RU2586296C2 - Композиции норибогаина - Google Patents
Композиции норибогаина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2586296C2 RU2586296C2 RU2013102923/15A RU2013102923A RU2586296C2 RU 2586296 C2 RU2586296 C2 RU 2586296C2 RU 2013102923/15 A RU2013102923/15 A RU 2013102923/15A RU 2013102923 A RU2013102923 A RU 2013102923A RU 2586296 C2 RU2586296 C2 RU 2586296C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- noribogaine
- ibogaine
- group
- amount
- solid support
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение касается композиции для лечения зависимости и/или боли. Предложена композиция норибогаина с указанным назначением, в которой по меньшей мере 95% норибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и которая содержит не более чем 0,5 вес.% ибогаина к количеству норибогаина. Технический результат состоит в получении норибогаина, практически свободного от ибогаина, который проявляет галлюциногенные свойства. 14 з.п. ф-лы.
Description
Ссылки на родственные заявки
[0001] Данная заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США 61/367,310, поданной 23 июля 2010 и предварительной заявке на патент США 61/419,766, поданной 3 декабря 2010, содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники
[0002] Данное изобретение относится к композициям норибогаина. В одном варианте реализации композиции норибогаина содержат по меньшей мере 95% норибогаина в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и указанные композиции содержат не более 0,5 весовых % (или 0,5 вес.%) ибогаина по отношению к общему количеству норибогаина. В другом варианте реализации указанные композиции включают не более 0,3 вес.% ибогаина по отношению к общему количеству норибогаина. В другом варианте реализации указанные композиции включают не более 0,1 вес.% ибогаина по отношению к общему количеству норибогаина.
Уровень техники
[0003]
Норибогаин хорошо известен как представитель группы ибогаиновых алкалоидов и иногда его называют 12-гидроксиибогаином. В патенте США №2,813,873 заявлен норибогаин под названием «12-O-деметилибогаин», причем дана неверная структурная формула ибогаина. Структура ибогаина сейчас определена, и оказалось, что она сочетает черты триптамина, тетрагидроксихаваина и индолазепинов. Строение норибогаина может быть отражено следующей формулой:
где конфигурация при 2, 4, 5, 6 и 18 атоме представляет собой 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R).
[0004] Норибогаин (и его фармацевтически приемлемые соли) недавно привлек большое внимание как не вызывающий привыкания алкалоид, который может быть использован для лечения лекарственной зависимости (патент США №6,348,456) и в качестве сильного анальгетика (патент США №7,220,737). Оба этих патента включены в настоящую заявку посредством ссылки.
[0005] Обычно норибогаин получают О-деметилированием природного ибогаина
который выделяют из Tabernanth iboga, кустарника, произрастающего в Западной Африке. Деметилирование может быть проведено обычным способом по реакции с трибромидом бора в хлористом метилене при комнатной температуре после обычной очистки.
[0006] Ибогаин проявляет галлюциногенные свойства и является веществом, контролируемым в США по списку 1. Соответственно, способы получения норибогаина из ибогаина требуют высокого уровня аккуратности для того чтобы исключить загрязнение даже малыми количествами ибогаина. Однако до сих пор не сообщалось о полученном таким способом норибогаине без примеси ибогаина (например, содержащем не более 0,5 вес.% ибогаина по отношению к количеству норибогаина). Наилучший результат дается в патенте США No. 6,348,456, в котором заявлен практически чистый норибогаин, но не описаны какие-либо способы его очистки, не говоря уже о том, что подразумевается под «практически чистым», и не указан уровень ибогаина, остающегося в композиции. Синтез норибогаина из ибогаина описан в патенте США №2,813,873. Однако '873 патент также не содержит информации относительно чистоты норибогаина, полученного в этом способе синтеза.
[0007] Соответственно, сохраняется потребность в получении норибогаина, обогащенного энантиомером (содержащего более 95% энантиомера 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R)) и практически не содержащего ибогаина (например, не более 0,5 вес.% ибогаина по отношению к количеству норибогаина).
Краткое описание изобретения
[0008] Данное изобретение описывает энантиомерно обогащенные композиции норибогаина, практически не содержащие ибогаин. Такие композиции позволяют сделать значительный прорыв в лечении зависимости и/или боли, так как данные композиции не содержат неприемлемых количеств ибогаина и являются энантиомерно обогащенными.
[0009] В одном из аспектов, данное изобретение относится к композиции, содержащей норибогаин, в которой по меньшей мере 95% норибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и которая содержит не более 0,5 вес.% ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
[0010] В другом аспекте данное изобретение относится к композиции, содержащей норибогаин, в которой по меньшей мере 95% норибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и которая содержит не более 0,3 вес.% ибогаина относительно общего количества норибогаина.
[0011] В некоторых вариантах реализации количество ибогаина, содержащегося в композициях норибогаина, составляет не более 0,1 вес.% ибогаина относительно общего количества норибогаина.
[0012] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере 98%, предпочтительно, по меньшей мере 99%, и более предпочтительно по меньшей мере 99,5% норибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера.
[0013] В некоторых вариантах норибогаин связан с твердой подложкой, возможно посредством расщепляемой связывающей группы. Твердой подложкой может быть смола или гранулы.
Подробное описание изобретения
[0014] Данное изобретение относится к композициям, содержащим норибогаин, и, в частности, композициям, содержащим высокочистый норибогаин в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера. Однако перед более подробным описанием данного изобретения, будут даны определения следующим терминам.
[0015] Следует понимать, что данное изобретение не ограничено отдельными описанными вариантами, которые конечно же могут меняться. Также следует понимать, что использованная здесь терминология служит только для описания отдельных вариантов реализации и не предназначена для ограничения, так как объем настоящего изобретения ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
[0016] Следует отметить, что использованные здесь и в формуле изобретения формы единственного числа включают также соответствующие множественные формы, если только из контекста явным образом не следует обратное. Так, например, ссылка на «фармацевтически приемлемый наполнитель» включает множество таких наполнителей.
Определения
[0017] Если не оговорено особо, все технические и научные термины, использованные в данном описании, имеют то же значение, как и обычно понимаемое в данной области, к которой относится данное изобретение. Использованные здесь термины имеют следующие значения.
[0018] В настоящем описании, термин «содержащий» или «содержит» означает, что композиции и способы включают указанные элементы, но не исключает возможность присутствия других элементов.
«Состоящий исключительно из» при использовании для определения композиций и способов будет означать исключение других элементов любой важности из комбинации для поставленной цели. Так, композиция, состоящая главным образом из компонентов, как определено здесь, не будет исключать других материалов или шагов, которые материально не влияют на основные и новые характеристики заявленного изобретения. «Состоящие из» будет означать исключение более чем следовых компонентов других ингредиентов и существенных стадий способа. Варианты, определенные каждым из этих переходных терминов, находятся в области данного изобретения.
[0019] Используемый здесь термин «норибогаин» относится к алкалоиду норибогаину, включая все его энантиомеры, и также охватывает фармацевтически приемлемые соли каждого из них. Особый интерес представляет собой энантиомер, имеющий формулу:
где конфигурация при 2,4, 5, 6 и 18 атоме представляет собой 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R).
[0020] Термин «твердая подложка» относится к материалу, имеющему жесткую или полужесткую поверхность, которая содержит, или может быть химически модифицирована таким образом, чтобы содержать реакционно-способные функциональные группы, которые ковалентно связывают норибогаин с поверхностью подложки посредством расщепляемой связывающей группы. Такие материалы хорошо известны в данной области и включают в качестве примера силикагель, синтетические силикаты, биогенные силикаты, пористое стекло, гидрогели, силикат-содержащие минералы, синтетические полимеры, полистирол, полипропилен, полиакриламид, полиэтиленгликоль, полиакриламид и его сополимеры, включающие сополимеры полистирола/полиэтиленгликоля и т.п. Другие неограничивающие примеры твердых подложек включают ионообменные смолы. Такие смолы содержат связанную положительно заряженную группу и анионы обмена. Неограничивающиеся примеры твердых подложек включают анионообменные смолы AMBERLITE® Типа I, AMBERLITE® Типа II, DOWEX® Типа I, и DOWEX® Типа II.
[0021] Термины «расщепляемые связывающие группы», в значении, используемом в настоящем описании, относятся к связывающей группе, которая представляет собой химическую группу или ковалентную связь, которая ковалентно присоединяется к одному концу твердой подложки и другим концом к норибогаину. По меньшей мере одна из ковалентных связей расщепляемой связывающей группы, которая присоединяет норибогаин к твердой подложке, может быть легко разрушена специфическими химическими или энзиматическими реакциями, тем самым обеспечивая норибогаин, не связанный с твердой подложкой. Химические или энзиматические реакции, использованные для разрушения ковалентной связи связывающей группы, выбирают специфическими к разрыву связи, тем самым предотвращая побочные реакции, протекающие где-либо в соединении. Расщепляемая связывающая группа выбрана относительно норибогаина, присоединенного к твердой подложке, чтобы предотвратить преждевременное отщепление норибогаина от твердой подложки, а также чтобы не помешать никаким процессам, проведенным при синтезе на подложке. Подходящие расщепляющиеся связывающие группы хорошо известны в данной области и могут включать такие группы, как карбонатные, карбаматные, амидные и т.п. В предпочтительном варианте расщепляемая связывающая группа содержит не более 10 атомов. Более предпочтительно, чтобы расщепляемая связывающая группа содержала от 1 до 4 атомов углерода и от 2 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота, серы, S(O) и S(O)2.
[0022] Термин «условия реакции» в значении, используемом в настоящем описании, относится к условиям, при которых протекает химическая реакция. Примеры условий реакции включают, но не ограничиваются следующими параметрами: температура реакции, растворитель, рН, давление, время реакции, мольное отношение реагентов, присутствием основания или кислоты, или катализатора, и т.п. Условия реакции для известных реакций в целом известны в данной области.
[0023] Термин «восстанавливающий агент» в значении, используемом в настоящем описании, относится к реагенту, который может отдавать электроны в окислительно-восстановительной реакции, позволяя водороду присоединяться к молекуле. Подходящие восстанавливающие агенты включают алюмогидрид лития, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п.
[0024] Термин «условия восстанавливающего аминирования» в значении, используемом в настоящем описании, относится к реакции между амином и карбонильным соединением с образованием имина, который затем восстанавливается до амина с использованием восстанавливающего агента. Промежуточный имин может быть выделен и очищен перед стадией восстановления, или использован в стадии восстановления без предварительного выделения или очистки.
[0025] Термин «фармацевтически приемлемая соль» в значении, используемом в настоящем описании, относится к фармацевтически приемлемым, нетоксичным солям, полученным из ряда органических и неорганических противоионов, хорошо известных в данной области, и включает, в качестве примера, в том случае, когда молекула содержит функциональную кислотную группу, такие противоионы, как натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний, и т.п., и когда молекула содержит основную функциональную группу, такие противоионы, как хлорид, бромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и т.п.
[0026] Термин «защитная группа» или «PG (protecting group)» в значении, используемом в настоящем описании, относится к хорошо известным функциональным группам, которые, будучи связанными с функциональной группой, делают защищенную функциональную группу инертной к условиям реакции, при которых проходит реакция на другой части соединения и которая в подходящий момент времени может вступить в реакцию и регенерировать исходную функциональность в «условиях снятия защиты». Идентичность защитной группы не принципиальна и выбирается так, чтобы она была совместима с остатком молекулы. В одном варианте реализации защитная группа - это «аминозащитная группа», которая защищает функциональную аминогруппу ибогаина или норибогаина в описанных здесь реакциях. Примеры обычных аминозащитных групп включают, например, бензил, ацетил, оксиацетил, карбонилоксибензил (Cbz), и т.п. В другом варианте реализации, защитная группа - это «гидроксизащитная группа», которая защищает функциональную гидроксильную группу норибогаина. Примеры гидроксильных защитных групп включают, например, бензильную, п-метоксибензильную, п-нитробензильную, аллильную, тритильную, диалкилсилилэфиры, такие как диметилсилиловый эфир, и триалкилсилиловые эфиры, такие как триметилсилиловый эфир, триэтилсилиловый эфир и трет-бутилдиметилсилиловый эфир; эфиры, такие как бензоил, ацетил, фенилацетил, формил, моно-, ди-, и тригалоацетил, такие как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил и карбонаты, такие как метил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, аллил, бензил и п-нитрофенил. Дополнительные примеры гидроксизащитных групп могут быть найдены в стандартных работах для ссылок, таких как Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis., 2nd Ed., 1991, John Wiley & Sons, and McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Press. Способы введения и снятия защиты здесь описанных фенольных гидроксильных групп соединений могут быть найдены в описываемой области, в частности, в Greene and Wuts, содержащихся в этом источнике ссылках.
Получение норибогаина, практически свободного от ибогаина
[0027] Композиции норибогаина согласно настоящему изобретению могут быть получены из ибогаина. Норибогаин, содержащий не более 0,5 ppm ибогаина, может быть получен синтезом на твердой подложке, как описано ниже. Так как это соединение получено из природного продукта ибогаина и реакции, описанные ниже, не включают какие-либо стереохимические центры, полученный таким образом норибогаин будет содержать по меньшей мере 95% 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и вероятно 100% этого энантиомера.
[0028] В случае синтеза ибогаина на твердой подложке композиции норибогаина согласно настоящему изобретению могут быть получены из легкодоступных исходных веществ, используя общие способы и процедуры. Предполагается, что там, где приведены типичные или предпочтительные условия процесса (например, температуры реакции, времена, мольные отношения реагентов, растворители, давления и т.д.), другие условия процесса могут быть также использованы, если особо не оговорено. Оптимальные условия реакции могут варьировать в зависимости от конкретных реагентов или использованных растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом путем рутинной оптимизации.
[0029] Дополнительно, как будет очевидно специалисту, обычно используемые защитные группы могут быть необходимы для предохранения определенных функциональных групп от текущих нежелательных реакций. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп так же, как и подходящие условия для постановки и снятия защиты на отдельных функциональных группах, хорошо известны в данной области техники.
Например, ряд защитных групп описан в Т.W.Greene and G.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, N.Y., 2007, и содержащихся в этом источнике ссылках.
[0030] Предполагается, что норибогаин может быть получен и/или очищен из ибогаина с использованием твердой подложки, как показано на следующих Схемах, где PG представляют собой аминозащитную группу, LG представляет собой уходящую группу (например, галоген или мезилат, тозилат, или подобную группу), L представляет собой расщепляемую связывающую группу (например, карбонильное соединение, такое как карбонат или карбамат) и заштрихованный кружок представляет собой твердую подложку.
[0031] В следующих схемах O-деметилирование арилметоксигруппы с получением соответствующего фенола может быть осуществлено с использованием подходящего способа, известного из уровня техники. Подходящие реагенты включают кислоту Льюиса (например, BBr3, AlCl3), нуклеофил (например, RS-, N3-, SCN-), NaCN при высоких значениях рН (например, рН 12), и т.п. В некоторых вариантах реализации O-деметилирование должно быть выполнено без воздействия на связь с твердой подложкой или изменения стереохимии стереохимических центров молекулы. Подходящие реагенты могут быть легко установлены специалистом и могут быть найдены, например в монографии Т.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, N.Y., 2007 (см., например, таблицы реакционоспособности на стр.1006-1008 и 1022-1032) и содержащихся в этом источнике ссылках.
Схема 1
[0032] Норибогаин 5 может быть получен и очищен от ибогаина 10 любым из способов, показанных на Схеме 1. Норибогаин, соединение 5, фактически отличается от ибогаина тем, что метоксигруппа ибогаина превращается в гидроксильную группу норибогаина. В одном варианте реализации аминогруппа индола может быть защищена, используя аминозащитную группу с получением соединения 1, за чем следует или одновременное O-деметилирование и удаление защитной группы с использованием например, L-SELECTRIDE®, или последовательное 0-деметилирование и удаление защитной группы, с получением норибогаина 5. Дополнительно, в одном варианте реализации норибогаин может быть прямо получен и очищен после O-деметилирования ибогаина с помощью известных способов и затем очищен присоединением норибогаина к твердой подложке (соединение 12 или 13), промывкой осадков, отщепления связывающей группы L и восполнением норибогаина 5. В вышеописанном синтезе один или более показанных выше интермедиатов норибогаина могут быть очищены с помощью стандартной техники очистки, известной в данной области (например, колоночной хроматографией, ВЭЖХ и т.п.). Соединения формулы 11 коммерчески доступны или могут быть синтезированы в одну или две стадии из коммерчески доступных исходных материалов (см., например, коммерчески доступные смолы от Sigma-Aldrich®).
[0033] В другом варианте, норибогаин может быть получен и очищен от ибогаина способом, соответствующим Схеме 2 ниже.
Схема 2
где Pg - это водород или аминозащитная группа и заштрихованный кружок представляет собой твердую подложку.
[0034] В частности, на схеме 2 аминозащищенный ибогаин, соединение 1, приводят во взаимодействие с трибромидом бора или другим обычным деметилирующим агентом, например, хлористым метиленом в условиях, хорошо известных в данной области, давая аминозащищенный норибогаин, соединение 2.
[0035] На схеме 2 присоединение аминозащищенного норибогаина, соединения 2, к твердой подложке достигается использованием хлорформиата/твердой подложки, соединения 3, в обычных условиях, давая соединение 4, в котором карбонатная группа показана только с целью иллюстрации в качестве расщепляемой связывающей группы. Другие расщепляемые связывающие группы могут быть использованы на схеме 2. Так как аминозащищенный ибогаин не содержит функциональную группу, реагирующую с соединением 3, только аминозащищенный норибогаин, соединение 2, будет вступать в реакцию с твердой подложкой и давать соединение 4. Повторная промывка соединения 4 будет удалять часть аминозащищенного ибогаина, загрязняя образец аминозащищенного норибогаина, использованного в данной реакции. Далее, в любое время небольшая порция твердой подложки может быть удалена, давая образец норибогаина (после расщепления и снятия защитной группы). Образец затем может быть проанализирован на чистоту относительно содержания ибогаина, обычными методами, такими как газовая хроматография/масс- спектроскопия, ЯМР, С13-ЯМР и т.д.
[0036] При достижении желаемого уровня чистоты норибогаина относительно любого загрязнения ибогаином норибогаин может быть извлечен из твердой подложки расщеплением расщепляемой связывающей группы и последующим снятием защиты аминогруппы. Как расщепление, так и снятие защиты хорошо известны в данной области.
[0037] Как описано, исключительно чистый норибогаин, соединение 5, может быть получен повторением процесса образования аминозащищенного норибогаина, соединения 2, связывая соединение 2 с твердой подложкой через гидроксильную группу аминозащищенного норибогаина и вымыванием части загрязняющего ибогаина из твердой подложки. Путем повторения данного процесса так часто, как необходимо и предпочтительно не более 5 раз, предполагается, что могут быть получены композиции норибогаина, имеющие не более 0,5 вес.%, не более 0,3 вес.%, или не более 0,1 вес.% ибогаина относительно количества норибогаина, представленного в композиции.
[0038] В другом варианте твердая подложка представляет собой анионообменную смолу, в которой норибогаин ионно связан. Такая смола позволяет незаряженному ибогаину проходить через нее при простой элюации. Неограничивающиеся примеры анионообменных смол включают твердые подложки, предпочтительно производные подложек, содержащих группы четвертичных аммониевых солей. Подходящие триалкилбензиламмониевые группы включают триметилбензиламмоний, диметил-2-гидроксиэтилбензил аммоний и т.п. Неограничивающиеся примеры коммерчески доступных анионообменных смол включают анионообменные смолы AMBERLITE® Типа I, AMBERLITE® Типа II, DOWEX® Типа I, и DOWEX® Типа II. Восстановление норибогаина путем изменения рН хорошо известно в данной области.
[0039] Альтернативно, норибогаин гидрохлорид был получен из ибогаина гидрохлорида сначала превращением его в свободное основание ибогаина действием метанола и затем основанием, таким как карбонат калия в растворителе, таком как хлористый метилен. Ибогаин затем был превращен в норибогаин гидробромид действием трибромида бора или другого обычного деметилирующего агента в таком растворителе, как метилен хлорид, после чего добавляли метанол и получали норибогаина гидробромид. Норибогаина гидробромид был затем превращен в свободное основание действием такого основания, как карбонат калия в таком растворителе, как метиленхлорид, затем следовала очистка на силикагеле и превращение в солянокислую соль соляной кислотой в таком растворителе, как изопропанол, как показано на схеме 3 ниже.
Схема 3
[0040] Другой способ деметилирования также предполагается, как показано на схеме 4 ниже
Схема 4
Использование BCl3 вместо BBr3 для удаления метилового эфира, как предполагается, имеет ряд преимуществ. Например, это дает возможность получить норибогаина гидрохлорид в одну стадию без необходимости переводить полученный гидробромид норибогаина при использовании BBr3 в солянокислую соль. Далее предполагается, что использование ВСl3 значительно уменьшит галогенирование ароматического кольца, которое имеет место при использовании BBr3.
[0041] В одном варианте количество ибогаина в композиции норибогаина может быть определено, начиная с 14С обогащенной метоксигруппы ибогаина. Количество 14С по отношению к исходному количеству в конечной композиции может быть скоррелировано с количеством ибогаина в композиции норибогаина, которое затем может быть использовано для подтверждения того, что в используемых протоколах синтеза количество ибогаина равно или ниже максимального количества ибогаина, разрешенного в композиции норибогаина. 14C обогащенная метоксигруппа ибогаина может быть быстро получена метилированием 12-гидроксильной группы норибогаина обогащенным 14С метилирующим агентом. Методики для определения количества 14С в композиции хорошо известны и определяемые уровни составляют ниже 1 части на тысячу (ppt).
[0042] Специалисту будет очевидно, что многие модификации приведенных примерных методов, касающихся как материалов, так и методов, могут быть выполнены без отклонения от сущности данного изобретения.
[0043] Следующие синтетические и биологические примеры предложены для иллюстрации данного изобретения и никоим образом не должны быть истолкованы как ограничивающие объем данного изобретения. Если не оговорено особо, значения температуры даны в градусах Цельсия.
Композиции норибогаина
[0044] Данное изобретение обеспечивает композиции норибогаина, которые энантиомерно обогащены и в которых практически отсутствует ибогаин.
[0045] В одном варианте реализации данное изобретение обеспечивает композицию, содержащую норибогаин, отличающуюся тем, что по меньшей мере 95% норибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и указанная композиция содержит не более 0,5 вес.% ибогаина относительно к общему количеству норибогаина. В другом варианте реализации указанная композиция содержит не более 0,1 вес.% ибогаина относительно к общему количеству норибогаина.
[0046] В другом варианте реализации данное изобретение обеспечивает композицию, содержащую норибогаин, причем по меньшей мере 98% ибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и указанная композиция содержит не более 0,5 вес.% ибогаина относительно общего количества норибогаина. В другом варианте реализации данное изобретение обеспечивает композицию, содержащую норибогаин, причем по меньшей мере 98% норибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и указанная композиция содержит не более 0,3 вес.% ибогаина по отношению общему количеству норибогаина. В другом варианте реализации указанная композиция содержит не более 0,1 вес.% ибогаина по отношению к общему количеству норибогаина.
[0047] В приведенных ниже примерах аббревиатуры имеют свои общепринятые значения.
Пример 1 - Синтез и очистка норибогаина из ибогаина
[0048] Пример 1 иллюстрирует один способ синтеза и очистки норибогаина из ибогаина, показанный на Схеме 5 ниже:
Схема 5
[0049] В частности, на схеме 5 ибогаин приводят в контакт со стехиометрическим избытком бензилхлорформиата в инертном растворителе, таком, как хлористый метилен. Реакционная смесь содержит по меньшей мере стехиометрический эквивалент диизопропилэтиламина относительно ибогаина, который удаляет кислоту, образовавшуюся при реакции. Реакция поддерживается при комнатной температуре в инертной атмосфере, пока она в целом не завершится, что доказывается, например, тонкослойной хроматографией. В определенное время O-деметилирующий реагент (например, трибромид бора или трихлорид алюминия), или предпочтительно его стехиометрический избыток добавляют к реакционной смеси, которую затем выдерживают в определенных условиях (например, при комнатной температуре), причем метоксигруппа ибогаина была превращена в гидроксильную группу норибогаина.
[0050] Гидроксильная группа, полученная выше, затем используется как комплементарная функциональная группа для присоединения к твердой подложке. В частности, избыток хлорформиата, связанный с твердой подложкой, соединяется с N-CBz-норибогаином в обычных условиях с образованием карбонатной связи. Хлорформиат, присоединенный к твердой подложке, может быть получен из полимерной подложки, несущей гидроксильные группы (например, гидроксиметил)полистирол или связанный с полимером бензиловый спирт, оба коммерчески доступны у Sigma-Aldrich®) и карбонилдихлорида. Так как CBz-ибогаин не реагирует быстро в этих условиях O-деметилирования, он останется в растворе как фазе реакционной смеси и может быть отмыт из реакционной смеси с использованием обычной методики, включающей размещение твердой подложки в колонку и пропускание избытка растворителя через колонку.
[0051] В одном частном примере 1 кг твердой подложки, содержащей CBz-норибогаин, нагружался в колонку. Пробка колонки частично открыта, так, что поддерживалась скорость потока через колонку 0,5 литров в час. Хлористый метилен медленно вливался через верх колонки и выходил у ее основания. Регенерированный хлористый метилен удалялся и содержал остаточный CBz-ибогаин. Порция твердой подложки затем нагружалась в сосуд для гидрогенирования вместе с метанолом и каталитическим количеством палладия на угле. Гидрогенирование продолжается при повышенном давлении приблизительно 5 часов. Затем реакцию останавливают и метанол регенерируют и удаляют, таким образом получая норибогаин. Дополнительная очистка норибогаина может быть достигнута, если требуется очистка методом ВЭЖХ.
Пример 2 - Синтез и очистка норибогаина гидрохлорида от ибогаина гидрохлорида
Схема 6
Стадия 1. Очистка сырого ибогаина гидрохлорида и выделение свободного основания из очищенного материала
[0052] 10-литровый реактор с ободом был заполнен в атмосфере азота ибогаином (428,5 г) и этанолом (4,30 л). Получаемая суспензия нагревалась до 65-75°С в течение 1 часа 20 минут, и ее охлаждали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Была получена бледно-желтая суспензия. Твердое вещество было отфильтровано и промыто хлористым метиленом (DCM, 2×0,5 л). Вещество на фильтре было высушено под азотом до постоянной массы (279 г). Твердое вещество хранилось под азотом и без света в течение 5 дней. Контроль процесса методом ВЭЖХ показал содержание ибогаина (97,38%), ибогамина (2,31%) и ибогалина (0,31%). Фильтраты были сконцентрированы в вакууме до сухого состояния и представляли собой бледное коричневое твердое вещество (72 г). ВЭЖХ-контроль показал ибогаин (59,49%), ибогамин (17,31%), ибогалин (20,12%) и неизвестные вещества (в целом 3,04%). Очищенный ибогаин гидрохлорид (279 г, 97,38%) был суспендирован в атмосфере азота в DCM (2,85 л). Добавили 25 вес.% водного раствора карбоната калия (470 мл) и фазы были энергично смешаны в течение 10 минут. Фазы были разделены. Водный слой был экстрагирован DCM (2×720 мл). Водный слой был выброшен. Объединенные органические фазы были промыты водой (0,73 л), разделены на две почти равные порции и сконцентрированы в вакууме при 50°С до получения бледной коричневой пены. Эта пена была высушена в вакууме до постоянной массы. ВЭЖХ показал ибогаин (93,15%), ибогамин (2,28%), ибогалин (0,31%) и неизвестные вещества (в целом 4,26%).
Стадия 2. Превращение свободного основания ибогаина в норибогаин гидробромид.
[0053] 3-литровая колба с ободом, снабженная термометром, трубкой с выводом газа, механической мешалкой, дополнительным сосудом Шотта и соскабливателем была заполнена в атмосфере азота хлористым метиленом (400 мл) и BBr3 в хлористом метилене (1 М, 368 мл). Смесь охлаждалась до 0-5°С при перемешивании. Бутыль Шотта была заполнена свободным основанием ибогаина (75 г, MLR/629/73-1) и хлористым метиленом (300 мл) до получения бледно-коричневого раствора. Бутыль продувалась азотом, была покрыта фольгой и соединена с реактором с ободом через линию дополнительного давления. Раствор добавлялся медленно в реактор в течение 110 минут. При добавлении образовывалась суспензия. Когда добавление было завершено, содержимое реактора оставляли нагреваться при комнатной температуре на ночь. Смесь была охлаждена до 0-5°С и залита метанолом, позволяя прогреться до комнатной температуры, и перемешивалась всю ночь. Твердое вещество было отфильтровано, промыто DCM и высушено (выход 81%).
[0054] Предполагается, что реакция свободного основания ибогаина с BBr3 дает бромированный побочный продукт, образование которого может быть исключено использованием BCl3 вместо BBr3, что прямо дает соответствующую соль с HCl.
Стадия 3. Превращение норибогаина гидробромида в норибогаин гидрохлорид
[0055] 10-литровая делительная воронка с ободом, снабженная подводом азота, барботером, внешней мешалкой, термометром и капельной воронкой, была заполнена гидробромидом норибогаина (214,35 г), МеОН (1,95 л) и хлористым метиленом (4,18 л), чтобы получить суспензию. При перемешивании и в атмосфере азота добавлялся раствор K2СО3 (234 г, 3,0 экв.) в воде (1,65 л) в течение 1 часа. Во время добавления внутренняя температура выросла от 18,9°С до 23,2°С. Перемешивание было продолжено, пока не была получена двухфазная система. Нижняя органическая фаза была отделена. Верхний водный слой был экстрагирован хлористым метиленом (2×1,46 л). Объединенные органические фазы были промыты водой (1×1,95 л). Органический слой был разделен на две части, каждая часть была сконцентрирована в вакууме до сухого состояния, давая твердое бледно-коричневое вещество (1×88,9 г, 1×79,3 г). Полученные твердые вещества подвергали хроматографической очистке, используя флэш-хроматографию на силикагеле (7,20 кг, 43 вес.экв.), элюируя системой метиленхлорид/ацетонитрил/триэтиламин (1:1:0,5); всего 16 фракций (5 л каждая) были собраны, из которых фракции 5-16 показали наличие требуемого продукта по данным тонкослойной хроматографии и ВЭЖХ. На основе результатов и использования тестовой работы на солеобразование фракции 7-11 были объединены и сконцентрированы досуха до получения бежево-цветного твердого вещества (136 г). Твердое вещество было помещено в 5-литровую колбу с ободом, снабженную подводом азота, барботером, помещаемой сверху мешалкой, капельной воронкой и термометром. Изопропанол (3,27 л) был добавлен, и смесь нагревали при перемешивании и в атмосфере азота до 45-55°С в течение 1 часа до получения прозрачного раствора. Изопропанол/HCl (5 М, 128,6 мл, 1,4 экв.) был добавлен в течение 1 часа. Осаждение беловатого твердого вещества наблюдалось и суспензию охлаждали при перемешивании до комнатной температуры в течение ночи. Смесь была далее охлаждена до 0-5°С. Через 30 минут твердое вещество было отфильтровано, промыто дихлорметаном (2×0,49 л) и высушено досуха до постоянной массы при отсосе растворителя при продувании азота. Твердое вещество было далее высушено в вакууме при 60°С в течение 4 дней.
[0056] Выход свободного основания норибогаина составил 168,2 г (99%), выход свободного основания норибогаина (очищенного) составил 136 г (81%) и выход норибогаина гидрохлорида составил 150 г (98%). Общий выход (на основе стадий образования свободного основания, очистки и образования соли) составил 79%. Аналитические результаты были следующими. После предпоследней сушки получили норибогаина гидрохлорид (99,3%), побочный продукт (0,5%) и ибогаин (0,1%). Через 3 дня сушки получили норибогаина гидрохлорид (99,10%), побочный продукт (0,33%), ибогаин (0,07%), ибогамин (0,08%) и неизвестные вещества (всего 0,42%). Другая партия дала норибогаина гидрохлорид (99,34%), ибогаин (0,02%), ибогамин (<0,01%) и ибогалин (0,02%).
[0057] Описанный выше процесс показывает, что норибогаин, практически свободный от ибогаина, получен в соответствии с данным изобретением. Так как данный процессе дает возможность получать норибогаин, практически свободный от ибогаина, небольшое количество ибогаина, приблизительно 0,02 вес.% или 200 ppm относительно норибогаина, все же наблюдалось в норибогаине, полученном таким образом из ибогаина.
Claims (15)
1. Композиция для лечения зависимости и/или боли, содержащая норибогаин, в которой по меньшей мере 95% норибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и которая содержит не более 0,5 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит не более 0,3 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит не более 0,1 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит менее 800 ppm ибогаина.
5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 98% норибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера.
6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что она содержит не более 0,3 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
7. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что она содержит не более 0,1 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
8. Композиция по п. 1, в которой норибогаин ионно связан с анионообменной смолой.
9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что она содержит не более 0,3 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
10. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что она содержит не более 0,1 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
11. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что она содержит менее 800 ppm ибогаина.
12. Композиция по п. 5, в которой норибогаин ионно связан с анионообменной смолой.
13. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что она содержит не более 0,3 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
14. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что она содержит не более 0,1 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
15. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что она содержит менее 800 ppm ибогаина.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36731010P | 2010-07-23 | 2010-07-23 | |
US61/367,310 | 2010-07-23 | ||
US41976610P | 2010-12-03 | 2010-12-03 | |
US61/419,766 | 2010-12-03 | ||
PCT/US2011/045081 WO2012012764A1 (en) | 2010-07-23 | 2011-07-22 | Noribogaine compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013102923A RU2013102923A (ru) | 2014-08-27 |
RU2586296C2 true RU2586296C2 (ru) | 2016-06-10 |
Family
ID=44558453
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013102923/15A RU2586296C2 (ru) | 2010-07-23 | 2011-07-22 | Композиции норибогаина |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9358237B2 (ru) |
EP (1) | EP2595632A1 (ru) |
JP (2) | JP6049615B2 (ru) |
CN (1) | CN103079571A (ru) |
CA (1) | CA2806232A1 (ru) |
MX (1) | MX2013000733A (ru) |
RU (1) | RU2586296C2 (ru) |
UA (1) | UA111065C2 (ru) |
WO (1) | WO2012012764A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021011462A1 (en) * | 2019-07-15 | 2021-01-21 | Demerx, Inc. | Methods for the non-toxic treatment for opioid drug withdrawal combining noribogaine and cannabinoids |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9394294B2 (en) | 2010-05-11 | 2016-07-19 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine |
US9586954B2 (en) | 2010-06-22 | 2017-03-07 | Demerx, Inc. | N-substituted noribogaine prodrugs |
US8802832B2 (en) | 2010-06-22 | 2014-08-12 | Demerx, Inc. | Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier |
RU2586296C2 (ru) | 2010-07-23 | 2016-06-10 | Демеркс, Инк. | Композиции норибогаина |
EP2481740B1 (en) * | 2011-01-26 | 2015-11-04 | DemeRx, Inc. | Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine |
US9617274B1 (en) | 2011-08-26 | 2017-04-11 | Demerx, Inc. | Synthetic noribogaine |
CA2845007C (en) | 2011-09-15 | 2020-09-29 | Demerx, Inc. | Ansolvate or crystalline polymorph noribogaine salts |
EP2788003A4 (en) | 2011-12-09 | 2015-05-27 | Demerx Inc | PHOSPHATESTER OF NORIBOGAIN |
WO2013112163A1 (en) * | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Demerx, Inc. | Indole and benzofuran fused isoquinuclidene derivatives and processes for preparing them |
CA2858105A1 (en) * | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Demerx, Inc. | Indole and benzofuran fused isoquinuclidene derivatives and processes for preparing them |
US9150584B2 (en) | 2012-01-25 | 2015-10-06 | Demerx, Inc. | Indole and benzofuran fused isoquinuclidene derivatives and processes for preparing them |
US8877921B2 (en) | 2012-01-25 | 2014-11-04 | Demerx, Inc. | Synthetic voacangine |
US9783535B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-10-10 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
CA2942638A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Demerx, Inc. | Method for noribogaine treatment of addiction in patients on methadone |
JP2017509612A (ja) * | 2014-02-18 | 2017-04-06 | デメルクス,インコーポレイテッド | 薬物中毒の急性および長期間での治療方法。 |
US9561232B2 (en) | 2014-02-18 | 2017-02-07 | Demerx, Inc. | Low dose noribogaine for treating nicotine addiction and preventing relapse of nicotine use |
KR20160124829A (ko) * | 2014-02-18 | 2016-10-28 | 데메알엑스, 인크. | 노르이보가인 및 관련된 화합물을 이용하는 치료 방법 |
US9591978B2 (en) | 2014-03-13 | 2017-03-14 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for pre-screening patients for treatment with noribogaine |
WO2015142346A1 (en) * | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine |
US9550789B2 (en) | 2014-06-18 | 2017-01-24 | Demerx, Inc. | Halogenated indole and benzofuran derivatives of isoquinuclidene and processes for preparing them |
US9549935B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-01-24 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for treating migraines using noribogaine |
WO2016086194A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for potentiating the action of opioid analgesics using iboga alkaloids |
GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
CN114206349A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-18 | 指南针探路者有限公司 | 治疗神经认知障碍、慢性疼痛及减轻炎症的方法 |
US20220347185A1 (en) * | 2019-06-24 | 2022-11-03 | Caamtech, Inc. | Ibogaine formulations |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2380989C2 (ru) * | 2003-08-25 | 2010-02-10 | Карджилл, Инкорпорейтед | Питьевая композиция, содержащая монатин, и способы ее получения |
Family Cites Families (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2813873A (en) | 1957-11-19 | Derivatives of the ibogaine alkaloids | ||
US2877229A (en) | 1959-03-10 | Process for the manufacture of indoles | ||
GB841697A (en) | 1956-03-22 | 1960-07-20 | Ciba Ltd | Analgesic compositions |
US2823204A (en) * | 1956-03-30 | 1958-02-11 | Gobey Lab | Alkaloids of voacanga |
GB924042A (en) | 1959-03-05 | 1963-04-18 | Geigy Ag J R | Process for the decarboxylation of alkyl esters of unsaturated, nitrogen-containing carboxylic acids |
US3639408A (en) | 1967-06-03 | 1972-02-01 | Shionogi & Co | Process for the preparation of isoquinuclidine derivatives |
US3516989A (en) | 1967-10-02 | 1970-06-23 | American Home Prod | Intermediates for total synthesis of iboga alkaloids and means of preparation |
FR7131M (ru) | 1968-01-31 | 1969-07-21 | ||
US3557126A (en) | 1969-08-14 | 1971-01-19 | American Home Prod | Derivatives of iboga alkaloids |
US3574220A (en) | 1969-08-14 | 1971-04-06 | American Home Prod | 1,7-methano-1h-1-benzazepin-5(4h)-ones |
CA982478A (en) | 1971-04-12 | 1976-01-27 | Jerome Berk | Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction |
US4375414A (en) | 1971-05-20 | 1983-03-01 | Meir Strahilevitz | Immunological methods for removing species from the blood circulatory system and devices therefor |
US3715361A (en) | 1971-10-08 | 1973-02-06 | American Cyanamid Co | Acyl derivatives of 10-methoxyibogamine |
US3875011A (en) | 1972-11-06 | 1975-04-01 | Syva Co | Enzyme immunoassays with glucose-6-phosphate dehydrogenase |
US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
FR2296418B1 (ru) | 1974-12-30 | 1978-07-21 | Anvar | |
US4272541A (en) | 1978-06-02 | 1981-06-09 | Miles Laboratories, Inc. | 7,8 and 7-8 Substituted 4,5α-epoxymorphinan-6-one compounds, and methods of treating pain and drug dependence with them |
AU7821581A (en) | 1980-12-17 | 1982-06-24 | Sterling Drug Inc. | Substitution of aromatic organic compounds |
US4464378A (en) | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
CA1188989A (en) | 1981-05-21 | 1985-06-18 | Richard R. Scherschlicht | Nonapeptide for the treatment of drug withdrawal symptoms |
US4604365A (en) | 1981-06-02 | 1986-08-05 | Electro-Nucleonics, Inc. | Immunoprecipitation assay |
US4462941A (en) | 1982-06-10 | 1984-07-31 | The Regents Of The University Of California | Dynorphin amide analogs |
US4499096A (en) | 1983-11-18 | 1985-02-12 | Lotsof Howard S | Rapid method for interrupting the narcotic addiction syndrome |
US5266574A (en) | 1984-04-09 | 1993-11-30 | Ian S. Zagon | Growth regulation and related applications of opioid antagonists |
US4626539A (en) | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
US4573995A (en) | 1984-10-09 | 1986-03-04 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine |
GB8430346D0 (en) | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
DE3587616D1 (de) | 1984-12-22 | 1993-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster. |
US4806341A (en) | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
US4587243A (en) | 1985-07-15 | 1986-05-06 | Lotsof Howard S | Rapid method for interrupting the ***e and amphetamine abuse syndrome |
US5316759A (en) | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Robert J. Schaap | Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs |
US4857523A (en) | 1988-07-18 | 1989-08-15 | Nda International, Inc. | Rapid method for attenuating the alcohol dependency syndrome |
US5629307A (en) | 1989-10-20 | 1997-05-13 | Olney; John W. | Use of ibogaine in reducing excitotoxic brain damage |
US5075341A (en) | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for ***e abuse |
DE4010079A1 (de) | 1990-03-29 | 1991-10-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus |
US5026697A (en) | 1990-05-30 | 1991-06-25 | Nda International, Inc. | Rapid method for interrupting or attenuating the nicotine/tobacco dependency syndrome |
US5152994A (en) | 1990-05-31 | 1992-10-06 | Lotsof Howard S | Rapid method for interrupting or attenuating poly-drug dependency syndromes |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5283247A (en) | 1991-02-06 | 1994-02-01 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant substituted quinazolones |
US5149538A (en) | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
US5290784A (en) | 1991-07-18 | 1994-03-01 | Yueqian Qu | Aconitane derivatives used as a medication to treat addiction |
ES2123642T3 (es) | 1992-04-10 | 1999-01-16 | Merrell Pharma Inc | Metodo para el tratamiento del cancer por terapia conjunta con derivados de 2'-halometilideno y un agente antineoplasico especifico de fase s o fase m. |
AU4399093A (en) | 1992-06-12 | 1994-01-04 | Des-Tyr Dynorphin Partnership | Des-tyr dynorphin analogues |
US5256669A (en) | 1992-08-07 | 1993-10-26 | Aminotek Sciences, Inc. | Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction |
US5382657A (en) | 1992-08-26 | 1995-01-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peg-interferon conjugates |
US5580876A (en) | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
EP0668764A1 (en) | 1992-09-21 | 1995-08-30 | QIN, Bo-yi | Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics |
CN1042895C (zh) | 1992-09-23 | 1999-04-14 | 曲曰谦 | 治疗吸毒者戒断综合症及脱瘾的药物组合物 |
AU4066693A (en) | 1992-12-23 | 1994-07-19 | Bernhard Hugemann | Compacted drug body for use in the mechanical generation of inhalable active-substance particles |
US5865444A (en) | 1994-03-21 | 1999-02-02 | Deere & Company | Body leveling suspension including a pivoting arrangement |
JP2819236B2 (ja) | 1994-05-06 | 1998-10-30 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤 |
US5552406A (en) | 1994-06-17 | 1996-09-03 | The Mclean Hospital Corporation | Method for treating pain and brain perfusion abnormalities using mixed opioid agonist-antagonists |
ATE324897T1 (de) * | 1994-07-25 | 2006-06-15 | Nda Int Inc | Verwendung von noribogain derivaten zur behandlung von chemischer abhängigkeit bei säugern |
US5591738A (en) | 1994-10-14 | 1997-01-07 | Nda International, Inc. | Method of treating chemical dependency using β-carboline alkaloids, derivatives and salts thereof |
ATE315389T1 (de) * | 1995-08-08 | 2006-02-15 | Albany Medical College | Ibogamin verwandte verbindungen |
US5616575A (en) | 1995-12-04 | 1997-04-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Bioactive tricyclic ibogaine analogs |
US5760044A (en) | 1996-05-16 | 1998-06-02 | Archer; Sydney | Method for treating ***e and amphetamine dependency |
EP0912577A2 (en) | 1996-05-21 | 1999-05-06 | THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | Novel methods of o-demethylation and n-deprotection |
US7220737B1 (en) | 1997-09-04 | 2007-05-22 | Novoneuron, Inc | Noribogaine in the treatment of pain and drug addiction |
ATE265213T1 (de) | 1997-09-04 | 2004-05-15 | Novoneuron Inc | Noribogain zur behandlung von schmerzen und drogenabhängigkeit |
US6451806B2 (en) | 1999-09-29 | 2002-09-17 | Adolor Corporation | Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof |
EA008476B1 (ru) | 2001-06-11 | 2007-06-29 | Биовитрум Аб | Замещенные сульфонамиды, способ их получения и их применение в качестве лечебного средства для лечения расстройств цнс, ожирения и диабета типа ii |
US20030153552A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-08-14 | Mash Deborah C. | Method of treating chemical dependency in mammals and a composition therefor |
US6864271B2 (en) | 2002-11-12 | 2005-03-08 | The Foundation For The Lsu Health Sciences Center | Synergistic combinations including N-acylated 4-hydroxyphenylamine derivatives |
US6806291B1 (en) | 2003-10-09 | 2004-10-19 | The Foundation For The Lsu Health Sciences Center | Analgesic compounds, their synthesis and pharmaceutical compositions containing them |
US8017151B2 (en) | 2004-09-07 | 2011-09-13 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska By And Behalf Of The University Of Nebraska Medical Center | Amphiphilic polymer-protein conjugates and methods of use thereof |
WO2007012464A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Merckle Gmbh | Macrolide conjugates of pyrrolizine and indolizine compounds as inhibitors of 5-lipooxygenase and cyclooxygenase |
ATE490237T1 (de) | 2005-08-26 | 2010-12-15 | Medical Res Council | Anionisch substituierte 7-nitroindol derivate und deren verwendung |
BRPI0619268A2 (pt) | 2005-11-30 | 2011-09-20 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, uso dos compostos e método para o tratamento ou prevenção de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal |
WO2007070892A2 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Useful indole compounds |
US9625475B2 (en) | 2008-09-29 | 2017-04-18 | Abbvie Inc. | Indole and indoline derivatives and methods of use thereof |
US9394294B2 (en) | 2010-05-11 | 2016-07-19 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine |
US8362007B1 (en) | 2010-05-11 | 2013-01-29 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
US8637648B1 (en) | 2010-06-22 | 2014-01-28 | Demerx, Inc. | Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier |
US8802832B2 (en) | 2010-06-22 | 2014-08-12 | Demerx, Inc. | Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier |
US9586954B2 (en) | 2010-06-22 | 2017-03-07 | Demerx, Inc. | N-substituted noribogaine prodrugs |
RU2586296C2 (ru) | 2010-07-23 | 2016-06-10 | Демеркс, Инк. | Композиции норибогаина |
US8742096B2 (en) | 2011-03-28 | 2014-06-03 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine |
CA2845007C (en) | 2011-09-15 | 2020-09-29 | Demerx, Inc. | Ansolvate or crystalline polymorph noribogaine salts |
JP6134094B2 (ja) | 2011-11-04 | 2017-05-24 | 株式会社神戸製鋼所 | 窒素酸化物の除去方法 |
EP2788355A4 (en) | 2011-12-08 | 2015-10-21 | Demerx Inc | STEREOSELECTIVE TOTAL SYNTHESIS OF NORIBOGAIN |
EP2788003A4 (en) | 2011-12-09 | 2015-05-27 | Demerx Inc | PHOSPHATESTER OF NORIBOGAIN |
EP2830601A4 (en) | 2012-03-27 | 2015-09-23 | Albany Medical College | BLOCKING OF CUE-INDUCED DEMAND FOR DRUGS |
US8940728B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-01-27 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
US9045481B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-06-02 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
-
2011
- 2011-07-22 RU RU2013102923/15A patent/RU2586296C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-07-22 EP EP20110743404 patent/EP2595632A1/en not_active Withdrawn
- 2011-07-22 WO PCT/US2011/045081 patent/WO2012012764A1/en active Application Filing
- 2011-07-22 JP JP2013520892A patent/JP6049615B2/ja active Active
- 2011-07-22 US US13/383,405 patent/US9358237B2/en active Active
- 2011-07-22 MX MX2013000733A patent/MX2013000733A/es unknown
- 2011-07-22 UA UAA201300802A patent/UA111065C2/ru unknown
- 2011-07-22 CA CA2806232A patent/CA2806232A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-22 CN CN2011800381737A patent/CN103079571A/zh active Pending
-
2016
- 2016-06-03 US US15/173,587 patent/US20190262351A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-22 JP JP2016226403A patent/JP6267776B2/ja active Active
-
2021
- 2021-03-16 US US17/202,985 patent/US20210275538A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2380989C2 (ru) * | 2003-08-25 | 2010-02-10 | Карджилл, Инкорпорейтед | Питьевая композиция, содержащая монатин, и способы ее получения |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
SOLINAS A. et al Solid-supported reagents and catch-and-release techniques in organic synthesis. Synthesis 2007(16): 2409-2453 реферат [он-лайн] [найден 14.04.2015] (Найден из Интернет: DOI: 10.1055/s-2007-983806). GLICK SD et al. Development of novel medications for drug addiction. The legacy od an African shrub. AnnN.Y.Acad.Sci. 2000;909:808-103 реферат [он-лайн] [найден 21.08.2015] (Найден из Интернет:.www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10911925). * |
АЛДРИЧ СПРАВОЧНИК ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ЛАБОРАТОРНОГО ОБОРУДОВАНИЯ 2003-2004 Россия Евро с.143 соединение 40б316-4. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021011462A1 (en) * | 2019-07-15 | 2021-01-21 | Demerx, Inc. | Methods for the non-toxic treatment for opioid drug withdrawal combining noribogaine and cannabinoids |
GB2600657A (en) * | 2019-07-15 | 2022-05-04 | Demerx Inc | Methods for the non-toxic treatment for opioid drug withdrawal combining noribogaine and cannabinoids |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190262351A1 (en) | 2019-08-29 |
WO2012012764A1 (en) | 2012-01-26 |
CN103079571A (zh) | 2013-05-01 |
RU2013102923A (ru) | 2014-08-27 |
MX2013000733A (es) | 2013-05-30 |
US9358237B2 (en) | 2016-06-07 |
CA2806232A1 (en) | 2012-01-26 |
JP6049615B2 (ja) | 2016-12-21 |
UA111065C2 (ru) | 2016-03-25 |
EP2595632A1 (en) | 2013-05-29 |
US20210275538A1 (en) | 2021-09-09 |
JP2017061532A (ja) | 2017-03-30 |
JP2013532663A (ja) | 2013-08-19 |
US20130131046A1 (en) | 2013-05-23 |
JP6267776B2 (ja) | 2018-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2586296C2 (ru) | Композиции норибогаина | |
US8765737B1 (en) | Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine | |
JP6093310B2 (ja) | ボアカンギンからノルイボガインを調製するための方法および組成物 | |
US9394294B2 (en) | Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine | |
US11649243B2 (en) | Process for preparing beta 3 agonists and intermediates | |
EP2691397B1 (en) | Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine | |
CN102617574B (zh) | 从伏康京碱(voacangine)制备降伊波加因碱(noribogaine)的方法和组合物 | |
WO2015142346A1 (en) | Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine | |
WO2007097976A1 (en) | Process for preparing intermediates to 5-ht4 receptor agonist compounds | |
NZ614366B2 (en) | Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine | |
KR20060118649A (ko) | 보글리보스의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170723 |