1 N HCl-Lösung, dann Salzlösung, gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative DC (Silica, 5% MeOH/DCM) gereinigt, um 116 mg eines oberen Punkts (vier "cis"-Isomere) und 130 mg eines unteren Punkts (vier "trans"-Isomere) zu ergeben. ESI-MS berechn. für C28H38N2O4: 466; Gefunden: 467 (M + H).
  • Schritt E
    Figure 01590002
  • Die vier Aminosäureisomere, die aus dem oberen Punkt (cis) in dem obigen Schritt D erhalten wurden, (114 mg, 0,244 mmol) wurden mit 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin (54 μl, 0,37 mmol), EDC (70 mg, 0,37 mmol) und DMAP (3,0 mg, 0,024 mmol) in DCM (5 ml) vereint. Man ließ die Reaktionsmischung über das Wochenende bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch präparative DC (Silica, 0,5/4,5/95 NH4OH/Methanol/DCM, dann eine zweite Reinigung mit 0,3/2,7/97 NH4OH/Methanol/DCM) führte zur Auftrennung der Produktmischung in zwei Sätze mit zwei Isomeren (oberer Punkt 82,1 mg, unterer Punkt 34 mg). Zwischenprodukt 43A, ESI-MS oberer Punkt berechn. für C36H43N3O3: 641; Gefunden: 642 (M + H). Zwischenprodukt 43B, ESI-MS unterer Punkt berechn. für C36H43F4N3O3: 641; Gefunden: 642 (M + H).
  • BEISPIEL 179
    Figure 01600001
  • Die zwei Isomere, die aus dem oberen Punkt bei der Synthese von Zwischenprodukt 43 (Schritt E, 43A) erhalten wurden, (79 mg, 0,123 mmol) wurden in 4 N HCl in Dioxan (3 ml) gelöst und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend eingeengt, um 74 mg eines gelben Feststoffs zu ergeben (98%), Beispiel 179A. ESI-MS berechn. für C31H35F4N3O: 541; Gefunden: 542 (M + H).
  • Das gleiche Verfahren wurde mit den zwei Isomeren, die aus dem unteren Punkt bei der Synthese von Zwischenprodukt 43 (Schritt E, 43B) erhalten wurden, (31 mg, 0,0483 mmol) durchgeführt, wobei 28 mg eines gelben Feststoffs erhalten wurden (94%), Beispiel 179B. ESI-MS berechn. für C31H35F4N3O: 541; Gefunden: 542 (M + H).
  • BEISPIEL 180
    Figure 01600002
  • Zu einer Lösung des in Beispiel 179A erhaltenen Produkts (zwei Isomere des oberen Punkts, 23 mg, 0,043 mmol) in DCM (3 ml) wurde Triethylamin (89 μl, 0,64 mmol) zugegeben, gefolgt von Methansulfonylchlorid (33 μl, 0,43 mmol). Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, direkt trocken auf eine präparative DC-Platte (Silica) gepackt und mit 0,5/4,5/95 NH4OH/Methanol/DCM eluiert. Ein weißer Feststoff (16 mg, 60%) wurde gesammelt. ESI-MS berechn. für C32H37F4N3O3S: 619; Gefunden: 620 (M + H).
  • Das gleiche Verfahren wurde unter Verwendung des in Beispiel 179 B erhaltenen Produkts (zwei Isomere des unteren Punkts, 13 mg, 0,024 mmol) durchgeführt, wobei 8,0 mg (55%) eines weißen Feststoffs erhalten wurden. ESI-MS berechn. für C32H37F4N3O3: 619; Gefunden: 620 (M + H).
  • BEISPIEL 181
    Figure 01610001
  • Zu einer Lösung des in Beispiel 179B erhaltenen Produkts (zwei Isomere des unteren Punkts, 13 mg, 0,024 mmol) in Toluol (3 ml) wurden N,N-Dimethylformamidazin (10 mg, 0,072 mmol, hergestellt gemäß Bartlett, R. K.; Humphrey, I. R., J. Chem. Soc. C (1967), 1664) und TsOH (1 mg) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, eingeengt und direkt auf eine präparative DC-Platte (Silica, Elution mit 1/9/90 NH4OH/Methanol/DCM) aufgetragen. Ein weißes Pulver (8 mg, 57%) wurde gesammelt. ESI-MS berechn. für C33H35F4N5O: 593; Gefunden: 594 (M + H).
  • BEISPIEL 182
    Figure 01610002
  • Das Produkt aus dem obigen Beispiel 177 (oberer Punkt, cis-Cyclopentyl, trans-Cyclopropyl, eine Mischung aus vier Isomeren, 101 mg, 0,174 mmol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre mit Natriumazid (34 mg, 0,52 mmol) und mit Triethylamin-Hydrochlorid (36 mg, 0,26 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (3 ml) vereint. Die resultierende Mischung wurde 2,5 Stunden am Rückfluss gerührt, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat rückgewaschen, die organischen Schichten wurden vereint und weitere 3 Male mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde anschließend über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgte durch Umkehrphasen-HPLC (Säule: YMC ProC18, 20 × 100 mm, ODS-A 5 μm; Gradient 10–70% 0,1% TFA/MeCN in 0,1% TFA/Wasser innerhalb von 10 Minuten, gefolgt von der stufenweisen Erhöhung auf 100% 0,1% TFA/MeCN innerhalb von 2 Minuten) und ergab das TFA-Salz, das in DCM aufgenommen und mit einem Überschuss an 4 N HCl in Dioxan behandelt und eingeengt wurde (dies wurde zweimal wiederholt). ESI-MS berechn. für C30H31F7N6O: 624; Gefunden: 625 (M + H).
  • BEISPIEL 183
    Figure 01620001
  • Die Carbonsäure aus dem obigen Beispiel 157 (122 mg, 0,222 mmol) wurde mit Essigsäurehydrazid (20 mg, 0,27 mmol) in Phosphoroxychlorid (1 ml) vereint und zwei Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Säule: YMC ProC18, 20 × 100 mm, ODS-A 5 μM; Gradient 10–70% 0,1% TFA/MeCN in 0,1% TFA/Wasser innerhalb von 10 Minuten, gefolgt von der stufenweisen Erhöhung auf 100% 0,1% TFA/MeCN innerhalb von 2 Minuten) und ergab das TFA-Salz, das in DCM aufgenommen und mit einem Überschuss an 4 N HCl in Dioxan behandelt und eingeengt wurde (dies wurde zweimal wiederholt), um 7 mg Produkt (Mischung aus 4 Diastereoisomeren) als sein HCl-Salz zu ergeben. ESI-MS berechn. für C31H33F5N4O2: 588; Gefunden: 589 (M + H).
  • BEISPIEL 184
    Figure 01620002
  • Eine Lösung des primären Amids von Beispiel 171, obige Tabelle 1, (117 mg, 0,213 mmol, Mischung aus 4 Diastereomeren) in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (1 ml) wurde 2 Stunden bei 120°C gerührt. Das N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wurde abdestilliert (120°C, Hausvakuum, Kurzwegdestillationsapparatur). Der Rückstand wurde in Eisessig (1 ml) gelöst, mit Hydrazinhydrat (13 mg, 0,26 mmol) behandelt und 2 Stunden bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, um die Essigsäure zu entfernen. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO3-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde ein zweites Mal mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, dann mit Salzlösung, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Säule: YMC ProC18, 20 × 100 mm, ODS-A 5 μM; Gradient 10–70% 0,1% TFA/MeCN in 0,1% TFA/Wasser innerhalb von 10 Minuten, gefolgt von der stufenweisen Erhöhung auf 100% 0,1% TFA/MeCN innerhalb von 2 Minuten) und ergab das TFA-Salz, das in DCM aufgenommen und mit einem Überschuss an 4 N HCl in Dioxan behandelt und eingeengt wurde (dies wurde zweimal wiederholt). 51 mg des Produkts wurden als eine Mischung aus vier Diastereomeren erhalten. ESI-MS berechn, für C30H32F5N5O: 573; Gefunden: 574 (M + H).
  • BEISPIEL 185
    Figure 01630001
  • Das Nitril aus dem obigen Beispiel 177 (Mischung aus vier Diastereomeren, 197 mg, 0,338 mmol) wurde mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (65,4 mg, 1,01 mmol) und Kaliumcarbonat-Pulver (93 mg, 0,68 mmol) in Ethanol (2 ml) vereint und über Nacht am Rückfluss gerührt. Die HPLC-MS-Analyse zeigte, dass die Reaktion unvollständig war, daher wurden zweite Portionen von Hydroxylamin-Hydrochlorid und Kaliumcarbonat zugegeben und die Mischung 24 Stunden am Rückfluss gerührt. Anschließend wurde die Mischung eingeengt und zwischen DCM und Salzlösung aufgetrennt. Nach dem Waschen der wässrigen Schicht ein zweites Mal mit DCM wurden die organischen Schichten vereint, über Na2CO3 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch präparative DC (Elution mit 1:9:90 NH4OH-Lösung/Methanol/DCM) ergab 155 mg Produkt als eine Mischung aus 4 Diastereomeren. ESI-MS berechn. für C30H33F7N4O2: 614; Gefunden 615 (M + H).
  • BEISPIEL 186
    Figure 01630002
  • Das Produkt aus dem obigen Beispiel 185 (74,4 mg, 0,121 mmol) wurde in DCM (5 ml) gelöst und mit Triethylamin (20 μl, 0,15 mmol) behandelt, gefolgt von Isobutylchlorformiat (17 μl, 0,13 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit DCM verdünnt und mit Wasser, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende rohe Ester wurde in m-Xylol gelöst und 2 Stunden am Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und das Rohprodukt durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Säule: YMC ProC18, 20 × 100 mm, ODS-A 5 μM; Gradient 10–70% 0,1% TFA/MeCN in 0,1% TFA/Wasser innerhalb von 10 Minuten, gefolgt von der stufenweisen Erhöhung auf 100% 0,1% TFA/MeCN innerhalb von 2 Minuten). Die weitere Reinigung durch präparative DC (Elution mit 1:9:90 NH4OH-Lösung/Methanol/DCM) ergab 12,1 mg des erwünschten Produkts. ESI-MS berechn. für C31H31F7N4O3: 640; Gefunden 641 (M + H).
  • BEISPIEL 187
    Figure 01640001
  • Das Produkt aus dem obigen Beispiel 185 (70,5 mg, 0,115 mmol) wurde in Essigsäureanhydrid (2 ml) gelöst und 3 Stunden am Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Säule: YMC ProC18, 20 × 100 mm, ODS-A 5 μM; Gradient 10–70% 0,1% TFA/MeCN in 0,1% TFA/Wasser innerhalb von 10 Minuten, gefolgt von der stufenweisen Erhöhung auf 100% 0,1% TFA/MeCN innerhalb von 2 Minuten). Die weitere Reinigung durch präparative DC (Elution mit 1,5:13,5:85 NH4OH-Lösung/MeOH/DCM) und die Umwandlung der resultierenden freien Base in ihr Hydrochloridsalz mit 4 N HCl in Dioxan (Überschuss) ergaben 13,2 mg des erwünschten Produkts. ESI-MS berechn. für C32H33F7N4O2: 638; Gefunden: 639 (M + H).
  • BEISPIEL 188
    Figure 01640002
  • Eine Lösung des primären Amids von Beispiel 171, obige Tabelle I, (29 mg, 0,053 mmol, Mischung aus 4 Diastereomeren) in N,N-Dimethylacetamiddimethylacetal (1 ml) wurde 3 Stunden bei 120°C gerührt, dann durch Verwendung einer Kurzwegdestillationsapparatur eingeengt. Eine Lösung von Hydroxylamin-Hydrochlorid (5,5 mg, 0,079 mmol) und 5 N NaOH (16 μl, 0,079 mmol) in 7:3 Essigsäure/Wasser (1,5 ml) wurde zu dem intermediären Rückstand zugegeben und die resultierende Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit 2 N NaOH-Lösung, einmal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Säule: YMC ProC18, 20 × 100 mm, ODS-A 5 μM; Gradient 10–70% 0,1% TFA/MeCN in 0,1% TFA/Wasser innerhalb von 10 Minuten, gefolgt von der stufenweisen Erhöhung auf 100% 0,1% TFA/MeCN innerhalb von 2 Minuten). Die weitere Reinigung durch präparative DC (Elution mit 0,5:4,5:95 NH4OH-Lösung/MeOH/DCM) führte zur Isolierung von zwei Punkten, die durch HPLC-MS jeweils als Produkt (Mischung aus zwei Diastereomeren) identifiziert wurden. Die resultierenden freien Basen wurden mit 4 N HCl in Dioxan (Überschuss) in ihre jeweiligen Hydrochloridsalze umgewandelt, wobei 7,2 mg (oberer Punkt) und 1,5 mg (unterer Punkt) des erwünschten Produkts erhalten wurden.
  • ZWISCHENPRODUKT 44
    Figure 01650001
  • Schritt A
    Figure 01650002
  • Eine Lösung von Ethylcyanoacetat (40,9 g, 0,361 mol) in 400 ml DMF wurde auf 0°C abgekühlt und unter einem konstanten N2-Strom mit Lithiumhydrid (7,18 g, 0,903 mol) in mehreren Portionen versetzt. Nachdem die Wasserstoffentwicklung abgeklungen war, wurde cis-1,4-Dichlor-2-buten (51,9 g, 0,415 mol) tropfenweise durch einen Zugabetrichter zugegeben. Die Reaktion wurde während der Zugabe sehr dick, so dass die Zugabe von 200 ml DMF erforderlich war, um das Rühren zu erleichtern. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und 1 Stunde rühren. Anschließend wurde die Reaktionsmischung in eine 1:1-Mischung aus Wasser/Eis gegossen, die ihrerseits zweimal mit Ether extrahiert wurde. Die etherischen Schichten wurden vereint und fünfmal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die etherische Phase wurde anschließend über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das resultierende Rohprodukt wurde mit einer Kurzwegdestillationsapparatur destilliert (1 mm Hg, Badtemperatur = 100°C, Kopftemperatur = 75°C), um 25,8 g des erwünschten Produkts zu ergeben (43%). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5,70 (s, 2H), 4,27 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,10 (m, 4H), 1,34 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • Schritt B
    Figure 01650003
  • Eine Lösung des in dem obigen Schritt A hergestellten Cyclopentens (17,5 g, 0,106 mol) in 100 ml THF wurde auf –78°C abgekühlt und mit BH3·THF (1 M Lösung in THF, 63,5 ml, 63,5 mmol) tropfenweise versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden bei –78°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 1 weitere Stunde gerührt. Die DC zeigte, dass die Reaktion unvollständig war, daher wurde sie wieder auf –78°C abgekühlt und mit weiterer BH3·THF-Lösung (1 M Lösung in THF, 42 ml, 42 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Nach der Aufbewahrung über Nacht in einem Gefrierschrank wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur eingeengt und wieder in DCM (500 ml) gelöst. Anschließend, während mit einer über Kopf angebrachten mechanischen Rührvorrichtung gerührt wurde, wurden zuvor vermischtes PCC (137 g, 0,635 mol) und Magnesiumsulfat (130 g) portionsweise innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Die resultierende exotherme Reaktion wurde mit einem Eisbad gekühlt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung durch einen 3''-Silicapfropfen filtriert, und die verbliebenen Feststoffe wurden dreimal mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und ein zweites Mal durch einen 3''-Silicapfropfen filtriert, wobei mit 50% Ethylacetat/Hexan nachgewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie (Silica, 50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei 4,63 g (24%) Produkt erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 4,35 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 23 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 23 Hz, 1H), 2,51–2,70 (m, 4H), 1,38 (t, J = 9 Hz, 3H).
  • Schritt C
    Figure 01660001
  • Eine Lösung des in dem obigen Schritt B hergestellten Ketons (3,57 g, 19,7 mmol) in DCM (75 ml) wurde mit Triethylamin (3,29 ml, 23,6 mmol), 4-(4-Fluorphenyl)piperidin-Hydrochlorid (5,10 g, 23,6 mmol), pulverförmigen 4 Å-Molekularsieben (5 g) und Natriumtriacetoxyborhydrid (16,7 g, 78,8 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend durch Celite filtriert, wobei mit weiterem DCM nachgewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch MPLC (Silica, Ethylacetat, dann 5% Methanol/Ethylacetat, dann 10% Methanol/Ethylacetat) gereinigt, um 4,45 g Produkt als ein farbloses Öl (66%) zu ergeben. ESI-MS berechn. für C20H25FN2O2: 344; Gefunden: 345 (M + H).
  • Schritt D
    Figure 01660002
  • Eine Lösung des wie in dem obigen Schritt C beschrieben hergestellten Aminoesters (4,34 g, 12,6 mmol) in 1:1 THF/Methanol (50 ml) wurde innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten mit einer Lösung von LiOH·H2O (2,64 g, 63,0 mmol) in Wasser (25 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 3 N HCl-Lösung neutralisiert und eingeengt, um die organischen Lösungsmittel zu entfernen. Die wässrige Mischung wurde mit Salzlösung verdünnt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silica, 10–20% Methanol/DCM-Gradient) gereinigt, wobei 1,64 g des oberen Punkts, der dem cis-Isomer entspricht (basierend auf vorherigen Beispielen) und 1,27 g des unteren Punkts, der dem trans-Isomer entspricht, erhalten wurden (Gesamtausbeute: 73%). Oberer Punkt (cis-Isomer): ESI-MS berechn. für C18H21FN2O2: 316; Gefunden: 317 (M + H). Unterer Punkt (trans-Isomer): ESI-MS berechn. für C18H21FN2O2: 316; Gefunden: 317 (M + H).
  • Schritt E
    Figure 01670001
  • Die wie in dem letzten Schritt beschrieben hergestellte cis-Aminosäure (1,40 g, 4,41 mmol) wurde mit EDC (1,69 g, 8,82 mmol), 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamin-Hydrochlorid (1,85 g, 6,62 mmol), Triethylamin (0,923 ml, 6,62 mmol) und DMAP (~100 mg) in DCM (50 ml) vereint. Nach 2,5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit DCM verdünnt und zweimal mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch MPLC (Silica, 5% Methanol/Ethylacetat) gereinigt, um 1,72 g Produkt (72%) zu ergeben, wobei die Amin- und Amidgruppen cis zueinander stehen. ESI-MS berechn. für C27H26F7N3O: 541; Gefunden: 542 (M + H).
  • ZWISCHENPRODUKT 45
    Figure 01670002
  • Zwischenprodukt 45 wurde auf die gleiche Weise wie das obige Zwischenprodukt 44 hergestellt, wobei von der wie in Schritt D beschrieben hergestellten cis-Aminosäure (233 mg, 0,737 mmol) und 3-Fluor-5-trifluormethylbenzylamin ausgegangen wurde und nach der Reinigung durch präparative DC (Silica, 0,3/2,7/97 NH4OH/MeOH/DCM) 286 mg Produkt (79%) erhalten wurden. ESI-MS berechn. für C26H26F5N3O: 491; Gefunden: 492 (M + H).
  • BEISPIEL 189
    Figure 01670003
  • Zwischenprodukt 44 (50,4 mg, 0,0931 mmol) wurde in DMSO (1 ml) gelöst und mit K2CO3 (3 mg), gefolgt von 30%iger H2O2-Lösung (12 μl), behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 10%iger Na2CO3-Lösung gequencht. Die wässrige Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden viermal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt (44,6 mg) wurde als ein weißer Feststoff gesammelt und musste nicht weiter gereinigt werden. ESI-MS berechn. für C27H31F7N3O2: 559; Gefunden: 560 (M + H).
  • BEISPIEL 190
    Figure 01680001
  • Triethylamin (248 μl, 1,78 mmol) wurde zu einer Suspension von Hydroxylamin-Hydrochlorid (124 mg, 1,78 mmol) in DMSO (1 ml) zugegeben. Die resultierende dicke Aufschlämmung wurde abfiltriert und der Filterkuchen mit THF (5 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, um das THF zu entfernen, und das verbliebene Hydroxylamin in DMSO wurde zu Zwischenprodukt 44 (193 mg, 0,356 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 75°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 197 mg Produkt erhalten wurden. ESI-MS berechn. für C27H29F7N4O2: 574; Gefunden: 575 (M + H).
  • ZWISCHENPRODUKT 46
    Figure 01680002
  • Schritt A
    Figure 01680003
  • Eine Lösung von t-Butyl-3-oxocyclobutancarboxylat (siehe Zwischenprodukt 22, Schritt A) (11,54 g, 62,64 mmol) in DCM (20 ml) wurde mit Trimethylorthoformiat (20,7 ml, 125,27 mmol) und einer katalytischen Menge Toluolsulfonsäure (400 mg) behandelt und 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Gießen auf eine Lösung von gesättigtem NaHCO3 (450 ml) gequencht und zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 15,86 g Rohprodukt zu ergeben. Die weitere Reinigung durch Destillation unter vermindertem Druck ergab 12,32 g (85% Ausbeute) an reinem Produkt. Sdp. 104°C bei 4 Torr. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 3,22 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,2–1,8 (br. m, 6H), 1,46 (s, 9H).
  • Schritt B
    Figure 01680004
  • Das Ketal aus Schritt A (1,31 g, 5,69 mmol) wurde in THF (25 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre auf –78°C abgekühlt. Eine 1,5 M Lösung von LDA in Cyclohexan (4,93 ml, 7,39 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und die resultierende Mischung 25 Minuten gerührt.
  • Unverdünntes Allylbromid (0,497 ml, 5,75 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 10minütigem Rühren bei –78°C wurde die Reaktionsmischung auf 0°C erwärmt, eine weitere Stunde gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend durch Gießen in Salzlösung gequencht. Die wässrige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Silica, 20% Ethylacetat/Hexan) ergab 951 mg Produkt (62%).
  • ZWISCHENPRODUKT 47
    Figure 01690001
  • Eine Lösung des Ester-Zwischenprodukts 46 (519 mg, 1,92 mmol) in Methanol (10 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und durch eine Pipette mit Ozon-Gas behandelt, bis die Reaktion eine blaue Färbung erhielt. Stickstoff wurde durch die Lösung geleitet, bis die blaue Färbung verschwand. Anschließend wurde NaBH4 (73 mg, 1,9 mmol) zugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung auf 0°C erwärmen und 1 Stunde rühren. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO3-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Silica, 90% Ethylacetat/Hexan) ergab 515 mg Produkt (98%).
  • ZWISCHENPRODUKT 48
    Figure 01690002
  • Eine Lösung von terminalem Olefin-Zwischenprodukt 46 (399 mg, 1,48 mmol) in THF (10 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit 1,0 M BH3·THF in THF (0,74 ml, 0,74 mmol) tropfenweise behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde weiteres 1,0 M BH3·THF in THF (0,4 ml, 0,4 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Da die Reaktion noch immer unvollständig war, wurden zwei weitere Portionen 1,0 M BH3·THF in THF (0,8 ml, 0,8 mmol) zugegeben, bis die Reaktion endlich beendet war. Anschließend wurde Wasser (10 ml) zugegeben, gefolgt von NaBO3·4H2O (1,4 g, 9,1 mmol) und die Reaktionsmischung 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO3-Lösung aufgetrennt. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch MPLC (Silica, 100% Ethylacetat) gereinigt, um 215 mg Alkoholprodukt zu ergeben.
  • BEISPIEL 191
    Figure 01700001
  • Schritt A
    Figure 01700002
  • Eine Lösung des Alkohol-Zwischenprodukts 47, hergestellt wie oben beschrieben, (514 mg, 1,87 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit Imidazol (382 mg, 5,61 mmol) behandelt, gefolgt von t-Butyldiphenylchlorsilan (487 μl, 1,87 mmol). Die Reaktionsmischung wurde eine Woche bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinten etherischen Schichten wurden dreimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Kieselgel, 35% Ethylacetat/Hexan) ergab 920 mg Produkt (96%).
  • Schritt B
    Figure 01700003
  • Eine Lösung des wie in dem obigen Schritt A beschrieben hergestellten BPS (880 mg, 1,72 mmol) in DCM (17 ml) bei –78°C wurde tropfenweise mit Bromdimethylboran (335 μl, 3,43 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C 1 Stunde gerührt, dann mittels einer Kanüle in eine kräftig gerührte Mischung aus THF (20 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (10 ml) überführt. Die Mischung wurde 20 Minuten gerührt, dann wurden die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Salzlösung verdünnt und mit DCM extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 740 mg Rohprodukt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt C
    Figure 01700004
  • Das wie in dem obigen Schritt B beschrieben hergestellte Keton (702 mg, 1,50 mmol) wurde mit 4-(4-Fluorphenyl)piperidin-Hydrochlorid (422 mg, 1,96 mmol), Triethylamin (273 μl, 1,96 mmol), pulverförmigen 4 Å-Molekularsieben (~500 mg) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1,27 g, 6,00 mmol) in DCM (20 ml) vereint. Die resultierende Mischung wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Celitebausch filtriert und mit weiterem DCM nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung, dann Salzlösung gewaschen.
  • Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch MPLC (Silica, 5%, dann 10% Methanol/Ethylacetat) ergab 621 mg Amin. ESI-MS berechn. für C39H52FNO3Si: 629; Gefunden: 630 (M + H).
  • Schritt D
    Figure 01710001
  • Der wie in dem obigen Schritt C beschrieben hergestellte Aminoester (620 mg, 0,984 mmol) wurde in DCM (5 ml) gelöst und mit TFA (5 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde 1,25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen DCM und Salzlösung aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit ausreichend gesättigter NaHCO3-Lösung behandelt, so dass der pH-Wert ~7 betrug, dann wurde sie zweimal mit weiterem DCM extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative DC (Silica, 7% Methanol/DCM) gereinigt, wobei 105 mg des vermuteten cis-Carbonsäure-Produkts zusammen mit 114 mg des Lactons, das aus der Entfernung der Schutzgruppe von dem BPS-Ether und der Cyclisierung entstand, erhalten wurde. ESI-MS berechn. für C35H44FNO3Si: 573; Gefunden: 574 (M + H).
  • Schritt E
    Figure 01710002
  • Die wie in den vorhergehenden Schritten beschrieben hergestellte Aminosäure (105 mg, 0,183 mmol) wurde mit EDC (70 mg, 0,366 mmol) und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamin-Hydrochlorid (102 mg, 0,366 mmol) in DCM (1 ml) vereint und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde direkt auf eine präparative DC-Platte (Silica, 0,3/2,7/97 NH4OH/Methanol/DCM) aufgetragen, und nach der Elution wurde das erwünschte Amid erhalten. ESI-MS berechn. für C44H49F7N2O2Si: 798; Gefunden: 799 (M + H).
  • Schritt F
    Figure 01710003
  • Das Produkt aus dem obigen Schritt E (156 mg, 0,195 mmol) wurde in THF (3 ml) gelöst und mit 1,0 M TBAF in THF (234 μl, 0,234 mmol) behandelt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen und mit Ether extrahiert. Die etherische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative DC (Silica, 0,5/4,5/95 NH4OH/Methanol/DCM) gereinigt, wobei 64 mg des Produktalkohols als eine Mischung aus zwei cis-Isomeren erhalten wurden. ESI-MS berechn. für C28H31F7N2O2: 560; Gefunden: 561 (M + H).
  • BEISPIEL 192
    Figure 01720001
  • Das Hydroxypropyl-Analogon (Beispiel 192) wurde ausgehend von Zwischenprodukt 48 durch Anwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 191 detailliert beschrieben hergestellt. ESI-MS berechn. für C29H33F7N2O2: 574; Gefunden: 575 (M + H).
  • ZWISCHENPRODUKT 49
    Figure 01720002
  • Schritt A
    Figure 01720003
  • Eine Lösung von Diethylmalonat (65 ml, 0,43 mol) in DMF (700 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und in mehreren Portionen unter einem Stickstoffstrom mit Lithiumhydrid (8,49 g, 1,07 mol) behandelt. Nachdem die Gasentwicklung abgeklungen war, wurde cis-1,4-Dichlor-2-buten (52 ml, 0,49 mol) tropfenweise innerhalb von 0,5 Stunden unter Stickstoff durch einen Zugabetrichter zugegeben (Gasentwicklung). Nach 1,5stündigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf Eiswasser (500 ml) gegossen und zweimal mit Ether (1 l) extrahiert. Die vereinten etherischen Schichten wurden fünfmal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 76 g einer gelben Flüssigkeit zu ergeben, die nicht weiter gereinigt werden musste. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 5,59 (s, 2H), 4,18 (q, J = 7 Hz, 4H), 2,99 (s, 4H), 1,23 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Schritt B
    Figure 01730001
  • Eine Lösung des wie in Schritt A beschrieben hergestellten Olefins (74,9 g, 0,353 mol) in THF (300 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 2 Stunden durch einen Zugabetrichter mit einer 1,0 M Lösung von BH3·THF in THF (353 ml, 0,353 mol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 3 Stunden gerührt, dann eingeengt, um das THF zu entfernen. Das resultierende Öl wurde in DCM (1,5 l) gelöst und in einen 3-L-3-Hals-Kolben überführt, der mit einer mechanischen Rührvorrichtung ausgestattet war. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und portionsweise mit einer zuvor vermischten Mischung aus PCC (455 g) und MgSO4 (450 g) behandelt. Während der Zugabe färbte sich die Reaktionsmischung braun und wurde dick und viskos. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Silicabausch filtriert, auf dem ein Celitebausch lag, wobei mit Aceton nachgewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und ein zweites Mal durch Silica filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und durch Flashchromatographie (Silica, 40% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 11 g des erwünschten Ketons zu ergeben. ESI-MS berechn. für C11H16O5: 228; Gefunden: 229 (M + H).
  • Schritt C
    Figure 01730002
  • Das wie in dem vorherigen Schritt B beschrieben hergestellte Keton (5,00 g, 21,9 mmol) wurde in DCM (150 ml) behandelt und mit 4-(4-Fluorphenyl)piperidin-Hydrochlorid (5,66 g, 26,3 mmol), Triethylamin (3,6 ml, 26 mmol), pulverförmigen 4 Å-Molekularsieben (5 g) und Triacetoxyborhydrid (18,5 g, 87,3 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde 72 Stunden gerührt, dann durch Celite filtriert, wobei mit zusätzlichem DCM gewaschen wurde. Das Filtrat wurde zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silica, 5% Methanol/Ethylacetat) gereinigt, um 6,43 g Produkt zu ergeben. ESI-MS berechn. für C22H30FNO4: 391; Gefunden: 392 (M + H).
  • Schritt D
    Figure 01730003
  • Zu einer Lösung des gemäß Schritt C hergestellten Aminodiesters (6,4 g, 16 mmol) in Ethanol (77 ml), gekühlt auf 0°C (Eis/Aceton), wurde eine Lösung von NaOH (688 mg, 17,2 mmol) in 7 ml entionisiertem Wasser zugegeben. Nach 1 Stunde bei –10°C wurde die Reaktionsmischung auf 0°C erwärmt (Eis/Wasser) und mehrere Stunden gerührt. Da die Reaktion träge war, wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, um so viel Ethanol wie möglich zu entfernen. Anschließend wurde die Mischung mit 3 N HCl auf pH ~7 eingestellt. Die organische Schicht wurde viermal mit CHCl3 extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand, der etwas Ausgangsmaterial enthielt, wurde zwischen Ethylacetat und 1 N NaOH-Lösung aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit 3 N HCl neutralisiert und die resultierende Mischung zweimal mit CHCl3 extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 3,1 g einer 1:1-Mischung aus cis/trans-Aminosäureisomeren zu ergeben. Die Flashchromatographie (Silica, 10% Methanol/DCM) ermöglichte die Trennung von zwei Punkten, die dem Produkt entsprachen. Der obere Punkt, von dem aufgrund der Tatsache, dass die cis-Aminosäuren zuerst eluieren, angenommen wurde, dass er cis war, wurde als ein weißer Feststoff gesammelt (2 g). ESI-MS berechn. für C20H26FNO4: 363; Gefunden: 364 (M + H).
  • BEISPIEL 193
    Figure 01740001
  • Das Titelverbindung cis-Aminosäure-Zwischenprodukt 49 (1,1 g, 3,1 mmol) wurde mit 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamin-Hydrochlorid (1,3 g, 4,7 mmol) und EDC (880 mg, 6,2 mmol) in DCM (150 ml) vereint. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann wurde sie mit gesättigter NaHCO3-Lösung, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 1,82 g Produkt zu ergeben, das nicht weiter gereinigt werden musste. ESI-MS berechn. für C29H31F7N2O3: 588; Gefunden: 589 (M + H).
  • BEISPIEL 194
    Figure 01740002
  • Schritt A
    Figure 01740003
  • Das Titelverbindung cis-Aminosäure-Zwischenprodukt 49 (450 mg, 1,24 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Eine 1,0 M Lösung von Superhydrid in THF (4 ml, 4 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wurde eine weitere Portion Superhydrid (1,24 ml, 1,24 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 weitere Stunde gerührt. Eine wässrige 1 N HCl-Lösung wurde zugegeben, so dass der pH-Wert auf ~7 eingestellt wurde. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Silica, 20% Methanol/DCM) gereinigt, um das erwünschte Produkt zu ergeben. ESI-MS berechn. für C18H24FNO3: 321; Gefunden: 322 (M + H).
  • Schritt B
    Figure 01750001
  • Die gemäß dem unmittelbar oben stehenden Schritt A hergestellte Hydroxysäure (530 mg, 1,65 mmol) wurde mit 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamin-Hydrochlorid (693 mg, 2,48 mmol), EDC (634 mg, 3,30 mmol) und HOAt (450 mg, 3,30 mmol) in DCM (50 ml) vereint. Die Reaktion wurde 5,5 Stunden gerührt, dann wurde sie über das Wochenende in einem Gefrierschrank aufbewahrt. Anschließend wurde die Mischung mit CHCl3 verdünnt und zweimal mit gesättigtem NaHCO3 und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (10% Methanol/DCM) ergab 700 mg des erwünschten Amids. ESI-MS berechn. für C27H29F7N2O2: 546; Gefunden: 547 (M + H).
  • BEISPIEL 195
    Figure 01750002
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (152 μl, 1,75 mmol) in DCM (20 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von DMSO (248 μl, 3,51 mmol) behandelt. Nach weiterem 5minütigem Rühren wurde eine Lösung des wie in Beispiel 194 beschrieben hergestellten Alkohols (480 mg, 0,88 mmol) tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 10 Minuten gerührt. Anschließend wurde unverdünntes Triethylamin (978 μl, 7,03 mmol) tropfenweise zugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und 1 weitere Stunde rühren. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung, dann Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Silica, 1/9/90 NH4OH/Methanol/DCM) ergab 318 mg Aldehyd-Produkt als eine racemische Mischung aus cis-Aminoamiden. ESI-MS berechn. für C27H27F7N2O2: 544; Gefunden: 545 (M + H).
  • BEISPIEL 196
    Figure 01760001
  • Eine Lösung des wie in Beispiel 194 beschrieben hergestellten Alkohols (8,0 mg, 0,015 mmol) in DCM (1 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (15 mg, 0,15 mmol) und einem Kristall von DMAP behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative DC (Silica, 0,5/4,5/95 NH4OH/Methanol/DCM) gereinigt. Das reine Produkt wurde mit einem Überschuss an 4 N HCl in Dioxan und Einengen in sein Hydrochloridsalz umgewandelt, wobei 2,45 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden. ESI-MS berechn. für C29H31F7N2O3: 588; Gefunden: 589 (M + H).
  • BEISPIEL 197
    Figure 01760002
  • Beispiel 197 wurde ausgehend von dem Produkt von Beispiel 191 in einer Weise, im Wesentlichen identisch zu der für die Synthese des unmittelbar oben stehenden Beispiels 196 detailliert beschriebenen Weise, hergestellt. ESI-MS berechn. für C30H33F7N2O3: 602; Gefunden: 603 (M + H).
  • BEISPIEL 198
    Figure 01760003
  • Schritt A
    Figure 01760004
  • Eine Lösung des wie in Beispiel 194 beschrieben hergestellten Alkohols (240 mg, 0,43 mmol) in DCM (20 ml) bei 0°C wurde mit Triethylamin (66 μl, 0,48 mmol) behandelt, gefolgt von Methansulfonylchlorid (36 μl, 0,48 mmol) und einer Spatelspitze (einige Kristalle) DMAP. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, dann mit DCM verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 240 mg des Mesylats zu ergeben, das in diesem Zustand verwendet wurde. ESI-MS berechn. für C28H31F7N2O4S: 624; Gefunden: 625 (M + H).
  • Schritt B
    Figure 01770001
  • Eine Lösung des gemäß dem unmittelbar obigen Schritt A hergestellten Mesylats (240 mg, 0,385 mmol) in DMSO (5 ml) wurde mit Natriumazid (125 mg, 1,92 mmol) behandelt und 2 Tage bei 50°C gerührt. Da die Reaktion träge verlief, wurde die Reaktionsmischung anschließend einen Tag lang auf 80°C erwärmt. Anschließend wurde die Temperatur 1 Tag lang auf 100°C erhöht, wonach die Reaktion beendet war. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM verdünnt und zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch präparative DC (Silica, DCM) ergab 200 mg Produkt als eine racemische Mischung aus cis-Isomeren. ESI-MS berechn. für C27H28F7N5O: 571; Gefunden. 572 (M + H).
  • BEISPIEL 199
    Figure 01770002
  • Das wie in Beispiel 198 beschrieben hergestellte Azid-Analog (200 mg, 0,350 mmol) wurde mit Pd(OH)2 auf Kohle (20 mg, 20% Pd) in Methanol (10 ml) vereint und unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch präparative DC (Silica, 0,5/4,5/95 NH4OH/Methanol/DCM) ergab 35 mg Amin als eine racemische Mischung aus cis-Isomeren. ESI-MS berechn. für C27H30F7N3O: 545; Gefunden: 546 (M + H).
  • BEISPIEL 200
    Figure 01780001
  • Die wie in Beispiel 199 beschrieben hergestellte Aminverbindung (3 mg, 6 μmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit Triethylamin (1 μl), Methansulfonylchlorid (0,5 μl) und einem DMAP-Kristall behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt, dann mit DCM verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung, gefolgt von Salzlösung, gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde in DCM/Hexan gelöst und mit 1 Tropfen 4 N HCl in Dioxan versetzt und die Mischung eingeengt, um 1,23 mg des Produkts (cis-Racemat) als sein Hydrochloridsalz zu ergeben, das nicht weiter gereinigt werden musste. ESI-MS berechn. für C28H32F7N3O3S: 623; Gefunden: 624 (M + H).
  • BEISPIEL 201
    Figure 01780002
  • Die wie in Beispiel 199 beschrieben hergestellte Aminverbindung (6 mg, 12 μmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst und mit Triethylamin (1 Tropfen), Methylchlorformiat (1 Tropfen) und einem DMAP-Kristall behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde sie eingeengt und durch präparative DC (Silica, 0,5/4,5/95 NH4OH/Methanol/DCM) gereinigt wobei 2,95 mg Produkt als das cis-Racemat erhalten wurden. ESI-MS berechn. für C29H32F7N3O3: 603; Gefunden: 604 (M + H).
  • BEISPIEL 202
    Figure 01780003
  • Die wie in Beispiel 199 beschrieben hergestellte Aminverbindung (6 mg, 12 μmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst und mit 37%igem wässrigem Formaldehyd (6 μl) behandelt. Nach 15 Minuten wurden pulverförmige 4 Å-Molekularsiebe (10 mg) zugegeben, gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (14 mg). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt, dann durch Celite filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, dann in DCM erneut gelöst und erneut filtriert. Das zweite Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand durch präparative DC (Silica, 0,7/6,3/93 NH4OH/Methanol/DCM) gereinigt, um 2,77 mg Diaminprodukt (cis-Racemat) zu ergeben. ESI-MS berechn. für C29H34F7N3O: 573; Gefunden: 574 (M + H).
  • BEISPIEL 203
    Figure 01790001
  • Die wie in Beispiel 199 beschrieben hergestellte Aminverbindung (15 mg, 0,028 mmol) wurde in Toluol gelöst und mit N,N-Dimethylformamidazin (R. K. Bartlett et al., J. Chem. Soc. (C) (1967), 1664; 10 mg, 0,083 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann eingeengt. Die Reinigung durch präparative DC (Silica, 0,5/4,5/95 NH4OH/Methanol/DCM, zweimal eluiert, dann mit einer weiteren präp. Platte wiederholt) ergab nach der Umwandlung in das HCl-Salz mit 4 N HCl in Dioxan 0,84 mg Triazol. ESI-MS berechn. für C29H30F7N5O: 597; Gefunden: 598 (M + H).
  • BEISPIEL 204
    Figure 01790002
  • Schritt A
    Figure 01790003
  • Die in Beispiel 193 erhaltene Esterverbindung (1,8 g, 3,1 mmol) wurde in THF (10 ml) und Methanol (10 ml) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von LiOH·H2O (390 mg, 9,3 mmol) in Wasser (10 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 3 N HCl neutralisiert (~pH 7). Die organischen Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Chloroform wurde zugegeben und die Mischung zweimal mit Salzlösung gewaschen. Die vereinten wässrigen Phasen wurden mit CHCl3 rückgewaschen und die vereinten organischen Schichten über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silica, 20% Methanol/DCM) gereinigt. Nach dem Einengen der reinen Fraktionen wurde der Rückstand in CHCl3 gelöst und filtriert, um Silica zu entfernen. Das Filtrat wurde eingeengt, um 620 mg Produkt zu ergeben. ESI-MS berechn. für C27H27F7N2O3: 560; Gefunden: 561 (M + H).
  • Schritt B
    Figure 01800001
  • Die wie in dem unmittelbar obigen Schritt A beschrieben hergestellte Carbonsäure (235 mg, 0,42 mmol) wurde in DCM (5 ml) und THF (10 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Ein Tropfen DMF wurde zugegeben, gefolgt von Oxalylchlorid (73 μl, 0,84 mmol). Nach 4 Stunden bei 0°C wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Eine zusätzliche Menge Oxalylchlorid (50 μl) wurde zugegeben, um die Reaktion zum Ende zu bringen. Nach 3tägiger Lagerung im Gefrierschrank wurde die Reaktionsmischung eingeengt, um 308 mg des Säurechlorids als sein Hydrochloridsalz zu ergeben.
  • Schritt C
    Figure 01800002
  • Zu einer Lösung des wie in dem unmittelbar obigen Schritt B beschrieben hergestellten Säurechlorids (10 mg, 0,017 mmol) in DCM (0,5 ml) wurde i-Propylamin (30 μl) zugegeben und die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit DCM verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung, dann Salzlösung, gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2,82 mg Produkt zu ergeben, das nicht weiter gereinigt werden musste. ESI-MS berechn. für C30H34F7N3O2: 601; Gefunden: 602 (M + H).
  • BEISPIEL 205
    Figure 01800003
  • Die Herstellung des Methylamids Beispiel 205 war identisch zu der detailliert beschriebenen Synthese des obigen Isopropylamids Beispiel 204, außer dass Methylamin verwendet wurde. ESI-MS berechn. für C28H30F7N3O2: 573; Gefunden 574 (M + H).
  • BEISPIEL 206
    Figure 01810001
  • Die Herstellung des Pyrolidinamids von Beispiel 206 war identisch zu der detailliert beschriebenen Synthese des obigen Isopropylamids Beispiel 204, außer dass Pyrrolidin verwendet wurde. ESI-MS berechn. für C31H34F7N3O2: 613; Gefunden: 614 (M + H).
  • Obwohl die Erfindung mit Bezug auf bestimmte spezielle Ausführungsformen davon beschrieben und veranschaulicht wurde, werden die Fachleute erkennen, dass verschiedenen Adaptationen, Änderungen, Modifizierungen, Substitutionen, Streichungen oder Zusätze bei den Verfahren und Vorschriften vorgenommen werden können, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen. Zum Beispiel können wirksame Dosen, die anders als die hierin angegebenen speziellen Dosen sind, als Folge der Unterschiede im Ansprechverhalten des Säugers, der mit den oben angegebenen Verbindungen der Erfindung auf irgendeine der Indikationen hin behandelt wird, zur Anwendung kommen. Ähnlich können die beobachteten speziellen pharmakologischen Reaktionen gemäß und in Abhängigkeit von den speziellen ausgewählten Wirkverbindungen oder abhängig davon, ob pharmazeutische Träger vorhanden sind, oder abhängig von der eingesetzten Art der Formulierung und dem eingesetzten Verabreichungsweg variieren, und solche erwarteten Variationen oder Unterschiede bei den Ergebnissen sind von den Zielen und Praktiken der vorliegenden Erfindung umfasst. Es ist daher beabsichtigt, dass die Erfindung vom Umfang der folgenden Ansprüche definiert wird und dass solche Ansprüche so breit wie notwendig interpretiert werden.

Claims (25)

  1. Eine Verbindung der Formel I:
    Figure 01820001
    wobei: X ausgewählt ist aus: -NR10-, -O-, -CH2O-, -CONR10-, -NR10CO-, -CO2, -OCO-, -CH2(NR10)CO-, -N(COR10)- und -CH2N(COR10)-, und wobei R10 unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Benzyl, Phenyl und C1-6-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethyl, R1 ausgewählt ist aus: Wasserstoff, -C0-6-Alkyl-Y-(C1-6-alkyl)- und -(C0-6-Alkyl)-Y-(C0-6-alkyl)-(C3-7-cycloalkyl)-(C0-6-alkyl), wobei Y ausgewählt ist aus: einer Einfachbindung, -O-, -S-, -SO-, -SO2 und -NR10-, und wobei das Alkyl und das Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) -O-C1-3-Alkyl und (d) Trifluormethyl, (e) C1-3-Alkyl, (f) -O-C1-3-Alkyl, (g) -CO2R9, wobei R9 unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethyl, (h) -CN, (i) Heterocyclus, (j) -NR9R10, (k) -NR9COR10, (l) -NR9SO2R10 und (m) -CONR9R10, R2 ausgewählt ist aus: (C0-6-Alkyl)phenyl und (C0-6-Alkyl)heterocyclus, wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) -O-C1-3-Alkyl, (d) Trifluormethyl und (e) -C1-3-Alkyl, und wobei das Phenyl und der Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert sind mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Trifluormethyl, (c) Trifluormethoxy, (d) Hydroxy, (e) C1-6-Alkyl, (f) C3-7-Cycloalkyl, (g) -O-C1-6-Alkyl, (h) -O-C3-7-Cycloalkyl, (i) -SCF3, (j) -S-C1-6-Alkyl, (k) -SO2-C1-6-Alkyl, (l) Phenyl, (m) Heterocyclus, (n) -CO2R9, (o) -CN, (p) -NR9R10, (q) -NR9-SO2-R10, (r) -SO2-NR9R10 und (s) -CONR9R10, R3 ausgewählt ist aus: (C0-6-Alkyl)phenyl, wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) -O-C1-3-Alkyl und (d) Trifluormethyl, und wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Trifluormethyl, (c) Hydroxy, (d) C1-3-Alkyl, (e) -O-C1-3-Alkyl, (f) -CO2R9, (g) -CN, (h) -NR9R10 und (i) -CONR9R10, R4 ausgewählt ist aus: (a) Wasserstoff, (b) Hydroxy, (c) C1-6-Alkyl, (d) C1-6-Alkylhydroxy, (e) -O-C1-3-Alkyl, (f) -CO2R9, (g) -CONR9R10 und (h) -CN, oder wobei R3 und R4 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden, der ausgewählt ist aus: (a) 1H-Inden, (b) 2,3-Dihydro-1H-Inden, (c) 2,3-Dihydrobenzofuran, (d) 1,3-Dihydroisobenzofuran, (e) 2,3-Dihydrobenzothiofuran und (f) 1,3-Dihydroisobenzothiofuran, oder wobei R3 und R5 oder R4 und R6 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden, der Phenyl ist, wobei der Ring unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Trifluormethyl, (c) Hydroxy, (d) C1-3-Alkyl, (e) -O-C1-3-Alkyl, (f) -CO2R9, (g) -CN, (h) -NR9R10 und (i) -CONR9R10, R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Wasserstoff, (b) Hydroxy, (c) C1-6-Alkyl, (d) C1-6-Alkylhydroxy, (e) -O-C1-3-Alkyl, (f) Oxo und (g) Halogen, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und individuelle Diastereomere davon.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia:
    Figure 01850001
    wobei die gestrichelte Linie eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet und wobei R1, R2, R5 und X wie in Anspruch 1 definiert sind, und pharmazeutisch annehmbare Salze und individuelle Diastereomere davon.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ib:
    Figure 01860001
    wobei R1, R2, R5 und X wie in Anspruch 1 definiert sind, und wobei R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) Trifluormethyl, (d) Hydroxy, (e) C1-3-Alkyl, (f) -O-C1-3-Alkyl, (g) -CO2H, (h) -CO2C1-3-Alkyl und (i) -CN, und pharmazeutisch annehmbare Salze und individuelle Diastereomere davon.
  4. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ic:
    Figure 01860002
    wobei R1, R2 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, und pharmazeutisch annehmbare Salze und individuelle Diastereomere davon.
  5. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Id:
    Figure 01870001
    wobei R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, und wobei R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) Trifluormethyl, (d) Hydroxy, (e) C1-3-Alkyl, (f) -O-C1-3-Alkyl, (g) -CO2H, (h) -CO2C1-3-Alkyl und (i) -CN, und pharmazeutisch annehmbare Salze und individuelle Diastereomere davon.
  6. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ie:
    Figure 01870002
    wobei R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, und wobei R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Wasserstoff, (b) Fluor und (c) Trifluormethyl, und pharmazeutisch annehmbare Salze und individuelle Diastereomere davon.
  7. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei X -CONH- ist.
  8. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus: -C1-6-Alkyl, -C0-6-Alkyl-O-C1-6-alkyl-, -C0-6-Alkyl-S-C1-6-alkyl- und -(C0-6-Alkyl)-(C3-7-cycloalkyl)-(C0-6-alkyl), wobei das Alkyl und das Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) -O-C1-3-Alkyl, (d) Trifluormethyl, (f) C1-3-Alkyl, (g) -O-C1-3-Alkyl, (h) -CO2R9, wobei R9 unabhängig ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy und Trifluormethyl, (i) -CN, (j) -NR9R10 und (k) -CONR9R10.
  9. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus: (1) -C1-6-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–6 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) -O-C1-3-Alkyl und (d) Trifluormethyl, (2) -C0-6-Alkyl-O-C1-6-alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–6 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen und (b) Trifluormethyl, (3) -C0-6-Alkyl-S-C1-6-alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–6 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen und (b) Trifluormethyl, (4) -(C3-5-Cycloalkyl)-(C0-6-alkyl), das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) -O-C1-3-Alkyl und (d) Trifluormethyl.
  10. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus: (1) -CH3, (2) -CH2CH3, (3) -CH(CH3)2, (4) -CH2CH2CH3, (5) -CH2CH(CH3)2, (6) -Cyclopropyl, (7) -Cyclobutyl, (8) -Cyclopentyl, (9) -CH2-Cyclopropyl, (10) -CH2-Cyclobutyl, (11) -CH2-Cyclopentyl, (12) -CH2OH, (13) -C(CH3)2(OH), (14) -C(CH2OH)(CH3)2, (15) -(OH)-Cyclobutyl, (16) -(OH)-Cyclopentyl, (17) -C(CH3)2(NHCOCH3), (18) -C(CO2H)(CH3)2, (19) -O-CH3, (20) -O-Cyclopentyl, (21) -O-CH(CH3)2, (22) -S-CH3, (23) -S-CF3, (24) -SO2-CH3, (25) -S-CH(CH3)2, (26) -SO2-CH(CH3)2 und (27) -NH-SO2-CH3.
  11. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 ausgewählt ist aus: -(C0-4-Alkyl)phenyl und -(C0-4-Alkyl)heterocyclus, wobei der Heterocyclus ausgewählt ist aus: Furanyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl und Triazolyl, und N-Oxiden davon, wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) -O-C1-3-Alkyl und (d) Trifluormethyl, und wobei das Phenyl oder der Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Trifluormethyl, (c) Trifluormethoxy, (d) Hydroxy, (e) C1-3-Alkyl, (f) -O-C1-3-Alkyl, (g) -CO2R9, (h) -S-C1-3-Alkyl, (i) -SO2-C1-3-Alkyl, (j) -SCF3, (k) -CO2R9, (l) -NR9R10, (m) -NR9-SO2R10, (n) -SO2-NR9R10 und (o) -CONR9R10.
  12. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 ausgewählt ist aus: -(C0-4-Alkyl)phenyl und -(C0-4-Alkyl)heterocyclus, wobei der Heterocyclus ausgewählt ist aus: Pyridyl, Pyridazinyl und N-Oxiden davon, wobei das Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–7 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) -O-C1-3-Alkyl und (d) Trifluormethyl, und wobei das Phenyl oder der Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Trifluormethyl, (c) Trifluormethoxy, (d) Hydroxy, (e) C1-3-Alkyl, (f) -O-C1-3-Alkyl, (g) -CO2-C1-3-Alkyl, (h) -CO2H, (i) -S-C1-3-Alkyl, (j) -SO2-C1-3-Alkyl, (k) -SCF3, (l) -NH2, (m) -NH-SO2-C1-3-Alkyl und (n) -SO2-NH2.
  13. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 ausgewählt ist aus: -CH2-Phenyl und -CH2-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus ausgewählt ist aus: Pyridyl, Pyridazinyl und N-Oxiden davon, und wobei das Phenyl oder der Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Trifluormethyl, (c) Trifluormethoxy, (d) Hydroxy, (e) C1-3-Alkyl, (f) -O-C1-3-Alkyl, (g) -CO2-C1-3-Alkyl, (h) -CO2H, (i) -S-C1-3-Alkyl, (j) -SO2-C1-3-Alkyl, (k) -SCF3, (l) -NH2, (m) -NH-SO2-C1-3-Alkyl und (n) -SO2-NH2.
  14. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 ausgewählt ist aus: (1) -CH2-(Phenyl), (2) -CH2-(4-Bromphenyl), (3) -CH2-(3-Chlorphenyl), (4) -CH2-(3,5-Difluorphenyl), (5) -CH2-((2-Trifluormethyl)phenyl), (6) -CH2-((3-Trifluormethyl)phenyl), (7) -CH2-((4-Trifluormethyl)phenyl), (8) -CH2-((3-Trifluormethoxy)phenyl), (9) -CH2-((3-Trifluormethylthio)phenyl), (10) -CH2-((3-Trifluormethoxy-5-thiomethyl)phenyl), (11) -CH2-((3-Trifluormethoxy-5-methoxy)phenyl), (12) -CH2-((3-Trifluormethoxy-5-methansulfonyl)phenyl), (13) -CH2-((3-Trifluormethoxy-5-amino)phenyl), (14) -CH2-((3-Trifluormethoxy-5-aminomethansulfonyl)phenyl), (15) -CH2-((3-Trifluormethoxy-5-sulfonylamino)phenyl), (16) -CH2-((3,5-Bistrifluormethyl)phenyl), (17) -CH2-((3-Fluor-5-trifluormethyl)phenyl), (18) -CH(CH3)-((3,5-Bistrifluormethyl)phenyl), (19) -C(CH3)2-((3,5-Bistrifluormethyl)phenyl), (20) -CH2-(4-(2-Trifluormethyl)pyridyl), (21) -CH2-(5-(3-Trifluormethyl)pyridyl), (22) -CH2-(5-(3-Trifluormethyl)pyridazinyl), (23) -CH2-(4-(2-Trifluormethyl)pyridyl-N-oxid) und (24) -CH2-(5-(3-Trifluormethyl)pyridyl-N-oxid).
  15. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 Phenyl ist, wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (b) Trifluormethyl, (c) Hydroxy, (d) C1-3-Alkyl, (e) -O-C1-3-Alkyl, (f) -CO2R9, (g) -CN, (h) -NR9R10 und (i) -CONR9R10.
  16. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 Phenyl ist, wobei das Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Halogen, (c) Hydroxy, (d) C1-3-Alkyl, (e) -O-C1-3-Alkyl und (f) -CO2R9.
  17. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 Phenyl oder para-Fluorphenyl ist.
  18. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 ausgewählt ist aus: (a) Wasserstoff, (b) Hydroxy, (c) -CO2H, (d) -CO2C1-6-Alkyl, (e) -CN.
  19. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Wasserstoff, (b) Hydroxy, (c) -CH3, (d) -O-CH3 und (e) Oxo.
  20. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
    Figure 01930001
    wobei R1, R2 und X wie in Anspruch 1 definiert sind, und pharmazeutisch annehmbare Salze und individuelle Diastereomere davon.
  21. Eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 01940001
    Figure 01950001
    Figure 01960001
    Figure 01970001
    Figure 01980001
    Figure 01990001
    Figure 02000001
    Figure 02010001
    Figure 02020001
    Figure 02030001
    Figure 02040001
    Figure 02050001
    Figure 02060001
    Figure 02070001
    Figure 02080001
    Figure 02090001
    Figure 02100001
    Figure 02110001
    Figure 02120001
    Figure 02130001
    Figure 02140001
    Figure 02150001
    Figure 02160001
    Figure 02170001
    Figure 02180001
    Figure 02190001
    Figure 02200001
    Figure 02210001
    Figure 02220001
    Figure 02230001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und individuelle Diastereomere davon.
  22. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen inerten Träger und eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
  23. Die Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Modulation der Chemokinrezeptoraktivität.
  24. Die Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung einer Entzündungs- und immunregulatorischen Störung oder Erkrankung.
  25. Die Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von rheumatoider Arthritis.
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