DE2324130A1 - Neue 2-substituierte adenosin-3',5'cyclomonophosphate - Google Patents
Neue 2-substituierte adenosin-3',5'cyclomonophosphateInfo
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Description
Köln, den 8.5.1973 Ki/Ax
27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Neue 2-substituierte Adenosin-31,5'-cyclomonophosphate
Die Erfindung betrifft neue und wertvolle 2-substituierte Adenosin-31^'-cyclomonophosphate.
Die erfindungsgemäßen neuen 2-substituierten Adenosin-3',5'-cyclomonophosphate
haben die Formel
RNN
(D
O ~ H2C O
HO=P t
O OH
OH
in der R ein niederer Alkylrest, ein Arylrest, Aralkylrest,
eine mit niederen Alkylreöten disubstituierte
Aminogruppe, eine heterocyclische Gruppe, ein Halogenated
oder eine Gruppe der Formel R1A- ist, worin R1 ein niederer
Alkylrest, ein Arylrest oder ein Aralkylrest ist und
309848/1217
A""fur S, O oder NH steht, wobei jedes Glied mit Ausnahme
des Halogenatoms einen oder mehrere Substituenten, z.B. niedere Alkoxyreste und niedere Alkylreste, enthalten
kann. Weitere Untersuchungen dieser Verbindungen (I) haben überraschenderweise ergeben, daß sie ausgezeichnete
pharmakologische Wirkungen, z.B. eine antiallergische Wirkung, eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem,
eine diuretische Wirkung und bronchodilatatorische Wirkung aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß die neuen 2-substituierten Adenosin-3', ip'-cyclomonophosphate (I), ihre
pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die ebenfalls ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen haben, pharmazeutische
Zubereitungen, die eine oder mehrere dieser Verbindungen enthalten, sowie ein Verfahren zur Herstellung
der neuen Verbindungen.
den
Der niedere Alkylrest, für/R in der Formel (I) stehen
Der niedere Alkylrest, für/R in der Formel (I) stehen
kann, kann ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Rest sein. Bevorzugt werden
niedere Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Allyl, η-Butyl- Isobutyl,
Crotyl, n-Pentyl, n-Hexyl und Cyclohexyl. Der Arylrest,
für den R stehen kann, enthält vorzugsweise bis zu 10 C-Atome und ist beispielsweise ein Phenylrest oder
Naphthylrest. Als Aralkylreste kommen vorteilhaft solche mit bis zu 12 C-Atomen anfrage, z.B. der Benzylrest,
Phenyläthylrest, Naphthylmethylrest und Naphthyläthylrest.
Die mit Alkylresten disubstituierte Aminogruppe kann die obengenannten niederen Alkylreste enthalten und.
beispielsweise eine Dimethylaminogruppe, Diäthylamino» gruppe, Dipropylaminogruppe, Diisopropylaminogruppe oder
Di-n-propylaminogruppe sein. Als heterocyclische Gruppen
kommen beispielsweise Gruppen infrage, die von 5- oder
6-gliedrigen Heterocyclen, die 1 oder mehrere Heteroatomejwie
Sauerstoff,. Schwefel und Stickstoff enthalten.
" il ■ ■
3 0 S 8 4 8 / 1 2 1 7
oder von kondensierten Ringen , die diese Rings
enthalten, abgeleitet sind. Als typische Beispiele sind Pyrrolyl, Furyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl,
Pyridazrlnyl, Triazolyl, Triazinyl, ihiazolyl,
Thienyl, Oxazolyl, Indolyl und ChinοIyI zu nennen. Als
Halogenatome kommen Chloratome und Bromatome infrage.
Der Hest A in der Formal R1A- steht Tür O, 8 oder NH.
Als Alkylrest, Arylrest und Aralkylrest, für die R1 steht, kommen die vorstehend in Verbindung mit R genannten
Reste infrage. Die Reste R mit Ausnahme des Halögenatoms,
d.h. der niedere Alkylrest, der Arylrest, der Aralkylrest, die mit niederen Alkylresten disubstituierte
Aminogruppe, der Heterocyclus und die Gruppe der Formel
R1A, können einfach oder mehrfach mit niederen Alkoxyresten
(z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isop-ropoxy,
Allyloxy und n-Pentyloxy) und/oder niederen Alkylresten (z.B. Methyl, Allyl, Isopropyl, η-Butyl und Cyclohexyl)
substituiert sein.
Die 2-Bubstituierten Adenosin-31,^'-cyclomonophosphate
(I) können hergestellt werden, indem beispielsweise 2-substituierte
Adenosin-5'-monophosphate der Formel
HO OH
in der R die obengenannten Bedeutungen hat, oder ihre aktivierten Ester an der Phosphorsäurekomponente einer
inneraolekularen Cyclisierungsreaktion unterworfen werden.
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Die 2-substituierten Adenosin-5'-monophosphate (II)
können "beispielsweise durch Phosphorylierung entsprechender 2-substituierter Adenosine nach bekannten Verfahren,
z.B. durch Phosphorylierung des entsprechenden Adenosins /
mit Pyrophosphorylchlorid oder PhosphoroxyChlorid in *
Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Acetonitril, m-Kresol
oderTriäthylphosphat, leicht hergestellt werden.
Die 2-substituierten Adenosin-5'-EiOnophosphate (II), die
eine Gruppe, für die R1A- oder R in der Formel (II)
Steht, enthalten, können auch durch Umsetzung von 2-Halogenadenosin-5'-monophosphaten
mit einem nucleophilen Reagens der Formel R1A-H, worin R1 und A die obengenannten
Bedeutungen haben, hergestellt v/erden.
Bei Verwendung von 2-substituierten Adenosin-5'-monophosphaten
(II) als Ausgangsmaterial werden diese Verbindungen direkt dehydratisiert, wodurch eine innermolekulare
Cyclisierung stattfindet und die 2-substituierten Adenosin-31^'-cyclomonophosphate (II) gebildet werden.
In diesem Fall können beliebige Dehydratisierungsmittel verwendet werden, die. die 2-substituierten Adenosin-51-monophosphate
(II) zu den 2-substituierten Adenosin-3',^'-cyclomonophosphaten
(I) zu dehydratisieren vermögen. Besonders^, vor teilhaft ist die Verwendung beispielsweise
von Cyclohexylcarbodiimid, Cyclohexylisocyanat und Diäthyl(phenyläthinyl)amin. Im allgemeinen
kann diese Dehydratisierungsreaktion unter Verwendung von wenigstens 1 Mol Dehydratisierungsmittel pro Mol des
2-substituierten Adenosin-5'-monophosphats (3JI) in einem
basischen Lösungsmittel bei einer Temperatur/von etwa 10° bis 2000C durchgeführt werden'. Das \int er ,-Verwendung
von Dicyclohexylca.rbodiimid durchgeführte Verfahren wird nachstehend ausführlicher als Beispiel beschrieben. Das
Ammoniumsalz (z.B. das Tri-n-butylammoniumsaiLz oder
Morpholino-Ν,Ν1-dicyclohexylcarbdxarnidiniumsklz) eines
2-substituierten Adenosin-5'-monophosphats (II) wird in
einem geeigneten basischen Lösungsmittel (z.B. Pyridin, 3Ö9848/1217 *
Gemische von Pyridin und Dimethylformamid) gelöst oder
suspendiert. Die erhaltene Lösung oder Suspension wird allmählich mit einer Lösung von wenigstens 2 Mol (insbesondere etwa 5 bis 10 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid pro
Mol des 2-substituierten Adenosin-5'-iaonophosphats (II)
in einem geeigneten basischen Lösungsmittel (z.B. Pyridin) bei einer Temperatur von etwa 10° bis 2000G
gemischt. Das Gemisch wird etwa 0,5 bis 5 Stunden Iei
der gleichen Temperatur gehalten.
Bei Verwendung eines aktivierten Esters an der Phosphorsäurekomponente
des 2-substituierten Adenosin-5'-monophosphats
(II) wird der Ester mit einer Base umgesetzt. Als aktivierte Ester eignen sich alle Ester, die mit
einer Base verseift werden können, wobei eine innermolekulare Cyclisierung stattfindet und das 2-substituierte
Adenosin-31,^'-cyclomonophosphat (I) gebildet wird.
Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Mono- oder Dinitrophenylester (z.B. p-Nitrophenylester und 2,4-Dinitrophenylester)
von 2-substituierten Adenosin-5'-monophosphaten,
2-substituierten Adenosin-5'-di- oder
1 2
-triphosphaten, P ,P -(2-subst.-Adenosin-5f)-pyrophos-
-triphosphaten, P ,P -(2-subst.-Adenosin-5f)-pyrophos-
phaten, 2-substituierten Adenosin-51-phosphorfluoridaten
u.dgl. Diese Ester können aus den 2-substituierten Adenosin-5'-monophosphaten ^j) J1510J1 Qn sich bekannten
Verfahren, .die beispielsweise in "Journal of Organic Chemistry", ^1_, 3247 ff. (1966) beschrieben werden,
leicht hergestellt werden. Als Basen werden vorteilhaft Alkalialkoxyde (z.B. Kalium-tert.-butoxyd und Natriumtert.-butoxyd),
Alkalihydroxyde oder Erdalkalihydroxyde (z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd
und Bariumhydroxyd), Salze dieser Hydroxyde mit einer schwachen Säure (z.B. Bariumacetat) oder Alkalihydride
(z.B. Natriumhydrid) verwendet. Im allgemeinen werden wenigstens 2 Mol dieser Base (insbesondere etwa 20 bis
100 Mol) pro Mol des aktivierten Esters des 2-substituierten Adenosin-5'-monophosphats verwendet. Die Reaktion
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-S-
kann bei Temperaturen von etwa -10° bis 1000C in einem
geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dimethylsulfoxyd und N,N-Dimethylformamid)
durchgeführt werden.
Die in dieser Weise gebildeten 2-substituierten Adenosin-31»^'-cyclomonophosphate
(I) lassen sich leicht nach bekannten Verfahren, z.B. durch Extraktion, Umkristallisation
und Chromatographie, aus dem Reaktionsgemisch isolieren und reinigen. Sie können nach an sich bekannten
Verfahren in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze
umgewandelt werden. Als typische Beispiele dieser Salze sind die Alkalisalze (z.B. die Natrium- und Kaliumsalze),
Erdalkali salze (z.B. die Calcium- und Magnesiurasalze) und Ammoniumsalze zu nennen.
Die neuen 2-substituierten Adenosin-J1^'-phate
(I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze haben, wie bereits erwähnt, ausgezeichnete pharmakologische
Wirkungen, z.B. eine starke und lang anhaltende antiallergische Wirkung, eine stimulierende Wirkung auf
das Zentralnervensystem, eine diuretische^bronchodilatatorische,
die Hypophyse stimulierende und die Agglutination der Blutplättchen verhindernde Wirkung. Sie
zeichnen sich ferner durch ihre hohe Beständigkeit sowie
ihre leichte Wasserlöslichkeit aus.
Die 2-substituierten Adenosin-31,^'-cyclomonophospfrate
(I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch unbedenklichen
Trägern verabreicht werden. Als Arzneimittelziibereitungen
kommen Pulver, Tabletten, Lösungen oder Emulsionen für die orale Verabreichung und Flüssigkeiten
für die Injektion infrage.
Pharmazeutische Zubereitungen, die eine oder mehrere
Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten, können nach den für die Herstellung von Pulvern, Kapseln, Tabletten,
Pillen, Injektionsflüssigkeiten u.dgl. üblichen Verfahren 309848/1217
w,,..232413O
hergestellt werden. Die Wahl der Träger hängt von der
Darreichungsart,der Löslichkeit der Verbindungen (I) usw.
ab.
Die Dosis der 2-substituierten Adenosin-31,5'-cyclomono-i
phosphate (I) hängt u.a. von der Art und dem Zweck der Darreichung ab. Vorteilhaft ist eine Tagesdosis von
etwa 10 bis 300 mg für den Erwachsenen für die Behandlung beispielsweise von Bronchialasthma, Depressionen,
Thrombose, Ödemen usw.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den folgenden Beispielen beschrieben. In diesen Beispielen
verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Zu einer Suspension von 389 Gew.-Teilen 2-Benzylthioadenosin
in 10.000 Raumteilen Acetonitril wurden unter Kühlung mit Eis 400 Raumteile Pyrophosphorylchlorid
gegeben, worauf 2 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 100.000 Raumteile Eiswasser gegossen
und das Gemisch 20 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Das Gemisch wurde dann mit Triethylamin!auf pH 5
eingestellt und an einer Säule von 3·000 Gew.-Teilen Aktivkohle adsorbiert. Nach einer Wäsche mit Wasser
wurden 500*000 Raumteile eines aus Äthanol, Wasser,
Triethylamin und 28#igem wässrigem Ammoniak (Volumenverhältnis
50:46:2:2) bestehenden Elutionsmitteisdurch
die Kolonne geleitet. Das Eluat wurde zur Trockene ein- ·
gedampft. Zum Rückstand wurden 20.000 Raumteile Pyridin gegeben, worauf das Gemisch unter verminderjbem Druck
zur Trockene eingedampft wurde. Die3e Behandlung wurde zur Entfernung des V/assers dreimal vorgenommen, wobei
das Triäthylammoniumsalz von 2-B.3nzylthioadenosin-5'-monophosphat
erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in
t,
3 0 9 8 A 8 / 1 2 1 7 I
100.000 Raumteilen Pyridin gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise innerhalb von 2 Stunden zu 100.000 Raumteilen
einer siedenden Losung von 820 Gew.-Teilen Dicyclohexylcarbodiimid
in Pyridin gegeben, worauf man eine j weitere Stunde sieden ließ. Das Eeaktionsgemiscli wurde \
zur Trockene eingedampft. Nach Zugabe von 100.000 Raumteilen Wasser wurde das Konzentrat über Nacht stehengelassen.
Der abgeschiedene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert. Zum Filtrat wurden 100.000 Raumteile
Methanol gegeben. Das Gemisch wurde dann durch eine Säule von 80.000 Räumteilen Diäthylaminoäthylcellulose
(Bicarbonatform) geleitet. Durch die Säule wurden zunächst 800.000 Raumteile einer 50?oigen wässrigen Methanollösung
geleitet, worauf 500.000 Raumteile einer 0,05-molaren Ammoniumbicarbonatlösung (in 50/oigem wässrigen
Methanol) durch die Säule geführt wurden. Das erhaltene Eluat wurde zur Trockene eingedampft. Zum
Rückstand wurden 50.000 Raumteile 50?&Lges wässriges
Methanol gegeben. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 2000 Raumteilen wässrigem
Äthanol gelöst. Der Lösung wurde Aceton zugesetzt. Hierbei wurde das Ammoniumsalζ von 2-Benzylthioadenosin-3',5'-cyclomonophosphat
erhalten. Das Salz wurde in 1000 ■Raumteilen Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit IN Salzsäure
auf pH 2 eingestellt und .dann in der Kälte stehengelassen,
wobei Kristalle von 2-Benzylthioadenosin-3',5'-cyclomonophosphat
vom Schmelzpunkt 220°C (Zers.) in einer Ausbeute von I90 Gew.-Teilen erhalten wurde.
UV-Absorptionsspektrum:λpH2 , 273 mu, 235 mn (Schulter);
max \
ΛρΗΐ3 ,
max
Elementaranalyse: C
Berechnet für C17H18N1-O6PS: 45,23
Gefunden: 45,16
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mu, | 236 mu. | 6 | P | S | 10 |
H | In | 5 | ,87 | 7, | 29 |
4.02 | 15!,52 | ,94 | 7, | ||
4,47 | 14Ϊ,79 | ||||
ψ = +14,3°(c=1,0, 1NNaOH)
Auf die in Beispiel 1 beschriebene '.Veise wurden 3»4 Gew.-^
Teile 2-Allylthioadenosin mit 4 Raumteilen Pyrophosphorylchlorid
in 100 Raumteilen Acetonitril umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde gereinigt, wobei das Triäthylammoniumsalz
von 2-Allylthioadenosin-5'-monophosphat erhalten wurde. Diese Verbindung wurde dann unter Verwendung
von 7 Gew.-Teilen Dicyclohexylcarbodiimid dehydratisiert. Das Reaktionsprodukt wurde auf die in Beispiel
1 beschriebene 7/eise gereinigt, wobei das Ammoniumsalζ
von 2-Allylthioadenosin-3',^'-cyclomonophosphat als
weißes Pulver erhalten wurde. Ausbeute 2,5 Gew.-Teile.
p2 UV-Absorptionsspektrum: ^m_v 225 mu (Schulter),
271 nru, 290 mu (Schulter);
XH2° 235 m;i, 276 am
max
Elementaranalyse; C^ Ii SZ
Berechnet für
M/2CH COCH : 38,96 4,95 18,80 6,94 Gefunden: 39,^9 4,90 18,44 6,96
/q7^7=-16,3° (c=1,0, 1NNaOH)
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 3 Gew,-Teile
2-(ß-Methoxyäthylthio)-adenosin mit 3»? Raumteilen
Pyrophosphorylchlorid in 84 Raumteilen Acetonitril umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde isoliert, wobei das
Triäthylammoniumsalz von 2(ß-Methoxyäthylthijo)adenosini^-monophosphat
erhalten wurde. Diese Verbindung wurde der Dehydratisierungsreaktion unter Verwendung von
6,7 Gew.-Teilen Dicyclohexylcarbodiimid unterworfen.
309848/1217
Das Reaktionsprodukt wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise gereinigt, wobei das Ammoniumsala von
2-(ß-Methoxyäthylthio)adenosin-3f,5'-cyclomonophosphat
als weißes Pulver in einer Ausbeute von 2,1 Gew.-Teilen
erhalten wurde.
UV-Absorptionsspektrum:. A 225 mu (Schulter),
285 mu | (Schulter); | 6 | P | |
λρΗ132: max |
55 31U, 275 mu | 6 | ||
Elementaranalyse: | C | H N | ,81 | |
Berechnet für | ,59 | |||
C13H21N6O7SP.1/3CH3COCH3 | : 36,89" | 5,08 18,44 | ||
Gefunden: | 36,55 | 5,13 18,37 | ||
§7=-13,5° (c=1,0, 1NNaOH)
Eine Lösung von 2 Gew.-Teilen des in der oben beschriebenen Weise hergestellten Ammoniumsalzes in 100 Saumteilen
Wasser wurde durch eine Säule von 10 Raumteilen des Kationenaustauscherharzes Amberlite IR-120 (Na+ Typ)
geleitet. Die Säule wurde mit 100 Raumteilen TVasser gewaschen. Der Ablauf wurde mit der V/aschflüssigkeit
vereinigt und zur Trockene eingedampft. Hierbei wurden 1,9 Gew.-Teile 2-(ß-Methoxyäthylthio)-adenosin-3',51-cyclomonophosphat
als Natriumsalz in Form eines weißen Pulvers erhalten.
pH2 UV-Absorptionsspektrum: A ma^ 225 niu» 265 mu,
mu. Beispiel 4
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 3,4 Gev/.-Teile
2-n-Butoxyadenosin mit 4 Raumteilen Pyrophosphoryl-Chlorid
in 100 Raumteilen Acetonitril umgesetzt. Das 309848/1217
Reaktionsprodukt wurde isoliert, wobei das Triäthylammoniumsalz
von 2-n-Butoxyadenosin-5'-monophosphat
erhalten wurde» Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 7 Gew.-Teilen Dicyclohexylcarbodiimid dehydratisiert.
Das Reaktionsprodukt wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise gereinigt, wobei das Ammoniumsalz von 2-n-Butoxyadenosin-31,^'-cyclomonophosphat
als weißes Pulver in einer Ausbeute von 1,5 Gew.-Teilen erhalten wurde.
pH? UV-Absorptionsspektrum: Λ J- 248 mu, 276 mu;
XpH13 253 mn (Schulter), 268 mu
max
Elementaranalyse: (3 H HZ
Berechnet für
C14H25N5O7P.H2O.1/2CH5COCH5: 39,99 6,06 18,05 6,66
Gefunden: 39,81 5,85 18,03 7,06
= -37,4° (c=1,0; 1N NaOH)
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 3,0 Gew.-Teile
2-(ß-Methoxyätlioxy)-adenosin mit 3,5 Raumteilen Pyrophosphorylchlorid in 88 Raumteilen Acetonitril umgesetzt.
Die Isolierung des Reaktionsprodukts ergab das Triäthylammoniumsalz von 2-(ß-Methoxyäthoxy)adenosin-5'-monophosphat.
Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 7>9 Gew.-Teilen Dicyclohexylcarbodiimid dehydratisiert.
Das Reaktionsprodukt wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise gereinigt. Hierbei wurde das Ammoniurasalz
von 2-(ß-Methoxyäthoxy)adenosin-3',5'-cyclomonophosphat
als weißes Pulver in einer Ausbeute von 1,4 Gew.-Teilen erhalten.
PH2 UV-Absorptionsspektrum: Λ ^ 248 mu, 273 mu;
- λρΗ13 266 mu
max 309848/1217
23241
Elementaranalyse: G_ H N P
Berechnet für
Gefunden: 38,53 5,12 18,96 7,54-
&7f=-33A° (c=1,O, 1NRaOH)
Auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise wurden 2,4- Gew.-Teile
2-Phenyladenosin mit 2,8 Baumteilen Pyrophoshorylchlorid
in 70 Haumteilen Acetonitril umgesetzt. Das
Reaktionsprodukt wurde isoliert, wobei das Triäthylammoniumsalz von 2-Phenyladenosin-5'-monophosphat erhalten
wurde. Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 5,5 Gew.-Teilen Dicyclohexylcarbodiimid dehydratisiert.
Das Reaktionsprodukt wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise gereinigt. Hierbei wurden farblose
Kristalle von 2-Phenyladenosin-3l^'-cyclomonophosphat
vom Schmelzpunkt 24-0 C (Zers.) in einer Ausbeute von
0,7 Gew.-Teilen erhalten.
.p.
UV-Absorptionsspektrum: λ 5; 270 mu, 295 mu (Schulter);
UV-Absorptionsspektrum: λ 5; 270 mu, 295 mu (Schulter);
\ax 2^ m^ 268 Ψ
Elementaranalyse: C^ H N P
Berechnet für
C16H16N5°6P#H20: 45»59 ^'28 16'^ 7'33
Gefunden: 4-5,36 4-,00 16,4-7 7,72
27 °
072J7= -2,6° (c=1,0, 1FNaOH)
Auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise wurden 3,2 Gew,-Teile
2-(p-Methoxyphenyl)adenosin mit 4- Raumteilen
Pyrophosphorylchlorid in 100 Räumteilen Acetonitril
umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde isoliert, wobei
309848/1217
das Triäthylammoniumsalz von 2-(p-Methoxyphenyl)adenosin-5l-monophosphat
erhalten wurde. Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 8,5 Gew.-Teilen Dicyclohexylcarbodilmid
dehydratisiert. Bas Reaktionsprodukt wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise gereinigt, wobei ^
farblose Kristalle von 2-(p-Methoxyphenyl)adenosin-31,5'-cyclomonphosphat
vom Schmelzpunkt 229 C (Zers.) in einer Ausbeute von 1,2 Gew'.-Teilen erhalten wurde.
7 UV-Absorptionsspektrum: A ' 267
Elementaranalyse: C^ H N P
Berechnet für
C1^18N5O7P.1/2H2O: 45,95 4,30 15,76 6,98
Gefunden: 46,12 4,76 15,37 6,23
+3,3° (c=1,0, 1NKaOH)
Zu einer Lösung von 4 Gew.-Teilen des Ammoniumsalzes von 2-Chloradenosin-5'-monophosphat in 20 Raumteilen 7/asser
wurden 4 Raumteile n-Butylamin gegeben. Nach lOstündigem
Kochen wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 500 Raumteilen Wasser gelöst.
Die Lösung wurde durch eine Säule von 300 Raumteilen Diäthylaminoäthylcellulose (Bicarbonat-form) geleitet.
Die Säule wurde mit V/asser gewaschen und dann mit 1000 Raumteilen 0,1-molarem Ammoniumbicarbonat eluiert.
Das erhaltene Sluat wurde zur Trockene eingedampft, wobei 2,5 Gew.-Teile des Ammoniumsalzes von 2-n-Butylaminoadenosin-5l-monophosphat
als farbloses Pulver erhalten wurden. Diesem Pulver wurde 1,0 Raumteil! Triäthylamin
zugesetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei das entsprechende Triäthylammoniumsalz
erhalten wurde. Dem Konzentrat wurden 200 Raumteile Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde zur
3Q9848/1217 :
Trockene eingedampft. Diese Behandlung wurde dreimal vorgenommen,' um das V/asser zu entfernen, worauf weitere
1000 Raumteile Pyridin zugesetzt wurden. Nach Zugabe von 8 Gew.-Teilen Dicyclohexylcarbodiimid wurde das Gemisch
3 Stunden unter kräftigem Rühren gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand
wurden 1000 Raumteile Wasser gegeben. Der abgeschiedene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das Piltrat
durch eine Säule von 300 Raumteilen Diäthylaminoäthylcellulose
(Bicarbonatform) geleitet. Die Säule wurde zuerst mit V/asser gewaschen und dann mit 600 Raumteilen
0,05-molarem Ammoniumbicarbonat eluiert. Das erhaltene
Eluat wurde zur Trockene eingedampft und nach Zusatz von 500 Raumteilen Methanol erneut zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde in I50 Raumteilen wässrigem
Äthanol gelöst. Der Lösung wurden 50 Räumteile
Aceton zugesetzt. Hierbei wurden 1,7 Gew.-Teile 2-Butylaminoadenosin-3',5'-cyclomonophosphat
erhalten.
UV-Absorptionsspektrum: ^ma^ 265 mu; ^ax
max
Elementaranalyse: C_ H N P
Berechnet für
C14H21N6O6P.2H2O: 38,52 5,77 19,26 7,11
Gefunden: 38,54 5,61 19,84 7,30
3J^p= -4,4° (c=1,0, 1NNaOH)
Die Dehydratisierung der 2-substituierten Adenosin-51-monophosphate
(II) wird auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise durchgeführt, wobei die :
der folgenden Tabelle genannten Verbindungen erhalten werden, die neu und wertvoll sind und unter die Formel
(I) fallen.
.309848/1217
Verbindung
Bruttoformel
Berechnet | % | Gefunden | 48.23 |
48.68 | 4.65 | ||
C | 4.33 | C | 16.31 |
H | 16.70 | H | 7.12 |
F | 7.40 | N | 41.67 |
P | 41.59 | P | 3.38 |
C | 3.74 | C | 16.97 |
H | 17.32 | H | 7.91 |
F | 7.67 | F | 39.64 |
P | 39.92 | P | 4.36 |
C | 4.00 | σ | 17.74 |
H | 17.46 | H | 6.21 |
F | 6.44 | F | 6.98 |
P | 6.66 | P | 38.94 |
S | 39.14 | S | 3.61 |
C | 3.76 | C | 16.52 |
H | 16.31 | H | 7.64 |
F | 7.22 | F | 7.13 |
P | 7.47 | P | |
S | S | ||
Schmelzpunkt, UV-Spektjrum
usw'. ■
CD CO1 OO .C-CO
2-Benzyladenosin-3' cyclomonophosphat
2-(2-Furyl)adenosin-3' 51,cyclomonophosphat
Ammoniumsalz von 2-Phenylthioadenosin-3',5'-cyclomonophosphat
2-(2-Thienyl)adenosin-3'i5'-cyclomonophosphat
ItH2O
Οΐ4ΗΐΛ°6Ρ3·Η2°
265ΐημ
X £?2 285 ΐημ, 320 ΐεμ;
Λ &5 253 πιμ (Schulter),
259 ιημ, 287 ωμ(Schulter)
()^54.6°(c=l.O,lK NaOH)
Λ mal 235 m^' 280
A
285 ιημ
lx[ NaOE)
X ξ*2 213 ιαμ, 274 ιημ,
max 324 αμ
Ca) NJ
Verbindung
Bruttoformel
Tabelle I (Forts.) Elementaranalyse
Schmelzpunkt,· UY-Spektrum
usw.
O
CD
OO
CD
OO
2-(4-Pyridyl)adenosin-5'
,5'-cyclomono~ phosphat
Ammoniumsalz von 2-Methyladenosin-5',5'-cyclomonophosphat
2-Dimethylaminoadenosin-5',5'-cyclomonophosphat
Ammoniumsalz von 2-Bromader.osin-5'
,5'-cyclomonophosphat
Ammoniumsalz von 2-Phenoxyadenosin-51?
cyclomonophosphat
C15H15N6°6P
2H17N6O6P.H2O
°10H14N6°6PBr·
1/2E2O
21/2H2O
η 5;?2
N 20,68
P 7,65
P 7,65
C 58,56
H 5,17
N 21,58
P 7,97
H 5,17
N 21,58
P 7,97
C 56,95
H 4,91
N 21,55
P 7,94
H 4,91
N 21,55
P 7,94
C 27,68
H 5,48
N 19,56
P 7,15
Br18,41
H 5,48
N 19,56
P 7,15
Br18,41
59,75
H 5,00
H 5,00
N 17,59
P 6,42
P 6,42
C 44,65 H 5,61 N 20,95 P 7,78
C 58,95 H 5,04 N 21,17 P 8,21
C 56,98 H 4,85 N 21,46 P 7,68
C 27,96 H 5,90 N 18,89 P 7.00 BrI8,55
G 59,28 H 4,58 N 18,01 P 7,06
χ Pjfj 248 πμ, 271 πιμ,·
max
H 7 ^ χ
^(schulter)
J& 258 »μ.
Schmelzpunkt 254-265°C
χ **2 210 au, 260 πιμ, 306m μ ι
^ 162·5
Schmelzpunkt 205°C (Zers.)
266
MeOH max
Verbindung
Tabelle I (Forts.)
Elementaranalyse -
Bruttoformel
Berechnet
Gefunden %
(Schmelzpunkt, UV-Sp ekij;rum 'usw.
O CO OO .C-OO
Ammoniumsalz von 2-Methyltliioaäenosir-5',5'-^yclomonopho
sphat
C17H29N6°6SP
2-(2-Fyridyl)adenosin4 Cn KE
3',5',cyclomonophosphat
-H2O
C 42.84 H 6.13 N 17.64 P 6.51
C 44.82 H 4.81 N 17.42 P 6.42
C 42.35 H 6.09 N 17.35 P 6.53
C 45.34 H 5.67 N 17.16 P 6.60
Schmelzpunkt 185° C Λ £j 271 πμ
Λ ^2 235 ΐημ,'276 πιμ
X til 233 ΐημ, 263 πιμ,
maX 329 ΐημ
til 233 ΐημ,
maX 329 ΐημ
& 232 Πμ, 263 πιμ,
289 πιμ
KJ CJ NJ
Zu einer Lösung von 3 Gew.-Teilen des Tributylammoniumsalzes von 2-Methyl-adenosin-5'-moE.ophosphat in 100 Rauinteilen
Pyridin wurden 8 Gew.-Teile p-Nitrophenol und 4 Gew.-Teile Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das
Gemisch wurde 3 Tage bei 200C geschüttelt, worauf das
Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Zum Eückstand wurden 500 Raumteile V/asser und 250 Kaumteile
Äthyläther gegeben. Das Gemisch wurde gut geschüttelt. Die unlöslichen Bestandteilen wurden abfiltriert,
und die wässrige Schicht wurde viermal mit 250 Raumteilen Äthyläther gewaschen.
Die wässrige Schicht wurde auf eine Säule von 100 Raumteilen Diäthylaminoäthylcellulose (Bicarbonatform) aufgegeben. Die Säule wurde zunächst mit Wasser gut gewaschen
und dann mit 2000 Raumteilen 0,05-molarem Ammoniumbicarbonat
eluiert. Das Eluat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 600 Raumteilen eines Gemisches
von Methanol und Y/asser (Volumenverhältnis 1:1) gemischt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft, wobei 1,6 Gew.-Teile des Ammoniumsalzes von 2-Methyladenosin-5'-p-nitropheny!phosphat erhalten wurden.
. pH?
UV-Absorptionsspektrum: A m„Z 259 mu, 290 mu (Schulter);
UV-Absorptionsspektrum: A m„Z 259 mu, 290 mu (Schulter);
PH1 P
0-I 263 mu, 292 mu (Schulter)
Elementar analyse: C_ H N
Berechnet für
σ17Η22Ν7Ο9Ρ·Η2Ο: 39>46 4>67 18'95 5,99
Gefunden: 39,76 4,89 18,33 5,74-
Zu einer Lösung von 1,6 Gew.-Teilen des Ammoniumsalzes von 2~Methyladenosin-5l-p-nitrophenylphosphat in 200
Raumteilen Pyridin wurden 30 Raumteile 1-molares Kalium
·: 309848/1217
tert.-butoxyd gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 20° C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in
1000 Raurateile Eiswasser gegossen und das Gemisch mit IN-Natriumhydroxyd auf p^· 3 eingestellt. Die Lösung wurde
dann auf eine Säule von 50 Gew.-Teilen Aktivkohle aufgegeben.
Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und dann mit 900 Raumteilen eines Gemisches von"Äthanol, Wasser und
28%igem wässrigem Ammoniak (Vo lumen verhältnis 45:4-8:5:2)
eluiert. Das Bluat wurde zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wurde in 500 Raumteilen Wasser gelöst und die
Lösung durch eine Säule von 300 Raumteilen Diäthylaminoäthylcellulose
(Bicarbonatform) geleitet. Die Säule wurde
mit Wasser gut gewaschen und dann mit 1000 Raumteilen 0,05-iaolarem Ammoniumbicarbonat eluiert, wobei ein Eluat
erhalten wurde, das 2-Methyladenosin-3',5'-cyclomono~
phosphat enthielt. Die Fraktion wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde nach Zugabe von 300
Raumteilen Methanol erneut zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 Raumteilen 95'/£igeia Äthanol gelöst,
worauf 10 Raumteile Aceton zugesetzt Y/urden.Hierbei
wurde das Ammoniumsalz von 2-Hethyladenosin-3T,5'-cyclomonophosphat
als weißes Pulver in einer Ausbeute von 0,98 Gew.-Teilen erhalten.
UV-Absorptions Spektrum: A. f; 259 mu; mov 263 mu
mdLX ' max >
max
Elementaranalyse: £ H N P
Berechnet für
C11H17N6O6P.1/2CH3COOH3: 38,56 5,^7 21,58 7,97
Gefunden: 38,93 5,04 21,17 8,21
/α/ψ= -41,2° (c=0,8, 1NRaOH)
Auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise wurden 3 Gew Teile des Tributylaminoniumsalzes von 2-Chloradenosin-
3098^8/1217
5'-monophosphat, 100 Raumteile Pyridin, 8 Gew.-Teile p-Nitrophenol
und 13 Gew.-Teile Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt, wobei 1,4-5 Gew.-Teile des Ammoniumsalzes
von 2-0hloradenosin-5'-p-nitropheny!phosphat erhalten
wurden. Dieser Ester wurde mit 30 Raumteilen 1-molarem
Kalium-tert.-butoxyd in 200 Raumteilen Dimethylsulfoxyd
auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise verseift, wobei das Ammoniumsalz von 2-Chloradenosin-3',5'-cyclomonophosphat
als farbloses Pulver in einer Ausbeute von 0,75 Gew.-Teilen erhalten wurde.
pp \13
UV-Absorptionsspektrum: \,nv 265 mu; *·--„ 265
Elementaranalyse: CH NP
Berechnet | für | 30, | 12 | 4, | 04 | 21 | ,08 | 7·, | 78 |
C10H14N6° | 6PC .H2O. | 30, | 47 | 3, | 82 | 20 | ,65 | 7, | 96 |
Gefunden: | |||||||||
Jp= -28° (c=0,93, 1N NaOH)
Durch Umsetzung der aktivierten Ester der 2-substituierten
Adenosin-5'-monophosphate mit der Base auf die in
den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Benzylthioadenosin-3l,5'-cyclomonophosphat.
Kaliumsalz von 2-Allylthioadenosin-3',5'-cyclomonophosphat.
2- ( ß-Iiethoxy äthylthio ) adeno sin-3' , 5' -cyclomonopho sphat.
Natriumsalz von 2-Bromadenosin-3'^'-cyclomonophosphat.
2-n-Butoxyadenosin-3',5'-cyclomonophosphat.
2-Phenyladenosin-3'^'-cyclomonophosphat. 2-(ß-Methoxyäthoxy)adenosin-3',5'-cyclomonophosphat.
2-(p-Methoxyphenyl)adenosin-3',5'-cyclomonophosphat.
2-n-Butylaminoadenosin-3',5'-cyclomonophosphat.
309848/1217
Nachstehend werden als Beispiele einige praktische
Rezepturen genannt, in denen die Verbindungen gemäß der Erfindung für die Behandlung von Bronchialasthma, Dcpressionen, Thrombosen, Ödemen u.dgl. verwendet werden.
Rezepturen genannt, in denen die Verbindungen gemäß der Erfindung für die Behandlung von Bronchialasthma, Dcpressionen, Thrombosen, Ödemen u.dgl. verwendet werden.
A. Tablette
1) 2-Phenyladenosin-3',5'-cyclomonophosphat 20mg
2) Laktose 35 mg
3) Maisstärke I50 mg
4) Mikrokristalline Cellulose 30 mg
5) Magnesiumstearat . 5
240 mg pro Tablette
Die Bestandteile (1), (2), (3), 2/3 des Bestandteils (4) und die Hälfte des Bestandteils (5) werden gut gemischt.
Das Gemisch wird granuliert. Das verbliebene Drittel
des Bestandteils (4) und die Hälfte des Bestandteils (5) werden dem Granulat zugesetzt. Das Gemisch wird zu
Tabletten gepreßt. Die in dieser v'/eise hergestellten
Tabletten können weiter mit einem geeigneten Überzugsmittel, z.B. Zucker, umhüllt werden.
des Bestandteils (4) und die Hälfte des Bestandteils (5) werden dem Granulat zugesetzt. Das Gemisch wird zu
Tabletten gepreßt. Die in dieser v'/eise hergestellten
Tabletten können weiter mit einem geeigneten Überzugsmittel, z.B. Zucker, umhüllt werden.
B. Kapseln
1) Natriumsalz von 2-(ß-Methoxyäthylthio)
adenosin-31>5'-cyclomonophosphat 20 mg
adenosin-31>5'-cyclomonophosphat 20 mg
2) Laktose 102 mg
3) Mikrokristalline Cellulose 70 mg
4) Magnesiumstearat , 8 mg
200 mg pro Kapsel
Die Bestandteile (1), (2), (3) und die Hälfte des
Bestandteils (4) werden gut gemischt. Das Gemisch v/ird
Bestandteils (4) werden gut gemischt. Das Gemisch v/ird
3098A8/1217
granuliert. Die verbliebene Hälfte des Bestandteils (4)
wird dem Granulat zugesetzt. Das Gemisch wird in Gelatinekapseln gefüllt.
C Injektionslösung
1) Ammoniumsalz von 2-Chloradenosin-3',5'-cyclomonophosphat
· ' 10 mg
2) Inosit 100 mg
3) Benzylalkohol 20 mg
Alle Bestandteile v/erden in Wasser in einer solchen Menge gelöst, daß 2,0 ml Injektionslösung (pH 7,5)
erhalten werden.
309848/1217
Claims (16)
1. 2-substituierte Adenosin-3',5'-cyclomonophoshate der j
Formel ι
O - H2C O.
HO=P
0 OH
OH.
in der R ein niederer Alkylrest, Arylrest, Aralkylrest,
eine mit niederen Alkylresten disubstituierte Aminogruppe, eine heterocyclische Gruppe, ein Halogenatom
oder eine Gruppe der Formel R1A- ist, worin R· ein
niederer Alkylrest, ein Arylrest oder ein Aralkylrest ist und A für S, 0 oder IiH steht, wobei jedes Glied mit
Ausnahme des Halogenatoms wenigstens einen niederen Alkoxyrest und/oder niederen Alkylrest als Substituenten
enthalten kann, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.
2. Alkalisalze, Erdalkalisalze und Ammoniumsalze der Verbindungen
nach Anspruch Λ.
3· Verbindungen nach Anspruch 1 mit' der dort genannten
Formel, in der R ein niederer Alkylrest bis, zu 6 C-Atomen ist. :
4-, Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten
Formel, in der R ein Arylrest mit bis zu 10 C-Atomen ist.
3 0 9 8 U 8 / 1 2 1 7
5. Verbindungen nach Anspruch 1 rait der dort genannten
Formel, in der R ein Aralkylrest mit bis zu 12 C-Atomen ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R eine mit niederen Alkylresten mit bis
zu 6 C-Atomen disubstatuierte Aminogruppe ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R ein Furylrest, Thienylrest oder
Pyridylrest ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R ein Chloratom oder Bromatom ist.
9. Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Adenosin-31^'-cyclomonophosphaten
und ihren pharmazeutisch unbedenklichen
Salzen nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-substituierte Adenosin-5*-monophosphate
der Formel
O - HpC HO '
P HO "
0 HO OH
in der R die obengenannte Bedeutung hat, oder ihre aktivierten Ester an der Phosphorsäurekomponente einer
innermolekularen Cyclisierungsreaktion unterwirft.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadiirch gekennzeichnet, daß
die 2-substituierten Adenosin-5'-monophosphate direkt
dehydratisiert werden.
309848/1217
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierung unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid,
Cyclohex^isocyanat oder Diäthyl- ,
(phenyläthinyl)amin durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 9T dadurch gekennzeichnet,
daß die aktivierten Ester der 2-substituierten Adenosin-5'-nionophosphate
mit einer Base umgesetzt werden.
13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,
daß als aktivierte Ester Mono- oder Dinitrophenylester von 2-substituierten Adenosin-5'-monophosphaten,
2-substituierten Adenosin-fj'-diphosphaten oder -tri-
1 2
phosphaten, P , P -(2-subst.-Adenosin-5')-pyrophosphat oder 2-substituierten Adenosin-5'-phosphorfluoridaten ' verwendet werden.
phosphaten, P , P -(2-subst.-Adenosin-5')-pyrophosphat oder 2-substituierten Adenosin-5'-phosphorfluoridaten ' verwendet werden.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Base Alkalialkoxyde verwendet v/erden.
15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,
daß als Basen Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, ihre Salze mit schwachen Säuren oder Alkalimetallhydride
verwendet werden.
16. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 8 zusammen mit
einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
3098A8/1217
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP47048372A JPS4911896A (de) | 1972-05-15 | 1972-05-15 |
Publications (1)
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DE2324130A1 true DE2324130A1 (de) | 1973-11-29 |
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ID=12801489
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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Country Status (9)
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---|---|
JP (1) | JPS4911896A (de) |
AT (1) | AT331998B (de) |
AU (1) | AU5567573A (de) |
CA (1) | CA1000696A (de) |
DE (1) | DE2324130A1 (de) |
FR (1) | FR2184813B1 (de) |
GB (1) | GB1433507A (de) |
HU (1) | HU169628B (de) |
NL (1) | NL7306790A (de) |
Cited By (3)
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---|---|---|---|---|
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JPS54103891A (en) * | 1978-01-28 | 1979-08-15 | Kikkoman Corp | Novel 2-fluoro-adenosine-3',5'-cyclic phosphoric acid and its preparation |
WO1990011080A1 (fr) * | 1989-03-24 | 1990-10-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament ameliorant les fonctions cerebrales |
WO1998018430A2 (en) * | 1996-10-30 | 1998-05-07 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | P2y receptor antagonists |
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GB1336441A (en) * | 1969-10-10 | 1973-11-07 | Anvar | Derivatives of cyclo adenosine-3,5-phosphoric acid and their preparation |
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-
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- 1973-05-14 AU AU55675/73A patent/AU5567573A/en not_active Expired
- 1973-05-14 CA CA171,274A patent/CA1000696A/en not_active Expired
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- 1973-05-14 FR FR7317376A patent/FR2184813B1/fr not_active Expired
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- 1973-05-15 AT AT424373A patent/AT331998B/de not_active IP Right Cessation
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AU5567573A (en) | 1974-11-14 |
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FR2184813A1 (de) | 1973-12-28 |
GB1433507A (en) | 1976-04-28 |
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