DE10112925A1 - Verwendung von Zuckerphosphaten, Zuckerphosphatanalogen, Aminosäuren, Aminosäureanalogen zur Modulation von Transaminasen und/oder der Assoziation p36/Malat Dehydrogenase - Google Patents

Verwendung von Zuckerphosphaten, Zuckerphosphatanalogen, Aminosäuren, Aminosäureanalogen zur Modulation von Transaminasen und/oder der Assoziation p36/Malat Dehydrogenase

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Abstract

Die Erfindung lehrt die Verwendung einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus "Zuckerphosphaten, Zuckerphosphatanalogen, Aminosäuren, Aminosäureanalogen und Mischungen solcher Substanzen", zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Gewichtsreduktion und/oder zur Prävention von Spätschäden bei Diabetes melitus durch Modulation der Assoziation p36/Malat Dehydrogenase und/oder von Transaminasen.

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Substanzen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Modulation von Transaminasen oder des p36/Malat Dehydrogenase Komplexes.
Hintergrund der Erfindung.
Ein in Wohlstandgesellschaften weitverbreitetes Problem liegt in dem fehlernährungsbedingten Übergewicht vieler Menschen. Übergewicht führt zu manigfaltigen gesundheitlichen Problem, angefangen mit Herz/Kreislauf Problemen und endend mit orthopädischen Befunden. Es gibt die verschiedensten Ansätze zur Bekämpfung des Übergewichts bzw. zur Gewichtsreduktion übergewichtiger Personen. Praktisch allen Ansätzen ist ein rein dietätisches Element gemeinsam. Dies bedeutet, daß die Person innerhalb eines überwachten Zeitraumes eine reduzierte Menge an Kalorien zu sich nimmt und, ggf. unterstützt durch Bewegungstherapien, gespeichertes Fett abbaut. Allen diesen Ansätzen ist gemeinsam, daß nach Ablauf des überwachten Zeitraumes die Personen in aller Regel zu den falschen Ernährungs- und sonstigen Lebensgewohnheiten zurückkehren mit der Folge einer subsequenten Gewichtszunahme. Man spricht von einem Jo-jo-Effekt.
Bei Diabetes mellitus Patienten ist ein wesentliches gesundheitliches Problem, daß im Verlauf der Krankheit Spätschäden in Form von insbesondere Gefäßschaden auftreten. Diese sind irreversibel. Ursache der Gefäßschaden ist eine krankheitsbedingt erhöhte Produktion von Peroxiden im Rahmen der Verstoffwechselung über den Malat-Aspartat-Shuttle.
Stand der Technik
Beispielsweise aus der Literaturstelle Eigenbrodt, E. et al., Biochemical and Molecular Aspects of selected Cancers, 2 : 311ff. (1996) sind verschiedene Stoffwech­ selmechanismen der Zelle bekannt, über die glycoly­ tischer Wasserstoff aus dem Cytosol in die Mitochondrien transportiert wird. Diese sind der Glyc­ erol 3-Phosphat Shuttle, der Malat-Aspartat-Shuttle und der Citrat-Shuttle. In ausdifferenzierten Geweben sind alle drei Schuttles aktiv. Der Glycerol 3-Phosphat Shuttle wird sehr stark durch Thyroxin stimuliert. Dies führt zu einer starken Zunahme des Energieumsatzes bei Schilddrüsen-Überfunktion. Bei Tumorzellen ist der Glycerol 3-Phosphat-Schuttle immer abgeschaltet. Demnach kann innerhalb der Glycolyse in der Glycerinaldehyd 3-Phosphat Dehydrogenase Reaktion entstehender Wasserstoff entweder über den Glycerol 3-Phosphat Shuttle oder den Malat-Aspartat Shuttle in die Mitochondrien transportiert werden, wo er ver­ brannt wird. Bei Transport über den Glycerol 3-Phosphat Shuttle werden 2 Mole ATP je Mol Wasserstoff erzeugt. Bei Transport über den Malat- Aspartat Shuttle werden 3 Mole ATP je Mol Wasserstoff erzeugt. Letzterer Shuttle arbeitet somit mit höherer Energieausbeute. Weiterhin ist bekannt, daß die Malat Dehydrogenase sowie Transaminasen Bestandteile des Malat-Aspartat Shuttles sind.
Aus der Literaturstelle Mazurek, S. et al., J. Cell. Physiol. 167: 238-250 (1996) ist es bekannt, daß die Malat Dehydrogenase in einer Zelle in drei Formen vor­ liegt, einer mitochondralen Form, welche das reife mitochondrale Isoenzym und seinen Vorläufer umfaßt, einer cytosolischen Form und einer Form in Assoziation mit dem Protein p36 (Phosphoprotein 36). Bei letzerer Form handelt es sich um den Vorläufer des mitochon­ dralen Isoenzymes, welches durch die Assoziation mit p36 im Cytosol gehalten wird. Die Assoziation fördert den Wasserstofftransport über den Malat Aspartat Shuttle.
Die vorstehenden Erkenntnisse sind in dem Stand der Technik regelmäßig im Zusammenhang mit transforma­ tionsbedingten Besonderheiten des Zellstoffwechsels in Tumorgewebe gewonnen worden. Andere krankheitsmäßigen Zusammenhänge sind nicht angesprochen.
Technisches Problem der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt das technische Problem zu Grunde, Wirkstoffe anzugeben, welche in der Lage sind, eine Verstoffwechselung von Nahrungsmitteln so zu steuern, daß Übergewicht verhindert bzw. abgebaut und Spätschäden bei Diabetes mellitus vermieden werden.
Grundzüge der Erfindung
Zur Lösung dieses technischen Problems lehrt die Er­ findung die Verwendung einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "Zuckerphosphate, Zuckerphos­ phatanaloge, Aminosäuren, Aminosäureanaloge, und Mischungen solcher Substanzen" zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Gewichtsreduktion und/oder zur Prävention von Spätschäden bei Diabetes mellitus durch Modulation der Assoziation p36/Malat Dehydrogenase und/oder von Transaminasen.
Die Erfindung beruht einerseits auf der Erkenntnis, daß die genannten Stoffe die Assoziation p36/Malat Dehydrogenase im Cytosol auflösen mit der Folge, daß das Isoenzym in die Mitochondrien wandert, wo es dem cytosolischen Teil des Malat-Aspartat Shuttles ent­ zogen ist. Die Folge ist, daß die Verstoffwechselung von Nahrungsmitteln hin zum Glycerol 3-Phosphat Shut­ tle getrieben wird, welcher einerseits in der Ener­ gieausbeute geringer ist und andererseits zu weniger Peroxiden führt. Es wird folglich eine vorgegebene Menge an aufgenommenen Nahrungsmitteln weniger ef­ fizient verstoffwechselt. Die behandelte Person nimmt daher bei unveränderter Nahrungsaufnahme ab bzw. hält ein reduziertes Gewicht. Zudem werden Schäden durch Diabetes mellitus - übergewichtige Personen sind hier zudem eine Gruppe mit erhöhtem Erkrankungsrisiko - vermieden. Die Erfindung beruht weiterhin auf der Erkenntnis, daß die genannten Stoffe gleichzeitig Transaminasen zu hemmen vermögen, i. e. daß ein syner­ gistischer Effekt in dem Shift zum Glycerol 3-Phosphat Shuttle eintritt.
Der Begriff der Analoge bezeichnet Verbindungen, welche sich strukturell aus natürlichen Aminosäuren bzw. Zuckern herleiten lassen, i. e. von diesen ver­ schieden sind, welche jedoch die gleiche oder eine noch stärkere Modulation der p36/Malat Dehydrogenase Assoziation und/oder Transaminase-Hemmung bewirken, als die zugrundeliegende natürliche Substanz. Ein Ana­ log kann insbesondere ein Derivat darstellen, i. e. eine natürlicherweise vorliegende funktionelle Gruppe oder ein H-Atom können durch eine andere, nicht­ natürlicherweise vorkommende Gruppe ersetzt sein. Dies betrifft sowohl Seitenketten als auch die Kernstruk­ tur; so kann die Carboxylgruppe einer Aminosäure ins­ besondere durch eine Nitrilgruppe ersetzt sein. Im Falle der Zuckerphosphatanaloge kann eine Phosphat­ gruppe durch eine -CN Gruppe ersetzt sein. Es ist auch möglich, mehrere Phosphatgruppen jeweils durch eine -CN Gruppe zu ersetzen.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
Im Rahmen der Erfindung sind diverse, nicht beschränk­ ende Ausführungsformen möglich. So kann eine er­ findungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mehrere verschiedene erfindungsgemäß eingesetzte Verbindungen enthalten. Weiterhin kann eine erfindungsgemäße phar­ mazeutische Zusammensetzung zusätzlich einen von einem erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoff verschiedenen Wirkstoff enthalten. Dann handelt es sich um ein Kom­ binationspräparat. Dabei können die verschiedenen eingesetzten Wirkstoffe in einer einzigen Dar­ reichungsform präpariert sein, i. e. die Wirkstoffe sind in der Darreichungsform gemischt. Es ist aber auch möglich, die verschiedenen Wirkstoffe in räumlich getrennten Darreichungsformen gleicher oder ver­ schiedener Art herzurichten.
Ein Kombinationspräparat kann beispielsweise im Rahmen der Insulintherapie bei Diabetes mellitus eingerichtet sein. Dabei ist das Insulin in Mischung mit einer oder mehreren erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen zur i. m. Applikation hergerichtet. Es versteht sich, daß die dabei eingesetzte Verbindung bei i. m. Applikation gewebeverträglich sein sollte, insbesondere keine Gewebereizungen verursachen sollte.
Bei der erfindungsgemäßen Indikation zur Gewichtsre­ duzierung kann die eingesetzte Verbindung auch als Lebensmittelzusatzstoff eingesetzt sein. Dabei werden spezielle diätetische Lebensmittel geschaffen, welchen die Verbindung oder die Verbindungen in definierten Konzentrationen beigegeben sind. Wünschenswert ist die Auswahl von Verbindungen, welche möglichst gesch­ macksneutral sind.
Hinsichtlich des erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffes ist es möglich, daß die Substanz aus­ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "Serin, Cy­ closerin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Methionin, Cystein, Aminoisobutyrat, Aminooxyacetat, Chba, Fructose-1,6-bisphosphät, Glycerat-2,3-bisphosphat, Glycerat-3-Phosphat, Ribose-1,5-bisphosphat, Ribulose-1,5-bisphosphat und Mischungen solcher Sub­ stanzen. Chba steht für 2-Cyano-3-hydroxyl-but-2- (4-trifluoromethyl-phenyl)-amid.
Die Substanz ist bevorzugterweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel I und Mischungen solcher Verbindungen,
wobei a und b gleich oder verschieden sein können und Werte von 0 oder 1 haben,
wobei R1 = = H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist,
wobei R2 = -H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Mercaptoalkyl, C1-C8-Ether, C1-C8-Thioether, C1-C8-Aminoalkyl, mit C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Phenyl, -CONHX2 oder -CNHNHX2 N-substituiertes C1-C8-Aminoalkyl, mit -Hal und/oder -OX1 substituiertes Aryl, -OX1, -SX1, -COO-, - (CH2)n-COOX1 oder -COOX1 ist mit X1 = -H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, und mit n = 1-8,
wobei R3 = -CN, -C = N-X2, -COO-, -COOX2, -C0-X2, -CO-NHX2 mit X2 = -H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist,
wobei R4 = -H, -O-P, =O, -Aryl, -NHY oder -CO-NHZ ist mit Y = -H, -CO-R (R = C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl oder -NHA, mit A = H oder C1-C18-Alkyl, -Cylcolalkyl oder -Aryl) und Z = Phenyl, Naphtyl, mit -Hal und/oder -O-Hal und/oder CAoHalm und/oder -N-CO-CAoHalm und/oder C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Phenyl oder mit -Hal und/oder -O-Hal und/oder C1-C8-Alkyl, -Cy­ cloalkyl oder -Aryl substituiertes Naphtyl (Hal = -F, -Cl, oder -Br), wobei m = 1-3 und o = 3-m,
wobei a und b der Anzahl verbleibender Kohlenstoff­ valenzen bei C1 und C2 entsprechen,
wobei über R3 ein Ringschluß nach C1 unter Eliminierung von X1 in R2 und X2 in R3 eingerichtet sein kann.
Besonders bevorzugte Substanzen sind dadurch gekenn­ zeichnet, daß
a = 1 und b = 0,
R1 = -H
R2 = -H, C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder Aryl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Mercaptoalkyl, C1-C8-Aminoalkyl, N-substituiertes C1-C8-Aminoalkyl, substituiertes Aryl, -OX1, -SX1,
R3 = -CN,
R4 = =O.
Es handelt sich bei diesen besonders bevorzugten Stof­ fen typischerweise um 2- bzw. α-Oxonitrile. Diese Sub­ stanzen sind Aminosäureanaloge mit hoher Wirksamkeit.
Ha kann auch durch -SH oder -SR2 ersetzt sein. Mit dem Ringschluß über R3 kann auch ein homo- oder heteroa­ tomarer aromatischer Ring umfassend C1 und C2 gebildet sein, welcher weitere Substituenten aus den vorstehend beschriebenen Gruppen, beispielsweise homo- oder het­ proaromatische Aromatenringe (substituiert oder unsub­ stituiert), trägt.
Im Zusammenhang mit Cycloalkyl- und Aryl-Gruppen ist anzumerken, daß hiermit sowohl homo- als auch hetero­ atomare aromatische Gruppen gemeint sind. Beispiele für heterocyclische Gruppen sind: Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Isopyrrolyl, 3-Isopyrrolyl, Pyrazolyl, 2-Isoimidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoaxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidi­ nyl, Pyridazinyl, Piperazinyl, Triazinyl, Oxazinyl, Indenyl, Benzofurnyl, Benzothiofuranyl, Indolyl, Isoindazolyl, Benzoxazolyl, wobei die genannten Grup­ pen teilweise hydriert sein können. Die genannten Gruppen können auch unter Ringbildung mit Einbindung von C1 in den Ring gebildet sein.
Folgend werden beispielhaft konkrete Verbindungen 1 bis 42 angegeben.
Als Gegenionen für ionische Verbindungen nach Formel I kommen beispielsweise Na+, K+, Li+ oder Cyclohexylammonium in Frage.
Die mit erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen hergestellten Arzneimittel können oral, intramuskulär, periartikulär, intraartikulär, intravenös, intraperitoneal, subkutan oder rektal verabreicht werden. Besonders bevorzugt ist jedoch die intravenöse Verabreichung, insbesondere im Falle vom Chba bzw. Aminooxyacetat (NH2-CO-COOH) oder die orale Verabreichung.
Die Erfindung lehrt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet ist, daß mindestens eine erfindungsgemäß verwendete Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.
Schließlich lehrt die Erfindung ein Kombinationspräparat zur Behandlung von Diabetes mellitus enthaltend Insulin und eine oder mehrere erfindungsgemäß eingesetzte Verbindungen sowie ein dietätisches Lebensmittel enthaltend eine oder mehrere erfindungsgemäß eingesetzte Verbindungen.
Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungs­ formen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden.
Als Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuß- oder Sesamöl, Polyethylenglykole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, z. B. Glycerin, genannt.
Vorzugsweise werden die Arzneimittel in Dosierungs­ einheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 1 bis 5000 mg, bevorzugt 50 bis 1000 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,3 bis 300 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, betragen.
Für die Behandlung eines erwachsenen, 50 bis 100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind Tagesdosen von 20 bis 5000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 100 bis 500 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von lediglich Ausführungsformen darstellenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 Mittel zur Gewichtsreduzierung
Es wird eine Mischung aus Aminooxyacetat und üblichen ga­ lenischen Hilfstoffen zu Tabletten verpreßt, wobei die Mengenverhältnisse mit der Maßgabe gewählt sind, daß eine Tablette 750 mg Aminooxyacetat enthält.
Eine zu behandelnde Person (70 kg) nimmt unmittelbar vor jeder Nahrungsaufnahme eine der vorstehenden Tabletten mit Flüssigkeit zu sich (3 × täglich eine Tablette). Die Nahrungsaufnahme erfolgt nach den normalen Gewohnheiten der Person.
Innerhalb einer Behandlungsdauer von 4 Wochen zeigt sich ein Gewichtsverlauf erfindungsgemäß behandelter Personen, welcher dem Gewichtsverlauf einer Kontrollgruppe ent­ spricht, deren Nahrungsaufnahme gegenüber der Probanden­ gruppe um ca. 15 bis 20% reduziert ist.
Beispiel 2 Diätetisches Lebensmittel
Es wird eine sogenannte Halbfettmargarine aus pflanzlichen Fetten, Wasser und üblichen Emulgatoren und Hilfsstoffen sowie Farbstoffen hergestellt. Auf 100 Gewichtsteile Margarine werden 2,5 Gewichtsteile Aminooxyacetat homogen beigemischt und die erhaltene Mischung wird endverpackt.
Beispiel 3 Kombinationspräparat zur Behandlung von Diabe­ tes mellitus
Es wird eine übliche Insulin Injektionslösung hergestellt und auf 10 Gewichtsteile dieser Lösung werden 0,25 Ge­ wichtsteile Aminooxyacetat beigemischt und in Ampullen in üblichen Insulindosen abgepackt. Das so erhaltene Kombina­ tionspräparat wird von einem Patienten nach Maßgabe des für diesen Patienten festgelegten Insulin-Behandlungsplans i. m. injiziert.

Claims (8)

1. Verwendung einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "Zuckerphosphate, Zuckerphos­ phatanaloge, Aminosäuren, Aminosäureanaloge, und Mischungen solcher Substanzen" zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Ge­ wichtsreduktion und/oder zur Prävention von Spät­ schäden bei Diabetes mellitus durch Modulation der Assoziation p36/Malat Dehydrogenase und/oder von Transaminasen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Substanz aus­ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "Serin, Cycloserin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Me­ thionin, Cystein, Aminoisobutyrat, Aminooxyacetat, Chba, Fructose-1,6-bisphosphat, Glycerat-2,3-bisphosphat, Glycerat-3-phosphat, Ribose-1,5-bisphosphat, Ribulose-1,5-bisphosphat, Analoge solcher Verbindungen und Mischungen solcher Substanzen".
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Substanz aus­ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Verbindun­ gen der Formel I und Mischungen solcher Verbindungen,
wobei a und b gleich oder verschieden sein können und Werte von 0 oder 1 haben,
wobei R1 = -H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist,
wobei R2 = -H, C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Mercaptoalkyl, C1-C8-Ether, C1-C8-Thioether, C1-C8-Aminoalkyl, mit C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Phenyl, -CONHX2 oder -CNHNHX2 N-substituiertes C1-C8-Aminoalkyl, mit -Hal und/oder -OX1 substituiertes Aryl, -OX1, -SX1, -COO-, -(CH2)n-COOX1 oder -COOX1 ist mit X1 = C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl, und mit n = 1-8,
wobei R3 = -CN, -C = N-X2, -COO-, -COOX2, -CO-X2, -CO-NHX2 mit X2 = -H, C1-C18-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl ist,
wobei R4 = = H, -O-P, =O, -Aryl, -NHY oder -CO-NHZ ist mit Y = -H, -CO-R (R = C1-C18-Alkyl, -Cycloal­ kyl oder -Aryl oder -NHA, mit A = H oder C1-C18-Alkyl, -Cylcolalkyl oder -Aryl) und Z = Phenyl, Naphtyl, mit -Hal und/oder -O-Hal und/oder CAoHalm und/oder -N-CO-CAoHalm und/oder C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder -Aryl substituiertes Phenyl oder mit -Hal und/oder -O-Hal und/oder C1-C8-Alkyl, -Cy­ cloalkyl oder -Aryl substituiertes Naphtyl (Hal = -F, -Cl, oder -Br), wobei m = 1-3 und o = 3-m,
wobei a und b der Anzahl verbleibender Kohlenstoff­ valenzen bei C1 und C2 entsprechen,
wobei über R3 ein Ringschluß nach C1 unter Eliminierung von X1 in R2 und X2 in R3 eingerichtet sein kann.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei
a 1 und b = 0,
R1 = -H
R2 = -H, C1-C8-Alkyl, -Cycloalkyl oder Aryl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Mercaptoalkyl, C1-C8-Aminoalkyl, N-substituiertes C1-C8-Aminoalkyl, substituiertes Aryl, -OX1, -SX1,
R3 = CN,
R4 = =O.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur i. v. Ap­ plikation hergerichtet ist.
6. Verwendung flach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für Darreichung in einer Tagesdosis von 0,1 bis 20 mg je kg Körpergewicht hergerichtet ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Insulin sowie eine Substanz oder mehrere Substanzen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Verhältnis der einge­ setzten Substanzen zu Insulin (w/w) in dem Bereich 0, 001 : 100 bis 10 : 100, vorzugsweise 0, 01 : 100 bis 3 : 100, höchstvorzugsweise 0,1 : 100 bis 0,3 : 100, liegt.
8. Diätetisches Lebensmittel enthaltend eine Substanz oder mehrere Substanzen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei auf 100 Gewichtsteile Lebensmittel 0,01 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 10, höchstvorzugsweise 1 bis 3, Gewichtsteile der Substanz beigemischt sind.
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