DE3689304T2 - Synthese von Verbindungen vom Podophylotoxintyp. - Google Patents
Synthese von Verbindungen vom Podophylotoxintyp.Info
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Description
- Bestimmte Glykoside des Podophyllotoxins, und insbesondere Etoposid und Teniposid, werden allgemein in der Humanmedizin als Antikrebsmittel verwendet. Sie sind von besonderem Wert bei der Behandlung von kleinzelligem Lungenkarzinom und von Hodenkarzinom (Clin. Pharmacy, 22, 112 (1983)). Die herkömmlichen Verfahren zur Erzeugung dieser Produkte sind ziemlich kompliziert und teuer, und es besteht ein Bedarf für ein einfaches, billiges Herstellungsverfahren.
- Etoposid wurde durch die Umsetzung von 4'-Carbobenzoxy-4'-demethylepipodophyllotoxin und 2,3-di-O-acetyl-4,6,O-ethyliden-D-glucopyranose hergestellt (Schweizer Patent No. 514578). Teniposid wurde durch die Umsetzung von 4'-Carbobenzoxy-4'-demethylepipodophyllotoxin mit 2,3,4,6-Tetra-O-acetylglucopyranose hergestellt (Israelisches Patent No. 34853). Die Carbobenzoxy-Start-Verbindung kann aus Podophyllotoxin entsprechend dem israelischen Patent No. 26522 hergestellt werden.
- Gemäß dem Schweizer Patent 514578 müssen nach der Kondensationsreaktion die Carbobenzoxy- und Acetoxy-Schutzgruppen getrennt von dem erhaltenen Glykosid zur Isolierung von Etoposid entfernt werden und darüberhinaus muß eine Thienylidengruppe zur Herstellung von Teniposid zugefügt werden. (U.K. Patent No. 823 068)
- Die vorstehend beschriebene Reaktionssequenz weist Nachteile auf und es ist extrem schwierig, Etoposid oder Teniposid im industriellen Maßstab herzustellen. Unter den Nachteilen sind:
- 1. Die Notwendigkeit für das teure und gefährliche Reagenz Benzylchloroformat und die genau einzuhaltenden Reaktionsbedingungen zum selektiven Schutz der Phenolhydroxygruppe.
- 2. Die Notwendigkeit für die zwei getrennten chemischen Reaktionsschritte zur Entfernung der zwei verschiedenen Schutzgruppen von dem Kondensationsprodukt.
- 3. Die Synthese der erforderlichen Glucose-Intermediate umfaßt ein komplexes Mehrstufen-Verfahren, das eine strenge Kontrolle der Reaktionsbedingungen erfordert. Darüberhinaus hat jeder der Zucker eine freie Hydroxylgruppe in der anomeren Stellung, was sie der Anomerisierung zugänglich macht. Das Verfahren von Kuhn und von Wartburg (Helv. Chim. Acta, 52, 948 (1969)) macht es erforderlich, daß die Zucker in der β-Form vorliegen. Das α-Anomer ergibt ein α-Glykosid als Kondensationsprodukt, das bei der Synthese von Etoposid. das ein β-Glykosid ist, nicht nützlich ist. Die α-Form dieser Zucker ist die thermodynamisch stabilere Form und wird schnell selbst unter milden Gleichgewichtsbedingungen gebildet.
- Gemäß JOC 50, 3558 (1985) wird ein Verfahren zur Allylierung eines vermeintlichen Zinnzucker-Intermediats mit einem Allylacetat gelehrt. Das Vorliegen eines teuren Katalysators ist erforderlich. Dieses Dokument geht überhaupt nicht auf stereochemische Fragen in Verbindung mit der offenbarten Reaktion ein.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung überwindet zu einem großen Maße die Nachteile der herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Etoposid und Teniposid.
- Es wird ein Verfahren zur Erzeugung der Glykoside des Podophyllotoxins bereitgestellt, insbesondere der pharmazeutisch wichtigen Glykoside Etoposid und Teniposid, die als Antikrebsmittel verwendet werden.
- Darüberhinaus werden neue Intermediate zur Verwendung bei solch einer Synthese bereitgestellt.
- Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel II in Gegenwart einer Lewissäure, wie Bortrifluorid, wobei eine Verbindung der Formel III erhalten wird:
- in der:
- in Formel I T Trialkylzinn, vorzugsweise Tri-n-butylzinn, bedeutet: A einen Niederacylrest oder Chlorniederacylrest, vorzugsweise einen Acetyl- oder Chloracetylrest bedeutet: und E auch einen Niederacylrest oder Chlorniederacylrest, vorzugsweise einen Acetyl- oder Chloracetylrest, bedeutet oder beide Reste E zusammen eine Ethylidengruppe bedeuten.
- In Formel II bedeutet A das gleiche wie in Formel I.
- In Formel III sind A und E wie vorstehend definiert.
- Das 4'-Demethylepipodophyllotoxin der Formel II, in der A ein Niederacylrest ist, ist eine neue Verbindung.
- Die Verbindungen der Formel III (Formel auf Seite 4a), wobei A ein Acetylrest ist und E ein Niederacylrest ist oder beide Reste E zusammen eine Ethylidengruppe definieren, sind auch neue Verbindungen.
- Die Alkylreste in den Definitionen "Niederalkyl", "Niederacyl", "Chlorniederacyl" etc. weisen vorzugsweise 1 bis 7, besonders bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatome, auf.
- Entsprechend einer spezifischen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel IV,
- in der Ac ein Acetylrest ist und T wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel II umgesetzt in der A ein Acetylrest ist, wobei eine Verbindung der Formei V entsteht,
- die eine neue Verbindung ist. Diese Verbindung ist eine Vorstufe von Etoposid.
- Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV und II wird durch Lewissäuren katalysiert, und die Verbindung der Wahl ist Bortrifluorid. Das neue Intermediat der Formel V wird leicht in Etoposid umgewandelt. Dies geschieht durch Entfernung der Acetylschutzgruppen mit Zinkacetat in einem alkoholischen Lösungsmittel wobei Etoposid entsteht.
- Das Intermediat VI für Teniposid wurde auf analoge Weise durch Verwendung des Glucoseintermediats VI statt IV hergestellt, wobei eine Verbindung der Formel VII erhalten wurde.
- Das wichtige Intermediat, Verbindung I, wird aus Verbindung VIII, in der A und E wie vorstehend definiert sind, durch Umsetzung mit einer Trialkylzinnverbindung der Formel (R)&sub3;SnO-R' hergestellt, wobei R und R' jeweils ein Niederalkylrest sind. Die bevorzugte Verbindung ist (nBu)&sub3;SnOCH&sub3;.
- Andere geeignete Zinnverbindungen sind (R&sub3;Sn)&sub2;O und (Bu&sub3;Sn)&sub2;O wobei die bevorzugte Verbindung (Bu&sub3;Sn)&sub2;O ist.
- Gemäß dem erfindungsgemäßem Verfahren wird eine Verbindung der Formel II aus der Verbindung X hergestellt. Die Verbindung X wird durch Behandlung einer Lösung von IX.
- wobei X bin Halogen, vorzugsweise Brom, und Ac ein Acetylrest ist, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, mit einem Überschuß eines geeigneten Acetylierungsmittels vorzugsweise Acetylchlorid, in Gegenwart einer tertiären Aminbase, vorzugsweise Pyridin, hergestellt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -20º bis 25º und die Reaktionszeit im Bereich von 1,5 bis 12 Stunden, vorzugsweise etwa 20ºC für etwa 2-3 Stunden.
- Durch Ausführung der Reaktion zum Schutz der Phenolhydroxygruppe in diesem Stadium des Verfahrens vor der Hydrolyse des Halogens zur Hydroxygruppe, ist die Notwendigkeit, ein Schutzverfahren auszuwählen, das selektiv für eine Phenolhydroxygruppe in Gegenwart einer Benzylhydroxygruppe ist, vermieden worden. Aus diesem Grund kann das Acetat als Schutz gruppe verwendet werden, trotz der Tatsache, daß Acetylchlorid oder andere Acetylierungsmittel nicht selektiv für eine Phenolhydroxygruppe in Gegenwart anderer Hydroxygruppen im gleichen Molekül sind.
- Die Hydrolyse des Halogens der Verbindung X wird durch Erhitzen in einem gemischt wäßrig-organischen Lösungsmittelsystem durchgeführt. Die bevorzugten organischen Lösungsmittel für die Reaktion sind Aceton oder Acetonitril, vorzugsweise in einem 1 : 1-VerhäItnis mit Wasser. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 40ºC und der Rückflußtemperatur des Gemischs.
- Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 Stunde.
- Überraschenderweise wurde gefunden, daß weder Bariumcarbonat, wie im Israelischen Patent 26522 für eine analoge Transformation gefordert, noch irgendeine andere Base für die Hydrolyse des Halogenids in X zur Hydroxyverbindung II, in der A einen Acetylrest bedeutet, notwendig ist.
- Das Weglassen von Bariumcarbonat aus dieser Reaktion erleichtert sehr die Aufarbeitung. Die Herstellung von II, wobei A ein Chloracylrest ist, ist in der europäischen Patentveröffentlichung No. 111058 beschrieben worden. Die Verwendung von Acetat oder Chloracetat als Schutzgruppe der phenolischen Hydroxylgruppe ist von großem Vorteil im erfindungsgemäßen Verfahren, wie später offensichtlich wird.
- Das Glucosederivat IV wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XI, in der Ac ein Acetylrest ist, mit einem geeigneten Trialkylzinn- Derivat der Formel (R&sub3;)-Sn-O-R', in der R ein Niederalkylrest, wie vorstehend definiert, und vorzugsweise n-Bu ist und R' der gleiche oder ein unterschiedlicher Niederalkylrest, vorzugsweise ein Methylrest ist, oder mit SnR&sub3;, wobei R wie vorstehend definiert ist, in einem geeigneten, aprotischen, inerten Lösungsmittel hergestellt.
- Ein bevorzugtes Lösungsmittel für die Reaktion ist Methylenchlorid, Dichlorethan, Toluol, etc. Die bevorzugte Temperatur für die Reaktion reicht von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Die Reaktionszeit reicht von etwa 30 Minuten bis 48 Stunden, in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur.
- Die bevorzugte Ausführungsform der Reaktion verwendet ein Trialkylzinnderivat der Formel (R)&sub3;Sn-OCH&sub3;, weil dann das Zinnglucose-Derivat IV in relativ reiner Form einfach durch Entfernung der flüchtigen Substanzen aus dem Reaktionsgemisch, vorzugsweise unter vermindertem Druck, entfernt werden kann.
- Trotz der Tatsache, daß XI das anomer reine β-Anomer ist, ist die so erhaltene Verbindung IV in Ölform ein Gemisch der α- und β-Anomere in etwa gleichen Mengen. Reines α-Anomer kann aus dem Gemisch durch Umkristallisation aus einer Hexanlösung der gemischten Anomere isoliert werden.
- Jedoch ist überraschenderweise herausgefunden worden, daß die anomere Reinheit und Identität des Intermediats IV irrelevant für die erfindungsgemäßen Zwecke ist. So ist, wenn V gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Behandlung einer Lösung IV und II in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem chloriertem Kohlenwasserstoff wie Dichlorethan, mit Bortrifluoridetherat bei einer Temperatur von 0ºC bis 25ºC hergestellt wird, das erwünschte β-Glykosid V das vorherrschende Reaktionsprodukt, unabhängig von der anomeren Identität des Glucoseintermediats IV.
- So wird entsprechend der bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform ein rohes anomeres Gemisch IV für die Kondensationsreaktion verwendet. Jedoch ist das überraschende und unerwartete Reaktionsprodukt, selbst wenn das reine kristalline α-Anomer verwendet wird, fast ausschließlich das β-Glykosid V. Dieses Ergebnis ist im Gegensatz zur Kondensationsreaktion zwischen II und einem Glucosederivat mit einer freien anomeren Hydroxylgruppe, wie 2,3-Di-O-acetyl-4,6-O-ethyliden-D-glucopyranose.
- In diesem Fall spiegelt die anomere Reinheit des so erhaltenen Glykosids die Reinheit des vorstehend erwähnten Glucosereagenzes wieder. Wegen der Schwierigkeit der Isolierung dieser freien Hydroxyglucose in reiner β-Form und seiner Instabilität wird die Verwendung von IV als analoges Intermediat klar bevorzugt.
- Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform wird der saure Katalysator der Kondensationsreaktion mit einer milden wäßrigen Base, wie Natriumbicarbonat, neutralisiert und so erzeugt die Zersetzung des Bortrifluoridetherats Fluoridionen, die mit dem Tributylzinnrest unter Bildung eines Tributylzinnfluorids reagieren, das aus dem Reaktionsgemisch präzipitiert und leicht durch Filtration entfernt wird. Dies ist das bevorzugte Verfahren zur Entfernung des Tri-n-butylzinnrestes aus dem Reaktionsgemisch.
- Die Verbindung V wird durch das Entfernen der drei Acetat-Schutzgruppen mit Zinkacetat in einem alkoholischen Lösungsmittel leicht in Etoposid umgewandelt-in Analogie zum Schweizer Patent 514578. Darüberhinaus entfernt solch eine Behandlung alle Schutzgruppen von V, einschließlich dem Phenolacetat, das die bisher als Schutzgruppe verwendete Carbobenzoxygruppe ersetzt hat. So ist kein zusätzlicher katalytischer Hydrierungsschritt oder anderer Schritt zur Entfernung der Schutzgruppe nötig und die einfache Behandlung mit Zinkacetat entfernt alle Schutzgruppen, was direkt zu Etoposid führt.
- Eine Verbindung der Formel VII kann in einer einzigen Reaktion in ähnlicher Weise deacetyliert werden und das so erhaltene Intermediat reagierte entsprechend dem britischen Patent 823068 mit 2-Thiophencarboxaldehyd, wobei Teniposid erhalten wurde.
- Die Verwendung von Chloracyl- statt Acyl-Schutzgruppen, zum Beispiel wie in Formel III, wo A und E die angegebene Bedeutung haben, ermöglicht die Entfernung der Schutzgruppen selbst unter noch milderen Bedingungen (siehe EP-A-111058).
- Etoposid Teniposid
- Einer Lösung von 133 g 1,2,3-Tri-O-acetyl-4,6-O-ethyliden-β-D-glucopyranose (0,4 mol) in 600 ml Dichlorethan wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 115 ml (0,4 mol) Tri-n-butylzinnmethoxid zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt. Das Entfernen der flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck ergab die gewünschte Verbindung in 100%iger Ausbeute als Gemisch der α- und β-Anomere.
- Reines Tri-n-butylzinn-(2,3-di-O-acetyl-4,6-O-ethyliden)-α-D-glucopyranosid kann aus diesem Gemisch durch Umkristallisation aus Hexan isoliert werden. Schmelzpunkt: 82-85. Die Analyse, berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub4;&sub1;O&sub8;Sn ergab: C, 50,03: H, 7,17. Gefunden: C, 50,22: H, 7,47. NMR (δ, CDCl&sub3;): 5,52 (t, 1 H), 2,07 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 0,91 (t, 9H).
- Die Titelverbindung wurde in direkter Analogie zu dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten, außer daß 1,2,3,4,6-Penta-O-acetyl-β-D-glucopyranose verwendet wurde. In der hochauflösenden Massenspektrometrie wurde mit dem Fragment [M-C&sub4;H&sub9;] für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub7;O&sub1;&sub0; ¹¹&sup8;Sn berechnet: 579,1402. Gefunden: 579,1398 (100%). Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub7;O&sub1;&sub0; ¹²&sup0;Sn: 581,1408. Gefunden: 581,1377 (100%).
- Einem Gemisch von 31 g Chloressigsäureanhydrid und 2,4 g Natriumacetat wurden bei 70º 5 g 4,6-O-Ethylidenglucose unter Rühren zugesetzt. Nach einer Stunde bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Methylenchlorid verdünnt und Ammoniumhydroxid wurde zugesetzt, bis es basisch war. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei die Titelverbindung in 44% Ausbeute erhalten wurde, Schmelzpunkt 115-120º. Die Analyse, berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;Cl&sub3;O&sub9;, ergab: C, 38,58: H, 3,93: Cl. 24,44: Gefunden: C, 38,50: H, 4,06: Cl, 24,23.
- Einer Lösung von 1,0 g 1,2,3-Tri-O-chloracetyl-4,6-O-ethyliden-D-glucopyranose in 10 ml Dichlorethan wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 0,49 g Tri-n-butylzinnmethoxid zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt. Das Entfernen der flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck erbrachte die Titelverbindung als Gemisch von α- und β-Anomeren.
- Massenspektrometrische Bestimmung: [M-C&sub4;H&sub9;]&spplus;: C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub3;O&sub3;Cl&sub2; ¹¹&sup8;Sn 588,6 (1,08%), C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub3;O&sub8;Cl&sub2; ¹²&sup0;Sn, 590,5 (1,42%); C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub3;O&sub8;Cl&sub2; ¹²²Sn, 592,5 (1,01%). NMR (CDCl&sub3;, δ): H-1α, 5,36 (d) H-1β, 4,88 (d); H-3α, 5,58 (t): H-3β, 5,25 (t).
- Einer gerührten Lösung von 10 ml Pyridin in 150 ml Methylenchlorid, die mit einem Röhrchen mit dem Trocknungsmittel Calciumchlorid geschützt ist, wurden rasch 15,5 g (30,7 mmol) festes 4'-Demethylepipodophyllotoxinbromid zugesetzt. Eine Lösung von 4,4 ml (62 mmol) Acetylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise dem so erhaltenen dunklen Gemisch zugesetzt. Nach 90 Minuten wurde das Reaktionsgemisch zweimal nacheinander mit 5%iger wäßriger Salzsäure und einmal mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat gewaschen. Das Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck nach dem Trocknen über Natriumsulfat ergab 4'-Acetyl-4'-Demethylepipodophyllotoxinbromid, das eine bestimmte Menge der Titelverbindung enthielt. Die Hydrolyse des Bromids erfolgte durch Behandlung einer Aceton (50 ml)-Lösung der vorstehend erwähnten Verbindung mit 50 ml Wasser und einstündiges Erhitzen des so erhaltenen Gemischs bei 45-55º unter kräftigem Rühren, wonach das meiste Aceton durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt war, und die Titelverbindung wurde mittels Saugfiltration der erhaltenen wäßrigen Suspension isoliert. Die Reinigung durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/Methanol ergab eine analytische Probe, Schmelzpunkt = 261-264º. Die Analyse, berechnet für C&sub2;&sub3; H&sub2;&sub2;O&sub9; ergab C, 62,44: H, 5,01. Gefunden: C, 62,48: H, 5,18, NMR (δ, CDCl&sub3;): 6,87 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,31 (s, 2H), 5,98 (d, 2H), 2,30 (s, 3H).
- Einer gerührten Lösung von 8,8 g (20 mmol) 4'-Acetyi-4'-demethylepipodophyllotoxin aus Beispiel 5 und 23,5 g (40 mmol) Trin-n-butylzinn-(2,3-di-O-acetyl-4,6-O-ethyliden)-D-glucopyranosid aus Beispiel 1, in 60 ml Dichlorethan wurden unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise 7,4 ml frisch destilliertes Bortrifluoridetherat zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann vorsichtig mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt, bis keine weitere Reaktion mehr bemerkt wurde. Das Präzipitat wurde mittels Saugfiltration abgetrennt und mit Methylenchlorid gewaschen, bis es weiß war. Die zwei Phasen des Filtrats wurden abgetrennt und die organische Schicht einmal mit einer 20%igen wäßrigen Lösung Natriumfluorid gewaschen. Die so erhaltene organische Schicht wurde wieder abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und die flüchtigen Stoffe wurden unter vermindertem Druck entfernt. Eine Säulenchromatographie an Silicagel, wobei mit einem 50/50-Gemisch von Ethylacetat/Hexan, weiter modifiziert mit 5% Acetonitril, eluiert wurde, ergab die Titelverbindung, die aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt = 265-268º. Die Analyse, berechnet für C&sub3;&sub5; H&sub3;&sub8;O&sub1;&sub6; ergab: C. 58,82: H. 5,36. Gefunden: C. 58,94, H, 5,41. NMR (δ. CDCl&sub3;): 6.78 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 5,99 (d, 2H) 2,30 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,84 (s, 3H).
- Einer gerührten Suspension von 5 g (11 mmol) 4'-Acetyl-4'-demethylepipodophyllotoxin aus Beispiel 5 und 14 g (26 mmol) Tri-n-butyl- Zinn-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl)-D-glucopyranosid aus Beispiel 2 in 40 ml Dichlorethan wurden unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise 4 ml frisch destilliertes Bortrifluoridetherat zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann vorsichtig mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt, bis keine weitere Reaktion mehr bemerkt wurde. Das Präzipitat wurde mittels Saugfiltration abgetrennt und mit Methylenchlorid, bis es weiß war, gewaschen. Die zwei Phasen des Filtrats wurden dann abgetrennt und die organische Schicht einmal mit einer 20%igen wäßrigen Natriumfluoridlösung gewaschen. Die so erhaltene organische Schicht wurde wieder abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und die flüchtigen Stoffe wurden unter vermindertem Druck entfernt.
- Eine Säulenchromatographie an Silicagel, bei der mit Diethylether/Methylenchlorid (1/9) eluiert wurde,ergab die Titelverbindung, die aus Ethyl acetat/Ether als das Hemihydrat umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt = 140-143º. Die Analyse, berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub0;O&sub1;&sub8;·½ H&sub2;O, ergab: C, 56,84; H, 5,29. Gefunden: C, 56,54. H, 5,05. NMR (δ, CDCl&sub3;) 6,85 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.99 (d. 2H). 2,30 (s, 3H). 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,89 (s, 3H).
- Eine Suspension von 11 g (16,3 mmol) 2,3-Di-O-acetyl-4,6-O-ethyliden- (4'-acetyl-4'-demethylepipodophyllotoxin)-β-D-glucopyranosid aus Beispiel 6 in 100 ml Methanol wurde mit 10,5 g (50 mmol) Zinkacetatdlhydrat behandelt. Die so erhaltene Suspension wurde unter Rückfluß 48 Stunden erhitzt, dann ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen und 7,2 ml Essigsäure wurden zugefügt. Die meisten der flüchtigen Stoffe wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 50 ml Chloroform: sek. Butanol (4 : 1) suspendiert, das dann mit 20 ml Wasser behandelt wurde. Das so erhaltene Präzipitat wurde mittels Saugfiltration entfernt und mit einem zusätzlichen Lösungsmittelgemisch gewaschen. Die zwei Phasen des Filtrats wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit einem zusätzlichem Lösungsmittelgemisch wieder extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wäßrigem Ammoniumhydroxid gewaschen, bis sie basisch waren und über Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Stoffe wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels Säurenchromatographie an Silicagel gereinigt wobei mit Methylenchlorid: Ethylacetat, das mit einem ansteigenden Gradienten von 0-10% Aceton modifiziert war, eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde aus Chloroform um kristallisiert. Schmelzpunkt = 275-276º, Mittels hochauflösende Massenspektrometrie, berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;O&sub1;&sub3; 588,1842. Gefunden: 588,1799 (5%).
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung eines glycosylierten
4'-Demethylepipodophyllotoxinderivats der Formel III:
umfassend die Umsetzung eines Glucosederivats der Formel I:
mit einem 4'-Demethylepipodophyllotoxinderivat der Formel II:
wobei
T Trialkylzinn bedeutet,
A einen Acyl- oder Chloracylrest mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen darstellt und
E mit A identisch ist, oder beide Reste E zusammen eine
Ethylidengruppe bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Podophyllotoxinderivaten
des Etoposid- und Teniposid-Typs, wobei alle
Schutzgruppen der Verbindung III nach Anspruch 1 entfernt werden,
so daß man Etoposid oder eine leicht in Teniposid
umwandelbare Verbindung erhält.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Formel I der Rest T
Tri-n-butylzinn bedeutet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A und
E jeweils eine Acetylgruppe bedeuten.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei in
Formel I der Rest A eine Acetylgruppe und die Reste E
zusammen eine Ethylidengruppe bedeuten.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei in
Formel I die Reste A und E jeweils eine
Chloracetylgruppe bedeuten.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei in
Formel I der Rest A eine Chloracetylgruppe und die Reste
E zusammen eine Ethylidengruppe bedeuten.
8. Verbindung, nämlich
4'-Acetyl-4'-demethylepipodophyllotoxin.
9. Verbindung, nämlich 2, 3-Di-O-acetyl-4, 6-O-ethyliden-(4'-
acetyl-4'-demethylepipodophyllotoxin)-β-D-glucopyranosid.
10. Verbindung, nämlich 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-(4'-acetyl-
4'-demethylepipodophyllotoxin)-β-D-glucopyranosid.
11. Verbindung der Formel III'
in der
A eine Acetylgruppe und
E einen Niederalkanoylrest oder beide Reste E zusammen eine
Ethylidengruppe bedeuten.
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