DE69127846T2 - Stereoselektives Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-Ethanol-Derivaten mit zentralanalgetischer Aktivität und Zwischenprodukten - Google Patents

Stereoselektives Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-Ethanol-Derivaten mit zentralanalgetischer Aktivität und Zwischenprodukten

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DE69127846T2
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    • C07D207/26—2-Pyrrolidones

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoethanolderivaten und insbesondere betrifft sie ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
  • wobei
  • R ein Phenyl ist, welches gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, welche ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxyl, Halogen, CF&sub3;;
  • R&sub1; und R&sub2;, gleich oder voneinander verschieden, ein lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, ein C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl sind; oder
  • R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher ferner 1 oder 2 Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen;
  • a und b die asymmetrischen Kohlenstoffatome markieren.
  • Die Verbindungen der Formel 1 werden in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0342613 auf den Namen desselben Anmelders beschrieben und sind auf dem pharmazeutischen Gebiet als Analgetika nützlich.
  • EP-A-322395 beschreibt gewisse polyhydroxylierte Pyrrolidinderivate, die mit einer antiviralen Aktivität ausgestattet sind. Ihre Herstellung umfaßt die stereoselektive Cyclisierung von Zuckerderivaten (z.B. Mannitolderivaten), wobei die Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome beibehalten wird.
  • EP-A-338435 beschreibt gewisse 3,4-Dihydroxypyrrolidin-2- on-Derivate, die eine nootrope Aktivität aufweisen. Ihre Herstellung umfaßt die Öffnung eines Lactonringes mit einem primären Amin, die Entfernung einer Hydroxygruppe und einen Ringschluß. Die Konfiguration der Kohlenstoffatome, welche die Hydroxylgruppen in den Positionen 3 und 4 des Endproduktes tragen, wird durch die Konfiguration derselben Atome in dem Ausgangslacton bestimmt und ändert sich während der Synthese nicht.
  • Das stereoselektive Verfahren, welches der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ist in dem folgenden Schema 1 dargestellt. Schema 1
  • worin R, a und b die oben erwähnten Bedeutungen haben und X Hydroxyl oder ein Chlor- oder Bromatom ist.
  • Die Verbindungen der Formel I haben wenigstens zwei stereogene Zentren, die mit a und b angegeben wurden.
  • Das stereoselektive Verfahren, welches der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, erlaubt es, jedes Stereoisomer der Verbindungen der Formel I, abhängig von der Konfiguration der Ausgangsverbindungen der Formel II, zu erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel II sind bekannt [White J.D. et al., Tetrahedron, 45 (21), 6631-44 (1989)] oder sie werden gemäß bekannten Verfahren hergestellt.
  • Die Ausgangsverbindungen II können faktisch durch Reduktionsreaktionen wie beispielsweise in dem oben aufgeführten Dokument beschrieben oder durch Ketalisierung des entsprechenden Diols, z.B. mit Aceton, hergestellt werden.
  • Durch Verwendung eines geeigneten Benzylamins der Formel RCH&sub2;NH&sub2; (VII), worin R die oben angegebene Bedeutung hat, wird die Verbindung der Formel III erhalten, indem man von der Verbindung der Formel II mit vorbestimmter Konfiguration an den a- und b-Zentren ausgeht.
  • Die Einführung des Benzylamins VII in die Verbindung der Formel II verändert die Konfiguration des chiralen Kohlenstoffes bei a nicht.
  • Folglich hat das chirale Kohlenstoffatom a in der Verbindung der Formel III dieselbe Konfiguration wie in der Ausgangsverbindung II.
  • Beispielsweise wird ausgehend von einer Verbindung der Formel II, in welcher das Kohlenstoffatom a eine S-Konfiguration aufweist, eine Verbindung der Formel III erhalten, in welcher das Kohlenstoffatom a (entsprechend dem Atom a der Ausgangsverbindung II) eine S-Konfiguration aufweist.
  • Die Konfiguration des chiralen Kohlenstoffatoms b bleibt natürlich unverändert.
  • Durch Cyclisierung wird die Verbindung der Formel III in die Verbindung der Formel IV umgewandelt.
  • Die Cyclisierung wird durchgeführt, indem zuerst die Hydroxygruppe bei a in eine Abgangsgruppe umgewandelt wird, und dann durch Ringschluß des resultierenden Derivates.
  • Beispielsweise wird durch Verwendung von Methansulfonylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln (z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Pyridin) in der Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. Triethylamin, Natriumhydroxid) bei einer Temperatur, die zwischen -20ºC und +80ºC liegt, die Hydroxygruppe in die Mesylgruppe umgewandelt. Dieses Mesylderivat kann gegebenenfalls isoliert werden, es durchläuft aber vorzugsweise direkt die Cyclisierung.
  • Die Cyclisierungsreaktion wird in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln wie z.B. Dimethylformamid, Dimethoxyethan oder Dimethylsulfoxid in der Gegenwart von Natriumhydroxid oder Natriumhydrid durchgeführt.
  • Durch die Cyclisierungsreaktion wird die Konfiguration des Kohlenstoffatoms a umgekehrt, während die Konfiguration des Kohlenstoffatoms b dieselbe bleibt.
  • Es ist dem Fachmann klar, daß eine Umkehrung wie auch eine Beibehaltung der Konfiguration eines Kohlenstoffatoms nicht notwendigerweise einer Umkehrung oder einer Beibehaltung bei der R- bzw. S-Nomenklatur entspricht. Tatsächlich hängt die R- oder S-Konfiguration eines Kohlenstoffatoms von der Prioritätsreihenfolge der verschiedenen Substituenten gemäß einem Sequenzregelverfahren ab (siehe IUPAC - Nomenklatur der organischen Chemie - Ausgabe 1979 - Pergamon Press, Seiten 486-90).
  • Die Hydrolyse der Verbindung der Formel IV mit Bromwasserstoff- oder Salzsäure und Essigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol) ergibt das Halohydrin der Formel V (in welchem X=Br, Cl), welches dieselbe Konfiguration bei a und b wie die Ausgangsverbindung IV aufweist.
  • Die Verbindung der Formel V wird dann beispielsweise durch Behandlung mit Natriumhydrid in Dimethylformamid in das entsprechende Epoxid VI umgewandelt.
  • Die Reaktion zwischen dem Epoxid der Formel VI und einem Amin der Formel NHR&sub1;R&sub2; (VIII) (in welchem R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen haben) in einem Molverhältnis von 1:1 (oder mit einem leichten Überschuß des Amins) ergibt die Verbindungen der Formel I.
  • Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln wie z.B. t-Butylalkohol, Methanol, Ethanol durchgeführt.
  • Alternativ wird die Verbindung der Formel V direkt mit einem großen Überschuß des Amins VIII (wenigstens eine doppelte molare Menge bezogen auf die der Verbindung V) behandelt, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Alkoholen und Dimethylformamid oder Mischungen davon durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel VI und I verändern die Konfiguration der stereogenen Zentren a und b nicht, die folglich dieselbe Konfiguration wie die Ausgangsverbindung der Formel V (X=Br, Cl) aufweisen.
  • Alternativ kann die Hydrolysereaktion der Verbindung der Formel IV mit Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln durchgeführt werden, um die Verbindungen der Formel V zu erhalten, in welcher X=OH ist.
  • Das so erhaltene Diol wird wie schon in der oben zitierten Europäischen Patentanmeldung Nr. 0342613 beschrieben in die Verbindungen der Formel I umgewandelt.
  • Auch in diesem Fall behalten die Kohlenstoffatome a und b während der Umwandlungsreaktionen der Verbindung IV zu der Verbindung V (X--OH) und zu der Verbindung der Formel I ihre Konfiguration.
  • Die Verbindungen der Formeln III und IV sind neu. Die Verbindungen der Formel III sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Ihre besondere Struktur erlaubt es, das oben beschriebene stereoselektive Verfahren zu realisieren.
  • Die Verfügbarkeit der vier Stereoisomeren der Verbindung II erlaubt es, die Verbindungen der Formel I mit jeder möglichen Konfiguration an den Kohlenstoffatomen a und b herzustellen.
  • Beispielsweise werden ausgehend von der Verbindung der Formel II mit R-Konfiguration bei a und S-Konfiguration bei b die Verbindungen der Formel I erhalten, bei welchen a und b gleichzeitig S sind.
  • Im Gegensatz dazu werden ausgehend von der Verbindung der Formel II mit S-Konfiguration bei a und R-Konfiguration bei b die Verbindungen der Formel I erhalten, bei welchen a und b gleichzeitig R sind.
  • Andererseits werden ausgehend von der Verbindung der Formel II, bei der sowohl a als auch b in der R-Konfiguration vorliegen, die Verbindungen der Formel I erhalten, bei welchen a eine S-Konfiguration hat und b eine R-Konfiguration hat, und ausgehend von der Verbindung der Formel II, bei der sowohl a als auch b in der S-Konfiguration vorliegen, werden die Verbindungen der Formel I erhalten, bei welchen a eine R-Konfiguration hat und b eine S-Konfiguration hat.
  • Es ist wert, zu unterstreichen, daß bei dem Verfahren, welches Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, nur die Konfiguration des Kohlenstoffatoms a umgekehrt wird.
  • Weiterhin ist es dem Fachmann klar, daß ein geeignetes Keton zum Schutz der Hydroxygruppen in der Verbindung der Formel II von Aceton verschieden sein kann.
  • Tatsächlich liegt die Verwendung anderer symmetrischer Ketone wie z.B. Cyclohexanon und Diethylketon als Ketalisierungsmittel im Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Das Verfahren, welches Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, umfaßt in hohem Maße stereospezifische Reaktionen, welche Intermediate und Produkte in hoher Reinheit und mit hoher chemischer Ausbeute ergeben. Darüber hinaus erlaubt es die Vielseitigkeit des Verfahrens, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, Verbindungen der Formel I in jeder vorbestimmten Konfiguration und enantiomerenrein herzustellen.
  • Mit dem Ziel, die vorliegende Erfindung besser darzustellen, werden nun die folgenden Beispiele angegeben.
    • Beispiel 1 2-Iod-2,3-dideoxy-5,6-O-isoprodyliden-L-lyxo-hexono-1,4- lacton (Verbindung Nr. 1)
  • Eine Lösung von 3-Deoxy-5, 6-O-isopropyliden-2-O-mesyl-L- xylo-hexono-1,4-lacton (1,18 g; 4,21 mmol) und Natriumiodid (0,95 g; 6,31 mmol) in Aceton (10 ml) wurde 90 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt.
  • Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriummetabisulfit (10 ml), Wasser (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft.
  • Die Verbindung Nr. 1 (1,2 g) wurde als ein gelber Feststoff erhalten.
  • Smp. 101-103ºC
  • [α]²&sup0;D 15,40 (c=1,8% - CHCl&sub3;)
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 4,81-4,76 (m, 1H); 4,61-4,52 (m, 1H); 4,25-4,17 (m, 1H); 4,05-3,75 (m, 2H); 2,59-2,30 (m, 2H); 1,30 (5, 3H); 1,27 (5, 3H).
  • Durch ein Arbeiten in einer ähnlichen Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
    • 2-Iod-2,3-dideoxy-5,6-O-isopropyliden-D-lyxo-hexono-1,4lacton (Verbindung Nr. 2)
  • ausgehend von 3-Deoxy-5, 6-O-isopropyliden-2-O-mesyl-D-xylo hexono-1,4-lacton
  • 90% Ausbeute
  • Smp. 102-103ºC
  • [α]²&sup0;D = +15,2º (c=1,8% - CHCl&sub3;)
  • ¹H-NMR analog zu dem, das für die Verbindung Nr. 1 beschrieben wurde.
    • Beispiel 2 (4S,5S)-4,5,6-Trihydroxy-5,6-O-isopropyliden-hexansäure-1,4-lacton (Verbindung Nr. 3)
  • Eine Lösung der Verbindung Nr. 1 (21,60 g; 69,2 mmol) und Triethylamin (14,04 g; 138,7 mmol) in Ethylacetat (267 ml) wurde 48 Stunden lang bei 4 atm in einem Parr-Hydrierapparat in der Gegenwart von Palladium auf Holzkohle mit 10% (2,67 g) hydriert.
  • Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die organische Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung (3 x 50 ml) gewaschen.
  • Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck verdampft.
  • Die Verbindung Nr. 3 (11,8 g) wurde als ein braunes Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 4,55-4,46 (m, 1H, OCOCH); 4,20-4,11 (m, 1H, OCOCH-CH); VA = 4,01 - νB = 3,70 (AB-Anteil eines ABX-Systems; JAB = 8,2 Hz, JAX = 6,9 Hz, JBX = 6,4 Hz, OCH-CH&sub2;O); 2,50-2,41 (m, 2H, OCOCH&sub2;); 2,31- 1,83 (m, 2H, OCOCH&sub2;-CH&sub2;); 1,28 (s, 3H, CH&sub3;); 1,26 (s, 3H, -CH&sub3;).
  • Durch ein Arbeiten in einer ähnlichen Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
    • (4R,5R)-4,5,6-Trihydroxy-5,6-O-isoprodyliden-hexansäure-1,4-lacton (Verbindung Nr. 4)
  • ausgehend von der Verbindung Nr. 2
  • 91% Ausbeute - dunkles Öl
  • ¹H-NMR analog zu dem, das für die Verbindung Nr. 3 beschrieben wurde.
    • Beispiel 3 (4S,5S)-4,5,6-Trihydroxy-5,6-O-isopropyliden-hexansäure-1,4-lacton (Verbindung Nr. 3)
  • Eine Lösung von 2,3-Dideoxy-5,6-O-isopropyliden-L-threo-2- hexenono-1,4-lacton (1,50 g; 8,1 mmol) in Ethylacetat (30 ml) wurde bei Umgebungsdruck in der Gegenwart von Palladium auf Holzkohle mit 10% (0,1 g) bis zur theoretischen Absorption hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfemt, und die Lösung wurde bei vermindertem Druck verdampft.
  • Die Verbindung Nr. 3 (1,45 g) wurde als ein farbloses Öl erhalten.
  • ¹H-NMR analog zu dem, das in Beispiel 2 beschrieben wurde.
  • Durch ein Arbeiten in einer ähnlichen Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
    • (4S,SR)-4,5,6-Trihydroxy-5,6-O-isopropyliden-hexansäurel,4-lacton (Verbindung Nr. 5)
  • ausgehend von 2,3-Dideoxy-5,6-isopropyliden-D-erythro-2- hexenono-1,4-lacton
  • 94% Ausbeute - farbloses Öl, das sich bei 4ºC verfestigt
  • [α]²&sup0;D = +5,30 (c=5% - CHCl&sub3;)
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO): δ (ppm): 4,55-4,46 (m, 1H); 4,27- 4,18 (m, 1H); 4,07-3,65 (m, 2H); 2,52-2,44 (m, 2H); 2,31- 1,90 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 1,27 (s, 3H).
    • Beispiel 4 2,3-Dideoxy-L-erythro-hexono-1,4-lacton (Verbindung Nr. 6)
  • Kaliumhydroxid (Titer 85%; 52,81 g; 800 mmol) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 6-Brom-2,3,6- trideoxy-D-erythro-hexono-1,4-lacton (4S,4 g; 217,2 mmol) [I. Lundt et al., Synthesis, 1052-1054 (1986)] in Wasser (791 ml) zugegeben.
  • Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde sie mit einer 36%igen wäßrigen Salzsäurelösung (121 ml) angesäuert und das Lösungsmittel wurde verdampft.
  • Der feste Rückstand wurde mit Acetonitril (250 ml) gesammelt, und der anorganische feste Rückstand wurde abfiltriert.
  • Die organische Lösung wurde bei vermindertem Druck verdampft.
  • Die Verbindung Nr. 6 (31,5 g) wurde als ein braunes Öl erhalten.
  • [α]²&sup0;D = -4,4º (c=2% - Methanol)
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO): δ (ppm): 5,11 (d, 1H, JHH = 5,3 Hz); 4,70 (t, 1H, JHH = 5,7 Hz); 4,57-4,48 (m, 1H); 3,71- 3,60 (m, 1H); 3,42-3,25 (m, 2H); 2,47-2,02 (m, 2H).
    • Beispiel 5 (4R,5S)-4,5,6-Trihydroxy-5,6-O-isopropyliden-hexansäure-1,4-lacton (Verbindung Nr. 7)
  • Isopropenylmethylether (18,8 g; 260 mmol) wurde unter Rühren bei 4ºC tropfenweise zu einer Lösung der Verbindung Nr. 6 (29,23 g; 200 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,321 g) in Dimethylformamid (200 ml) zugegeben.
  • Am Ende der Zugabe wurde die Lösung 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Natriumcarbonatdecahydrat (20 g) zugegeben.
  • Die Lösung wurde 30 Minuten lang weiter gerührt.
  • Der Feststoff wurde abfiltriert und die Lösung wurde bei 50ºC bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (300 ml) gesammelt und mit Wasser (3 x 50 ml) gewaschen.
  • Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und verdampft.
  • Die Verbindung Nr. 7 (32 g) wurde als ein farbloses Öl erhalten, welches sich bei 5ºC verfestigt.
  • [α]²&sup0;D = -5,30 (c=5% - Chloroform)
  • ¹H-NMR analog zu dem, das für die Verbindung Nr. 5 beschrieben wurde.
    • Beispiel 6 6-Brom-2,3,6-trideoxy-L-erythro-hexono-1,4-lacton (Verbindung Nr. 8)
  • Eine Lösung der Verbindung Nr. 6 (1,03 g; 7,05 mmol) in 37%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (10 ml) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Methanol (16 ml) wurde zugegeben, und das Rühren wurde 20 Stunden lang fortgesetzt.
  • Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) gesammelt und bis zur Trockenheit verdampft.
  • Der Rückstand wurde mit Chloroform (15 ml) gesammelt und unter Rühren mit Natriumbicarbonat (1,0 g) behandelt.
  • Der Feststoff wurde abfiltriert, und die Lösung wurde bei vermindertem Druck bis zur Trockenheit verdampft.
  • Die Verbindung Nr. 8 (1,27 g) wurde als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Smp. 76-77ºC
  • [α]²&sup0;D = -20,1º (c=5% - Chloroform)
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 5,76 (breit d, 1H, JHH = 6 Hz, OH); 4,53-4,43 (m, 1H, COOCH); 3,84-3,74 (m, 1H, CH-OH); 3,58-3,37 (m, 2H, CH&sub2;-Br); 2,51-2,42 (m, 2H, OCOCH&sub2;); 2,25-1,98 (m, 2H, OCOCH&sub2;-CH&sub2;).
  • Ein ¹H-NMR-Test, der in der Gegenwart eines chiralen Shift- Reagenzes durchgeführt wurde [10 mg der Verbindung Nr. 8 in Deuterochloroform (0,6 ml) in der Gegenwart von Europium (hfc)&sub3;] bestätigte die Abwesenheit des 6-Brom-2,3,6-trideoxy-D-erythro-hexono-1,4-lacton-Enantiomers).
    • Beispiel 7 2,3-Dideoxy-D-erythro-hexono-1,4-lacton (Verbindung Nr. 9)
  • Sie wurde hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben, ausgehend von der Verbindung Nr. 8.
  • 98% Ausbeute - Öl
  • [α]²&sup0;D = +4,30 (c=2% - Methanol)
  • ¹H-NMR analog zu dem, das für die Verbindung Nr. 6 beschrieben wurde.
    • Beispiel 8
  • (4S,5R) -4,5,6-Trihydroxy-5,6-O-isoprodyliden-hexansäure-1,4-lacton (Verbindung Nr. 5)
  • Sie wurde hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben, ausgehend von der Verbindung Nr. 9.
  • 82% Ausbeute - farbloses Öl, welches sich bei 5ºC verfestigt.
  • [α]²&sup0;D = +5,40 (c=5% - Chloroform)
  • ¹H-NMR analog zu dem, das in Beispiel 3 beschrieben wurde.
    • Beispiel 9
  • (4S,5S)-N-(2-Chlorbenzyl)-5,6-O-isopropyliden-4,5,6-trihydroxyhexanamid (Verbindung Nr. 10)
  • Eine Mischung von der Verbindung Nr. 3 (5,03 g; 27 mmol) und 2-Chlorbenzylamin (4,21 g; 30 mmol) wurde 6 Stunden lang bei 105ºC erwärmt.
  • Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und chromatographisch auf einer Kieselgelsäule (400 g; Elutionsmittel Hexan : Aceton = 7:3) gereinigt.
  • Die Verbindung Nr. 10 (8,85 g) wurde als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Smp. 65-67ºC
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 8,40-8,32 (m, 1H); 7,59-7,25 (m, 4H); 4,31 (d, 2H, JHH = 6 Hz); 3,92-3,87 (m, 2H); 3,68-3,22 (m, 2H); 2,40-2,15 (m, 2H); 1,80-1,40 (m, 2H); 1,31 (s, 3H); 1,28 (s, 3H).
  • Durch ein Arbeiten in einer ähnlichen Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
    • (4R,5R)-N-(2-Chlorbenzyl)-5,6-O-isopropyliden-4,5,6-trihydroxyhexanamid (Verbindung Nr. 11)
  • ausgehend von der Verbindung Nr. 4
  • 97% Ausbeute - weißer Feststoff
  • Smp. 65-66ºC
  • ¹H-NMR analog zu dem, das für die Verbindung Nr. 10 beschrieben wurde.
    • Beispiel 10 (4R,5S)-N-(2-Chlorbenzyl)-5,6-O-isopropyliden-4,5,6-trihydroxyhexanamid (Verbindung Nr. 12)
  • Eine Mischung von der Verbindung Nr. 7 (32,0 g; 172 mmol) und 2-Chlorbenzylamin (25,06 g; 177 mmol) wurde 24 Stunden lang bei 105ºC erwärmt.
  • Die Mischung wurde gekühlt, und der feste Rückstand wurde aus Methylisopropylether (850 ml) kristallisiert.
  • Die Verbindung Nr. 12 (50,0 g) wurde als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Smp. 75-76ºC
  • [α]²&sup0;D = 10,30 (c=5% - Chloroform)
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO): δ (ppm): 8,35 (t, 1H, JHH = 5,5 Hz); 7,46-7,21 (m, 4H); 4,90 (breites Signal, 1H); 4,31 (d, 2H, JHH = 6 Hz); 4,00-3,90 (m, 1H); 3,82-3,71 (m, 2H); 3,37-3,28 (m, 1H); 2,42-2,16 (m, 2H); 1,94-1,36 (m, 2H); 1,29 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
  • Durch ein Arbeiten in einer ähnlichen Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
    • (4S,5R)-N-(2-Chlorbenzyl)-5,6-O-isopropyliden-4,5,6-trihydroxyhexanamid (Verbindung Nr. 13)
  • ausgehend von der Verbindung Nr. 5
  • 85% Ausbeute - weißer Feststoff
  • Smp. 75-76ºC
  • [α]²&sup0;D = +10,1º (c=5% - Chloroform)
  • ¹H-NMR analog zu dem, das für die Verbindung Nr. 12 beschrieben wurde.
    • Beispiel 11 (4R,5S)-N-Benzyl-5,6-O-isopropyliden-4,5,6-trihydroxyhexanamid (Verbindung Nr. 14)
  • Eine Mischung von der Verbindung Nr. 7 (16,0 g; 86 mmol) und Benzylamin (10,7 g; 100 mmol) wurde 6 Stunden lang bei 105ºC erwärmt.
  • Die Rückstand wurde aus Ethylacetat (100 ml) kristallisiert.
  • Die Verbindung Nr. 14 (22,4 g) wurde als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Smp. 78-79ºC
  • [α]²&sup0;D = -14,80 (c=3% - Chloroform)
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 8,3 (t, 1H, JHH = 6 Hz); 6,35-7,17 (m, 5H); 4,90 (d, 1H, JHH = 5,9 Hz, OH); 4,25 (d, 2H, JHH = 6 Hz); 4,02-3,70 (m, 3H); 3,37-3,25 (m, 1H); 3,39-2,12 (m, 2H); 1,93-1,76 (m, 1H); 1,60-1,34 (m, 1H); 1,30 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
  • Durch ein Arbeiten in einer ähnlichen Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
    • (4R,5S)-N-(2-Methoxybenzyl)-5,6-O-isopropyliden-4,5,6- trihydroxyhexanamid (Verbindung Nr. 15)
  • ausgehend von der Verbindung Nr. 7 und 2-Methoxybenzylamin
  • 81% Ausbeute - weißer Feststoff
  • Smp. 79-81ºC (Isopropanol-Isopropylether)
  • [α]²&sup0;D = -15,30 (c=5% - Chloroform)
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO): δ (ppm): 8,13 (t, 1H, JHH = 5,8 Hz, NH); 7,26-6,84 (m, 4H, Ar); 4,91 (d, 1H, JHH = 5,8 Hz, OH); 4,20 (d, 2H, JHH = 5,8 Hz, CH&sub2;-NH); 3,98-3,70 (m, OCH- CH&sub2;O); 3,80 (s, 3H, Ar-OCH&sub3;); 3,37-3,25 (m, 1H, CH-OH); 2,40-2,13 (m, 2H, CH&sub2;CO); 1,92-1,33 (m, 2H, COCH&sub2;-CH&sub2;CH); 1,28 (s, 3H, CH&sub3;O); 1,26 (s, 3H, CH&sub3;O).
    • Beispiel 12 1(R)-[1-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-5-(R)-pyrrolidinyl]-1,2-iso- propylidenethandiol (Verbindung Nr. 16)
  • Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (0,248 g; 2,2 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde unter Rühren bei -10ºC tropfenweise zu einer Lösung der Verbindung Nr. 10 (0,503 g; 1,5 mmol) und Triethylamin (0,240 g; 2,3 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) zugegeben.
  • Nach einer Stunde wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und Dimethylsulfoxid (6 ml) und Kaliumhydroxid (0,705 g; 12,6 mmol) wurden zugegeben.
  • Die Lösung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde sie mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Ethylether (3 x 20 ml) extrahiert.
  • Die organische Phase wurde mit Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck verdampft.
  • Die Verbindung Nr. 16 (0,40 g) wurde als ein dickes Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 7,50-7,20 (m, 4H); 4,78-4,27 (m, 2H); 4,40-4,30 (m, 1H); 3,98-3,48 (m, 2H); 3,68-3,60 (m, 1H); 2,41-1,80 (m, 4H); 1,35 (s, 3H); 1,21 (s, 3H).
    • Beispiel 13 1-(R)-[1-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-5-(R)-Dyrrolidinylj-1,2- ethandiol (Verbindung Nr. 17)
  • Eine Lösung der Verbindung Nr. 16 (0,7 g; 2,26 mmol) in einer 6 N Lösung von Salzsäure in Isopropanol (7 ml) wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat (5 ml) kristallisiert.
  • Die Verbindung Nr. 17 (0,6 g) wurde als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Smp. 112-114ºC
  • [α]²&sup0;D = -56,0º (c=2% - Ethanol)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7,34-7,13 (m, 4H); 5,04- 4,25 (m, 2H); 4,10-4,00 (m, 2H); 3,56-3,40 (m, 3H); 2,62- 1,80 (m, 5H).
    • Beispiel 14 1-(S)-[1-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-5-(S)-pyrrolidinyl]-1,2-iso- propylidenethandiol (Verbindung Nr. 18)
  • Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (0,259 g; 2,3 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde tropfenweise unter Rühren bei -10ºC zu einer Lösung der Verbindung Nr. 11 (0,525 g; 1,6 mmol) und Triethylamin (0,243 g; 2,4 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) zugegeben.
  • Nach einer Stunde wurde die organische Lösung mit Wasser (15 ml) und mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck verdampft.
  • Der Rückstand (0,71 g) wurde mit Dimethylformamid (10 ml) gesammelt, bei 0ºC gekühlt und unter Rühren mit Natriumhydrid 80% in Öl (0,077 g; 2,6 mmol) behandelt.
  • Nach 2 Stunden wurde die Mischung in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ether (2 x 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck verdampft.
  • Die Verbindung Nr. 18 (0,48 g) wurde als ein dickes Öl erhalten.
  • ¹H-NMR analog zu dem, das für die Verbindung Nr. 16 beschrieben wurde.
    • Beispiel 15 1-(S)-[1-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-5-(S)-pyrrolidinyl]-1,2- ethandiol (Verbindung Nr. 19)
  • Sie wurde hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben, ausgehend von der Verbindung Nr. 18.
  • 91% Ausbeute - weißer Feststoff
  • Smp. 112-113ºC
  • [α]²&sup0;D = +56,40 (c=2% - Ethanol)
  • ¹H-NMR analog zu dem, das für die Verbindung Nr. 17 beschrieben wurde.
    • Beispiel 16 (4R,5S)-N-(2-Chlorbenzyl)-4-methansulfonyloxy-5,6-O-isopropyliden-5,6-dihydroxyhexanamid (Verbindung Nr. 20)
  • Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (36,4 g; 318 mmol) in Methylenchlorid (80 ml) wurde tropfenweise unter Rühren bei -10ºC zu einer Lösung der Verbindung Nr. 12 (73,9 g; 225 mmol) und Triethylamin (41,5 g; 410 mmol) in Methylenchlorid (740 ml) zugegeben.
  • Nach einer Stunde wurde die organische Lösung mit Wasser (300 ml) und mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (200 ml) gewaschen.
  • Sie wurde bei vermindertem Druck über Natriumsulfat getrocknet.
  • Die Verbindung Nr. 20 (91 g) wurde als ein blaßgelbes Öl erhalten, welches ohne weitere Reinigung für den nachfolgenden Schritt verwendet wurde.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7,41-7,28 (m, 4H); 6,11 (m, 1H); 4,81-4,32 (m, 1H); 4,60-4,40 (m, 2H); 4,24-4,13 (m, 1H); 4,08-3,80 (m, 2H); 3,05 (5, 3H); 2,45-2,37 (m, 2H); 2,20-1,74 (m, 2H); 1,40 (s, 3H); 1,31 (s, 3H).
    • Beispiel 17 1-(R)-[1-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-5-(S)-pyrrolidinyl]-1,2-isoprodylidenethandiol (Verbindung Nr. 21)
  • Eine Lösung der Verbindung Nr. 20 (91 g; 225 mmol) in Dimethoxyethan (300 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Suspension von gepulvertem NaOH (45,1 g; 1,13 mmol) in Dimethoxyethan (462 ml) zugegeben.
  • Die Suspension wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert und die organische Lösung wurde bei vermindertem Druck verdampft.
  • Der Rückstand wurde mit Ethylether (400 ml) gesammelt, mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck verdampft.
  • Die Verbindung Nr. 21 (65,1 g) wurde als ein gelbes Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 7,48-7,12 (m, 4H); 4,80-4,50 (m, 2H); 4,12-3,92 (m, 2H); 3,60-3,43 (m, 2H); 2,41-2,00 (m, 3H); 1,68-1,50 (m, 1H); 1,18 (s, 3H); 1,13 (s, 3H)
    • Beispiel 18 1-(R)-[1-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-5-(S)-pyrrolidinyl]-1,2- ethandiol (Verbindung Nr. 22)
  • Sie wurde hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben, ausgehend von der Verbindung Nr. 21.
  • 92% Ausbeute - weißer Feststoff
  • Smp. 115-116ºC
  • [α]²&sup0;D = +53,20 (c=1% - Ethanol)
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 7,46-7,15 (m, 4H); 4,92 (d, 1H, JHH = 4,8 Hz); 4,41-4,82 (m, 2H); 4,60 (t, 1H, JHH = 5,3 Hz); 3,64-3,50 (m, 2H); 3,38-3,33 (m, 2H); 2,43-2,81 (m, 4H).
    • Beispiel 19 1-(S)-[1-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-5-(R)-pyrrolidinyl)-1,2- ethandiol (Verbindung Nr. 23)
  • Sie wurde hergestellt wie in den Beispielen 16, 17, 18 für das entsprechende Enantiomer beschrieben, ausgehend von der Verbindung Nr. 13.
  • 80% Ausbeute - weißer Feststoff
  • [α]²&sup0;D = 53,00 (c=1% - Ethanol)
  • ¹H-NMR analog zu dem, das für die Verbindung Nr. 22 beschrieben wurde.
    • Beispiel 20 1-(R)-[1-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-5-(S)-Dyrrolidinyl]-2-bromethanol (Verbindung Nr. 24)
  • Eine Suspension der Verbindung Nr. 21 (65,1 g; 210 mmol) in 37%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (318 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Dann wurde Methanol (637 ml) zugegeben, und das Rühren wurde 24 Stunden lang fortgesetzt.
  • Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck verdampft.
  • Der Rückstand wurde in Ethylether (400 ml) gelöst, mit Wasser (2 x 150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck verdampft.
  • Die Verbindung Nr. 24 (64,3 g) wurde als ein blaßgelbes Öl erhalten, welches ohne weitere Reinigung in dem nachfolgenden Schritt verwendet wurde.
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 7,48-7,18 (m, 4H); 4,80-4,41 (m, 2H); 3,82-3,52 (m, 1H); 3,61-3,47 (m, 3H); 2,48-1,80 (m, 4H).
    • Beispiel 21 1-(S)-1-(2-Chlorbenzyl)-5-[2-(R)-oxyranyl]-2-pyrrolidinon (Verbindung Nr. 25)
  • Natriumhydrid 80% in Öl (7,4 g; 247 mmol) wurde unter Rühren bei 0ºC portionsweise zu einer Lösung der Verbindung Nr. 24 (68,4 g; 206 mmol) in Dimethylformamid (320 ml) zugegeben.
  • Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser mit 4ºC (1600 ml) gegossen und mit Ethylether (3 x 350 ml) extrahiert.
  • Die organische Phase wurde mit Wasser (300 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck verdampft.
  • Der feste Rückstand wurde aus Isopropylether (1000 ml) kristallisiert.
  • Die Verbindung Nr. 25 (42,3 g) wurde als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Smp. 75-76ºC
  • [α]²&sup0;D = +80,2º (c=1,7% - Ethanol)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7,37-7,11 (m, 4H); 5,00- 4,47 (m, 2H); 3,18-3,08 (m, 1H); 2,92-2,85 (m, 1H); 2,72- 2,36 (m, 4H); 2,27-1,81 (m, 2H).
    • Beispiel 22 1(S)-[1-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-5-(S)-pyrrolidinyl]-2-di- (R,R)-sec-butylaminoethanol (Verbindung Nr. 26)
  • Eine Lösung der Verbindung Nr. 25 (15,4 g; 61 mmol) und (R,R)-di-sec-Butylamin (8,1 g; 63 mmol) in n-Butanol (50 ml) wurde 140 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
  • Dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft.
  • Der Rückstand wurde mit Ethylether (200 ml) gesammelt und mit 5%iger Salzsäure (200 ml) extrahiert.
  • Die wäßrige Phase wurde mit Holzkohle entfärbt, mit Kaliumcarbonat basisch auf pH 10 eingestellt und mit Ethylether (200 ml) extrahiert.
  • Die etherische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, bei vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde aus Hexan (50 ml) kristallisiert.
  • Die Verbindung Nr. 26 (17,1 g) wurde als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Smp. 72-73ºC
  • [α]²&sup0;D = -64,6º (c=1% - Methanol)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7,36-7,12 (m, 4H, Ar); νA = 4,92 - νB = 4,63 (AB-System; JAB = 15,6 Hz); 4,00 (breites Signal, 1H, OH); 3,66-3,54 (m, 2H, CH-CH); 2,60- 1,80 (m, 8H, NCO-CH&sub2;-CH&sub2; und CH&sub2;-N-CH&sub2;); 1,45-1,12 (m, 4H, 2CH&sub2;-CH&sub3;); 1,80 (d, 6H, JHH = 6,4 Hz, 2CH&sub3;-CH); 0,84 (t, 6H, JHH = 7,1 Hz, 2CH&sub3;-CH&sub2;).
    • Beispiel 23 1-(S)-[1-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-5-(S)-pyrrolidinyl1-2-dimethylaminoethanol (Verbindung Nr. 27)
  • Eine Lösung der Verbindung Nr. 24 (3,3 g; 10 mmol) und Dimethylamin (0,99 g; 22 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (30 ml) gesammelt, mit Natriumcarbonat basisch auf pH 10 eingestellt und mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert.
  • Die organische Phase wurde mit Wasser (15 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum verdampft, um einen Rückstand zu ergeben, welcher aus Isopropylether (12 ml) kristallisiert wurde.
  • Die Verbindung Nr. 27 (2,61 g) wurde als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Smp. 74-75º
  • [α]²&sup0;D = +3,90 (c=1% - Methanol)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7,35-7,11 (m, 4H, Ar); νA = 4,93 - νB = 4,60 (AB-System; JAB = 15,7 Hz); 3,77 (breites Signal, 1H, OH); 3,74-3,64 (m, 1H, CHOH); 3,58- 3,50 (m, 1H, CHN); 2,55-2,28 (m, 2H, CH&sub2;CO); 2,25-1,74 (m, 4H, CH&sub2;N und -COCH&sub2;-CH&sub2;); 2,16 (s, 6H, (CH&sub3;)&sub2;N).
  • Durch ein Arbeiten in einer ähnlichen Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
    • 1-(S)-[1-(2-Chlorbenzyl)-2-oxo-5-(S)-pyrrolidinyl]-2-(1pideridyl)-ethanol (Verbindung Nr. 28)
  • ausgehend von der Verbindung Nr. 24 und Piperidin
  • 86% Ausbeute - dickes Öl
  • [α]²&sup0;D = -7,3º (c=1% - Methanol)
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 7,33-7,10 (m, 4H); 5,00-4,56 (m, 2H); 3,76-3,66 (m, 1H); 3,57-3,47 (m, 1H); 2,55-2,36 (m, 4H); 2,26-1,71 (m, 6H); 1,57-1,32 (m, 6H).
    • Beispiel 24 1-(R)-[1-Benzyl-2-oxo-5-(S)-Dyrrolidinyl]-1,2-isoprodylidenethandiol (Verbindung Nr. 29)
  • Sie wurde hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben, ausgehend von der Verbindung Nr. 14.
  • 67% Ausbeute - blaßgelbes Öl
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 7,38-7,20 (m, 5H); 4,85-4,25 (m, 2H); 4,17-3,40 (m, 4H); 2,45-1,44 (m, 4H); 1,25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H).
    • Beispiel 25 1-(R)-[1-Benzyl-2-oxo-5-(S)-pyrrolidinyl]-ethandiol (Verbindung Nr. 30)
  • Sie wurde hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben, ausgehend von der Verbindung Nr. 29.
  • 15 84% Ausbeute - weißer Feststoff
  • Smp. 69-71ºC (Ethylacetat)
  • [α]²&sup0;D = +100º (c=2% - Ethanol)
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 7,36-7,16 (m, 5H); 4,91 (d, 1H, JHH = 5,1 Hz); 4,90-4,15 (m, 2H); 4,47 (t, 1H, JHH = 5,4 Hz); 3,65-3,55 (m, 1H); 3,51-3,42 (m, 1H); 3,38-3,32 (m, 2H); 2,44-2,09 (m, 2H); 2,02-1,75 (m, 2H).
    • Beispiel 26 1-(R)-[1-Benzyl-2-oxo-5-(S)-pyrrolidinyl]-2-brom-ethanol (Verbindung Nr. 31)
  • Sie wurde hergestellt wie in Beispiel 20 beschrieben, ausgehend von der Verbindung Nr. 29.
  • 90% Ausbeute - blaßgelbes Öl
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 7,40-7,18 (m, 5H); 4,81-4,22 (m, 2H); 3,86-3,76 (m, 1H); 3,57-3,40 (m, 3H); 2,43-1,73 (m, 4H).
    • Beispiel 27 (5S)-1-Benzyl-5-[2-(R)-oxyranyl]-2-Dyrrolidinon (Verbindung Nr. 32)
  • Sie wurde hergestellt wie in Beispiel 21 beschrieben, ausgehend von der Verbindung Nr. 31.
  • 87% Ausbeute - weißer Feststoff
  • [α]²&sup0;D = +121,7º (c=2% - Ethanol)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7,37-7,18 (m, SH); 5,00- 4,23 (m, 2H); 3,10-3,00 (m, 1H); 2,91-2,84 (m, 1H); 2,76- 2,71 (m, 1H); 2,61-2,31 (m, 3H); 2,19-1,74 (m, 2H).
    • Beispiel 28 1-(S)-[1-Benzyl-2-oxo-5-(S)-pyrrolidinyl]-2-di-(R,R)-secbutylaminoethanol (Verbindung Nr. 33)
  • Sie wurde hergestellt wie in Beispiel 22 beschrieben, ausgehend von der Verbindung Nr. 32.
  • 70% Ausbeute - weißer Feststoff
  • Smp. 54-55ºC (Hexan)
  • [α]²&sup0;D = -57,60 (c=2% - Ethanol)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7,34-7,16 (m, 5H); 4,86- 4,46 (m, 2H); 4,07 (breites Signal, 1H, OH); 3,62-3,48 (m, 2H); 2,53-2,25 (m, 5H); 2,16-1,70 (m, 3H); 1,46-1,12 (m, 4H); 0,87 (d, 6H, JHH = 6,5 Hz); 0,84 (t, 6H, JHH = 7,1 Hz).
    • Beispiel 29 (4R,5S)-N-(2-Methoxybenzyl)-4-methansulfonyloxy-5,6-O-isopropyliden-5,6-dihydroxyhexanamid (Verbindung Nr. 34)
  • Sie wurde hergestellt wie in Beispiel 16 beschrieben, ausgehend von der Verbindung Nr. 15.
  • 98% Ausbeute - farbloses Öl
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 8,20 (m, 1H); 7,28-6,84 (m, 4H); 4,72-4,65 (m, 1H); 4,31-4,18 (m, 3H); 4,08-3,71 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,20 (5, 3H); 2,36-2,27 (m, 2H); 2,02-1,70 (m, 2H); 1,34 (5, 3H); 1,26 (5, 3H).
    • Beispiel 30 1-(R)-[1-(2-Methoxybenzyl)-2-oxo-5-(S)-pyrrolidinyl]-1,2- isoprodylidenethandiol (Verbindung Nr. 35)
  • Sie wurde hergestellt wie in Beispiel 17 beschrieben, ausgehend von der Verbindung Nr. 34.
  • 83% Ausbeute - blaßgelbes Öl
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm): 7,28-6,82 (m, 4H); 4,70-4,36 (m, 2H); 4,18-4,10 (m, 1H); 3,97-3,44 (m, 3H); 3,79 (s, 3H); 2,45-1,50 (m, 4H); 1,20 (5, 6H).
    • Beispiel 31 (5S)-1-(2-Methoxybenzyl)-5-[2-(R)-oxyranyl]-2-pyrrolidinon (Verbindung Nr. 36)
  • Sie wurde hergestellt wie in den Beispielen 20 und 21 beschrieben, ausgehend von der Verbindung Nr. 35.
  • 77% Ausbeute - weißer Feststoff
  • Smp. 91-93ºC (Isopropylether)
  • [α]²&sup0;D = +88,10 (c=2% - Ethanol)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7,24-6,80 (m, 4H, Ar); νA = 4,88 - νB = 4,37 (AB-System; JAB = 15,6 Hz, CH&sub2;-Ar); 3,80 (s, 3H, OCH&sub3;); 3,25-3,14 (m, 1H, N-CH-CH&sub2;); 2,97-2,95 (m, 1H, NCH-CH); 2,71-2,30 (m, 4H, NCOCH&sub2; und NCHCH-CH&sub2;); 2,20- 1,76 (m, 2H, NCOCH&sub2;-CH&sub2;).
    • Beispiel 32 1(S)-[1-(2-Methoxybenzyl)-2-oxo-5-(S)-pyrrolidinyl1-2-di- (R,R)-sec-butylaminoethanol (Verbindung Nr. 37)
  • Sie wurde hergestellt wie in Beispiel 22 beschrieben, ausgehend von der Verbindung Nr. 36.
  • 78% Ausbeute - weißer Feststoff
  • Smp. 77-79ºC (Isopropylether)
  • [α]²&sup0;D = -63,1º (c=1% - Methanol)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm): 7,24-6,80 (m, 4H, Ar); νA = 4,81 - νB = 4,42 (AB-System; JAB = 15,3 Hz, CH&sub2;-Ar); 3,84 (breites Signal, 1H, OH); 3,80 (s, 3H, OCH&sub3;); 3,74-3,63 (m, 2H, CH-CH); 2,55-1,80 (m, 8H, NCOCH&sub2;CH&sub2; und CH&sub2;-N-CH&sub2;); 1,45-1,12 (m, 4H, CH&sub2;-CH&sub3;); 0,88 (d, 6H, JHH = 6,2 Hz, 2CH&sub3;-CH); 0,83 (t, 6H, JHH = 7 Hz, 2C11&sub3;-CH&sub2;).

Claims (5)

1. Stereoselektives Verfahren zur Herstellung irgendeines Stereoisomeren der Verbindungen der Formel
wobei
R ein Phenyl ist, welches gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, welche ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxyl, Halogen, CF&sub3;;
R&sub1; und R&sub2; gleich oder voneinander verschieden ein lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, ein C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl sind; oder
R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom an welchem sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher ferner 1 oder 2 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen;
a und b die asymmetrischen Kohlenstoffatome markieren,
welches Verfahren folgende Schritte umfaßt:
- die Transformation der Verbindung der Formel II
in welcher a und b die oben erwähnten Bedeutungen besitzen,
zu der Verbindung der Formel III
in welcher R, a und b die oben erwähnten Bedeutungen besitzen,
durch Umsetzen mit einem geeigneten Benzylamin der Formel RCH&sub2;NH&sub2; (VII), in welchem R die oben erwähnten Bedeutungen besitzt, unter Erhalt der Konfiguration der Kohlenstoffatome a und b
- die nachfolgende Cyclisierung der Verbindung der Formel III zu der Verbindung der Formel
in welcher R, a und b die oben erwähnten Bedeutungen besitzen,
durch Umwandlung der Hydroxylgruppe in a zu dem entsprechenden Mesyl-Derivat und anschließendem Ringschluß in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln und in Gegenwart einer Base, unter Inversion der Konfiguration des Kohlenstoffatoms a und Erhalt der Konfiguration des Kohlenstoffatoms b;
- die Hydrolyse der Verbindung der Formel IV mit Säuren in einem geeigneten Losungsmittel oder einer geeigneten Lösungsmittelmischung, um die Verbindung der Formel
zu erhalten, in welcher X ein Wasserstoff- oder ein Chlor- oder Bromatom ist, und R, a und b die oben erwähnten Bedeutungen besitzen,
unter Erhalt der Konfiguration der Kohlenstoffatome a und b;
- der Epoxidation der Verbindung der Formel V, um die Verbindung der Formel
zu erhalten, in welcher R, a und b die oben erwähnten Bedeutungen besitzen;
unter Erhalt der Konfiguration der Kohlenstoffatome a und b;
- der anschließenden Umsetzung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel VI mit einem substituierten Amin der Formel HNR&sub1;R&sub2; (VIII), in welchem R&sub1; und R&sub2; die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Lösungsmittelmischung, um unter Erhalt der Konfiguration der Kohlenstoffatome a und b die Verbindung der Formel I zu erhalten.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, in welchem das Mesyl-Derivat der Verbindung der Formel III nicht aus der Reaktionsumgebung isoliert wird, sondern zu der Verbindung der Formel IV umgewandelt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, in welchem das substitu ierte Amin VIII mit dem Epoxid der Formel VI in einem Molverhältnis von 1:1 oder mit einem leichten Überschuß des Amins umgesetzt wird, um unter Erhalt der Konfiguration der Kohlenstoffatome a und b die Verbindung der Formel I zu erhalten.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, in welchem die Verbindung der Formel V, in welcher X = Br, Cl ist, direkt mit dem Amin VIII behandelt wird, dessen Molmenge mindestens doppelt so groß wie die der Verbindung V ist, um unter Erhalt der Konfiguration der Kohlenstoffatome a und b die Verbindung der Formel I zu erhalten.
5. Stereoisomer einer Verbindung der Formel
n welcher
R ein Phenyl ist, welches gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, welche ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxyl, Halogen, CF&sub3;;
a und b das asymmetrische Kohlenstoffatom markieren.
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