DE2441621A1

DE2441621A1 - Arzneimittel zur behandlung von augenerkrankungen

Info

Publication number: DE2441621A1
Application number: DE2441621A
Authority: DE
Inventors: Bernd Dr Hempel
Original assignee: Robugen GmbH
Current assignee: Robugen GmbH
Priority date: 1974-08-30
Filing date: 1974-08-30
Publication date: 1976-03-11
Also published as: DE2441621C2

Description

Arzneimittel zur Behandlung von Augenerkrankungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung von Augenerkrankungen sowie ein Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels.
Verletzungen der Augenhornhaut kommen relativ häufig vor. Während sonst der Körper auf Schäden "vernünftig" reagiert, reagiert er in einem solchen Fall "unvernünftig" Er scheidet im Auge Collagenase ab, ein proteolytisches Enzym, das die Eigenschaft besitzt, Collagen zu verdauen. Die Hornhaut besteht aber zu 60$S der Trockenmasse aus Collagen. Collagenase ist also in der Lage, die Hornhaut zu zerstören und die Abheilung z.B. ulzerierender Hornhautprozesse zu verzögern, ja sogar zu unterbinden. Mit Collagenase, die aus der Hornhaut von Kaninchen, deren Augen mit Alkali verätzt waren, gewonnen wurde, war es möglich, bei gesunden Kaninchen Ulzera hervorzurufen. Diese Beobachtung führte zunächst im Tierversuch und später auch in der Klinik dazu, ulzerierende Hornhautdefekte mit Inhihitoren der Collagenase zu behandeln.
Es ist bereits bekannt, Cystein als Inhibitor der Collagenase einzusetzen. Der Wirkungmechanismus des Cysteins besteht darin, daß es durch Chelatbildung Ca++-ionen bindet. Ca++ ist für die Collagenaseaktivität unentbehrlich. Durch Ca++-Entzug wird die Collagenase in ihrer Aktivität gehemmt. Die hemmende Wirkung von Cystein auf die Collagenase ist dosisabhängig. Eine nahezu vollständige Hemmung wird durch eine Cysteinkonzentration von 1#10-2M erreicht. Diese Hemmung ist irreversibel und dadurch ist Cystein als Inhibitor der Collagenase am hesten geeignet. Jedoch besitzt Cystein einen großen Nachteil, es wird durch den Sauerstoff der Luft rasch zu Cystin oxidiert. Das entstandene Cystin fälit im Gegensatz zu Cystein, welches sich sehr gut in Wasser löst, aus, und die Lösung verliert hereits innerhalb weniger Stunden die Hemmwirkung auf die Collagenase.
Bisher konnte noch kein Arzneimittel zur Bellandlung von Augenkrankheiten bereitgestellt werden, das Cystein in stabiler Form enthält. Soweit Kliniken diesen Effekt schon ausniitzten, stellten sie Cysteinlösungen her, die jedoch jeweils nach zwei Tagen unbrauchbar wurden. Dies beruht auf der Tatsache, daß Cystein in wässeriger Lösung sehr schnell oxidicrt und in Cystin iibergeht, das wasserlöslich ist.
Es wurde auch bereits versucht, durch Zugabe von Antioxidantien eine Stabilität der Lösung zu erreichen. Es fanden Verwendung Ascorbinsäure, Thioharnstoff, Thioglykolsäure und l-Thioglyzerin, ;jeweils in iiblichen Konzentrationen.
Der Zusatz dieser Antioxidantien verzögerte zwar die Oxidation von Cystein, jedoch traten nach snätestens einem Monat in den Lösungen Kristalle auf, die als Cystinkristalle identifiziert wurden.
Es wurde weiterhin versuchte durch Zusatz von Lösungsvermittlern die Löslichkeit von etwaig ausfällendem Cystin zu erhöhen. Es fanden Verwendung Emulgatoren, Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanhydriden, Harnstoff und Glyzin, jeweils in üblichen onzentrationen.
Auch hier traten nach spatestens einem Monat Ausfällungen auf, die als Cystin identifiziert wurden.
Wurde bei den wässerigen Lösungen der pH - Wert variiert, so waren erst Lösungen, die Cysteinhydrochlorid enthielten, stabil, mit einem PII - Wert von 1,3, nicht jedoch Lösungen vom PH - Wert 4,4, was einer normalen wässerigen Cysteinlösung entspricht, und Lösungen mit einem PH - Wert von 6 - 8, den Augentropfen üblicherweise haben.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Arzneimittel zur Behandlung von Augenerkrankungen zu schaffen, das Cystein in stabiler Form enthält und im Hinblick auf den PH -Wert unbedenklich appliziert werden kann.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß das Arzneimittel aus einem Cystein, ein hochmolekulares kolloidales Acrylsäurepolymerisat, ein pilzwachstumhemmendes Mittel und Aqua bidest enthaltenden, sauerstoffreien Gel mit einem pH-Wert von 4,8 besteht.
Vorzugsweise besteht das Gel aus 2,4 g Cystein, 0,7 g eines hochmolekularen kolloidalen Acrylsäurepolymerisats, 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester, 0,03 g p-lzsrdroxybenzoesäurepropylester, und Aqua bidest ad 100,0'g mit einem pn - Wert von 4,8.
Vorzugsweise werden als pilzwachstumshemmende Mittel p-Hydroxybenzoesäuremethylester und/oder p-Hydroxybenzoesäurepropylester und/oder ß-Phenylalkohol und/oder Trichlorisobutanol und/ oder Natriumäthylmercurithiosalizylat und/oder Phenylquecksilber (11)-verbindungen verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Ilerstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist dadurch gekennzeichnet, daß zunächst das Wasser unter Inertgas bis zur Sauerstoffreiheit ausgekocht wird, dann in einem mit Inertgas gefüllten Handschuhkasten ein sauerstoffreies Gel durch Lösen des hochmolekularen kolloidalen Acrylsäurepolymerisats und des pilzwachstumshemmenden Mittels in sauerstoffreiem Wasser und eine sauerstoffreie wässerige Cysteinlösung hergestellt werden, die Lösung unter Inertgas in das Gel verrührt, der PH falls erforderlich mit an sich bekannten Reagenzien auf 4,8 gestellt und schließlich das Gel in mit Inertgas gespülten, gasdichten Tuben abgefüllt wird.
Im folgenden werden vier die Erfindung nicht limitierende Ausführungsbeispiele beschrieben: Beispiel 1: 250 g Aqua bidest wurden unter C02 bis zur Sauerstoffreiheit ausgekocht. In einem Handschuhkasten, der mit.C02 gefüllt war, wurden 1,4 g eines hochmolekularen, kolloidaten Acrylsäurepolymerisats, 0,2- g n-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,06 g p-Hydroxybenzoesäureüüpropylester in Aqua hidest ad 100,0 g gelöst Weiterhin wurden 4,8 g Cystein in Aqua hidest ad 100,0 g gelöst.
Die Lösung wurde unter Inertgas in das Gel verrührt. Der p betrug 4,8. Das entstandene Gel wurde in gasdichte Tuben abgefüllt, die ihrerseits mit einem inerten Gas gespült worden waren.
Beispiel 2: Analog zu Beispiel 1 wurden einerseits 1,4 g Acrylsäurepolymerisat und 0,005 g Natriumäthylmercurithiosalicylat in Aqua hidest ad 100,0 g und andererseits 4,8 g Cystein in Aqua hidest ad 100,0 g gelöst. Es wurde zum Gel verrührt. Der pH - Wert betrug 4,8. Das Gel wurde in gasdichte Tuben: abgefüllt, die ihrerseits mit C02 gespült worden waren.
Beispiel 3: Analog zu Beisn1:el 1 wurden einerseits 1,4 g Acrylsaurepolymerisat und 0,35 z Trichlorisobutanol in Aqua bidest ad 100,0 g und andererseits 4,8 g Cystein in Aqua bidest ad 100,0 g gelöst.
Es wurde zum Gel verrührt. Der pH - Wert hetrug 4,8. Das Gel wurde in gasdichte Tuben abgefüllt, die ihrerseits mit C02 gespiilt worden waren.
Beispiel 4: Analog zu Beispiel 1 wurden einerseits 1,4 g Acrylsäurepolymerisat und 0,3 g ß-Phenyläthylalkohol in Aqua bidest ad 100,0 g und andererseits 4,8 g Cysteinn in Aqua bidest ad 100,0 g gelöst.
Es wurde zum Gel verrührt. Der pH - Wert betrug 4,8. Das Gel wurde in gasdichte Tuhen abgefüllt, die ihrerseits mit CO2 gespült worden waren.

Claims

Patentansprüche

fil Arzneimittel zur Behandlung von Augenerkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem Cystein, ein hochmolekulares kolloidales Acrylsäurepolymerisat, ein pilzwachstumhemmendes Mittel und Aqua bidest enthaltenden, sauerstoffreien Gel mit einem PH - Wert von 4,8 besteht.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gel aus 2,4 g Cystein, 0,7 g eines hochmolekularen kolloidalen Acrylsäurepolymerisats, 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester, 0,03 g p-Hydroxybenzoesäureüpropylester und Aqua bidest ad 100,0 g mit einem PH - Wert von 4,8 besteht.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als pilzwachstumshemmende Mittel p-Hydroxybenzoesäuremethylester und/oder p-Hydroxybenzoesäurepropylester und/oder ß-Phenyläthylalkohol und/oder Trichlorisobutanol und/oder Natriumäthylmercurithiosalizität und/oder Phenylquecksilber (II)-verbindungen verwendet werden.
4. Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst das Wasser unter Inertgas bis zur Sauerstofffreiheit asgekocht wird, dann in einem mit Inertgas gefüllten Wardschuhkasten ein sauerstoffreies Gel durch Lösen des hochmolekulares kolloidalen Acrylsäurepolymerisats und des pilzwachstumshemmenden Mittels in sauerstoffreien Wasser und eine sauerstoffreie wässerige Cysteinlösung hergestellt werden, die Lösung unter Inertgas in das Gel verrührt, der pH falls erforderlich mit an sich bekannten Reagenzien auf 4,8 gestellt und schließlich das Gel in mit Inertgas gespülten, gasdichten Tuben abgefüllt wird