DE3688463T2

DE3688463T2 - Einrichtung zur transdermalen Applikation von Heilmitteln und dazugehörige Elektroden.

Info

Publication number: DE3688463T2
Application number: DE86110164T
Authority: DE
Inventors: Dan Sibalis
Original assignee: Drug Delivery Systems Inc
Current assignee: Drug Delivery Systems Inc
Priority date: 1986-03-14
Filing date: 1986-07-24
Publication date: 1993-12-02
Anticipated expiration: 2006-07-25
Also published as: DE3650607T2; DE3688463D1; ATE89487T1; EP0749763A3; EP0749763A2; EP0543241B1; MX172926B; DE3650607D1; JPH0647014B2; AU597890B2; ATE150652T1; BR8603859A; KR960001128B1; EP0240593A1; EP0543241A1; EP0240593B1; CA1287665C; JPS62213763A; KR870008595A; AU6022286A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf einen transdermalen Medikamentenapplikator gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1.
Ein solcher Medikamentenapplikator ist bereits bekannt (EP-A-0 147 524). Bei diesem bekannten Applikator wird die Abdeckungslippe durch ein elektrisch leitfähiges Haftmittel an die Haut geklebt.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Transdermale Medikamentenapplikatoren umfassen unterschiedliche Elektrodengebilde. Da jedoch die Größe des Applikators aus Gründen der Kosteneffizienz und aus ästhetischen Gründen minimal und die erwünschte Dosisabgabe maximal sein sollte, ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, sowohl verbesserte Applikatoren als auch verbesserte Elektrodenanordnungen anzugeben, die sowohl als aktive als auch als inaktive Elektroden verwendbar sind. Zusätzlich ist es ein weiteres Ziel einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, Medikamentenapplikatoren bereitzustellen, die nur aktive Elektroden verwenden oder in jeder Elektrodenanordnung unterschiedliche Medikamente enthalten, oder bei welchen die aktive und die inaktive Elektrode von unterschiedlicher Größe sind. Überdies bezieht sich eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung auf Medikamentenapplikatoren, die drei Elektroden beinhalten, welche unter der Verwendung getrennter Massentransferphänomene, wie Elektrophorese und Elektroosmose oder Endosmose zum Verabreichen von Medikamenten unabhängig voneinander betrieben werden können.
Diese und weitere Ziele und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden, detaillierten Beschreibung bevorzugter Modifikationen und Ausführungsformen der Erfindung.
Die Zeichnungen 1 bis 4 zeigen die prinzipielle Wirkungsweise eines Medikamentenapplikators. Einige Figuren, insbesondere Fig. 4 zeigen nicht alle Merkmale der Erfindung.

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN

Fig. 1 ist eine perspektivische Draufsicht eines Medikamentenapplikators, der die Prinzipien der Erfindung verkörpert, Fig. 2 ist ein Querschnitt entlang der Linie 2-2 von Fig. 1 und zeigt den Applikator an der Haut (kein Teil der Erfindung) befestigt, Fig. 3 ist ein elektrisches Schema des Schaltkreises, der in dem in Fig. 1 und 2 gezeigten Medikamentenapplikator enthalten ist, Fig. 4 ist eine andere Anordnung des in Fig. 3 gezeigten Schaltkreises, Fig. 5 zeigt eine perspektivische Draufsicht eines wahlweisen Medikamentenapplikators, der voneinander getrennte Elektroden in seitlicher Anordnung enthält (kein Teil der Erfindung), Fig. 6 ist ein Teil eines Querschnittes gemäß der Linie 6-6 von Fig. 5, Fig. 7 ist ein weiteres elektrisches Schema, welches einen Schaltkreis mit drei aktiven Elektroden, wie bei dem aktiven Elektrodengebilde von Fig. 6 zeigt, Fig. 8 ist eine Unteransicht einer weiteren Medikamentenapplikatorstruktur, welche quer zu den verwendeten Elektroden und dem Medikamentenbehälter oder der Matrix eine Mehrzahl von klebrigen Punkten enthält, Fig. 9 ist ein Teil eines Querschnittes gemäß der Linie 9-9 von Fig. 8.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Unter Bezugnahme auf die Fig. 1 und 2 besteht der Applikator 10 aus einer äußeren Abdeckung 12, welche einen erhöhten Teilbereich 14 und entlang des äußeren Umfanges eine Lippe 16 besitzt. Der Applikator kann selbstverständlich für eine bestimmte Stelle an der Haut jede geeignete Form besitzen, beispielsweise quadratisch, rechteckig, oval, rund, oder tailliert, solange diese einen erhöhten Mittelteil zur Aufnahme des restlichen Teils der zu beschreibenden Elektrophoreseeinheit und um diese herum eine Lippe aufweist.
Wie in Fig. 2 zu sehen ist, bei welcher der Applikator 10 an der Oberfläche der Haut 18 eines Patienten befestigt ist, liegen innerhalb des erhöhten Teilbereichs 14 der Abdeckung 12 mehrere zu beschreibende Schichten. Die erste Schicht ist eine mikroporöse oder halbdurchlässige Membran 22, welche das Medikament zur Ablagerung an der Haut 18 durchwandert. Wie aus der folgenden Abhandlung hervorgeht, kann es sein, daß die Membran 22 aufgrund der Eigenschaften des Medikamentenbehälters nicht benötigt wird.
Die zweite Schicht besteht aus einem flexiblen Beutel oder Behälter 24, der das zu verabreichende Medikament enthält. Nach der herrschenden Lehre kann der Behälter 24 ein Beutel sein, welcher das gewählte Medikament in Lösung oder Suspension enthält, wobei seine Wände ausreichend dicht sind, um das Ausfließen des Medikamentes unter Normalbedingungen zu verhindern, jedoch ausreichend porös sind, um unter dem Einfluß des angelegten elektrischen Feldes die Migration der geladenen Teilchen oder Ionen zu ermöglichen. Es sollte angemerkt werden, daß es angezeigt erscheint, die mikroporöse Membran 22 zu verwenden, wenn unter Normalbedingungen ein Ausfließen auftreten könnte, beispielsweise aufgrund der Verpackung der Applikatoren zum Versand oder zur Lagerung, bei Temperatursprüngen und bei einem möglichen Durchstechen des Behälters. Die Verwendung einer Membran 22 kann auch sehr stark von dem verwendeten Medikament abhängen. Wahlweise kann der Behälter 24 aus porösem Material bestehen, in welchem das Medikament eher eingelagert ist, als aus einem Beutel, der das flüssige Medikament enthält.
Die dritte oder nächste Schicht über dem Behälter 24 ist ein ausgedehnter Kontakt 26, der eine Seite der Batterie sein kann, welche die nächste Schicht bildet. Der Kontakt 26 kann aus irgendeinem leitfähigen Material sein, vorzugsweise anpassungsfähig, um das Wölben oder das Biegen des Applikators 10 zu ermöglichen, damit er an die Oberflächenform der Haut angepaßt werden kann. Geeignete Materialien dieser Art sind dem Fachmann bekannt und enthalten elektrisch leitfähige, vorzugsweise nichtionische Polymere. Kohlenstoffbehandelte oder an der Oberfläche metallbeschichtete Kunststoffe stehen ebenso für eine solche Verwendung zur Verfügung.
Die Batterie 28 bildet die nächste Schicht und kann aus einer Gruppe von seriell zusammengeschlossenen Zellen gebildet werden, um für die Elektrophorese des spezifischen Medikamentes die geeignete Spannung zu erhalten. Die Polarität der Batterie 28 hängt davon ab, ob die geladenen (ionischen) Teilchen des gewählten Medikamentes positiv oder negativ sind. Wenn die Teilchen in Lösung oder Suspension negativ geladen sind, wäre der Kontakt 26 an den negativen Pol der Batterie 28 anzuschließen, da die Haut dann gegenüber diesem Kontakt positiv ist und die Ionen anzieht. Bezüglich der Batterie 28 soll angemerkt werden, daß alle gewöhnlichen Miniaturbatteriezellen, die nun allgemein erhältlich sind, verwendet, angeordnet und in Serie geschalten werden können, um die gewünschte Betriebsspannung zu erhalten. Zusätzlich gibt es nun eine Technologie, bei welcher Batterien aus sehr dünnen flexiblen Lagen aus leitfähigem Polymer aufgebaut sind, die im Verhältnis zur Dicke eine große Oberfläche besitzen, um die geforderten Stromdichten zu erreichen. Eine solche sogenannte Kunststoffbatterie ist in "Batteries Today", Herbst 1981 auf Seiten 10, 11 und 24 beschrieben. Wenn eine solche Batterie verwendet wird, können die Lagen geschichtet werden, um die Zellen in Serie anzuordnen, wobei ein effektiver Kompromiß zwischen Anzahl von Lagen und Oberfläche, wie etwas schematisch in Fig. 2 dargestellt ist, durch diagonales Schichten erzielt wird. Selbstverständlich wird die Batteriewahl letztlich von den für eine bestimmte Anwendung erforderlichen Spannungen und Stromdichten und von der Entladezeit abhängen.
Über der Batterie 28 ist ein anderer Kontakt 32 geschichtet, welcher baugleich mit dem Kontakt 26 sein kann und elektrisch mit der gegenüberliegenden Seite der Batterie 28 verbunden ist.
Die Abdeckung 12, die alle Schichten des Applikators 10 umschließt, ist aus einem flexiblen leitfähigen Kunststoffmaterial, wie einem mit Kohlenstoffimprägnierten Polymer oder einem metallbeschichteten Kunststoff hergestellt. Isolierendes Material 34 füllt den Raum zwischen den Seitenwänden des erhöhten Teilbereichs 14 und der darin enthaltenen unterschiedlichen Schichten.
Die Unterseite der Lippe 16 ist mit einem elektrisch leitfähigen Haftmaterial 36 beschichtet, so daß der Applikator 10 auf die Haut 18 aufgebracht werden kann, an dieser hält und einen guten elektrischen Kontakt herstellt.
Es wird ersichtlich, daß die oben beschriebene Anordnung von einer Seite der Batterie 28, über die Abdeckung 12, das Haftmaterial 36, die Haut 18, die mikroporöse Membran 22 und dem Flüssigkeitsbehälter 24 zurück zur Batterie 28 einen vollständigen elektrischen Schaltkreis bildet. Zur genaueren Beschreibung des von der gerade beschriebenen Anordnung gebildeten elektrischen Schaltkreises wird auf Fig. 3 Bezug genommen, bei welcher der Schaltkreis schematisch gezeigt ist, worin die Bezugszeichen der in den Fig. 1 und 2 gezeigten Struktur zugeordnet sind.
Die Batterie 28 ist über den Kontakt 32, die Abdeckung 12 und die Haftschicht 36 an die Haut 18 angeschlossen. Die andere Seite der Batterie 28 ist elektrisch über den Kontakt 26, den Flüssigkeitsbehälter 24 und die Membran 22 an die Haut 18 angeschlossen, um den Schaltkreis zu schließen. Der Widerstand Reff stellt den effektiven Widerstand des gesamten Schaltkreises dar, und zwar sowohl von Haut 18, Haftschicht 36, Abdeckung 12, Batterie 28 und ihre Kontakte 26 und 32 als auch des Behälters 24 und der Membran 22. In einem System dieser Art, wird darauf abgezielt, einen sehr geringen Stromfluß herzustellen, damit das Medikament langsam über lange Zeit abgelagert wird. Stromflüsse von 0,0001 Amperestunden pro Quadratzentimeter Haut unter der Membran 22 sind typische Ströme, die zur Anwendung eines speziellen Medikamentes gewählt werden. Der elektrische Widerstand der Haut gegen Stromfluß liegt in der Größenordnung von 6-9 kOhm und ist im Groben unabhängig von dem Abstand zwischen den Stellen an der Haut, an welchen die elektrischen Kontakte hergestellt werden. Das ist deshalb so, weil der elektrische Widerstand der Haut größtenteils der Widerstand bei ihrem Durchdringen ist, wobei der Strom durch die Körperflüssigkeiten fließt, deren Widerstand sehr gering ist. Folglich wird ersichtlich, daß gemäß dem ohmschen Gesetz der Gesamtwiderstand des Schaltkreises bei Verwendung einer 1,5 V Batterie etwa bei 360 KOhm je angewendetem Quadratzentimeter Verabreichung liegen sollte, um den angegebenen Stromfluß herzustellen. Dieser Widerstand, der effektive Widerstand Reff des Schaltkreises, kann in irgendeinem Bestandteil oder in einer Kombination von Bestandteilen des in Fig. 3 dargestellten Schaltkreises, einschließlich der Batterie, der Elektroden, des Abdeckungsmaterials usw. enthalten sein. Zusätzlich kann in dem Kontakt 26 oder in irgendeinem anderen geeigneten Teil des Schaltkreises, falls dies erwünscht ist, eine Konstantstrombegrenzung integriert sein, um den Stromfluß über die gesamte Zeitdauer des Betriebes konstant zu halten.
Weiters kann der Applikator 10, wie in Fig. 4 schematisch angedeutet ist, so ausgeführt sein, daß eine Vorkehrung getroffen wird, die sicherstellt, daß die Ablagerung des Medikamentes beendet wird, nachdem eine bestimmte Menge des Medikamentes verabreicht wurde. Dies kann durch Einfügen einer Integrationsvorrichtung, wie einer Umkehrbeschichtungszelle 38 in den Schaltkreis erreicht werden. Die dem Fachmann bekannte Zelle 38 weist ein Elektrodenpaar auf, von denen eine ein Materialüberzug ist, der zur anderen Elektrode überzuführen ist. Wenn das gesamte Überzugmaterial nach dem Verstreichen einer vorbestimmten Zeitdauer, die von der Dicke des ursprünglichen Überzuges abhängt, oder eines integrierten Stromflusses, der die gewünschte Menge des zu verabreichenden Medikamentes repräsentiert, abgelagert ist, entsteht ein starker Anstieg des Innenwiderstandes, der eine wesentliche Verringerung des Stromflusses und ein effektives Anhalten der Medikamentenverabreichung bewirkt. Eine solche Einrichtung kann angewendet werden, um im vorhinein die Zeitdauer zu bestimmen, über welche das Medikament zu verabreichen ist, oder wie oben angemerkt, die Menge des zu verabreichenden Medikamentes zu bestimmen. Die Zelle 38 besitzt einen hohen Widerstand und kann den größten Teil des zum Betreiben des Applikators 10 nötigen Widerstand bereitstellen.
Die Zelle 38 kann als Teil des Kontaktes 32 ausgebildet sein oder zwischen dem Kontakt 32 und dem Abdeckungsmaterial eingesetzt werden. Zusätzlich kann Vorsorge getroffen werden, daß der Stromfluß graduell ansteigt, um einen Schock des Medikamentenempfängers zu vermeiden.
Der Applikator 10 kann im vorhinein in unterschiedlichen Größen und Formen vorbereitet und mit einem Schutzstreifen über seiner exponierten Seite in einem Plastikbeutel abgepackt werden. Für spezielle Anwendungen können unterschiedliche Medikamente enthalten sein, Batterien können variiert werden, um spezielle Stromflußanforderungen zu erfüllen, und selbstverständlich hängt die elektrische Ausrichtung der Batterie von dem speziellen Medikament ab. Bei der Verwendung des Geräts wird der Schutzstreifen entfernt und der Applikator an der Haut angebracht, wo der gewünschte Stromfluß zusammen mit der Medikamentenmigration unmittelbar beginnt.
Mittels der Medikamentenapplikatoren und der Elektrodengebilde der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung eines oder mehrerer Überführarten zumindest zwei Medikamente simultan transdermal durch die Haut transportiert werden. Eine solche Anordnung kann in Situationen besonders effektiv sein, in welchen zwei oder mehrere Medikamente zusammen besser wirken, als separat genommen. Zum Beispiel entfalten Aspirin und Codein eine synergetische oder verbesserte Wirkung, wenn sie zusammen verwendet werden, als unabhängig voneinander. Andere, gut bekannte Medikamentkombinationen, wie Dristan, entfalten ähnliche Wirkungen. Folglich kann mittels der Applikatoren der vorliegenden Erfindung die Medikamentenapplikation variiert werden und von einem oder mehreren Massentransportphänomenen, wie Elektroosmose und Ionophorese und Elektrophorese beeinflußt werden.
Es sollte bedacht werden, daß beide Überführprozesse eine elektrische Energiequelle benötigen, und daß im Fall der Elektrophorese ein ionisches Medikament von dem Applikatorpflaster durch die Haut in den Blutstrom wandert, wobei im Fall der Elektroosmose ein Flüssigkeitsträger, wie Wasser, der irgendwelche und alle gelösten Bestandteile (ionisierte Medikamente) mit sich ebenfalls durch die Haut in den Blutstrom transportiert. Einer oder beide dieser zwei physikalisch chemischen Phänomene können beim transdermalen Transport eines Medikamentes oder von Medikamenten durch die Haut, bei gewünschter Dosisabgabe und/oder auf relativ stabile Weise, gemeinsam oder unabhängig wirken.
Es sollte auch angemerkt werden, daß gleiche Bezugszeichen praktischerweise zur Bezeichnung ähnlicher Elemente verwendet werden, die in den verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung gemeinsam enthalten sind.
Es wird nun auf die Fig. 5-6 Bezug genommen, in welchen eine an der Haut 18 befestigte Seite-an-Seite Pflaster- oder Applikatorkonstruktion 10A dargestellt ist. Wie darin gezeigt wird, repräsentiert das Element 10' die aktive Elektrode und ist von der inaktiven Elektrode durch einen geeigneten Spalt oder Zwischenraum, einschließlich eines Luftspaltes getrennt. Wie in Fig. 6 am besten zu sehen ist, wird der Spalt geeigneterweise als "Damm" 208 gezeigt, welcher aus einem undurchlässigen nichtleitendem Material, wie Silikon hergestellt ist. Dieser Damm 208 hält die Elektrodentrennung aufrecht und sorgt für eine Abdichtung gegenüber der Haut, um irgendwelche Kurzschlüsse zwischen den Elektroden zu vermeiden, die aufgrund von Schweiß und anderer an der Hautoberfläche unter oder in der Nähe eines solchen Dammes oder Elektrodenbarrieremittels gesammelter Feuchtigkeit auftreten kann. Das Element 12' ist ein Abdeckmaterial, ähnlich wie die äußere Abdeckung 12 der Fig. 1-2, allerdings muß es nicht elektrisch leitend sein, da die Energiequelle oder Batterie 28' und das seriell angeschlossene Konstantstromgerät 212 (das geeigneterweise eine Diode aufweist) in geeigneter Weise mittels Drahtleitungen oder Leitern mit den separaten leitfähigen Anschlüssen oder Filmelementen 204 und 205' verbunden sind. Bevorzugte Elemente können aus kohlenstoffbehandeltem Plastik, einer Folie oder einem anderen leitfähigen Film, wie metallbeschichtetem Mylar hergestellt sein.
Die Membrane 22' ist optional wie das Element 22 der Fig. 1 bis 4 und enthält ein halbdurchlässiges mikroporöses Membranelement, das eine haftende und vorzugsweise gelartige Eigenschaft besitzt.
Das Element 34' besteht aus einem geeigneten undurchlässigen, isolierenden Material, das vorzugsweise so gebildet ist, daß es über das Element 22' hinausragt und folglich eine effektive dammartige Dichtung zwischen den separaten, das Applikatorpatent bildenden Elektroden ausbildet. Folglich sollte das Element 34 nicht nur für das Medikament, das Wasser usw. undurchlässig, sondern auch nichtleitend sein.
Das "neutrale" Elektrodenelement 210, das auch eine Medikamenten-Matrix oder Behälter enthalten kann, ist zwischen der mikroporösen Membran 22' und dem leitfähigen Element 204' angeordnet. An der Seite des Applikatorpflasters 10A mit der aktiven Elektrode ist zwischen der nichtporösen Membran 22' und vorzugsweise einer anderen halbdurchlässigen Membran 200 eine geeignete Medikamenten-Matrix oder ein Behälter 206 mit einer geeigneten niedrig konzentrierten Elektrolytlösung angeordnet, um eine weitere (obere) hochkonzentrierte Medikamenten-Matrix oder einen Behälter 202 zu schaffen. Eine solche Anordnung für die "aktive" Elektrodenseite des Pflasters erleichtert das Aufrechterhalten eines vorbestimmten Konzentrationsgradienten und pH-Wertes, welche zur optimalen Medikamentenverabreichung beitragen.
In Fig. 7, die eine elektrisches Schema der Erfindung darstellt, wird mit dem Bezugszeichen 214 (fiktiv) der von der Energiequelle oder Batterie 28' erzeugte Stromfluß bezeichnet. Zusätzlich ist in dieser Figur schematisch noch ein weiteres Applikator-Gebilde oder -Modifikation dargestellt, die drei einzelne Elektroden aufweist, von denen alle "aktive" Elektroden mit ähnlicher Bauart sind, und die mit 306, 306' und 306'' bezeichnet werden. Der Bezugspfeil A kann beispielsweise zum transdermalen Zuführen eines Medikamentes mittels Elektroosmosis verwendet werden, wogegen die Bezugspfeile B und C zum transdermalen Zuführen positiver bzw. negativer Ionen mittels Ionophorese oder Elektrophorese verwendet werden können.
Es sollte auch darauf geachtet werden, daß bei Elektroosmose sich die Flüssigkeit von der positiven zur negativen Elektrode bewegt und daß ein solches Massentransferphänomen nicht sehr stark von den Konzentrationen im Medikament abhängt. Andererseits findet die Elektrophorese an entweder der positiven oder der negativen Elektrode statt und erfordert im allgemeinen sowohl eine niedrige Konzentration und hohe Verdünnung als auch einen kontrollierten pH-Wert.
Dementsprechend können, wie oben angemerkt wurde, beide Seiten baugleich sein, obwohl Fig. 5-6 unterschiedliche Elektrodengebilde zeigen, und folglich würden somit im Gegensatz zu dem gezeigten beide Seiten "aktive" Elektroden sein, bei welchen die linke Seite eine inaktive Elektrode und die rechte Seite eine aktive Elektrode ist. Mit solchen Applikatorgebilden wird dem Umstand Rechnung getragen, daß eine oder beide Hälften ionophoretische Medikamente zuführen könnten oder eine Seite des Pflasters ionophoretisch und die andere Pflasterseite elektroosmotisch zuführen könnte.
Es soll angemerkt werden und es ist deutlich in Fig. 5 veranschaulicht, daß die Elektroden nicht unbedingt dieselbe Größe (oder gar Form) besitzen müssen, obwohl sie praktischerweise in derselben Größe und/oder mit demselben Aufbau hergestellt werden können. Auf gleiche Weise kann erkannt werden, daß diese Elektroden- und Applikatorgebilde effektiv keinen echten Lippenbereich oder eine Hautelektrode enthalten, wie die Geräte nach den Fig. 1-4, obwohl das Element 34', wie das Element 34 von Fig. 2 immer noch als klebrige Dichtung um den Umfang des Applikators dient.
In den Fig. 8-9 wird eine wahlweise Konstruktion anderer, geeigneter Elektrodenkonfigurationen mit unterschiedlicher Größe gezeigt, bei welcher der Applikator 10B eine Mehrzahl von willkürlich verteilten oder vorzugsweise gleichmäßig angeordneten Reihen eines sehr klebrigen undurchlässigen Gels 22a enthält. Ein solches haftendes Gel unterstützt das Festhalten des Pflasters an jemandes Haut, und in Anbetracht dessen, daß einige Bereiche des Pflasters folglich klebriger als andere Bereiche sind, ermöglicht diese Konstruktion die Herstellung eines Pflasters, bei welchem das haftende Gel 22' geringere Hafteigenschaften als jenes Gel 22a besitzt. Bei dieser Anordnung kann das Pflaster leicht von der Haut entfernt und wieder daran angebracht werden, sollte jemand das Entfernen und Wiederanbringen desselben Pflasters wünschen, zum Beispiel nach dem Baden oder Duschen oder gemäß der Anordnungen des Arztes, nach welchen gewünscht wird, eine Medikamentendosis an Stelle eines kontinuierlichen stationären Zustandes periodisch zu verabreichen.
Wie in Fig. 9 am besten zu sehen ist, sind die Medikamenten-Matrizen oder Behälter der Elektroden mit den Bezugszeichen 206' und 206'' versehen und durch eine Silikon-Barriere 208 voneinander getrennt. Die klebrigen Zonen oder Bereiche 22a bestehen im allgemeinen aus einem härteren Gel als jenes Gel 22'. Folglich dienen diese Elemente 22a, die entweder länglich faserartige Gebilde sein können oder eine (nicht gezeigte) sphärische stumpfe Form besitzen können, beide demselben Zweck. Da jedoch eine Konstruktion leichter oder billiger hergestellt werden kann als die andere, wird keine der beiden gegenüber einer anderen bevorzugt.
Bei einer Testreihe, die unter Verwendung von Applikatoren, welche im allgemeinen mit dem in Fig. 6 angegebenen Design mit der "inaktiven" Elektrode übereinstimmen, und unter Verwendung von Medikamenten, wie Testosteron, Tobramycin und Aspirin durchgeführt wurden, sind aus Blut- und Urinproben von Hasen, welche in allen Fällen die Testobjekte darstellten, die im folgenden aufgelisteten Resultate erhalten worden. Als Kontrolle dienten Pflaster oder Applikatoren ohne Energiequelle, die jedoch ein Medikament enthielten. Es wird angemerkt, daß die ersten beiden Medikamente strahlungsmarkiert wurden, wogegen Aspirin sowohl strahlungsmarkiert als auch herkömmlich bzw. nichtmarkiert getestet wurde, und daß die entnommenen Proben auf die radioaktive Gesamtzählrate untersucht wurden.
Für die Tests wurden Albino-Hasen verwendet, wobei jeder Hase zumindest sechs Pfund wog. (Anmerkung: Hasen haben keine Talgdrüsen) Der Rücken jedes Hasenhalses wurde rasiert, um einen besseren Kontakt des Applikators zu der Haut oder der Oberhaut herzustellen. Die Applikatoren wurden durch eine elastische Binde in ihrer Position gehalten.
Jeder Applikator hatte dieselbe Größe (3'' mal 4'') und war gleichmäßig unterteilt, wobei eine Hälfte die Kathode oder negativ geladene Elektrode und die andere Hälfte die Anode oder positiv geladene Elektrode ist und das Zielmedikament gleichmäßig in beide Hälften des Applikators gefüllt wurde. Je Test wurde nur ein Medikament angewendet. Das Zielmedikament wurde in destilliertem Wasser gelöst, und 4 ml der resultierenden Lösung wurde in die Pflaster gefüllt.
Die Blutproben wurden vor dem Beginn der Medikamentenzuführung und während der nächsten sechs Stunden in stündlichen Intervallen abgenommen. Die Urinproben wurden gelegentlich genommen, um festzustellen, ob das Medikament umgewandelt und im Lauf der Experimente von den Tieren abgesondert wird. Wenn mit derselben Tiergruppe mehr als eine Testserie gemacht wurde, sind zwischen dem Ende eines Tests und dem Beginn eines zweiten Tests zumindest 36 Stunden vergangen, um sicherzustellen, daß zwischen den Testreihen keine Interferenz auftritt. Bei einer Testreihe wurden die Pflaster ohne elektrischer Energie und in einer anderen Testreihe wurden die Pflaster der Bequemlichkeit halber und aus Gründen der Zweckmäßigkeit aus Tischgeräten zur Energieversorgung mit Energie versorgt.

Tabelle I

TESTOSTERONVERABREICHUNG

Die Kontrollreihen ohne Energieanwendung erzielten keine Radioaktivitätswerte in den Blutproben. Wenn die Tischgeräte zur Energieversorgung an das Pflaster angeschlossen waren, wurden die folgenden Ergebnisse erzielt. Zeit Impulse pro Minute Pflaster mit Energieversorgung ohne Hasen Testreihen
Der Urin wurde in zwei Gruppen entnommen. Der während der ersten drei Stunden pro Tier gesammelte Urin enthielt keine Radioaktivität (weniger als ein Impuls pro Minute). Während der folgenden drei Stunden betrug die Radioaktivität durchschnittlich 7 Zerfälle pro Minute.

Tabelle II

TOBRAMYCINVERABREICHUNG

Ohne Energieversorgung wurde keine nennenswerte Zufuhr von Tobramycin beobachtet. Die Ergebnisse des sechsstündigen Tests zeigten zwischen O und 2 Zerfälle pro Minute. Nachdem die tragbare Energieversorgung an das Pflaster angeschlossen wurde, waren die Ergebnisse, wie unten zu sehen ist, wesentlich andere. Zeit Impulse pro Minute Pflaster mit Energieversorgung ohne Hasen Testreihen
Die Urinproben enthielten während der ersten drei Stunden keine Radioaktivität. Die durchschnittliche Radioaktivität der nachfolgenden Periode betrug 2,5 Zerfälle pro Minute.

Tabelle III

ASPIRINVERABREICHUNG

Da radioaktiv markiertes Aspirin nicht erhältlich war, wurde Flüssiges Aspirin verwendet und mit herkömmlichen Methoden nachgewiesen. Die Ergebnisse der Verabreichung unter Energieversorgung waren die folgenden. Zeit Aspirinpegel Hasen Testreihen
Aus diesen Tests geht klar hervor, daß Medikamente aufgrund des Migrationsphänomens unter Verwendung eines mit elektrischer Energie versorgten Applikators transdermal transportiert werden können, und daß durch Optimierung der Umgebung, d. h. des pH-Wertes, Medikamentenbefüllung, Stromdichte usw. gewünschte Medikamentenpegel erzielt werden können.
Da sowohl ionische als auch nichtionische Medikamente transdermal zugeführt werden können, ist es auch bemerkenswert, daß es nicht nötig sein muß, ein nichtionisches Medikament ionisch aufzuladen, falls es gewünscht wird, ein solches Medikament durch ein Pflaster unter Verwendung elektrischer Energie zu transportieren.
Die Applikatoren können auch mit derselben Elektrodenanordnung oder mit unterschiedlichen Designs, wie die hier beschriebenen hergestellt werden. Es liegt auch innerhalb der vorliegenden Erfindung, ein Applikatorpflaster mit drei unterschiedlichen Elektrodenstrukturen zu verwenden, die unter Bezugnahme auf die Fig. 7 beschrieben wurden. Weiters können alle Elektroden in jenem, zur Anwendung kommenden Systemen aktiv sein, bei welchen entweder Elektroosmose oder sowohl Elektroosmose als auch Elektrophorese ausgenützt werden, um ein oder mehrere Medikamente transdermal in den Blutstrom einzubringen, obwohl zur Verwendung in einem Elektrophorese-Massenüberführungs-Medikamentensystem sowohl eine aktive als auch eine inaktive Elektrode benötigt werden.

Claims

1. Transdermaler Medikamentenapplikator (10, 10A, 10B) zur Anwendung an einem lebenden Körper für die Migration zumindest eines Medikaments durch die Haut (18) in den Blutstrom, welcher aufweist:

zumindest zwei den Applikator bildende Elektrodenelemente (210), die voneinander durch nichtleitende und undurchlässige Barrieremittel (208, 34) getrennt sind, wobei die Elektrodenelemente folgendes aufweisen:

Behältermittel (24, 202, 206, 206', 206'') in zumindest einem der Elektrodenelemente (210) des Applikators (10, 10A, 10B) für den Kontakt zur Haut (18) und einem leitfähigen Element (204, 204'), wobei das Behältermittel (24, 202, 206, 206', 206'') das Medikament enthält,

einen Schaltkreis mit einer Energiequelle (28, 28'), um die leitfähigen Elemente (204, 204') und das Behältermittel (24, 202, 206, 206', 206'') mit elektrischer Energie zu versorgen,

ein Abdeckmittel (12, 12'), welches die Elektrodenelemente teilweise umschließt, wobei das Abdeckmittel (12, 12') Haftmittel (36) zum Befestigen des Applikators (10, 10A, 10B) an der Haut (18) aufweist, wodurch durch die Haut (18) ein elektrischer Schaltkreis gebildet wird, wenn der Applikator (10, 10A, 10B) an der Haut befestigt ist, wobei zumindest ein physikalisch chemisches Transportphänomen hervorgerufen wird, welches verursacht, daß dieses zumindest eine Medikament durch die Haut (18) wandert, dadurch gekennzeichnet, daß das Behältermittel (202, 206, 206', 206'') eine Mehrzahl sehr klebriger Bereiche (22a) enthält, um den Applikator an der Haut (18) zu befestigen.

2. Transdermaler Medikamentenapplikator nach Anspruch 1, bei welchem die klebrigen Bereiche (22a) länglich-faserartig ausgebildet, sind.

3. Transdermaler Medikamentenapplikator nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem die klebrigen Bereiche (22a) eine stumpfe sphärische Form besitzen.

4. Transdermaler Medikamentenapplikator nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei welchem das Behältermittel ein Gel (22) ist und die klebrigen Bereiche im allgemeinen ein härteres Gel (22a) als jenes des Behältermittels (202, 206) ist.

5. Transdermaler Medikamentenapplikator nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei welchem die klebrigen Punkte (22a) im Vergleich zu dem Haftmittel ein haftendes Gel mit höherer Klebrigkeit enthalten, welches den Applikator an der Haut (18) hält.

6. Transdermaler Medikamentenapplikator nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei welchem die klebrigen Bereiche (22a) willkürlich verteilt sind und den Medikamentenapplikator (10, 10A, 10B) versteifen.

7. Transdermaler Medikamentenapplikator nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei welchem die klebrigen Bereiche (22a) gleichmäßig verteilt sind und den Medikamentenapplikator (10, 10A, 10B) versteifen.

8. Transdermaler Medikamentenapplikator nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei welchem jedes Elektrodenelement (210) ein Behältermittel (202, 206) aufweist, welches eine Mehrzahl von klebrigen Punkten (22a) enthält.

9. Transdermaler Medikamentenapplikator nach einem der vorigen Ansprüche, bei welchem die Elektrodenelemente (210) gleich aufgebaut sind.

10. Transdermaler Medikamentenapplikator nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei welchem die Elektrodenelemente (210) unterschiedlich aufgebaut sind.

11. Transdermaler Medikamentenapplikator nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei welchem die Elektrodenelemente (210) unterschiedliche Größe besitzen.

12. Transdermaler Medikamentenapplikator nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei welchem die Elektrodenlemente (210) Behältermittel (202, 206) und benachbarte leitfähige Elemente (220) enthalten und der Schaltkreis an die leitfähigen Elemente (220) angeschlossen wird, um zu ermöglichen, daß dieses zumindest eine physikalisch chemische Massentransportphänomen an der Oberfläche der Haut (18) stattfindet.

13. Transdermaler Medikamentenapplikator nach einem der vorigen Ansprüche, bei welchem der Medikamentenapplikator (10) weiters in einer inerten Masse (250a) eines Materials eingebettete leitfähige Elemente (260) enthält, die an der Oberseite des Medikamentenapplikators (10, 10A) angeordnet sind, wobei dazwischen eine Umkehrbeschichtungszelle (38, 38') angeordnet ist und diese Umkehrbeschichtungszelle (38, 38') eine unterschiedliche Medikamentenzuführsequenz oder unterschiedliche Medikamentenzuführraten ermöglicht, falls eine Mehrzahl von Medikamenten aus dem Medikamentenbehältermittel der Elektrodenelemente (210) verabreicht wird.

14. Transdermaler Medikamentenapplikator nach Anspruch 13, bei welchem die leitfähigen Elemente (260) in der Masse (250a) aus inertem Material kohlenstoffhältiges Material enthalten, um einen Strombegrenzungseffekt und eine Schwelle bereitzustellen, über welche die Stromdichte an der Hautoberfläche (18) nicht ansteigen kann.

15. Transdermaler Medikamentenapplikator nach einem der vorigen Ansprüche, bei welchem in dem Applikator (10, 10A, 10B) eine dritte Elektrode enthalten ist.

16. Transdermaler Medikamentenapplikator nach einem der vorigen Ansprüche, bei welchem zumindest eine der Elektroden eine inaktive oder neutrale Elektrode (210) bildet.

17. Transdermaler Medikamentenapplikator nach einem der vorigen Ansprüche, bei welchem alle Elektroden aktive Elektroden sind.

18. Transdermaler Medikamentenapplikator nach einem der vorigen Ansprüche, bei welchem mittels der aktiven Elektroden sowohl ionische als auch nichtionische Medikamente transdermal zugeführt werden.

19. Transdermaler Medikamentenapplikator nach einem der vorigen Ansprüche, bei welchem die Elektroden (210) unterschiedliche Medikamente enthalten.