DE3789642T2 - Apparat zur iontophoretischen behandlung mit medikamenten. - Google Patents
Apparat zur iontophoretischen behandlung mit medikamenten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur iontophoretischen Abgabe von wirksamen Bestandteilen an einen Patienten. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur iontophoretischen Abgabe von wirksamen Bestandteilen an einen Patienten sowie ein Verfahren zur Herabsetzung der Möglichkeit von Hautverletzungen, die durch iontophoretische Abgabe von wirksamen Bestandteilen an einen Patienten hervorgerufen werden.
- Die iontophoretische Arzneimittelabgabe beruht auf dem Prinzip, daß geladene Moleküle in einem elektrischen Feld in Richtung auf die Elektrode entgegengesetzter Ladung wandern. In der Praxis wird die iontophoretische Arzneimittelabgabe durchgeführt, indem eine Lösung des Medikaments, häufig enthalten in einem Stück Filterpapier oder in einem Gel oder in irgendeiner anderen Vorrichtung, auf die intakte Haut aufgebracht wird. Diese Lösung wird dann mit einer Elektrode bedeckt. An irgendeiner anderen Stelle auf der Haut wird dann eine zweite Elektrode angebracht, und es wird eine direkte Stromquelle zwischen den beiden Elektroden so angeschlossen, daß die mit der Medikamentenlösung in Kontakt stehende Elektrode die gleiche Ladung annimmt wie das ionisierte Medikament. Unter dem Einfluß des vorhandenen elektrischen Felds wandern Moleküle durch die Haut. Zwischen den Elektroden fließt ein Strom, der zum Teil vom Medikament transportiert wird.
- Zwar läßt sich das Verfahren der iontophoretischen Medikamentenabgabe mit Hilfe recht einfacher Elektroden durchführen, doch ergeben sich aus der Verwendung anspruchsvollerer Elektrodenanordnungen gewisse Vorteile. Eine Nebenwirkung beim iontophoretischen Verfahren ist die mögliche Bildung von Vesikeln und Blasen auf der Haut unter den Elektroden, wie W.B. Shelley et al. in J. Invest. Dermatol. 11, S. 275 (1948) beschreiben. Die Minimierung solcher Art von Hauttraumata war Gegenstand mehrerer neuerer Patente. Jacobsen et al. beschreiben in US-Patent Nr. 4 416 274 eine segmentierte Elektrode, die so ausgebildet ist, daß sie gleichmäßigen Stromfluß gewährleistet, wodurch Hauttraumata minimiert werden, die sich bei stark lokalisierten Strömen bilden.
- In einer weiteren Reihe von Patenten, den US-Patenten Nr. 4 166 547, 4 250 878 und 4 477 971, beschreiben Jacobsen et al. Elektroden, denen eine Medikamentenlösung unmittelbar vor Applikation der iontophoretischen Behandlung am Patienten zugesetzt werden kann. Das augenfällige Merkmal dieser Elektroden ist, daß sie eine auf einer Seite geschlossene leere Kammer aufweisen, die an der Haut befestigt wird durch eine mikroporöse Membran, die den iontophoretischen Durchgang von Ionen zuläßt, jedoch den Flüssigkeitsfluß unter mäßigen Druckunterschieden hemmt. Diese Elektrodenanordnungen enthalten selbstschließende Vorrichtungen, die eine Zugabe von Medikamentenlösung erlauben und in der Funktion den Gummiverschlüssen ähneln, die üblicherweise beim Gebrauch von parenteralen Lösungen in der medizinischen Praxis verwendet werden. Bei diesen Elektroden werden Kleidungsdruckknöpfe benutzt, um für elektrischen Kontakt mit dem äußeren Stromkreis zu sorgen, eine übliche Praxis auch bei der Verwendung von Elektrocardiographen und anderen medizinischen Vorrichtungen, bei denen elektrischer Kontakt mit der Haut erforderlich ist. Ein wichtiger Faktor bei der Verwendung dieser Elektroden ist, sicherzustellen, daß Gasblasen (entweder aus ursprünglich in der Elektrode vorhandenem Gas oder aus dem, das sich durch die Elektrodenreaktion bildet) den elektrischen Kontakt zwischen Medikamentenlösung und dem Kleidungsdruckknopf nicht beeinträchtigen.
- Die Zugabe der Medikamentenlösung zur Elektrode zum Zeitpunkt der Applikation der iontophoretischen Behandlung am Patienten bietet mehrere Vorteile. Es kann eine Elektrode für die Abgabe mehrerer verschiedener Medikamente verwendet werden. Da außerdem viele Arzneimittel, mit denen die iontophoretische Abgabe praktikabel ist, in parenteraler Form verfügbar sind, kann die parenterale Form des Medikaments häufig so wie sie ist eingesetzt werden.
- Keine der neueren Patente, die Anordnung und Aufbau der iontophoretischen Elektroden betreffen, erwähnen oder befassen sich mit dem Problem der pH-Kontrolle in den Elektroden. Unter den bei der iontophoretischen Arzneimittelabgabe üblicherweise angewandten Bedingungen bilden sich durch Elektrolyse von Wasser an der Anode Protonen und an der Kathode Hydroxid-Ionen. Dies führt nicht nur zu einer pH-Änderung an der Elektrode; auch hat das in der Medikamentenlösung gebildete Ion die gleiche Ladung wie das Medikament, und wenn sich das Ion ungehindert in der Lösung ansammelt, wird es bei fortschreitender Behandlung allmählich mit dem Medikament konkurrieren. Die pH-Änderung ist auch deswegen von Bedeutung, weil die maximale Stromdichte, die durch die Haut hindurchgeführt werden kann, pH-abhängig zu sein scheint. Der maximale Strom ist die maximale Stromdichte mal verwendeter Elektrodenfläche. Das Überschreiten der maximal zulässigen Stromdichte wird mit Schmerzen und Verbrennungen gebüßt. Molitor und Fernandez, Am.J.Med.Sci. 198, S. 778 (1939) berichten, daß die maximal zulässige Stromdichte von der Elektrodenfläche abhängig ist. Wir beobachten ähnliches Verhalten. Die Daten von Molitor und Fernandez zum maximalen Strom, der sich mit einer effektiv ungepufferten aber relativ pH-konstanten Elektrode 15 min lang auf die Haut anwenden läßt, ohne Schmerzen hervorzurufen, als Funktion der Fläche sind in vorstehend erwähntem Zitat gezeigt. Die in dem Zitat gezeigten Punkte wurden abgeleitet aus einem Modell, welches besagt, daß der Schmerz daher rührt, daß sich eine Substanz in der Haut anreichert, deren Bildung proportional dem Strom ist und deren Verteilung proportional der Konzentration ist. Die Ableitung der Gleichung für die Gerade, die die Endpunkte der Daten erfüllen soll, ist nachstehend gegeben. Das Passen der Daten scheint diese Hypothese zu stützen.
- J = K(Cs - Co)
- J ist der Fluß (Masse/Fläche · Zeit)
- K ist der Massenübergangskoeffizient (Länge/Zeit)
- Cs ist die Quellenkonzentration (Masse/Volumen)
- Co ist die Ablaufkonzentration
- Q = JA
- Q ist der Gesamtdurchfluß (Masse/Zeit)
- A ist die Fläche
- daher ist Q = KA(Cs - Co)
- da jedoch Co Q/V ist
- worin V die Durchflußgeschwindigkeit im Ablauf ist (Volumen · Zeit)
- wird Q = KACs - KAQ/V
- und Q = ACsV/A + V/K
- unter Definition folgender Konstanten
- F = i/Q (worin i der maximale Strom ist)
- L = CsVF
- M = V/K
- wird i = AL/(M + A).
- Unter Verwendung der Endpunkte der Daten von Molitor et al. (A = 25, Q = 10 und A = 500, Q = 26,5) ergibt sich für L ein Wert von 29,0 und für M von 47,55. Daher ist i = 29,0 A (48,55 + A). Die experimentellen Werte von Molitor et al. und die mit Hilfe der obigen Gleichung berechneten sind nachstehend zum Vergleich wiedergegeben und sind wie oben erwähnt in Fig. 1 aufgetragen. Fläche [cm²] Experimentell [mA] Berechnet
- Auch die Behandlungsdauer ist ein Faktor, der die maximal zulässige Stromdichte beeinflußt. In folgender Tabelle I wird die Beziehung dargestellt zwischen der maximalen Dauer für ein iontophoretisches Experiment und der Stromdichte, bestimmt durch den Abfall des Hautwiderstandes unter einer schwach gepufferten Elektrode. Ein deutlicher Abfall des Hautwiderstandes zeigt ein Hauttrauma an. Dargestellt ist auch die übergegangene Gesamtladung, die verknüpft ist mit dem Produkt aus Strom und Zeit. TABELLE I Maximale Iontophoresedauer als Funktion des Stromes Strom Zeit Ladung Medium: Physiologische Salzlösung, gepuffert mit 0,01M Phosphat
- Bei gegebenem Strom konnte ein Experiment nur für die angegebene Zeitdauer durchgeführt werden. Die Zeit nahm mit abnehmendem Strom in einer Weise zu, daß das Produkt aus beiden, die Gesamtladung, relativ konstant blieb. Molitor (Merck Report, 22. Januar 1943) stellt die Hypothese auf, daß der die Stromdichte begrenzende Faktor die Anreicherung von Protonen oder Hydroxyl-Ionen im subcutanen Gewebe ist, was durch die pH-Änderung belegt wird. Molitor und Fernandez zeigten, daß nach 15minütiger Iontophorese eine Änderung des subcutanen pH um bereits 1,5 pH-Einheiten auftreten kann.
- Diese Hypothese steht auch in Einklang mit den Daten in Tabelle I, wenn man davon ausgeht, daß der Grund, weshalb der subcutane pH unter einer Anode 15 min lang mehr oder weniger linear abfällt, nicht der ist, daß der stationäre Zustand zwischen Protonen-Bildung und -Verteilung derart langsam erreicht wird, sondern daß vielmehr die Zunahme der Protonen-Konzentration im subcutanen Gewebe auf den zunehmenden Protonen-Transport aus der Donor-Lösung zurückgeht, wenn die Pufferkapazität der Donor-Lösung durch die ständige Bildung von Protonen an der Anode belastet wird. Die Daten in Tabelle I zum Beispiel wurden gewonnen unter Verwendung einer physiologischen Salzlösung, die mit 0,01 M Phosphat gepuffert war. Durch Verwendung von 0,5 M Phosphat als Elektrolyt an beiden Elektroden war es möglich, wenigstens zwei Stunden lang mit 2 mA zu arbeiten, ohne daß ein Abfall des Hautwiderstands eintrat. Es scheint daher, daß die Kontrolle des pH (hier erreicht durch den stärker konzentrierten Puffer), abgesehen davon, daß sie ein bedeutender Faktor bei der Optimierung der Stromausbeute ist, auch ein bedeutender Faktor darin ist, daß die Anwendung hoher Stromdichten und/oder längerer Iontophoresedauer ohne Unbehagen oder Hauttraumata möglich wird.
- Demgemäß besteht ein fortwährender Bedarf an einer wirksamen und sicheren Vorrichtung zur iontophoretischen Arzneimittelabgabe, welche die Stromtransportkapazität von Ionen hemmt, die mit dem wirksamen Bestandteil konkurrieren.
- Die vorliegende Erfindung macht eine Vorrichtung zur iontophoretischen Abgabe von wirksamen Bestandteilen an einen Patienten verfügbar. Die Vorrichtung soll Geschwindigkeit und Effizienz der Medikamentenabgabe an den Patienten erhöhen und daneben die Möglichkeit von Hauttraumata vermindern, wozu chemische Verbrennungen zählen, die durch unkontrollierte Bildung von Protonen oder Hydroxid-Ionen an der Elektrode bei der iontophoretischen Abgabe des Medikaments hervorgerufen werden, sowie elektrische Verbrennungen, die durch Anwendung starker Ströme hervorgerufen werden.
- Eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur iontophoretischen Abgabe eines wenigstens teilweise ionisierten wirksamen Bestandteils durch die Haut eines Patienten umfaßt:
- (a) ein erstes Einschlußelement zur Aufnahme eines Elektrolyten;
- (b) eine Elektrode für das erste Einschlußelement, um Kontakt mit dem Elektrolyten in dem Einschlußelement herzustellen;
- (c) ein an das erste Einschlußelement angrenzendes zweites Einschlußelement zur Aufnahme des wirksamen Bestandteils;
- (d) eine Ionenaustauschmembran als Hemmelement der Ionenbeweglichkeit, welche das erste Einschlußelement vom zweiten Einschlußelement trennt, zur Hemmung des Fliessens von Ionen, die eine Ladung aufweisen, die der des wenigstens teilweise ionisierten wirksamen Bestandteils gleichkommt, zwischen dem ersten und zweiten Einschlußelement; und
- (e) ein Halteelement zum Halten des wirksamen Bestandteils im zweiten Einschlußelement, welches gleichzeitig den Transport von Ionen des wirksamen Bestandteils zur Haut des Patienten gestattet.
- Die Bezeichnung "Elektrode" hierin soll eine leitende Komponente innerhalb der Elektrodenvorrichtung der vorliegenden Erfindung bezeichnen, an der bei Kontakt mit dem Elektrolyten Oxidation oder Reduktion stattfindet.
- Das Verfahren der Verwendung einer derartigen Vorrichtung zur iontophoretischen Abgabe von wirksamen Bestandteilen an einen Patienten umfaßt die Schritte: Anbringen einer solchen Vorrichtung an der Hautoberfläche des Patienten, wobei die Vorrichtung im ersten Einschlußelement Elektrolyt enthält und im zweiten Einschlußelement eine effektive Menge des wirksamen Bestandteils, Anbringen einer zweiten Elektrodenvorrichtung an die Hautoberfläche des Patienten in einem Abstand von der ersten Vorrichtung, und Zuführen von Strom durch die Elektrodenvorrichtungen, um Wanderung einer effektiven Menge des wirksamen Bestandteils in den Patienten zu bewirken.
- Die Hautoberfläche des Patienten kann vor der Verabreichung eines kationischen wirksamen Bestandteils mit einem anionischen Tensid iontophoretisch vorbehandelt werden, oder vor der Verabreichung eines anionischen wirksamen Bestandteils mit einem kationischen Tensid.
- In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der wirksame Bestandteil, wenn er in basischer Form ist, mit einer pharmazeutisch annehmbaren schwachen Säure assoziiert. In ähnlicher Weise wird der wirksame Bestandteil, wenn er in saurer Form ist, mit einer pharmazeutisch annehmbaren schwachen Base assoziiert. Es kann eine Elektrodenvorrichtung verfügbar gemacht werden, die einen solchen wirksamen Bestandteil bereits gebrauchsfertig enthält.
- Eine Vorrichtung zur iontophoretischen Abgabe von wirksamen Bestandteilen an einen Patienten, die an der Hautoberfläche des Patienten angebracht werden kann, kann eine Elektrode und einen assoziierten ionischen wirksamen Bestandteil einschließen, das Anbringen einer zweiten Elektrodenvorrichtung an die Hautoberfläche des Patienten in einem Abstand von der ersten Vorrichtung, und Zuführen von Strom an die Elektrodenvorrichtungen, um Wanderung einer effektiven Menge des wirksamen Bestandteils in den Patienten zu bewirken, wobei der wirksame Bestandteil mit Hilfe von Puffermitteln assoziiert ist. Es kann eine gebrauchsfertige Elektrodenvorrichtung verfügbar gemacht werden, die den wirksamen Bestandteil und das Puffermittel enthält.
- Zum besseren Verständnis der Erfindung soll nun eine bevorzugte Ausführungsform beschrieben werden. Eine gemäß vorliegender Erfindung hergestellte Vorrichtung enthält ein im allgemeinen konisches oder gewölbtes geflanschtes Formteil, das aus einem elektrisch nichtleitenden Material wie etwa Polyethylen oder Polypropylen hergestellt ist. Die besondere Form ist nicht kritisch. Die Öffnung an der Basis des Formteils kann mit einer mikroporösen Membran bedeckt sein, die am unteren Ende des Formteils angebracht ist und aus elektrisch nichtleitendem Material wie etwa gerecktem Polyethylen oder Polypropylen hergestellt ist. Ein spezielles Beispiel für ein solches Material ist eine Polypropylen-Folie, die unter dem Handelsnamen Celgard 3501 von Celanese Inc. vertrieben wird. Falls nötig, kann die Membran zum Zwecke der Benetzbarkeit mit einem Tensid bedeckt sein. Die mikroporöse Membran erlaubt die elektrische Wanderung von Ionen, hemmt jedoch das Auslaufen von Flüssigkeit. Das Material, aus dem die mikroporöse Membran hergestellt ist, kann je nach dem in der Vorrichtung verwendeten wirksamen Bestandteil variieren. Alternativ könnte der wirksame Bestandteil dadurch in der Elektrode gehalten werden, daß er in Form eines selbsttragenden Gels bereitgestellt wird. Daher sind Gel-Form und mikroporöse Membran gleichwertige Methoden, um den wirksamen Bestandteil in der Elektrode zu halten.
- Formteil und mikroporöse Membran definieren gemeinsam eine Kammer, die durch eine nachstehend erörterte Ionenaustauschmembran in einen oberen und einen unteren Hohlraum geteilt wird, von denen jeder eine unterschiedliche Lösung enthält. Der obere Hohlraum ist definiert durch den oberen Teil des Formteils und die Membran, während der untere Hohlraum definiert ist durch den unteren Teil des Formteils und die Ionenaustauschmembran am oberen Ende und die mikroporöse Membran am unteren Ende. Gute Ergebnisse wurden mit einer Vorrichtung erzielt, die eine wirksame Fläche von 15 cm² aufweist, wobei der obere Hohlraum ein Volumen von 6 ml aufweist und der untere Hohlraum ein Volumen von 2 ml. Zum Anschluß an eine Stromquelle ist eine durch die Außenwand des oberen Hohlraums gehende Elektrode vorgesehen.
- Ein Befüllelement, typischerweise ein Injektionsschlauch, ist über eine Öffnung in der Mitte oben am Formteil befestigt, so daß das obere Ende des Schlauchs aus dem Formteil herausragt, um durch ihn hindurch eine Medikamentenlösung einführen zu können. Der Schlauch geht durch die Membran hindurch, so daß das untere Ende des Schlauchs zum unteren Hohlraum hin offen ist. Der Schlauch ist gegenüber dem Formteil an dem Punkt verschlossen, wo er hindurchtritt, um Aus laufen von Flüssigkeit aus dem oberen Hohlraum zu verhindern. Zweckmäßigerweise ist der Schlauch aus elektrisch nichtleitendem Material, ähnlich dem Material, aus dem das Formteil hergestellt ist, obwohl die beiden auch aus verschiedenen Materialien sein können.
- Das obere Ende des Schlauchs ist verschlossen, vorzugsweise mit einem selbstabdichtenden Element. Das selbstabdichtende Element ist ein Serumstöpsel, der sich mit einer Subcutannadel einstechen läßt. Wird die Nadel entfernt, schließt sich das Material des Abdichtelements um die durch die Nadel erzeugte Öffnung und läßt diese verschwinden. Ein solches selbstabdichtendes Element kann sich auch in der Wandung des unteren Hohlraums befinden, so daß das Medikament direkt in den in den Hohlraum injiziert werden kann, ohne daß ein Injektionsschlauch erforderlich wäre.
- Der untere Hohlraum enthält eine elektrolytische Lösung eines wenigstens teilweise ionisierten pharmazeutisch wirksamen Bestandteils, und der obere Hohlraum enthält einen Elektrolyten. Dazwischen befindet sich die Ionenaustauschmembran, die nun erörtert werden soll. Die Membran hemmt den Übergang der Arzneimittel-Ionen und Ionen gleichartiger Ladung innerhalb der Medikamentenlösung, die sich im unteren Hohlraum befindet, in den oberen Hohlraum, und ebenso den Übergang von Ionen gleichartiger Ladung von der Elektrode in die Medikamentenlösung, wodurch die Konkurrenz mit den Arzneimittel-Ionen als Stromträger herabgesetzt wird. Die Membran trennt so die Medikamentenlösung im unteren Hohlraum von der Elektrode, die in Kontakt mit dem Elektrolyten im oberen Hohlraum steht. Geeignete Ionenaustauschmembranen sind diejenigen, die unter den Bezeichnungen AR103-QZL durch Ionics Inc. und Raipore 4010 und 4035 durch RAI Research Corp. vertrieben werden. Im allgemeinen sollte die Membran größtmögliche Selektivität aufweisen, wobei praktische Erwägungen berücksichtigt werden sollten wie etwa die Flexibilität der Folie (vorteilhaft bei der Herstellung der Elektrode) und die Zunahme des elektrischen Widerstands mit der Dicke der Membran. Eine Selektivität von 80%, bestimmt mittels 0,5 N KCl- und 1,0 N KCl-Lösungen auf verschiedenen Seiten der Membran, ist brauchbar, obwohl die Selektivität auch höher oder niedriger sein kann. Gewünschtenfalls kann ein Puffer wie etwa Phosphat-Puffer oder Teilchen eines Ionenaustauscherharzes mit dem Elektrolyten verwendet werden.
- Die Elektrode kann zweckmäßigerweise in Form eines Kleidungsdruckknopf s vorliegen, der in der Wandung des oberen Formteils befestigt ist, so daß der Druckknopf aus der äußeren Oberfläche des Formteils für den Anschluß an eine elektrische Energiequelle heraussteht. Die Basis des Druckknopf s ist gegenüber der elektrolytischen Lösung im oberen Hohlraum ungeschützt, wobei die Lösung vorzugsweise geliert und gepuffert ist. Die Elektrode könnte auch einfach einen Draht umfassen, der durch das Formteil hindurch in den Elektrolyten führt. Falls Korrosion ein Problem darstellt, ist eine Elektrode aus rostfreiem Stahl wünschenswert.
- Die Basis der Vorrichtung kann auch mit einem Flanschteil des Formteils versehen sein. Der Flansch ist an seiner Unterseite mit einer haftenden Schicht bedeckt. Es kann irgendein Klebstoffmaterial verwendet werden. Die haftende Schicht dient dazu, die Vorrichtung bei der Behandlung an der Haut des Patienten zu befestigen.
- Auf der Unterseite des Flanschteils kann eine schützende abziehbare Schicht durch die haftende Schicht festgehalten sein. Die abziehbare Schicht schützt die mikroporöse Membran vor Verschmutzung und Beschädigung, wenn die Vorrichtung nicht gebraucht wird. Ist die Vorrichtung einsatzbereit, wird die abziehbare Schicht abgezogen, um die haftende Schicht und die mikroporöse Membran freizugeben.
- Als zweite Elektrodenvorrichtung kann irgendeine standardmäßige iontophoretische Elektrodenvorrichtung verwendet werden, doch sollte die wirksame Fläche in etwa die gleiche sein wie die der ersten Elektrodenvorrichtung. Ein brauchbarer Elektrolyt für die zweite Elektrodenvorrichtung ist Karaya-Gummi, da er auch als Klebstoff fungieren kann und gewisse Puffereigenschaften zeigt. Falls gewünscht, kann zusätzlich gepuffert werden.
- Es wurde gefunden, daß die Geschwindigkeit der Medikamentenabgabe um eine Größenordnung abfällt, wenn die Energie abgeschaltet wird, und speziell von der passiven Abgabegeschwindigkeit des wirksamen Bestandteils abhängt. So kann die vorliegende Vorrichtung mit einem Mikroprozessor und einem Sensor eingesetzt werden, die in der Lage sind, die Energie abzuschalten, wenn eine gegebene Arzneimitteldosis verabreicht ist, besonders dann, wenn eine klare physiologische Indikation vorliegt, z. B. eine vorgegebene Herzfrequenz, wenn eine bestimmte Menge verabreicht ist.
- Es kann wünschenswert sein, die Lösung des wirksamen Bestandteils mit einem Puffer zu versehen. Das Ion des Puffers mit gleichartiger Ladung wie das Arzneimittel-Ion sollte geringe Ionenbeweglichkeit aufweisen. Vorzugsweise ist die Grenzionenbeweglichkeit diese Ions nicht größer als 1·10&supmin;&sup4; cm²/V·s. Der Puffer kann große mehrfach geladene Ionen oder ein schwaches Anionenaustauscherharz oder ein schwaches Kationenaustauscherharz enthalten. Die Puffer- Ionen sollten ein kleineres Ladung/Masse-Verhältnis aufweisen als der wirksame Bestandteil. Der pK des schwachen Anionenaustauscherharzes sollte im Bereich von etwa 4 bis etwa 7 liegen, vorzugsweise etwa 6. Das anionische Austauscherharz ist besonders brauchbar bei einem pH von 0-7. Ein Beispiel für solch ein Harz ist das Harz Amberlite IRA-45, das von Röhm und Haas vertrieben wird. Der pK des schwachen Kationenaustauscherharzes sollte im Bereich von etwa 6 bis etwa 10 liegen, vorzugsweise etwa 9. Das kationische Austauscherharz ist besonders brauchbar bei einem pH von etwa 5-14. Ein Beispiel für solch ein Harz ist das Harz Amberlite CG-50. Diese Pufferverfahren kann auch mit anderen Elektrodenvorrichtungen zur iontophoretischen Arzneimittelabgabe verwendet werden als der speziellen hierin offenbarten.
- Gemäß eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung liegt der dem Patienten iontophoretisch zu verabreichende wirksame Bestandteil in Form eines Salzes einer schwachen Säure oder schwachen Base vor, so daß die Konkurrenz von Protonen und Hydroxid-Ionen verringert wird, womit sich die Stromausbeute des wirksamen Bestandteils vorteilhaft verbessert. Zu diesen schwachen Säuren gehören Malein-, Essig- und Bernsteinsäure, und ein Beispiel für eine solche schwache Base ist Ammoniak. Diese Verminderung von Protonen und Hydroxid-Ionen gestattet die Abgabe einer erhöhten Menge des wirksamen Bestandteils ohne etwaige Hautverbrennungen und -traumata. Diese Aspekte der Erfindung sind für jedes Verfahren und Gerät zur iontophoretischen Abgabe von Arzneimitteln brauchbar, nicht nur die hierin offenbarte Elektrodenvorrichtung und das begleitende Verfahren.
- Eine breite Vielfalt von wirksamen Bestandteilen kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Praktisch jeder wirksame Bestandteil, der in der Lage ist, eine ionisierte Form anzunehmen, ist für die vorliegende Erfindung brauchbar, denn der wirksame Bestandteil muß zumindest teilweise in ionisierter Form vorliegen. Die vorliegende Erfindung ist jedoch besonders brauchbar für Arzneimittel kurzer Wirkungsdauer, bei denen häufige und langwierige Applikation erforderlich ist. Zu den typischen Beispielen für derartige wirksame Bestandteile gehören Catecholamine wie etwa Dobutamin, Anticholinesterase-Mittel wie etwa Neostigmin, Ergotalkaloide, Opioide, Opioid-Antagonisten, Salicylate und Scopolamin. Besonders brauchbar sind die inotropen Verbindungen, die in US-Patent Nr. 4 562 206 offenbart sind. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die quartären Ammonium-Salzformen aminierter wirksamer Bestandteile verwendet, da die quartäre Form normalerweise nicht die Blut-Hirn-Schranke oder die Plazentaschranke passiert und außerdem nicht unter Bildung von Protonen ionisiert. Die Menge an wirksamem Bestandteil in ionisierter Form in Lösung beträgt vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 mg ionisierter wirksamer Bestandteil pro ml Lösung. Der pH der den wirksamen Bestandteil entaltenden Lösung kann etwa 4 bis etwa 10 betragen.
- Die Hautoberfläche eines Patienten kann iontophoretisch vorbehandelt werden mit einer Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren Tensids mit einer Ladung, die der Ladung des wirksamen Bestandteils entgegengesetzt ist. Dies verringert die Konkurrenz durch Wanderung von Ionen des Körpergewebes nach außen durch die Haut, wobei erhöhte Stromausbeuten der iontophoretischen Arzneimittelabgabe möglich werden und dem Patienten Unbehagen und Hauttraumata erspart bleiben. Zu den pharmazeutisch annehmbaren Tensiden gehören, allerdings ohne darauf beschränkt zu sein, Natriumlaurylsulfat, Natriumdodecylsarcosinat, Cholesterinhemisuccinat, Natriumcetylsulfat, Natriumdodecylbenzolsulfonat, Natriumdioctylsulfosuccinat sowie quartäre Ammonium-Verbindungen wie etwa Cetyltrimethylammoniumchlorid. Man nimmt an, daß das Tensid in einer Weise wirkt, daß es gleichartig geladene physiologische Ionen austreibt, die Ladung transportieren können und so die Wirksamkeit der iontophoretischen Arzneimittelabgabe herabsetzen. Das Tensid zeigt nicht die Beweglichkeit physiologischer Ionen und beeinflußt die Stromausbeute nicht in der Weise wie physiologische Ionen. Diese Vorbehandlung ist auch hilfreich bei anderen iontophoretischen Elektrodenvorrichtungen als denen der vorliegenden Erfindung.
- Bei Gebrauch wird die abziehbare Decklage abgezogen, und die Vorrichtung wird an der Haut des Patienten befestigt, wobei die haftende Schicht sicher mit der Haut in Kontakt ist. Eine Spritze oder ein anderes Hilfsmittel für die Arzneimittelgabe wird befüllt mit einem Volumen Arzneimittellösung, das etwas größer ist als der untere Hohlraum, und die Nadel der Spritze wird durch den Serumstöpsel in den Schlauch gedrückt. Der Spritzenkolben wird zurückgezogen, um Luft aus der unteren Kammer anzusaugen, und dann wird die Arzneimittellösung mit Druck über die Nadel in den Schlauch überführt. Dieser Vorgang des Luftansaugens und Überführens von Lösung wird wiederholt, bis der untere Hohlraum der Vorrichtung vollständig mit Arzneimittellösung gefüllt ist, die somit vollständig den Boden der Ionenaustauschmembran bedeckt. Dann wird die Vorrichtung mit Hilfe der Elektrode an eine geeignete Stromversorgung angeschlossen (vorzugsweise Gleichstrom). An die Stromversorgung ist auch eine zweite Elektrodenvorrichtung angeschlossen, die in einem Abstand von der ersten Vorrichtung auf der Hautoberfläche des Patienten angebracht wird. Der Abstand zwischen erster und zweiter Elektrodenvorrichtung kann relativ gering sein, solange der Strom nicht von einer Elektrodenvorrichtung zur anderen gelangen kann, ohne die Haut passiert zu haben. Die Elektrodenvorrichtungen liefern ein elektrisches Feld, wodurch der wirksame Bestandteil durch die mikroporöse Membran und durch die Haut in den Körper wandert.
- Die vorliegende Erfindung wurde in Zusammenhang mit einer bevorzugten Ausführungsform beschrieben. Man sollte sich jedoch darüber im klaren sein, daß eine derartige Vorrichtung eine breite Vielfalt an Formen oder Strukturen aufweisen könnte, die in Einklang stehen mit den Aspekten und Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wie vorstehend beschrieben. Zum Beispiel könnte die Vorrichtung im Profil allgemein flacher sein, um die Größe zu minimieren, und kann irgendeine gewünschte Form zur Anwendung auf einem besonderen Hautbereich aufweisen. Die beiden Elektrodenvorrichtungen können in einem einheitlichen Gehäuse untergebracht sein, vorausgesetzt, daß die vorstehend erörterten Abstandsbedingungen erfüllt sind. Bei solch einer Ausführungsform bräuchte dann nur ein Gerät am Patienten befestigt zu werden. Wie vorstehend erörtert, kann der Elektrolyt beider Hohlräume in Form einer Flüssigkeit oder als selbsttragendes Gel vorliegen. Andere Ausführungsformen könnten den Elektrolyten in einem Schwammteil oder einem anderen aufnehmefähigen Material wie etwa Filterpapier enthalten. Die Bezeichnung "Hohlraum" in dieser Patentschrift wird im weitesten Sinne verwendet als irgendein ungefüllter Raum, innerhalb dessen die elektrolytischen Medien enthalten sind. In der Tat kann ein solcher Hohlraum durch das elektrolytische Medium selbst definiert sein, wenn es in Form eines selbsttragenden Gels oder Schwammteils vorliegt. Deshalb soll die Bezeichnung Hohlraum alle geeigneten Hohlraumelemente umfassen.
Claims (13)
1. Vorrichtung zur iontophoretischen Abgabe eines
wenigstens teilweise ionisierten wirksamen Bestandteils durch
die Haut eines Patienten, umfassend:
(a) ein erstes Einschlußelement zur Aufnahme eines
Elektrolyten;
(b) eine Elektrode für das erste Einschlußelement, um
Kontakt mit dem Elektrolyten in dem
Einschlußelement herzustellen;
(c) ein an das erste Einschlußelement angrenzendes
zweites Einschlußelement zur Aufnahme des wirksamen
Bestandteils;
(d) eine Ionenaustauschmembran als Hemmelement der
Ionenbeweglichkeit, welche das erste
Einschlußelement vom zweiten Einschlußelement trennt, zur
Hemmung des Fließens von Ionen, die eine Ladung
aufweisen, die der des wenigstens teilweise
ionisierten wirksamen Bestandteils gleichkommt,
zwischen dem ersten und zweiten Einschlußelement; und
(e) Halteelement zum Halten des wirksamen Bestandteils
im zweiten Einschlußelement, welches gleichzeitig
den Transport von Ionen des wirksamen Bestandteils
zur Haut des Patienten gestattet.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, des weiteren umfassend
einen Elektrolyten im ersten Einschlußelement, wobei der
Elektrolyt des weiteren Puffermittel zur Neutralisation
von Ionen umfaßt, die an der Elektrode gebildet werden.
3. Vorrichtung nach Anspruch 2, worin der Elektrolyt in
Form eines Gels vorliegt.
4. Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3,
worin die Elektrode eine Anode ist.
5. Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3,
worin die Elektrode eine Kathode ist.
6. Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, des
weiteren umfassend einen wirksamen Bestandteil in einer
Lösung im zweiten Einschlußelement, wobei die Lösung des
weiteren ein Puffermittel für die Lösung umfaßt, worin
die Ionen des Puffermittels mit gleichartiger Ladung wie
die des wirksamen Bestandteils eine beschränkte
Ionenbeweglichkeit von weniger als 1·10&supmin;&sup4; cm²/V·s aufweisen.
7. Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, des
weiteren umfassend ein Füllelement, das mit dem zweiten
Einschlußelement in Verbindung steht.
8. Vorrichtung nach den Ansprüchen 1 bis 7, wobei die
ersten und zweiten Elektrodenvorrichtungen in einem
gemeinsamen Gehäuse untergebracht sind.
9. Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8,
worin der wirksame Bestandteil in einer Lösung enthalten
ist, des weiteren umfassend das Einbringen eines
Puffermittels in diese Lösung, worin die Ionen des
Puffermittels mit gleichartiger Ladung wie die des wirksamen
Bestandteils eine beschränkte Ionenbeweglichkeit von
weniger als 1·10&supmin;&sup4; cm²/V·s aufweisen.
10. Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9,
worin der wirksame Bestandteil in basischer Form vorliegt
und mit einer pharmazeutisch annehmbaren schwachen Säure
assoziiert ist.
11. Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei die pharmazeutisch
annehmbare schwache Säure ausgewählt ist aus Essigsäure,
Maleinsäure und Bernsteinsäure.
12. Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11,
worin der wirksame Bestandteil in saurer Form vorliegt und
mit einer pharmazeutisch annehmbaren schwachen Base
assoziiert ist.
13. Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei die pharmazeutisch
annehmbare schwache Base Ammoniak ist.
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