DE3850977T2 - Verfahren zur Herstellung von Azetidinonen. - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von β-Lactamen und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die bei der Synthese von Carbapenem- und Penem-Antibiotika verwendbar sind.
- In den letzten Jahren haben viele Forschungsgruppen die Synthese von Carbapenemen, Penemen, Monobactamen und Penicillin- und Cephalosporin-Analogen untersucht. Diese Synthesen sind zum großen Teil von dem Vermögen zur Steuerung der Stereochemie und von dem Vermögen zur Herstellung von geeigneten Schlüssel-Zwischenprodukten in guten Ausbeuten abhängig. Eine solche Klasse von Azetidinon-Zwischenprodukten hat die folgende Formel (I):
- in der Ra und Rb eine Vielzahl von organischen Gruppen darstellen. Die Gruppe RbCO- kann in eine Vielzahl von Gruppen in der 4-Stellung des Azetidinon-Rings umgewandelt werden; üblicherweise werden derartige Gruppen anschließend an das Stickstoffatom oder an einen geeigneten Substituenten des Stickstoffatoms unter Bildung von Carbapenemen und Penemen cyclisiert. Beispielsweise wird,wie in EP-A-181831 beschrieben,eine Verbindung mit der Formel (II) einer Baeyer-Villiger- Umsetzung mit Persäure unter Bildung einer Verbindung mit der Formel (III) unterzogen, die anschließend durch Umlagerung des PhCOO-Substituenten, Ausgestaltung des N-Substituenten, Cyclisierung und Schutzgruppenabspaltung in ein Penem mit der Formel (IV) umgewandelt wird.
- Die Verbindungen der Formel (I) können auf vielfältige Art hergestellt werden, vergleiche beispielsweise die Offenbarungen von Yanagisawa et al., Tetrahedron Letters 1037 (1983), Shiozaki et al., Tetrahedron 2399 (1983), Hanessian et al., J. A. C. S. (107) 1438 (1985) und Maruyama et al., Bull. Chem. Soc. Japan (58) 3264 (1985). Im allgemeinen ist in diesen Offenbarungen unter anderem die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) über intermediäre Verbindungen mit den Formeln (V) und/oder (VI) beschrieben:
- wobei R¹ für eine Amino-Schutzgruppe steht.
- Ein ähnliches Verfahren ist in EP-A-221 846 offenbart, die nach dem Prioritätstag der vorliegenden Erfindung offengelegt wurde. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Verfügung, das die Verwendung von Zwischenprodukten dieses Typs vermeidet und daher alle Schwierigkeiten vermeidet, die mit Verfahren, bei denen derartige Zwischenprodukte beteiligt sind, verbunden sind.
- Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (VII) bereit
- in der R¹ für eine Amino-Schutzgruppe und R² für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Halogen oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl substituiert ist, wobei bei dem Verfahren eine Verbindung mit der Formel (VIII) mit einer Verbindung mit der Formel (IX)
- wobei L für eine Austrittsgruppe steht, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base unter Bildung der Verbindung (X) umgesetzt und anschließend X unter Bildung von (VII) cyclisiert wird.
- Die Umsetzung wird üblicherweise in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid,durchgeführt. Üblicherweise wird die Umsetzung bei irgendeiner nicht extremen Temperatur durchgeführt, beispielsweise zwischen -70ºC und 50ºC, am zweckmäßigsten bei Raumtemperatur. Bei dem Lösungsmittel handelt es sich beispielsweise um Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Methyl-t-butyl-ether.
- Die Umsetzung läuft über die Verbindung mit der Formel (X)
- in der R¹ und R² wie oben definiert sind. Die Verbindung mit der Formel (X) kann isoliert werden, wenn dies gewünscht ist. Das Zwischenprodukt mit der Formel (X) kann durch Weiterbehandlung mit Base, z. B. Lithiumhydroxid, beispielsweise unter Rühren bei Raumtemperatur, vollständig in die Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.
- Beispiele für die Amino-Schutzgruppe R¹ sind Aryl (z. B. Phenyl und substituiertes Phenyl, z. B. p-Methoxyphenyl); Aryl-niederalkyl (z. B. Benzyl und substituiertes Benzyl, z. B. p-Methoxybenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl und Triphenylmethyl); Di-p- anisylmethyl und Furylmethyl, Acyl (z. B. Niederalkoxycarbonyl und Aryl-niederalkoxycarbonyl, z. B. t-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl); und Tri-niederalkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl und t-Butyl-dimethylsilyl).
- Beispiele für die Austrittsgruppe L sind Halogen, insbesondere Brom.
- Beispiele für R², wenn dies für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, sind z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und Butyl, insbesondere t-Butyl.
- Die Verbindungen mit der Formel (VIII) sind bekannt oder mit allgemeinen chemischen Verfahren herstellbar, vgl. beispielsweise Yanagisawa et al., Tet. Lett. 1017 (1983).
- Die Erfindung wurde durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, in denen die folgenden Abkürzungen verwendet werden:
- HPLC = Hochleistungs-Flüssigkeitschromatografie
- NMR = magnetische Kernresonanzspektroskopie
- THF = Tetrahydrofuran
- FAB = Beschuß mit schnellen Atomen
- 40-60 Petrolether : Petrolether mit einem Siedepunkt von 40-60º.
- Die NMR-Spektren wurden bei 200 MHz aufgenommen und sind als delta-Werte in Teilen pro Million Teile (ppm) angegeben. Bei der Aufführung der NMR-Daten werden Standardabkürzungen verwendet: s = Singulett, d = Dublett, T = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett und br = breit, J = Kopplungskonstante.
- Zu einer Lösung von 2R,3R-2,3-Epoxybuttersäure-p-methoxyphenylamid (207 mg) in trockenem THF (4,0 ml) unter Argon wurde eine 60%ige Natriumhydrid-Dispersion (40 mg) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 min gerührt. Dann wurde eine Lösung von Phenacylbromid in trockenem THF (3,0 ml) rasch zu dem gerührten Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether (30 ml) verdünnt und in ein gerührtes Gemisch aus 0,5M HCl (30 ml) und Ether (30 ml) eingebracht. Die Schichten wurden getrennt und der organische Extrakt wurde mit Wasser (40 ml) und gesättigtem wässerigen Natriumchlorid (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatografie auf Silica (Kieselgel 60) unter Verwendung einer schrittweisen Gradientenelution mit Ethylacetat/Dichlormethan (1 : 9, ansteigend auf 1 : 1 Ethylacetat/Dichlormethan) gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden unter Erhalt eines Rückstandes zur Trockne eingedampft, der aus Dichlormethan/40-60 Petrolether umkristallisiert wurde, und zwar unter Erhalt eines Feststoffs (57,0 mg), bei dem es sich um ein Gemisch aus (3S,4S,1'R)-N-p-Methoxyphenyl-3- (1'-hydroxyethyl)-4-benzoylazetidin-2-on (93%) und (3S,4R,1'R)-N-pMethoxyphenyl-3-(1'-hydroxyethyl)- 4-benzoylazetidin-2-on (7%) handelte.
- Das 3S,4S,1'R(trans)-Isomer hatte das folgende NMR in CDCl&sub3;:
- 1,35 (d, 3H), 3,23 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,37 (m, 1H), 5,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,6 (m, 3H), 8,22 (m, 2H).
- Massenspektrum M + H (FAB) = 326
- Das 3S,4R,1'R(cis)-Isomer hatte das folgende NMR in CDCl&sub3;:
- 1,55 (d, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 5,62 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,47 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 7,22 (m, 3H), 8,08 (m, 2H).
- Zu einer Lösung von 2R, 3R-2,3-Epoxybuttersäure-p- methoxyphenylamid (414 mg) in trockenem THF (8,0 ml) unter Argon wurde eine 60%ige Natriumhydrid-Dispersion (80 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1-Brompinacolon (0,394 g) in trockenem THF (4,0 ml) rasch zu dem gerührten Reaktionsgemisch gegeben. Die Reaktion wurde weitere 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether (50 ml) und Wasser (30 ml) verdünnt,und dann wurden die Schichten ausgeschüttelt. Die Schichten wurden getrennt und der organische Extrakt wurde mit Wasser (40 ml) und gesättigtem wässerigen Natriumchlorid (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatografie auf Silica (Kieselgel 60) unter Verwendung eines schrittweisen Gradienten aus Ethylacetat/Dichlormethan (1 : 7, ansteigend auf 100% Ethylacetat) unter Erhalt von zwei Fraktionen, nämlich A (170 mg) und B (320 mg), gereinigt. Fraktion A wurde aus Ether/40-60 Petrolether unter Erhalt von (3S,4S,1'R)-N-p-Methoxyphenyl-3-(1'-hydroxyethyl)-4- pivaloylazetidin-2-on (52 mg), Fp. 82-84ºC, kristallisiert.
- Die Verbindung hatte das folgende NMR in CDCl&sub3;:
- 1,32 (s, 9H), 1,46 (d, 3H), 3,06 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,27 (m, 1H), 4,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,17 (d, 2H).
- Massenspektrum M + H (FAB) = 306.
- Bei Fraktion B handelte es sich um ein Gemisch aus dem oben erwähnten Azetidin-2-on und (2R,3R)-2,3-Epoxybuttersäure- N-p-methoxy-phenyl-N-(3,3-dimethylbutan-2-on)amid, NMR (CDCl&sub3;):
- 1,28 (s, 9H), 1,45 (d, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,34 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,3 (d, 1H).
- Fraktion B wurde vollständig in das oben erwähnte Azetidinon- 2-on umgewandelt, und zwar auf folgende Weise: Fraktion B (304 mg) wurde in THF (3,0 ml) gelöst und Wasser (1,0 ml) und LiOH·H&sub2;O (42 mg) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ether (50 ml) und Wasser (30 ml) verdünnt und ausgeschüttelt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser (30 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatografie unter Verwendung einer schrittweisen Gradientenelution mit Ethylacetat/Dichlormethan (1 : 6, ansteigend auf 1 : 3,3 gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Ether/40-60 Petrolether unter Erhalt des Produkts (59 mg), Fp. 83,5-84,5ºC, das mit dem oben erwähnten Azetidin-2-on identisch war, kristallisiert.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der
folgenden Formel (VII):
in der R¹ für eine Amino-Schutzgruppe steht, R² für
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls mit
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Halogen oder
C&sub2;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl substituiert ist, wobei bei dem Verfahren eine
Verbindung mit der Formel (VIII) mit einer Verbindung
mit der Formel (IX)
wobei L für eine Austrittsgruppe steht, in einem
Lösungsmittel in Gegenwart einer Base unter Bildung einer
Verbindung mit der Formel (X):
umgesetzt wird und anschließend (X) unter Bildung einer
Verbindung der Formel (VII) cyclisiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R² für Phenyl steht.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, wobei R¹
für p-Methoxyphenyl steht.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der
folgenden Formel (X):
in der R¹ für eine Amino-Schutzgruppe steht und R² wie in
Anspruch 1 definiert ist, wobei bei dem Verfahren eine
Verbindung mit der Formel (VIII),wie in Anspruch 1 definiert,
mit einer Verbindung mit der Formel (IX), wie in Anspruch
1 definiert, umgesetzt wird.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der
folgenden Formel (XI):
in der X für ein Schwefelatom oder eine Gruppe
-CR³R&sup4;steht, wobei R³ und R&sup4; Substituenten darstellen, die auf
dem Carbapenem-Gebiet bekannt sind, und Rc für einen
Substituenten steht, der auf dem Carbapenem- und/oder Penem-
Gebiet bekannt ist, wobei das Verfahren das in Anspruch 1
beanspruchte Verfahren umfaßt.
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