DE3633315A1 - Mittel zur prophylaxe und behandlung von hautverbrennungen durch strahlen - Google Patents
Mittel zur prophylaxe und behandlung von hautverbrennungen durch strahlenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Medizin
und betrifft insbesondere ein neues Arzneimittel zur Pro
phylaxe und Behandlung von Hautverbrennungen durch ioni
sierende und nichtionisierende Strahlung, das zum Schutz
der Haut der Patienten in onkologischen Kliniken bei der
Strahlentherapie, zum Schutz der Hände des Personals bei
der Arbeit mit Quellen der ionisierenden Strahlung sowie
zu Vorbeugung und Behandlung von Ultraviolett- und Ther
malverbrennungen eingesetzt werden kann.
Gegenwärtig sind verschiedene Mittel zur Behandlung von
Strahlenverbrennungen bekannt, beispielsweise Dimethylsulf
oxid, Mexamin (5-Methoxytryptamin-hydrochlorid), Zystamin
(β-Mercaptoethylamin), Panthenol, Ionol (4-Methyl-2,6-di-tert.butylphenol),
Methylurazilsalbe und andere (M. S. Bor
dyev, A. F. Cyb, Lokale Strahlenschädigungen, (Mestnye lu
evye provedenÿa), Moskau Medizin, 1985, S. 55-67; E. V.
Ivanov und andere, "Quantitative Einschätzung der schützen
den Wirkung einiger Hautprotektoren", Medicynskaja Radiolo
gÿa, Moskau, 1983, Nr. 7, S. 40-44).
Bei der Anwendung der genannten Präparate gelingt es je
doch nicht, die Effektivität der Strahlentherapie durch ein
Vergrößern der Bestrahlungsdosierung einer Geschwulst zu er
höhen. Die genannten Präparate besitzen zwar eine gewisse
prophylaktische Wirkung, sind jedoch bei einer therapeuti
schen Anwendung praktisch uneffektiv. Infolge ihrer Toxizi
tät sind sie auch als halbkosmetische prophylaktische Mit
tel zum täglichen Auftragen auf die Hände des Personals,
das mit den Quellen ionisierender Strahlung zu tun hat,
nicht geeignet. Die genannten Präparate sind gegenüber der
nichtionisierenden Strahlung nicht effektiv.
Bekannt ist eine Verbindung, 2,6-Dimethyl-3,5-diethoxy
carbonyl-1,4-dihydropyridin der folgenden Struktur:
(SU-Urheberschein 3 00 465).
Es ist jedoch die Anwendung der bekannten Verbindung
als Wirkstoff eines Mittels für die Prophylaxe und Behandlung
von Hautverbrennungen durch Strahlen nicht bekannt. Das er
findungsgemäße Mittel ist ein neues Mittel und wurde in
der Literatur nicht beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues
Mittel für Behandlung und Prophylaxe von Strahlenhautver
brennungen zu entwickeln, das wenig toxisch ist, eine hohe
effektive Wirkung aufweist, die Haut sowohl vor ionisieren
der als auch nichtionisierender Strahlung schützt sowie es
ermöglicht, die Bestrahlungsdosierung bei seiner Verwen
dung zu erhöhen.
Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß das erfindungs
gemäße Mittel zur Behandlung und Prophylaxe von Strahlen
hautverbrennungen, das einen Wirkstoff und ein pharmazeuti
sches Verdünnungsmittel enthält, erfindungsgemäß, als
Wirkstoff 2,6-Dimethyl-3,5-diäthoxykarbonyl-1,4-dihydro
pyridin folgender Formel
enthält.
Das erfindungsgemäße Mittel verwendet man vorzugs
weise als Salbe mit einem Gehalt an Wirkstoff in einer Men
ge von 5 bis 10 Gew.-%. Als pharmazeutisches Verdünnungs
mittel und Salbengrundlage enthält es vorzugsweise Vaselin
beziehungsweise Lanolin.
Das erfindungsgemäße Mittel wird empfohlen zur Anwen
dung als prophylaktisches Mittel für die Vorbeugung von
Strahlenhautverbrennungen und therapeutisches Mittel bei
folgenden Erkrankungen: akute Strahlendermatitis in allen
Stufen der Entwicklung derselben; akute Strahlendermatitis
verschiedener Lokalisierung, darunter an Übergangsab
schnitten der Haut (interglutale Falten, Damm, Lippen und
anderes mehr), Ultraviolett-Hautverbrennungen, Thermal
hautverbrennungen, chemische Verbrennungen, insbesondere
von Augen.
Das erfindungsgemäße Mittel stellt ein Präparat mit
lokaler Wirkung dar, es weist eine stark ausgeprägte an
tioxydative Aktivität auf, normalisiert die Oxydations-
Reduktions-Prozesse in bestrahlten Geweben, verhindert die
Entwicklung der Peroxidoxydation von Lipiden in Zellmem
branen und ihre Desintegration, verhindert die Entwicklung
von destruktiven Änderungen in Epidermiszellen und subzel
lularen Strukturen, verringert die Permeabilität von Ka
pillaren, besitzt eine Detoxikationswirkung, fördert die
Normalisierung des Gewebestoffwechsels und stimuliert die
Regenerationsprozesse.
Das erfindungsgemäße Mittel in Form einer 5 bis 10%igen
Salbe weist strahlenschützende und therapeutische Eigen
schaften auf. Das erfindungsgemäße Mittel dringt durch die
Haut ein und wird in derselben deponiert. Beim Auftragen
auf die Haut vor der Bestrahlung wird ihre Strahlungsre
sistenz vergrößert und das Auftreten von Strahlungsdermati
tis, wie Erythem, trockene und feuchte Desquamation ver
hindert beziehungsweise verringert. Bei der Entste
hung von Strahlungsdermatiten beseitigt das erfindungsgemäße
Mittel Ödem, Hypermie, Juckreiz, Schmerzen und Brennen von
Haut, beschleunigt ihre Heilung und trägt zur schnellen Nor
malisierung von Gewebe- und Zellenstrukturen bei. Das er
findungsgemäße Mittel ist wenig toxisch, weist keine muta
genen, embryotoxischen und kanzerogenen Eigenschaften auf,
erweist keine strahlenschützende Wirkung auf ein Geschwulst
gewebe, wandelt sich schnell in oxydierte Form um und wird
aus dem Organismus ausgeschieden.
Das erfindungsgemäße Mittel wurde experimentell an
Tieren und in Kliniken an Menschen untersucht.
Durchgeführt wurde ebenfalls eine vergleichende Un
tersuchung der therapeutischen und prophylaktischen Wirkung
des erfindungsgemäßen Mittels gegenüber einer Reihe bekann
ter Arzneipräparate und Strahlungsprotektoren (Mexamin,
Zystamin, Dimethylsulfoxid, Panthenol, Methylurazilsalbe,
und Ionol).
Die Ermittlung der lokalen strahlenschützenden Ein
wirkung des erfindungsgemäßen Präparates erfolgte an ras
selosen weißen Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Standardgewicht
bei einer β-Bestrahlung mit E eff. (effektive Energie) =
0,76 MeV (drei Gruppen von Tieren) und bei Röntgenbestrah
lung mit E eff. = 8 keV. Die Wirkung der β-Bestrahlung wur
den an der Haut der Ohrmuscheln mittels Auftragen eines
flexiblen Applikators, der eine Quelle der weichen β-Strah
lung 204T1 enthält. Die maximale Energie (E) der Betateil
chen von 204T1 beträgt 760 keV, maximaler Durchlauf in Ge
weben beträgt 3 mm. Die Stärke der Dosierung der verwende
ten Quellen betrug 7,2 und 16 Gy/h. Die Expositionsdauer
betrug von 5 bis 11 Stunden in Abhängigkeit von der Akti
vität der jeweiligen Quelle und der Dauer ihres Betriebes
(Halbzeitzerfall für 204T1 = 3,8 Jahre). Die Bestrahlungs
dosis betrug 60 Gy, dabei betrug die absorbierte Dosis auf
der Ebene der Basalschicht, die durch Berechnungen ermittelt
wurde, 40 Gy. Das erfindungsgemäße Mittel wurde 20 Minuten
vor der Bestrahlung in Form einer 5%igen Salbe in einer dün
nen Schicht auf die Oberfläche einer der Ohrmuscheln auf
getragen, die andere Ohrmuschel wurde mit Vaselin be
strichen und diente als Kontrolle. Die Dosierung des Präpa
rats erfolgte aus der Berechnung 100 mg des fertigen Arz
neimittels (5 mg Wirkstoff) je 1 cm2 Haut. Zum Vergleich
der strahlenschützenden Wirkung wurden die Ohrmuscheln
einer der Gruppen 20 Minuten vor der Bestrahlung mit Di
methylsulfoxid bestrichen. Die Ergebnisse der Versuche der
1. bis 3. Gruppe sind in Tabelle 1 angeführt.
Die Ermittlung der strahlenschützenden Wirkung des er
findungsgemäßen Präparats erfolgte mittels Röntgenbestrah
lung der Haut der Pfotensohlen. Der Bestrahlung wurden 9
Gruppen von Tieren ausgesetzt (je 4 bis 8 Tiere in jeder
Gruppe).
Die Bestrahlung erfolgte an einem Röntgenstrahler bei
einer Stromstärke von 62 µA und einer Spannung an der Ano
de von 26 kV. Die effektive Energie (E eff. ) bei dieser Be
strahlungsführung = 8 keV. Die absorbierte Dosis in der
Hautschicht mit einer Stärke von 1 mm beträgt etwa 61%, be
zogen auf die Eingangsdosis.
Mit Hilfe einer Spannvorrichtung, die auf den Tubus
des Strahlers aufgesetzt wird, wurden die hinteren Pfoten
der jeweiligen Ratte in einem Abstand von 1 cm von der
Röntgenröhre befestigt, was die Standardbedingungen der Be
strahlung und die Abschirmung der anderen Körperteile der
Ratte gewährleistete. Der Bestrahlung wurden die Haut
abschnitte mit einer Fläche von 90 mm2 an jeder Pfote aus
gesetzt. Die Stärke der Expositionsdosis betrug 11,6 Gy/min,
die Dosis an der Oberfläche 30 Gy.
Der Grad der strahlenschützenden Wirkung auf die Haut
wurde auf der Grundlage einer Reihe von klinisch-dermato
logischen Tests mittels Registrierung der visuellen Beobach
tungen des Verlaufs der Strahlungsdermatitis bewertet.
Die Anzeigen wurden von einer Spezialistengruppe im
Blindverfahren zu einer streng festgelegten Zeit abgenom
men. Dabei wurde die Form der Dermatitis in jeder bestrahl
ten Hautstelle (feuchte beziehungsweise trockene Desquama
tion, starkes beziehungsweise schwaches Erythem) täglich
mit Hilfe von Chiffren während der gesamten Dauer der Beo
bachtung registriert. Die Anzahl der gleichen Chiffren für
jede bestrahlte Hautstelle (Häufigkeit der Merkmale) wurde
addiert und es wurde der durchschnittliche Gruppenwert be
rechnet. Die Zahlenstärke jeder Gruppe betrug nicht weniger
als 7 Tiere, und die Zahl der bestrahlten Hautstellen betrug
12 bis 14.
Die erzielten Werte wurden statistisch bearbeitet und
mit Hilfe des Student-Kriteriums eingeschätzt. Hierdurch
wurde der Schweregrad der Strahlendermatitis diskret durch
folgende Tests eingeschätzt:
- a) Dauer der Perioden des leichten und des schweren Erythems;
- b) Dauer der Perioden der trockenen und der feuchten Desquamation. Die 4., 5. und 6. Gruppe wurde mit einer Do sierung von 20 Gy und die Gruppen von 7 bis 12 mit einer Do sierung von 30 Gy bestrahlt. Die Pfotensohlen der Kontroll tiere (Gruppen 4 bis 7) wurden 20 Minuten vor der Bestrah lung mit Vaselin bestrichen. Ratten der 6., 8., 9. und 10. Gruppe wurde 20 Minuten vor der Bestrahlung auf die Pfoten sohle der hinteren Extremitäten das erfindungsgemäße Mittel in Form einer 5%igen Emulsion aufgetragen: auf Vaselinbasis der 6. und 8. Gruppen, der 9. Gruppe auf Rizinusölbasis und der 10. Gruppe auf Lanolinbasis. Für alle Gruppen von Tieren wurde eine entsprechende Kontrolle mit Bestrahlung, aber ohne Anwendung des erfindungsgemäßen Mittels, sowie eine Kontrolle unter Anwendung des Rizinusöls und Vaselins sowie unter Anwendung von Dimethylsulfoxid in Form einer 5%igen Lösung durchgeführt. Die Ergebnisse der Prüfungen sind in Tabelle 1 angeführt.
Aus Tabelle 1 geht hervor, daß das erfindungsgemäße
Mittel eine zuverlässige strahlungsschützende Aktivität so
wohl bei der β-Bestrahlung als auch bei der Röntgenbestrah
lung von Haut in schädlichen Dosen (von 20 bis 30 Gy) zeigt.
Die absorbierte Dosis je Basalschicht bei der β-Bestrah
lung beträgt gemäß den Berechnungen ungefähr 40 Gy. Bei der
weichen β-Bestrahlung verringert das erfindungsgemäße
Präparat stark die Dauer aller Stufen der Dermatitis von
10,8 auf 3,7 Tage (ungefähr um das 3fache), dabei die Dau
er der schweren Erythemreaktion um das 7fache. Die Desqua
mation, hervorgerufen durch β-Strahlung, wird auch voll
ständig verhindert. Die einzige Erscheinungsform der Der
matitis bleibt ein schwaches Erythem. Die Effektivität des
erfindungsgemäßen Präparats ist nach diesen Kenndaten höher
als bei den anderen bekannten Mitteln.
Wie aus Tabelle 1 zu ersehen ist, verringert das er
findungsgemäße Mittel bei der Röntgenbestrahlung in einer
Dosis von 20 Gy, wenn die Reaktion hauptsächlich auf ein Ery
them beschränkt wird, diese Reaktion fast um die Hälfte
(von 50 Stunden in der Kontrolle auf 22 Stunden im Versuch).
Bei der Bestrahlung in höheren Dosierungen (30 Gy) verrin
gert die Anwendung des erfindungsgemäßen Mittels nicht nur
das Erythem, sondern reduziert in einem wesentlichen Maße
(um 31%) die Dauer der Periode der feuchten Desquamation.
In diesem Fall verringert sich die Ausgeprägtheit von Ge
schwürbildungen und die Strahlungsdermatitis geht in eine
leichtere Form mit vorwiegend trockener Desquamation über.
Die Anwendung als Grundlage von Rizinusöl, Lanolin und hy
drophilen Grundlagen, die ein besseres Eindringen des Prä
parats in die Haut gewährleisten, ermöglichte es, die
strahlenschützende Effektivität des erfindungsgemäßen
Mittels zu verbessern. Das Auftreten der feuchten Der
matitis wird dabei um 50 bis 60% schwächer.
Neben der Einwirkung auf die Dauer der Reaktionen der
Strahlungsdermatitis wurde in diesen Experimenten auch die
Verringerung der Häufigkeit des Auftretens pathologischer
Reaktionen in der Tiergruppe festgestellt. Bei der Be
strahlung in einer Dosis von 30 Gy hat sich die Anzahl von
Stellen, auf denen die Reaktion der feuchten Desquamation
infolge der Anwendung des erfindungsgemäßen Mittels aus
blieb, auf das 2,5fache vergrößert, was der Senkung der ef
fektiven Wirkung der Dosis um 3 Gy entspricht. Bei der Be
strahlung in einer Dosis von 20 Gy verringert sich die
Häufigkeit des Auftretens der Reaktionen des Erythems und
der feuchten Desquamation um das 1,5 bis 2fache. Die
Prüfergebnisse sind in Tabelle 2 angeführt.
Die medikamentöse Aktivität des erfindungsgemäßen Mit
tels hängt in einem wesentlichen Maße von der Konzentrati
on des Wirkstoffes sowie von den physikalisch-chemischen
Eigenschaften und von dem Auflösungsvermögen des Füllstof
fes ab, der zur Verstärkung beziehungsweise zur Schwächung
des Zusammenwirkens des Präparats mit den Zellenmembranen
beitragen kann. Eben deshalb entstand die Notwendigkeit,
eine vergleichende Untersuchung der Wirkung des erfindungs
gemäßen Mittels durchzuführen, das auf verschiedenen Salben
grundlagen zubereitet wird.
Der Nachweis der strahlungsschützenden Wirkung erfolgte
an 42 rasselosen weißen Ratten im Alter von 4 Monaten, mit ei
nem Gewicht von 160 bis 180 g an 80 Versuchsabschnitten der
Haut mit lokaler Röntgenstrahlung mit E eff. = 8 keV in 4 Tier
gruppen.
Das erfindungsgemäße Mittel wurde in Form von 10,0 und
2,5%iger Emulsion auf hydrophiler Grundlage (Gruppen 2 und 3)
und in Form von 5%iger Emulsion auf kolloider Grundlage (Grup
pe 4) verwendet, die auf die Haut 20 Minuten vor der Bestrah
lung aufgetragen wurden. Gruppe 1 diente als Kontrolle.
Infolge der Untersuchung wurde festgestellt, daß die
spezifische Aktivität des erfindungsgemäßen Mittels auf
tritt und auf einem ausreichend hohen Niveau bei der Verwen
dung verschiedener Salbengrundlagen, darunter hydrophiler
Grundlagen, bleibt. Die Ergebnisse der Prüfungen verschie
dener Salben des erfindungsgemäßen Mittels sind in Tabelle 3
angeführt.
Die Salbengrundlagen weisen keine wesentliche spezifi
sche strahlenschützende Wirkung auf. Sie können jedoch die
schützende Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels ver
stärken. Eine Erhöhung der Konzentration des Grundstoffes
bis auf 10% verringert die spezifische Aktivität.
Zur vergleichenden Einschätzung wurden Angaben ver
wendet, die in einem analogen Experiment mit einer Reihe
bekannter Mittel (Zystamin, Ionol. Dimethylsulfoxid) sowie
mit Eugenol(3-methoxy-4-oxyallylbenzol) und mit Rizinusöl
erzielt wurden.
Ionol (4-Methyl-2,6-di-tert.butylphenol) nimmt man als
Kontrolle, als ein Analog-Antioxydationsmittel, das eine
strahlungsschützende Aktivität aufweist.
Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 4 angeführt.
Wie aus der Tabelle hervorgeht, übersteigt die spezi
fische Aktivität des erfindungsgemäßen Mittels in den mei
sten Fällen die Effektivität der bekannten Präparate bei
lokaler Anwendung.
Untersucht wurde auch die therapeutische Wirkung des
erfindungsgemäßen Mittels auf Strahlungsdermatitis. Die the
rapeutische Wirkung untersuchte man an 42 Hautabschnitten in
Experimenten an rasselosen weißen Ratten beiderlei Geschlechts
mit einem Gewicht von 230 bis 250 g. Die Strahlungsdermatiten
wurden durch die Röntgenbestrahlung der Haut hervorgerufen.
Die Bestrahlung erfolgte an einem Röntgenstrahler bei einer
Stromstärke von 50 µA und einer Spannung an der Anode 26 kV.
E eff. ist bei dieser Bestrahlungsführung gleich 8 keV, die
absorbierte Dosis in der Hautschicht mit einer Stärke von
1 mm beträgt etwa 61%, bezogen auf die Ausgangsdosis. Der
Bestrahlung wurden Hautabschnitte von 90 mm2 auf jeder Pfote
ausgesetzt. Die Stärke der Expositionsdosierung betrug 12,5
Gy/min. Die Bestrahlungsdosis, die eine akute Strahlungs
dermatitis hervorrief, betrug 30 Gy. Das erfindungsgemäße
Mittel in Form einer 5%igen Salbe wurde auf die Haut nach
der Bestrahlung täglich während 15 bis 20 Tage bis zur voll
ständigen Abheilung der Haut aufgetragen. Als Kontrollstoff
verwendete man 10%ige Methylurazilsalbe. Man führte parallel
die Kontrolle ohne Auftragen von Mitteln auf die Haut durch.
Den Schweregrad der Dermatitis bewertete man nach folgenden
Tests: Dauer eines Erythems, der Perioden der trockenen
und feuchten Desquamation, der Dauer der gesmaten Periode
der Regenerierung mittels Beobachtung des klinischen Ver
laufs einer Strahlungsschädigung. Die Anzeigen wurden täg
lich während eines Monats bis zur vollständigen klinischen
Heilung von Verbrennungen abgelesen und mit Hilfe von Chif
fren extra für jedes Tier registriert, dann wurden sie sta
tistisch bearbeitet und mit Hilfe des Student-Kriteriums
eingeschätzt. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in Ta
belle 5 angeführt.
Die regelmäßige tägliche Anwendung von Applikationen
des erfindungsgemäßen Mittels, beginnend mit dem Zeitpunkt
der Bestrahlung und bis zur vollständigen Abheilung der
Haut, ermöglicht es, wesentlich (um 17%) die Dauer der Wie
derherstellungsperiode zu reduzieren und den Prozeß der Re
generierung der Haut zu beschleunigen (Tabelle 5). Ödem
und Entzündungsänderungen in der Haut, die einer Bestrah
lung ausgesetzt wurde, verringern sich nach dem Beschmie
ren mit dem erfindungsgemäßen Mittel, das Erythem wird we
niger intensiv, klingt ab und geht in eine leichte Ab
schuppung über.
Der Schweregrad der feuchten Desquamation verringert
sich auch stark; bei der Hälfte der Tiere fehlt sie voll
ständig, während in der Kontrolle diese bei 100% der Tiere
beobachtet wird. In den Fällen, in denen die feuchte Desqua
mation sich doch entwickelt, weist sie einen oberflächli
chen Charakter auf, und an der Haut entsteht ein Epithelium. Die Be
handlung mit dem erfindungsgemäßen Mittel, die rechtzei
tig (vor der Entwicklung eines exudativen Ödems) begonnen
wird, verhindert die Entstehung von Blasen, die Entwick
lung der feuchten Desquamation und die Hautgeschwürbil
dung. Die Periode der feuchten Desquamation wird durch
schnittlich je Gruppe von Tieren um mehr als das dreifa
che gekürzt (Tabelle 5).
Dadurch verläuft die Strahlungsdermatitis bei der Be
handlung mit dem erfindungsgemäßen Mittel in einer leich
teren Form und anstelle von schweren klinischen Symptomen
(Erythem, Ödem, feuchte Desquamation) tritt sie hauptsächlich
lediglich in Form einer trockenen Abschuppung auf. Wie aus
der Tabelle 5 hervorgeht, übersteigt die Effektivität des
erfindungsgemäßen Mittels nach der Herabsetzung der mittle
ren Dauer der Periode der feuchten Desquamation um fast
mehr als das Doppelte die Effektivität der Methylurazilsalbe.
Untersucht wurde der Einfluß des erfindungsgemäßen Mit
tels auf die durch die Röntgenbestrahlung hervorgerufene
Regression einer Experimentalgeschwulst. Das Experiment wur
de an 21 weißen rasselosen Ratten in einem Alter von 8 bis
12 Wochen durchgeführt, denen man 3 Tage vor der Bestrah
lung in die untere Seite der Vorderpfote Walker-Sarkom
(Walker-256) eingeimpft hatte. Lokale Kurzfokus-Bestrah
lung der Geschwulst erfolgte am Röntgenstrahler bei ei
ner Spannung an der Anode von 38 kV, einer Stromstärke von
50 µA mit einem Filter von 0,4 mm Al. Die effektive Ener
gie der Strahlung bei dieser Bestrahlungsführung beträgt 20
keV und die Schicht der Halbschwächung beträgt 12 mm. Bei
einem Fokus-Haut-Abstand von 6 mm, einer Dosisstärke von
4,4 Gy/min und bei einer Größe der Geschwulst von etwa
5 mm wird die Gleichmäßigkeit der Verteilung der Dosis ge
währleistet. Die oberflächliche Dosis der Bestrahlung be
trug 20 Gy.
20 Minuten vor der Bestrahlung wurde die Haut mit dem
erfindungsgemäßen Mittel bestrichen. Die Beobachtung des
Wachstums der Geschwulst erfolgte während 21 Tage (ab
dem Tag der Impfung), das heißt 18 Tage ab dem Tag der
Bestrahlung, dabei wurde regelmäßig der Umfang der Ge
schwulst gemessen und die Hautreaktion registriert. Die
Ergebnisse der Untersuchungen zeigten, daß eine Regression
der Geschwulst in der Kontrolle und im Versuch mit der
Salbengrundlage beginnend mit dem 8. Tag und in
Versuchen mit dem erfindungsgemäßen Mittel mit dem 4. Tag
auftritt. Minimale Größen der Geschwulste in der Kontrol
le unterscheiden sich von den Ausgangsgrößen um 25% und in
den Versuchen mit dem erfindungsgemäßen Mittel ungefähr um
40%. Dabei beginnt die Geschwulst im Versuch mit dem er
findungsgemäßen Mittel später und weniger intensiv als in
der Kontrolle wieder zu wachsen. Wie die Untersuchungen
zeigten, erweist das erfindungsgemäße Mittel bei der äußer
lichen Anwendung keine strahlungsschützende Wirkung auf das
Geschwulstgewebe bei der Strahlungstherapie und fördert
die Beschleunigung des Wachstums der Geschwulst in der Periode
ihrer Regeneration nicht. Am 18. Tag waren alle Ge
schwulste ungefähr gleich groß. Das Wachstum der Ge
schwulst in der Kontrolle und in Versuchen auf der Salben
grundlage begann wieder in 100% der Fälle und in den Ver
suchen mit dem erfindungsgemäßen Mittel in 83% der Fälle.
Untersucht wurde der Einfluß des erfindungsgemäßen
Mittels auf die Struktur der Oberfläche der regenerieren
den Epidermis der Ohrmuscheln der Ratten mittels einer im le
benden Zustand durchgeführten mikroskopischen Untersuchung in
einem Kontakt-Lumineszenz-Mikroskop. Die Untersuchung erfolg
te an 12 Tieren 2 Monate nach der β-Bestrahlung der Haut mit
einer Dosis von 60 Gy.
Die Beobachtung und das Fotografieren der Haut erfolg
te im Licht der eigenen Lumineszenz und bei Färbung mit
Fluoroszin in einer Verdünnung von 10-4. Die Untersuchung
im lebenden Zustand ermöglichte es, eine Reihe von Unter
schieden bei der Entwicklung einer Strahlungsbeschädigung
der Haut bei der Verwendung des erfindungsgemäßen Mittels
aufzudecken. In dem frühen Stadium der Hautschädigung
kamen die Unterschiede im verschiedenen Grad der Desquama
tion der Epidermis zum Ausdruck und im späteren Stadium
wurden sie durch die Vollständigkeit und die Qualität der
Heilung der Wundenoberfläche sowie durch den Zustand des
Epitheliumsregenerats bestimmt. Bei den mit dem erfindungs
gemäßen Mittel geschützten Tieren war die Konfiguration
und die Anordnung der hornartigen Schuppen richtiger und
geregelter. In den nicht mit dem erfindungsgemäßen Mittel geschütz
ten Hautstellen wies die Anordnung der Zellen einen un
geregelten Charakter auf. Neben den stark atrophierten Ab
schnitten beobachtete man auch die Anhäufungen beziehungs
weise Auswüchse von Zellenmassen, die Wundenoberfläche war
knollig und die Form der Zellen (hornartigen Schuppen) war
polymorph. Man beobachtete Unterschiede auch im Zustand der
Hautanhangsgebilde. So blieben die Haare an den geschütz
ten Abschnitten erhalten und regenerierten schneller, an
den nicht geschützten Abschnitten verschwanden die Haare
und regenerierten nicht während der Periode der Beobach
tung. Die Bestrahlung ruft Änderungen auch in den oberfläch
lichen Hautgefäßen hervor, die in ihrer ungleichmäßigen Er
weiterung und Verengung, in Schlängelung, Verdrehung, im
Auftreten von Aufblähungen zum Ausdruck kommen.
Das oberflächliche Kapillarnetz der Haut tritt gut im
polarisierten Licht auf. Auf den Abschnitten, die mit dem
erfindungsgemäßen Mittel geschützt sind, hatten die Schlin
gen der Kapillare eine richtigere Anordnung als auf den
Abschnitten, die der Strahleneinwirkung ohne vorherige Be
handlung mit dem erfindungsgemäßen Mittel ausgesetzt wurden.
Es wurden histologische Untersuchungen im Lichtmikro
skopie-Verfahren der Hautschnittpräparate von 28 Ratten
durchgeführt, die einer lokalen Bestrahlung mit vorheriger
Behandlung der Haut mit dem erfindungsgemäßen Mittel aus
gesetzt wurden. Die Untersuchung erfolgte in 30 und in 70
Tagen nach der Bestrahlung, wenn der Prozeß der Abheilung
von Strahlenbeschädigungen praktisch abgeschlossen war und
keine makroskopischen Beschädigungen der Haut zu beobach
ten waren. Die Haut der bestrahlten Stellen war nicht von
den umgebenden Geweben zu unterscheiden oder wies in Ein
zelfällen eine zyanostische Färbung auf. Die Tiere wurden
mit Ether narkotisiert. Die exzisierten Hautabschnitte von
Pfotensohlen und Ohren mit einer Fläche von 1 cm2 wurden
im Carnoy-Gemisch fixiert und in Zelloidin-Paraffin einge
gossen. Die Hautschnittpräparate mit einer Stärke von
5 µm färbte man mit Hämatoxylon-Eosin. Die Untersuchun
gen zeigten das Vorhandensein von zurückgebliebenen Änderungen
in den Geweben der Ohrenhaut der bestrahlten Tiere. In 2
Monaten nach der β-Bestrahlung wurde die Gesamtstärke
der Haut gegenüber der biologischen Kontrolle reduziert und
war atrophisch. Das Epithelium war stellenweise hyper
plasiert. Hautanhangsgebilde fehlten. An der Haut der Oh
ren, die vor der Bestrahlung mit dem erfindungsgemäßen
Mittel bestrichen wurden, waren die Abweichungen von der
normalen Struktur weniger ausgeprägt, es wurden keine Er
scheinungen der Hyperplasie beziehungsweise Aplasie der Epi
dermis beobachtet, weniger ausgeprägter war der Zellenpo
lymorphismus, die atrophischen und degenerativen Änderun
gen in Keratinozyten. Weniger beschädigt waren die Haut
anhangsgebilde, ein Teil davon bleibt vollständig er
halten.
Die Untersuchung der Hautschnittpräparate der Sohlen
haut zeigte, daß in einem Monat nach der Bestrahlung in ei
ner Dosierung von 30 Gy an den Hautabschnitten, die keiner
vorherigen Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Mittel
ausgesetzt wurden, keine vollständige Normalisierung der
regenerierten Strukturen der Haut eintrat. Zu beobachten
war die Störung des Prozesses der Differenzierung der Zellen
struktur, die Anzahl der Zellen, die sich mitotisch tei
len, war verringert. Anzutreffen sind pathologische Mito
sen sowie die in der Mitose sterbenden pyknotisierten Zel
len. Von der Störung der Prozesse der Zellenvermehrung
zeugt auch die vergrößerte Anzahl von binuklearen Zellen.
Bei den meisten Zellen sind die Kerne degenerativ geän
dert, sind zusammengeschrumpft und wiesen deformierte
Kernkörperchen auf. Zu beobachten sind degenerative Ände
rungen auch in den Zellen der Endabschnitte von Schweißdrü
sen sowie im Derma. Stark verringert ist die zellulare
Struktur der papillenförmigen Schicht, die Atrophie und
Atonie der Gefäße, es waren die Erscheinungen der Hämosta
se zu beobachten.
Bei den Tieren, denen vor der Bestrahlung prophylak
tisch das erfindungsgemäße Mittel aufgetragen wurde, waren
die Störungen in der Struktur der Haut weniger ausgeprägt,
in der Epidermis fehlten degenerative und dystrophische Än
derungen, die Prozesse der Zellenvermehrung und der Differen
zierung verliefen richtig, es wurde eine bessere Er
haltung von Hautanhangsgebilden beobachtet, die Zellenzu
sammensetzung des Dermas war vielfältiger und die Änderun
gen in der Struktur der Gefäße waren weniger ausgeprägt.
Es wurden ebenfalls zytomorphologische Untersuchungen
der Hautschnittpräparate durchgeführt, die zeigten, daß die
Anwendung des erfindungsgemäßen Mittels einen höheren Grad
der Aufrechterhaltung der Strukturen der Epidermis und ihrer
Hautanhangsgebilde gewährleistet sowie zu einer frühzei
tigen und vollständigen Wiederherstellung der beschädigten
Gewebe beiträgt. In Hautstellen, die mit dem erfindungs
gemäßen Mittel behandelt werden, beobachtete man eine bes
sere Aufrechterhaltung der Ultrastrukturen der Zellen ge
genüber der Kontrolle, insbesondere der intrazellularen Mem
branen, es war eine Intensivierung der Prozesse der intra
zellularen Reparation zu verzeichnen.
Zur Klärung des Mechanismus des Eindringens des erfin
dungsgemäßen Mittels in die Haut wurde eine spezielle Un
tersuchung an 24 rasselosen Mäusen mit Anwendung des er
findungsgemäßen Mittels durchgeführt, das mit 14C markiert
wurde. Die spezifische Aktivität des Präparates betrug
15,799 MBq/g. Das Präparat wurde in Form einer 5%igen Salbe
auf die Haut der Sohlen aufgetragen. Die Tiere wurden in
0,2; 0,4; 3,0; 24,0; 72,0 Stunden und in 10 Tagen getötet.
Gehalt an 14C ermittelte man in Blutproben radiometrisch.
Nachgewiesen wurde, daß der Gehalt an 14C in allen Pro
ben unter der Empfindlichkeit der angewendeten Methodik war,
das heißt 37 Bq in einer Probe, was sowohl mit einer niedri
gen Resorptionsfähigkeit des Präparates durch die Haut als
auch mit einer schnellen Mobilisierung desselben aus dem
Blut zusammenhängt.
Wie die Untersuchungen der Adsorption des erfindungs
gemäßen Mittels zeigten, die an 24 Ratten mit dem Ziel der
Einschätzung seines Eindringens in den Organismus durch
die Haut durchgeführt wurden, entwickelt sich das Haupt
stadium der Resorption in die Haut 2 Stunden nach
dem Auftragen des erfindungsgemäßen Mittels, danach ver
langsamt sich die Geschwindigkeit der Resorption stark. Das
ist für die Prozesse der Sättigung der Hautoberfläche
kennzeichnend und es ermöglicht, das Fehlen der resorpti
ven Wirkung infolge des Eintretens des erfindungsgemäßen
Mittels in den Blutfluß anzunehmen. Der maximale Grad der
Akkumulation erreicht 80 µg/cm2 nach 10 Stunden der Expo
sition, was für das Auftreten eines lokalen biologischen
Effektes ausreichend ist.
Da in der Pathogenese des wärmebedingten Untergangs von
Zellen die Prozesse der Beschädigung von Zellenmembranen
die führende Rolle spielen, wurden Untersuchungen des er
findungsgemäßen Mittels als eines Präparates gegen Ver
brennungen durchgeführt. Die Antiverbrennungswirkung des
erfindungsgemäßen Mittels wurde an rasselosen weißen Ratten
beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 230 bis 250 g in
einer Anzahl von 80 Stück untersucht. Eine Thermalverbren
nung der Rückenhaut (mit vorheriger Entfernung der Haar
decke) wurde mit Hilfe eines Elektroheizkörpers hervorge
rufen, der ein kreisförmiges Kontaktfeld mit einem Durch
messer von 1 cm aufweist (die Fläche des Kontaktfeldes be
trug 0,79 cm2). Die Temperatur der Kontaktplatte des Elektro
heizkörpers betrug 200°C, die Dauer der Exposition betrug
10 Sekunden. Die während der Verbrennung zu erweisende Kraft
des mechanischen Druckes auf die Haut eines Tieres war ei
ne konstante Größe, die gleich 19,0 g/cm2 war. Gemäß der
klinischen und histologischen Einschätzung entsprach der
Schweregrad der dadurch erzielten Beschädigung einer
Verbrennung III. Grades.
Die Behandlung der Tiere begann man unmittelbar nach
der Experimentalverbrennung und setzte man bis zur voll
ständigen Abheilung der Wundenoberfläche fort. Dabei wurde
auf die beschädigten Hautabschnitte mit einem Spatel täg
lich eine dünne Schicht der Salbe des erfindungsgemäßen
Mittels in einer Menge aufgetragen, die ungefähr 50 mg/cm2
entspricht.
Salben wurden auf der Grundlage von Lanolin beziehungs
weise Vaselin mit verschiedenem Prozentgehalt an Wirkstoff
zubereitet. Die Untersuchungen des erfindungsgemäßen Mit
tels erfolgten in Vergleich mit bekannten Präparaten (Pan
thenol, 5%ige und 10%ige Methylurazilsalbe, Hagebuttenöl).
Als Kontrolle verwendet man Vaselin und Lanolin. Die Er
gebnisse der Untersuchungen sind in Tabelle 6 aufgeführt.
Der Effekt der Stimulierung des erfindungsgemäßen Mit
tels, der in der Verringerung der Fläche der Wundenoberflä
che bei seiner einmaligen Anwendung zum Ausdruck kommt,
tritt besonders stark in der letzten Stufe des Prozesses
der Heilung, am 20. bis 25. Tag der experimentellen Beob
achtung auf.
Gemäß den erzielten Ergebnissen übertrifft die Effek
tivität des erfindungsgemäßen Mittels in 5%iger Konzentra
tion die Effektivität der bekannten Mittel.
Untersucht wurde die prophylaktische und therapeuti
sche Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels gegenüber den
Dermatiten, die mit UV-Strahlung hervorgerufen werden. Die
Versuche wurden an 38 rasselosen weißen Rattenmännchen im
Alter von 4 bis 5 Monaten mit einem Gewicht von 310 g
durchgeführt.
Der Bestrahlung wurden 6 Gruppen von Tieren ausge
setzt. Die Pfotensohlen der Versuchsratten (der 2., 4. und
5. Gruppen) wurden 30 Minuten vor der Bestrahlung und
gleich nach der Bestrahlung mit dem erfindungsgemäßen Mit
tel in Form einer 5%igen Salbe auf Vaselin-Grundlage be
strichen. Bei den Ratten der 5. Gruppe erfolgte das Be
streichen täglich bis zur vollständigen Heilung der Ver
brennungen. Die Tiere der 1. und der 3. Gruppe dienten als
Kontrolle. Mit Hilfe einer Spannvorrichtung wurden die hin
teren Pfoten der Tiere unbeweglich in einem Abstand von
24 cm von einer Quarzlampe befestigt, was standardisierte
Bedingungen der Bestrahlung sicherte. Der Bestrahlung wur
den Hautabschnitte von 90 mm2 an jeder Pfote ausgesetzt. Die
UV-Bestrahlung erfolgte mit Hilfe einer Quarz-Gasentladungs
lampe mit einem Strahlungsspektrum von 230 bis 260 Nm mit
einem Maximum von 254 Nm. Die Stärke der Expositionsdosie
rung betrug 16 Joule/m2. Die Sohlen der Rattenpfoten der
1. und der 2. Gruppe bestrahlte man 15 Minuten lang, die
der 3., 4. und 5. Gruppe 30 Minuten lang und die der 6. Grup
pe 45 Minuten lang.
Die Einschätzung des Grades der schützenden Wirkung
erfolgte auf der Grundlage visueller Beobachtungen des
klinischen Verlaufs der Dermatitis. Die Anzeigen wurden
während 24 Tage bis zur vollständigen klinischen Abheilung
der Hautbeschädigungen abgenommen und in allgemeingültigem
Verfahren (in Punkten nach einer Sechspunkte-Skala re
gistriert. Im weiteren wurden die gleichwertigen Anzeigen
für jedes Tier addiert. Die erzielten Werte wurden stati
stisch bearbeitet und mit Hilfe des Student-t-Kriteriums
eingeschätzt. Hierdurch wurde der Schweregrad der Derma
titis nach folgenden Tests eingeschätzt: Dauer des leich
ten und des starken Erythems, der trockenen und feuchten
Desquamation. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angeführt.
Eine prophylaktische Anwendung der Salbe des erfindungs
gemäßen Mittels bei 30-minütiger Bestrahlung verringert
äußerst spürbar die Ausgeprägtheit der bullösen Stufe und
die Anzahl von Geschwürgebilden. Dabei wird die Reaktion
in der Stärke ihrer Ausgeprägtheit bedeutend geringer als
bei der Kontrollgruppe der Tiere bei einer Dosierung, die
in 15 Minuten (Tabelle 7) erhalten wurde, wodurch der Fak
tor der Änderung der Dosierung nach dem Kriterium der feuch
ten Desquamation 2 übersteigt. Die Erythemreaktion bei der
prophylaktischen Anwendung der Salbe bleibt unter diesen
Bedingungen aufrechterhalten.
Eine mehrmalige prophylaktisch-therapeutische Anwendung der
Salbe schützt nicht nur die Haut vor der feuchten Desqua
mation und vor der Entstehung von Blasen, sondern ermög
licht es ebenfalls, die Ausgeprägtheit der Erythemreaktion
wesentlich zu verringern und die Dauer dieser Stufe auf
rechtzuerhalten. Kennzeichnend ist, daß bei der therapeu
tisch-prophylaktischen Anwendung der Salbe des erfindungs
gemäßen Mittels die Intensität eines Erythems, das durch
eine Bestrahlung während 30 Minuten hervorgerufen wird, ge
ringer als bei einer Bestrahlung während 15 Minuten in der
Kontrolle ist, und die Reaktion durch die UV-Bestrahlung
tritt lediglich in Form einer trockenen Abschuppung der
Epidermis auf.
Eine starke Toxizität des erfindungsgemäßen Mittels unter
suchte man in Versuchen an weißen Mäusen mit einem Gewicht
von 18 bis 32 g, an weißen Ratten mit einem Gewicht von 200 g
und an Hunden bei der einmaligen Einführung des Präparates.
Das erfindungsgemäße Mittel wurde intragastrisch be
ziehungsweise intraperitoneal in einigen Dosen eingeführt,
wobei jede Dosis an 6 Tieren untersucht wurde. Die Ver
suchstiere befanden sich unter Beobachtung während 10 Tage.
Bei den Hunden untersuchte man den Einfluß des er
findungsgemäßen Mittels in einer Dosierung von 12 000 mg/kg.
Das erfindungsgemäße Mittel führte man den Hunden in den
Magen nach 18-stündigem Hungern ein.
Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in Tabelle 8 ange
führt.
Die Untersuchung der chronischen Toxizität des erfin
dungsgemäßen Mittels bei der wiederholten Anwendung erfolg
te in Versuchen an jungen weißen Rattenmännchen mit einem
durchschnittlichen Anfangsgewicht von 197 g. Die Ratten be
fanden sich in Käfigen mit je 15 Ratten. Das erfin
dungsgemäße Mittel vermischte man mit einer geringen Milch
menge und gab es den Ratten morgens zum Trinken, wonach
man den Tieren Wasser un Futter verabreichte. Die Ratten
erhielten das erfindungsgemäße Präparat in folgender Dosis:
1. Kontrollgruppe, die Ratten erhielten kein Präparat;
die 2. Gruppe erhielt 2 mg/kg; die 3. Gruppe - 20 mg/kg und
die 4. Gruppe - 200 mg/kg.
Der Versuch dauerte 6 Monate, während dieser Zeit be
obachtete man den Allgemeinzustand, das Verhalten der Tiere
und den Verbrauch von Futter.
Es wurden folgende Kennziffern berücksichtigt: Gewicht
der Tiere durch allwöchentliches individuelles Abwiegen
der Ratten; Beschaffenheit des peripheren Blutes: ermit
telt wurde der Gehalt an Hämoglobin, die Anzahl der Ery
throzyten und Leukozyten sowie die leukozytäre Formel. Mit
dem Ziel der Untersuchung des Einflusses des erfindungs
gemäßen Mittels auf den Funktionszustand von Leber und Nie
ren ermittelte man den Blutzuckergehalt und Gehalt an Rest
stickstoff im Blut nach 4 und nach 6 Monaten ab Beginn des
Versuches, die Aktivität derAlanin- und Aspartat-Amino
transferase (AlAT und AsAT) im Blutserum, in Leberhomoge
naten und im Urin der weißen Ratten nach 4 und 6 Monaten
die Aktivität der alkalischen Phosphatase nach 6 Monaten, Ge
samteiweißgehalt und seiner Fraktionen im Blutserum. Man
führte außerdem nach 4 und 6 Monaten eine klinische Untersuchung
des Urins auf Eiweiß- und Zuckergehalt, des pH-Wertes und
der Zusammensetzung des Sediments durch.
Am Ende des Versuches wurden die Ratten getötet,
die inneren Organe wurden zwecks Ermittlung des Gewichtskoeffi
zienten abgewogen, wonach man diese Organe der histologi
schen Analyse aussetzte.
Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigten, daß während
des Versuches keine Änderungen des Allgemeinzustandes der Ver
suchstiere zu beobachten waren. Das erfindungsgemäße Mittel
erwies in den im Versuch angewendeten Dosen keinen Einfluß
auf das Verhalten der Tiere sowie auf den Futterverbrauch und
das Wachstum.
Der Gehalt an Hämoglobin erhöhte sich bei der Durchfüh
rung des Versuches zunächst bei allen Ratten im Vergleich
zum Ausgangsniveau, beginnend mit dem 3. Monat wurden keine
Unterschiede im Gehalt an Hämoglobin bei Kontroll- und Ver
suchstieren beobachtet (p < 0,5). Die durchgeführten bio
chemischen Analysen des funktionellen Zustandes der Leber und
der Nieren zeigten keinen wesentlichen Unterschied in den
Kennziffern der Kontroll- und der Versuchsgruppen.
Einfluß einer mehrmaligen Einführung des erfin
dungsgemäßen Mittels untersuchte man an Hunden während 3,5
Monate. Die Hunde erhielten das Präparat peroral täglich
vor dem Füttern in einer Dosis von 20 und 200 mg/kg. Wäh
rend des Versuches wog man die Hunde allmonatlich und
untersuchte die Morphologie des peripheren Blutes, man führ
te enzymologische und proteinologische sowie klinische Ana
lysen des Urins nach den gleichen Methoden durch, die in
Versuchen mit Ratten angewendet werden.
Während der ganzen Zeit der Beobachtung wurden keine
Abweichungen im Verhalten der Tiere und in ihrem Gewicht nach
gewiesen.
In diesen Untersuchungen wurde keine toxische Wirkung
des erfindungsgemäßen Mittels auf den Organismus von Hun
den bei der mehrmaligen peroralen Einführung desselben in
Dosen von 20 und 200 mg/kg festgestellt.
In einer gesonderten Serie von Versuchen an weißen
Mäusen und Ratten untersuchte man die toxische Wirkung von
Metaboliten des erfindungsgemäßen Mittels (oxydierte Form,
Produkte der hydrolytischen Aufspaltung von Estergruppie
rungen in der dritten und in der fünften Position und der
Oxydation einer der Methylgruppen in der zweiten oder
sechsten Position).
Festgestellt wurde, daß bei der einmaligen peroralen
Einführung (Dosen von 10 000 bis 20 000 mg/kg) und bei der
mehrmaligen peroralen Einführung (Dosen von 2, 10 und 20
mg/kg) von Metaboliten der primären Oxydation des erfin
dungsgemäßen Mittels den Tieren während 5 bis 6 Monaten
keine sichtbaren Merkmale der Intoxikation, genau so wie
keine wesentlichen Abweichungen über die Grenzen der physiolo
gischen Norm hinaus in der Dynamik des Gewichts, im Gehalt
an Hämoglobin, an Erythrozyten, Leukozyten, der leukozytä
ren Formel des peripherischen Blutes, in den Kennziffern
der biochemischen Untersuchung des Blutes: Reststickstoff,
Zucker, Gesamteiweiß, Eiweißfraktionen, Aktivität der AlAT-
und AsAT-Fermente, der alkalischen Phosphatase und der Ge
wichtskoeffizienten der inneren Organe, die mit der Ein
wirkung der obengenannten Verbindungen zusammenhängen, nach
gewiesen wurden.
Bei peroraler Einführung des erfindungsgemäßen Mittels
in Ratten in den kritischen Perioden der Embryogenese wäh
rend der ganzen Trächtigkeit wurde keine teratogene und
embryotoxische Wirkung beobachtet.
Das erfindungsgemäße Mittel zeigte bei der chroni
schen peroralen Einführung in Mäuse und Ratten be
ziehungsweise mittels subkutaner Injektionen keine kanzero
gene Aktivität. In Versuchen an Dr. melanogaster zeigte das
erfindungsgemäße Mittel keine mutagene Wirkung. Man unter
suchte die Verteilung und die Ausführung des erfindungs
gemäßen Mittels aus dem Organismus der Tiere. Die Ergeb
nisse der Untersuchungen zeigten, daß die Hälfte des ein
geführten erfindungsgemäßen Mittels mit dem Kot ausgeschieden
wurde. In das Blut werden 50% des erfindungsgemäßen Mittels
absorbiert, 37,9% davon werden mit Urin und 1,5% mit der
auszuatmenden Luft, der Rest auf übrigen Wegen ausgeson
dert.
Das erfindungsgemäß vorgeschlagene Mittel wurde in
der Klinik untersucht. Die klinischen Untersuchungen des
erfindungsgemäßen Mittels wurden bei 134 Patienten mit
verschiedenen onkologischen Erkrankungen (Brustdrüsen-
Karzinom, Hautneubildungen, Mastdarmkrebs, Gebärmutter
halskrebs, Lymphosarkom, Lymphogranulomatose, Nasen
rachenkrebs, Sarkom und anderes mehr) durchgeführt, die
der Strahlungstherapie an 307 Hautfeldern ausgesetzt wur
den. Die Untersuchungen wurden bei Patienten beiden Ge
schlechts und verschiedenen Alters, bei verschiedenen Stu
fen der Hauterkrankung und verschiedener Lokalisierung
des Geschwulstprozesses und bei den entsprechenden Haut
beschädigungen durch verschiedene Arten der Strahlungs
therapie durchgeführt. Untersucht wurden Kranke im Alter
von 35 bis 60 Jahren.
Bei der Untersuchung wurden verschiedene Schemata der
Auftragung des erfindungsgemäßen Mittels, verschiedene Do
sierungen geprüft und Varianten der optimalen Kontrolle
gewählt. Die Patientengruppen wurden unter Berücksichti
gung des Alters und der Lokalisierung der Geschwulst
zusammengestellt, damit die Ergebnisse vergleichbar sind.
Zu den konkreten Aufgaben dieser Untersuchungen gehör
ten:
- a) Einschätzung der Häufigkeit der Entstehung von Hautreaktionen in den zu vergleichenden Gruppen der Pati enten, die das erfindungsgemäße Mittel erhielten;
- b) Ana lyse des Grades der Ausgeprägtheit der Hautreaktionen in den gleichen Gruppen von Kranken;
- c) Einschätzung der Größe der Gesamtdosis der Bestrahlung, die die Grenzdosis ge genüber dem Auftreten der Reaktionen in der Gruppe der Kran ken, die den Applikationen ausgesetzt wurde, darstellt.
Das erfindungsgemäße Mittel wurde in Form von Appli
kationen vor der Bestrahlung und auch nach der Bestrahlung
angewendet. Dabei wurde das Schema der Behandlung mit zwei-
und dreimaliger Anwendung des erfindungsgemäßen Mittels
während eines Tages geprüft, das sich als besonders effekti
ves Schema erwiesen hat. Die Ergebnisse der klinischen Un
tersuchung wurden nach subjektiven und objektiven Faktoren
eingeschätzt. Zu den objektiven Faktoren gehörten die ärzt
lichen Beobachtungen der Dynamik des Verlaufs von Strah
lungsdermatiten, der Ausgeprägtheit und der Dauer solcher
Strahlungsreaktionen wie Erythem, Ödem, feuchte und troc
kene Epidermatiten, Pigmentierung, Haarausfall, Geschwin
digkeit der Heilung der Schädigungen. Zu den subjektiven
Faktoren gehörten die Einschätzungen der Kranken, der In
tensität der Schmerzempfindungen vor und nach der Anwen
dung des erfindungsgemäßen Mittels sowie der Hautreaktio
nen wie Juckreiz, Brennen und ihre Veränderung unter der
Einwirkung des erfindungsgemäßen Mittels. Als Verbesserung
gelten die Fälle, bei denen eine positive Dynamik der objektiven
und subjektiven Faktoren mit der Reduzierung der Dauer der
Hautreaktionen beziehungsweise mit der Verringerung ihrer
Intensität bei einer positiven subjektiven Einschätzung durch
die Patienten zu verzeichnen war.
Ohne Vorhandensein objektiver positiver Änderungen
im Verlauf der Strahlungsdermatitis wurden die Ergebnisse
nicht als eine Verbesserung eingeschätzt. Bei einer nega
tiven Reaktion des jeweiligen Patienten auf das erfindungs
gemäße Mittel wurde das Präparat nicht eingeschätzt.
Die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen sind in
Tabellen 9 und 10 angeführt.
Die Ergebnisse der durchgeführten Untersuchungen be
kräftigten das vorher im Experiment festgestellte Vorhan
densein der strahlungsschützenden und therapeutischen Wir
kung des erfindungsgemäßen Mittels. Der bei den Untersuchun
gen erzielte ausgeprägte Effekt tritt bei Bestrahlungs
dosen nicht unter 40 Gy bei der einmaligen Anwendung auf.
Während bei der prophylaktischen täglichen dreimaligen An
wendung des erfindungsgemäßen Präparates die Reaktionen
die Stufe der trockenen Epidermatitis bei einer Dosis von 40
bis 44 Gy erreichten und dabei blieben solche Schmerz
empfindungen wie Juckreiz und Brennen der Haut aus. Bei
den Patienten der Kontrollgruppe traten die Anfangser
scheinungen der feuchten Epidermatitis bei der Erreichung
der gleichen Dosen auf, was die Ursache einer notwendigen
Unterbrechung der Strahlungstherapie war. In der Gruppe
der Kranken mit den Erscheinungen der trockenen Epiderma
titis trat der therapeutische Effekt nach zwei bis drei
Behandlungen mit dem erfindungsgemäßen Mittel in Form der
Verringerung des Ödems, des Nachlassens der Schmerzempfin
dungen, der Verringerung des Erythems und der Verstärkung
der Pigmentierung auf. Nach 4 bis 5 Tagen trat praktisch
eine vollständige Abschuppung des pigmentierten Epitheliums
mit der Reinigung der unveränderten Haut unter ihm auf.
Die Behandlung wurde mit Feldern geringer Abmessungen lo
kal fortgesetzt. Die gesamte Herddosis wurde bis auf 65
bis 70 Gy ohne Ansteigen des Grades der Ausgeprägtheit von
Strahlungsreaktionen bei den fortgesetzten Bearbeitungen
mit dem erfindungsgemäßen Mittel gebracht. An den nicht
bearbeiteten Kontrollabschnitten stieg die Intensität der
Strahlungsreaktion an und erreichte die Stufe der feuchten
Herd-Epidermatitis, das sollte als Ursache der notwendigen Unter
brechung der Strahlungstherapie dienen. In der Gruppe der
Kranken mit den Erscheinungen der feuchten Herd-Epidermati
tis wurden die Behandlungen mit dem erfindungsgemäßen Mit
tel auch dreimal am Tage, aber ohne Unterbrechung der
Strahlungstherapie durchgeführt. Zu beobachten war eine
schnelle Entstehung des Epitheliums an den Herden der feuch
ten Epidermatitis und das Verschwinden von Schmerzempfin
dungen. Bei einigen Patienten, die große Flächen der Des
quamation der Epidermis hatten, war eine nichtintensive
kurzfristige Empfindung des Juckreizes nach den ersten Be
handlungen zu verzeichnen. Alle Erscheinungen der feuch
ten Epidermatitis wurden binnen einer Woche kupiert, und
die Patienten beendeten die Strahlungstherapie in den
vorgesehenen Dosierungen.
Der positive therapeutische Effekt des erfindungsge
mäßen Mittels bei den Patienten mit späten Strahlungsän
derungen wurde durch die Senkung der Intensität der Schmerz
empfindungen, durch die Verringerung des Ödems und der Dich
te der Induration gekennzeichnet. Eine derartige Verbes
serung zeugt von einer hohen Effektivität des erfindungs
gemäßen Mittels bei einer derart schweren Pathologie, wel
che die späten Strahlungsschädigungen darstellen. Obwohl
die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Mittel den patholo
gischen Prozeß nicht vollständig kupierte, bekräftigen die
festgestellten klinischen Verbesserungen in den Stufen, die
üblicherweise gegenüber der Behandlung resistent sind, die experimen
tellen Angaben über die Verbesserung metabolischer Prozesse
in der geschädigten Haut.
Äußerst wichtig ist auch die Befragung der Patienten
zwecks Klärung der subjektiven Einschätzung der Wirkung des
erfindungsgemäßen Mittels. Angewendet wurde die Praxis der
Führung von Tagebüchern durch die Patienten, in denen ihre
eigenen Empfindungen vor und nach der Anwendung des erfin
dungsgemäßen Mittels festgehalten wurden.
Die Untersuchungen in Kliniken haben geholfen, eine
neue Eigenschaft des erfindungsgemäßen Mittels nachzuweisen,
und zwar eine ausgeprägte schmerzstillende Wirkung: 15
bis 30 Minuten nach dem Auftragen des erfindungsgemäßen Prä
parates auf die geschädigten Hautabschnitte lassen der Juck
reiz und die Schmerzempfindungen stark nach, bezie
hungsweise verschwinden ganz. Der Effekt bleibt während 6
bis 8 Stunden erhalten und wird durch das wiederholte Auf
tragen des erfindungsgemäßen Mittels prolongiert, was dem
erfindungsgemäßen Mittel ein hohes Niveau der psychologi
schen Verträglichkeit bei Patienten gewährleistet.
Durchgeführt wurde elektronenmikroskopische Untersuchung
von Operationsbiopsien der Haut der Brustdrüsen von Frauen,
die der Strahlungstherapie anläßlich des Brustdrüsen-
Karzinoms ausgesetzt beziehungsweise nicht ausgesetzt wur
den. Die Bestrahlung (Tele-Gamma-Therapie) der Brustdrüse
erfolgte nach einer standardisierten Methode tangential von
zwei entgegengesetzten Feldern, je ein Feld täglich. Die
einmalige Dosis betrug 2,6 Gy, Gesamtdosis betrug 60 Gy und
mehr. Das erfindungsgemäße Mittel wurde in einer dünnen
Schicht auf die Hautoberfläche vor jeder Bestrahlung 30
Minuten vor der Behandlung aufgetragen. Als Kontrolle dien
te eine Gruppe von Patienten, deren Haut vor der Bestrah
lung mit nichts behandelt wurde.
Wie die elektronenmikroskopischen Untersuchungen des
Biopsiematerials bei mehrmaligem Auftragen der Salbe des
erfindungsgemäßen Mittels auf die gesunde nicht bestrahlte
Haut zeigten, erfolgen keine Abweichungen in der Struk
tur der Epidermiszellen. Bei den Patienten, die mit Strah
lungstherapie ohne Anwendung irgendwelcher Schutzmittel
behandelt wurden, sind in der Epidermis Rückstandser
scheinungen zu beobachten: Schwellung und Ödem von Kernen,
Hyperplasie von Kernkörperchen, Erweiterung des perinuclearen
Spatiums, Verarmung der Zellen an Organoiden, Vorhandensein
von Schmelzherden in Zytoplasma. Zu verzeichnen ist auch die
Störung des Prozesses der Differenzierung von Keratinozy
ten, die mit der Bildung und der Orientierung von Tonofibril
len zusammenhängt, die letzteren entstehen weniger inten
siv und verteilen sich unregelmäßig. Ein äußerst kennzeichnendes
Merkmal der Strahlungsdermatitis ist das Ödem der intra
zellularen Spatien, ihre Erweiterung, Zerstörung mit Unter
brechung der intrazellularen Brücken und mit der Störung
der Struktur von Desmosomen. Die prophylaktische Anwendung der
Salbe des erfindungsgemäßen Mittels ermöglicht es, die Ent
wicklung von Strahlungsschädigungen der Haut vorzubeugen.
Aufrechterhalten bleibt die Ganzheit und Kontinuität einer
Kernmembrane, in Zytoplasma fehlen Schmelzherde, die Dif
ferenzierung der Zellen erfolgt mit der ihr eigenen Gesetz
mäßigkeit, Tonofibrillen sind in dichte Bündel gefaßt,
die gleichmäßig das Zytoplasma durchdringen. Die interzel
lularen Verbindungen und Desmosomen werden nicht zerstört,
es werden keine Merkmale eines Ödems beobachtet.
Hierdurch haben die durchgeführten Untersuchungen
gezeigt, daß eine rechtzeitige Verordnung des erfindungs
gemäßen Mittels wesentlich (um mehr als das Doppelte) die
Häufigkeit der Entstehung von Strahlungsreaktionen der Haut
in einem Dosisabstand bis 40 Gy reduziert und bei größeren
Dosen die Ausgeprägtheit von Hautreaktionen verringert so
wie dem Auftreten der feuchten Epidermatitis vorbeugt. Auf
der Grundlage dieser Angaben kann man annehmen, daß die Ge
samtgrenzdosis der Bestrahlung zwecks prophylaktischer Wir
kung des erfindungsgemäßen Mittels eine Dosis von 40 bis
45 Gy ist, und die Gesamtgrenzdosis zwecks therapeutischer
Wirkung 70 Gy ist. Das erfindungsgemäße Mittel zeigte nach
der Durchführung der klinischen Untersuchungen solche Ei
genschaften wie seine schmerzstillende und juckreizhemmende
Wirkung. Die Anwendung des erfindungsgemäßen Mittels gibt
die Möglichkeit, eine planmäßige Strahlungstherapie ohne
notwendige Unterbrechungen infolge der Verringerung der
Häufigkeit und der Ausgeprägtheit von Strahlungsdermatiten
durchzuführen, was zur Erhöhung der Effektivität der Be
handlung beitragen kann.
Wie die experimentellen und klinischen Untersuchungen
zeigten, ist das erfindungsgemäße Mittel ein aktives the
rapeutisches Mittel, es weist eine ausgeprägte lokale strah
lungsschützende Wirkung auf die Haut auf und schützt zuver
lässig die Hautdecke vor Strahlungsschädigungen bei the
rapeutischen Dosen der Bestrahlung. Angesichts der geringen
Toxizität des erfindungsgemäßen Mittels, seines Tropismus ge
genüber der Haut, des niedrigen Grades der Resorption
beim Eindringen in die Haut, des dabei nachgewiesenen
Fehlens der schützenden Wirkung auf eine Geschwulst und
irgendwelcher Kontraindikationen für seine Anwendung sowie
angesichts des Vorhandenseins einer umfassenden Palette
pharmakologischer Eigenschaften wird das
erfindungsgemäße Mittel sowohl für die Prophylaxe als auch
für die Behandlung von Hautschädigungen bei Patienten in
Kliniken für Strahlungstherapie sowohl für den Schutz der
Haut von Berufsröntgenologen als auch für die Vorbeugung
und Behandlung von UV- und Thermalverbrennungen der Haut
im Haushalt empfohlen.
Das erfindungsgemäße Mittel wird mit prophylaktischem
und therapeutischem Ziel in Form von 5 beziehungsweise
10%iger Salbe verwendet.
Das erfindungsgemäße Mittel wird in Form einer Salbe
nach bekannter Methode hergestellt. Der Wirkstoff, 2,6-Di
methyl-3,5-Diethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin, kann nach
folgender Methode hergestellt werden. Hexamethylentetramin,
Ammoniumazetat und Azetessigsäureäthylester löst man im Iso
propylalkohol auf, erhitzt man bis zum Sieden und kocht man
unter Vermischen in einem Wasserbad. Nach der Abkühlung des
Reaktionsgemisches wird der ausgefallene Niederschlag ge
spült und umkristallisiert. Man erhält das Endprodukt. Das
erfindungsgemäße Mittel wird wie folgt verwendet. Für pro
phylaktische Zwecke wird eine 5%ige Salbe des erfindungsgemäßen
Mittels auf die Haut in der Zone der vorgesehenen Bestrah
lung 30 bis 40 Minuten vor Beginn der Bestrahlung aufge
tragen. Nach der Bestrahlung wird die Haut wiederholt mit
dem erfindungsgemäßen Mittel 1 bis 2 Stunden bestrichen
und dann wird die Haut täglich 2 bis 3mal am Tage bestrichen.
Bei mehrmaliger Bestrahlung erfolgt das Bestreichen der Haut
vor jeder Bestrahlungsbehandlung, 30 bis 40 Minuten davor,
nach jeder Behandlung und dann täglich dreimal am Tage wäh
rend der ganzen Behandlungsdauer und in den nächsten 5 bis
10 Tagen.
Mit therapeutischem Ziel wird 5%ige beziehungsweise
10%ige Salbe des erfindungsgemäßen Mittels bei der Ent
stehung von Strahlungsschädigungen der Haut angewendet.
Die Salbe wird in einer gleichmäßigen Schicht auf die ge
schädigten Hautabschnitte dreimal täglich aufgetragen. Die
Behandlung wird bis zur Abheilung der Haut und zum Verschwin
den von Schmerzsymptomen und des Juckreizes fortgesetzt. Die
Behandlungsdauer beträgt 10 bis 20 Tage in Abhängigkeit von
dem Schweregrad der Schädigung.
Bei einzelnen Patienten kann in den ersten 30 Minu
ten nach dem Auftragen des erfindungsgemäßen Mittels auf
die Haut die Empfindung eines schwachen Brennens der Haut
beobachtet werden, das schnell vergeht und keine Kontrain
dikation für seine Verwendung ist. Es wurden keine Kon
traindikationen für die Anwendung des erfindungsgemäßen Mit
tels nachgewiesen.
Claims (3)
1. Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Hautverbren
nungen durch Strahlen, das einen Wirkstoff und ein Verdün
nungsmittel enthält, dadurch gekennzeichnet,
daß es als Wirkstoff 2,6-Dimethyl-3,5-diethoxycarbonyl-1,4-
dihydropyridin der folgenden Formel
enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1 in Form einer Salbe, dadurch
gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in ei
ner Menge von 5 bis 10 Gew.-% enthält.
3. Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß es als pharmazeutisches Verdünnungs
mittel eine Salbengrundlage, Vaselin bzw. Lanolin, enthält.
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