DE3330053C2 - - Google Patents
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Description
Zur Zeit ist eine ganze Reihe von Präparaten bekannt, die
das Zurückgehen von massiven, rezidivierenden Blutergüssen
beschleunigen, und zwar Präparate wie Fibrinolysin,
Uro-, Spreptokinase, Dicynone (Aethamsylatum), Dioxium
und anderes.
Die zur Zeit in den ophthalmologischen Kliniken zur Benutzung
vorliegenden antihämorrhagischen Mittel werden
nur durch entweder angiotrope Präparate wie Doxium, die
das Mikrozirkulationssystem des Auges stabilisieren können,
oder hämostatische Mittel wie Dicynone, die zum
Vorbeugen der kapillaren Blutung in gespannten Fällen
zur Benutzung kommen, oder die rheologischen Eigenschaften
des Blutes verbessernde Präparate wie Trental, die
bei posthämorrhagischen Veränderungen in der Netzhaut ihre
Anwendung finden, oder Präparate wie Streptokinase, Heparin
vertreten, deren Wirkung ausschließlich auf eine Zurückbildung des Thrombus
gerichtet ist.
Jedoch besitzt keines der bisher bekannten Präparate eine
kombinierte Wirkung, die erstens die Stabilisation der
Mikroblutgefäße im Auge, der Membranstrukturen in der Gefäßwand
begünstigen kann, zweitens das gerinnungshemmende
und fibrinolytische System des Blutes, drittens die
infolge der Aktivierung der Reaktionen der Freiradikaloxydation
von Lipoiden sowohl unter Dunkelverhältnissen als
auch besonders unter der Einwirkung des Lichtes zustandekommenden
destruktiven Vorgänge beeinflußt, d. h. den ganzen
pathogenetischen, bei Hämorrhagien unter fortschreitendem
Verlauf befindlichen Ereignissenkomplex möglichst
voll umfaßt.
Das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid ist bekannt.
In "Chem. Abstr." Nr. 9, Feb. 28, 1977, B. 86, 53271 w,
wird die Verwendung von 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
zur Hornhautkonservierung beschrieben.
In Chem. Abstr. Nr. 9, Apr. 9, 1979, B 90, 114949 e wird
nicht die therapeutische Wirkung von 2-Ethyl-6-methyl-3-
oxypyridin als pharmakologischer Wirkstoff beschrieben,
sondern die Schutzwirkung bei mechanischen Verletzungen
der geformten Elemente des Bluts, wie sie beim Einsatz
von Herz-Lungen-Maschinen auftreten können. Zu derartigen
Situationen kann es in der Gefäßpathologie im Grunde
genommen nicht kommen. Die in dieser Arbeit festgestellte
Fähigkeit des Stoffs zum Schutz der geformten Blutelemente
bei mechanischen Verletzungen bedeutet noch keine
Schutzeigenschaften, die sich auf die Gefäße erstrecken
können. Dies umso weniger, als die Blutungen nicht durch
Verletzungen der geformten Elemente zustandekommen, sondern
infolge Verletzung der Gefäßwandung.
Bei Chem. Abstr. Nr. 15, Okt. 13, 1980, B. 93, 144108 j
wird der Einfluß des Geroprotektors des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridins
auf die Zn-, Cu- und Fe-Konzentration in Muskelgeweben
behandelt.
In Chem. Abstr. Nr. 3, Jan. 19, 1981, B. 94, 13290 k
wird die Schutzwirkung von 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridin
auf die DNS nach der Wirkung des Geroprotektors abgehandelt.
Die Geroprotektoreigenschaften dieser Verbindungen
beruhen auf der
antioxydativen Eigenschaft. Die an der DNS festgestellten
Geroprotektoreigenschaften bedeuten jedoch keineswegs,
daß sich diese Wirkung auch auf die Gefäße erstreckt,
umso weniger als die Geroprotektoreigenschaften der Verbindung
für die Behandlung der erwähnten Erkrankungen
keineswegs unbedingt erforderlich sind, da bei den verschiedensten
Erkrankungen die Gefäße ziemlich häufig bereits
im jugendlichen Alter verletzt werden.
Es war nun Aufgabe der Erfindung, eine neue Verwendungsmöglichkeit
für das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
zu finden. Diese Aufgabe wurde wie aus dem vorstehenden
Anspruch ersichtlich gelöst. Damit ist es möglich, ein
neuartiges, wenig giftiges, einen Eigenschaftenkomplex
der antihämorrhagischen Wirkung wie Stabilisierung der
Membranstrukturen, Schutz der Membranstrukturen gegen die
Aktivierung der Freiradikaloxydierung, die bei Hämorrhagien
und anderen Pathologien auftreten, aufweisendes Arzneimittel
zu entwickeln, das befähigt ist, die Desaggregation
der Formelemente des Blutes hervorzurufen, die
Sauerstoffverwertung in der Netzhaut zu normalisieren und
die Permeabilität der Kapillaren zu vermindern.
Die erfindungsgemäß vorgeschlagene Einsatzmöglichkeit war
nicht naheliegend, da einmal die Verwendung der erfindungsgemäß
einzusetzenden Verbindungen zur Hornhautkonservierung
und damit nicht zur Behandlung konkreter ophthalmologischer
Erkrankungen vorgeschlagen worden ist,
die nicht mit dem vorderen Augenabschnitt zusammenhängen,
zu dem die Hornhaut gehört. Bekannt war zum anderen die
Verwendung von 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridin als Schutz
bei mechanischen Verletzungen der geformten Elemente des
Blutes, wie sie beim Einsatz von Herz-Lungen-Maschinen
auftreten können. Diese Verwendungsmöglichkeit legte die
Anwendung in der Ophthalmologie nicht nahe. Die erfindungsgemäß
festgestellten oben erwähnten pharmakologischen Eigenschaften
ermöglichen in überraschender Weise die Verwendung
von 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid für
die Behandlung und Prophylaxe ganz bestimmter Erkrankungen
in der Ophthalmologie, und zwar z. B.:
- 1. Trockenstadium der chorioretinalen Mitteldystrophie (erwartet wird eine Steigerung von Visus).
- 2. Exsudativ-hämorrhagisches Stadium der chorioretinalen Mitteldystrophie (erwartet wird teilweises Zurückgehen der Hämorrhagien, Verminderung des Spaltungsflecks des Neuroepithels, Steigerung von Visus).
- 3. Postthrombotische Hämorrhagien der Netzhaut und Lipoidablagerungen im Mittelteil des Augengrundes (erwartet werden das Zurückgehen von Hämorrhagien, Verkleinerung von Lipoiden, Steigerung von Visus), vorscharfes Stadium von Thrombosen der Mittelader der Netzhaut und deren Abzweigungen in 1,5 Monaten und darüber nach der Gefäßkatastrophe.
- 4. Myopische, choiroretinale Dystrophien in trockenem, hämorrhagischem Stadium und auch als Fuchsfleck (erwartet werden das Zurückgehen von Hämorrhagien und die Steigerung von Visus).
- 5. Hämophthalmus unterschiedlicher Gefäßgenesis, unterschiedlicher Dauer, ausschließlich diabetischer (erwartet werden ein teilweises Zurückgehen von Hämophthalmus und auch Steigerung von Visus).
- 6. Sonnenverbrennung der Netzhaut, die bei der Arbeit mit den technischen Laseranlagen auftretenden Netzhautverbrennungen (erwartet werden das Zurückgehen der Hämorrhagien, eine Verkleinerung der hämorrhagischen und exsudativen Aktivität, Verminderung von Skotom und Steigerung von Visus).
- 7. Mittlere, tapetoretinale Abiotrophien.
- 8. Vitreochorioretinale Dystrophien.
- 9. Vorbeugung der Verletzungen bei der Laserkoagulation.
Das erfindungsgemäße 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
stellt einen Retinoprotektor dar und schützt die
Netzhaut vor der verletzenden Einwirkung eines Stresses,
Licht hoher Intensität, Hyperoxie und inneren Augenhämorrhagien.
Es normalisiert die Verwertung des Sauerstoffs
in der Netzhaut und in den anderen Geweben, eine Verkleinerung
der Permeabilität von Kapillaren, führt zu einer
Desaggregation von Thrombozyten und Herabsetzung der Viskosität
des Blutes, bremst den Übergang des Fibrinmonomers
zu dem -polymer sowie den Entwicklungsvorgang von
Thrombin ab und verstärkt die fibrinolytische Aktivität
des Blutes, was ein Zurückgehen von inneren Augenblutergüssen
begünstigt.
Das erfindungsgemäße 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
als Retinoprotektor ist an Tieren und in Kliniken
an Menschen experimentell untersucht worden. Es
wurde ebenfalls eine vergleichsmäßige Untersuchung der
heilenden Wirkung des erfindungsgemäßen 2-Ethyl-6-methyl-
3-oxypyridinhydrochlorids und
Heparins mit Dexason am Zurückgehen der inneren Augenblutergüsse
durchgeführt.
Die inneren Augenblutergüsse wurden bei Kaninchen
mit Hilfe eines Argonlasers hervorgerufen. Die Koagulate
wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem
Lichtbündel mit einer Leistung von 200 bis 400 mW, und einer
Belichtungsdauer von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen
Abmessungen 50 bis 100 µm erreichten. Die vergleichende
Untersuchung der therapeutischen Wirkung des erfindungsgemäßen
2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids und Heparins mit Dexason wurde an 10
Kaninchen der Chinchilla-Gattung mit einem Gewicht von 2,5
bis 3,0 kg durchgeführt. Die Gruppen zählten je 5 Tiere
bzw. je 10 Augen.
Die Behandlung der Tiere begann gleich nach der Entwicklung
der Blutung im Augengrund. Das erfindungsgemäße
2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid wurde in Dosen von 0,5 ml als eine 1%ige Lösung
während 15 Tage retrobulbär, jeden Tag einmal eingeführt.
Das Heparin mit Dexason, 750 Einh. Heparin und 20 mg Dexason
in einer Spritze, wurde während 15 Tagen retrobulbär, jeden
Tag einmal eingeführt.
Nach 5 Tagen von dem Beginn der Blutung ab sind die
Blutergüsse an den erfindungsgemäß
behandelten Tieren im wesentlichen zurückgegangen, während
die Blutergüsse an den durch das Heparin mit Dexason
behandelten Tieren praktisch mit denselben Abmessungen im
Augengrund zu vermerken waren.
Bis zum 14. Tag sind die Blutergüsse an den erfindungsgemäß
behandelten Tieren vollkommen zurückgegangen,
während an den durch das Heparin mit Dexason
behandelten Tieren im Augengrund immer noch wesentliche,
mit deutlich aber hervortretender Tendenz zu deren Zurückgehen
verbleibende Blutergüsse zu vermerken sind. Ein vollkommenes
Zurückgehen der inneren Augenhämorrhagien, die
durch das Heparin mit Dexason behandelt worden sind, tritt
nach 25 bis 30 Tagen auf.
Auf diese Weise kann der Schluß gezogen werden,
daß das erfindungsgemäß verwendete 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid zum Unterschied
vom Heparin mit Dexason das Zurückgehen der inneren Augenhämorrhagien
beschleunigt.
Es wurden auch vergleichende Untersuchungen der
heilenden Wirkung des erfindungsgemäß verwendeten 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid und
Dicynone an dem Zurückgehen der inneren Augenblutergüsse
durchgeführt.
Die genannten inneren Augenblutergüsse wurden an
Kaninchen mit Hilfe von Laseranlagen hervorgerufen. Die
Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem
Lichtbündel mit einer Leistung von 200 bis 400 mW und einer
Belichtungsdauer von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen Abmessungen
50 bis 100 µm erreichten. Diese vergleichende
Untersuchung des erfindungsgemäß verwendeten 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid und Dicynone
an dem Zurückgehen der inneren Augenblutergüsse wurde
an 10 Kaninchen der Chinchilla-Gattung mit einem Gesamtgewicht
2,5 bis 3,0 kg durchgeführt. Jede Gruppe zählte
5 Kaninchen bzw. 10 Augen.
Die Behandlung der Tiere begann gleich nach dem Zustandekommen
der Blutergüsse im Augengrund. Das erfindungsgemäß
verwendete 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid wurde in einer Dosis von 0,5 ml als eine
1%ige Lösung während 15 Tagen retrobulbär, jeden Tag einmal
eingeführt. Dicynone wurden in einer Dosis von 0,5 ml als
12,5%ige Lösung während 15 Tage retrobulbär, jeden Tag
einmal eingeführt.
5 Tage nach der Entstehung der Blutergüsse
sind die Hämorrhagien im Augengrund an erfindungsgemäß
behandelten Tieren im wesentlichen zurückgegangen,
das Ödem an den Koagulaten herum ist verschwunden,
während an den mit dem Präparat Dicynone behandelten
Tieren die Blutergüsse im Augengrund in ihren Abmessungen
des Flecks praktisch dieselben wie am ersten Tag
nach Beginn der Blutung waren.
Am 14. Tag vom Beginn der Blutung ab sind Blutergüsse
an den erfindungsgemäß behandelten
Tieren vollkommen zurückgegangen, während an den durch das
Präparat Dicynone behandelten Tieren im Augengrund immernoch
wesentliche Hämorrhagien registriert werden, die erst
nach Verlauf 30 bis 35 Tage zurücktreten.
Auf diese Weise kann der Schluß aufgrund
der durchgeführten Versuche gezogen werden, daß das erfindungsgemäß
verwendete 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid zum Unterschied von Dicynone
eine ausgeprägte Fähigkeit besitzt, das Zurückgehen
der inneren, durch Laser modellierten Augenhämorrhagien
zu beschleunigen.
Es wurde eine vergleichende Untersuchung der therapeutischen
Wirkung des erfindungsgemäß verwendeten 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids
und Streptokinase an dem Zurückgehen der inneren Augenblutergüsse
durchgeführt.
Die genannten inneren Augenhämorrhagien wurden an
Kaninchen mit Hilfe von einem Laser hervorgerufen. Die
Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves einem Lichtbündel
mit einer Leistung von 200 bis 400 mW und einer Belichtungsdauer
von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen Abmessungen
50 bis 100 µm erreichten. Die genannten Vergleichsversuche
des erfindungsgemäß verwendeten 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids und der
Streptokinase an dem Zurückgehen der inneren Augenblutergüsse
wurde an 10 Kaninchen der Chinchilla-Gattung mit einem
Gesamtgewicht von 2,0 bis 3,0 kg durchgeführt. In beiden
Gruppen waren je 5 Tiere bzw. je 10 Augen vertreten.
Die Behandlung der Tiere begann unmittelbar nach der
Modellierung der Blutergüsse. Das erfindungsgemäß verwendete 2-Ethyl-
6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid wurde in einer Dosis von 0,5 ml als 1%ige Lösung während
15 Tagen retrobulbär, jeden Tag einmal eingeführt. Die
Streptokinase wurde retrobulbär in einer Dosis von 0,5 ml
viermal, jedem 3. Tag, je 10 000 Einh. in 1 ml eingeführt,
beginnend vom Tag der Entstehung der Blutung an.
Am 5. Tag von dem Beginn der Blutung ab sind die Hämorrhagien
im Augengrund bei den erfindungsgemäß
behandelten Tieren beinahe zurückgegangen, während
die Abmessungen der Blutergüsse bei den durch die Streptokinase
behandelten Tieren praktisch ihre anfängliche Größe
beibehalten. Es muß jedoch beachtet werden, daß bei diesen
durch die Streptokinase behandelten Tieren eine scharf
ausgeprägte allergische Reaktion auf die Einführung des
Präparates zur Auswirkung kommt, die sich in Form eines erheblichen
Ödems und einer Errötung von Lidern und Konjunktiva
ausdrückt.
Bis zum 14. Tag von dem Augenblick der Blutung ab sind
die Blutergüsse bei den erfindungsgemäß
behandelten Tieren im Augengrund vollkommen zurückgegangen.
Zu derselben Frist sind bei einer Tiergruppe, die
mit Streptokinase behandelt worden ist, im Augengrund noch
die zurückbleibenden erheblichen Hämorrhagien zu vermerken.
Auf diese Weise kann aufgrund der gewonnenen Angaben
der Schluß gezogen werden, daß das erfindungsgemäß
verwendete 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid im Unterschied zur Streptokinase
das Zurückgehen der inneren Augenblutungen beschleunigt.
Die Untersuchung der heilenden Wirkung des erfindungsgemäß verwendeten
2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid bei den inneren, mit einem Laser hervorgerufenen
Augenblutungen wurde an Gruppen von Versuchs- und Kontrolltieren
weiterverfolgt.
Die inneren Augenhämorrhagien bei einem Kaninchen wurden
mit Hilfe eines Argonlasers hervorgerufen. Die Koagulate
wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem
Lichtbündel mit einer Leistung von 200 bis 400 mW und einer
Belichtungszeit von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen
Abmessungen 50 bis 100 µm erreichten. Der Augenhintergrund
wurde mit einem Retinophot aufgenommen. Die Behandlung der
Tiere mit dem erfindungsgemäßen 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid wurde in einer
Dosis von 0,3 bis 0,5 ml der 1%igen Präparatlösung vorgenommen,
die 15 Tage lang, jeden Tag einmal hinter die Konjunktiva
oder retrobulbär eingeführt wurde. Das Elektroretinogramm
(ERG) wurde auf einem tinteschreibenden Enzephalographen
aufgezeichnet. Die Lichtstimulation wurde mit Hilfe
eines Blitzlichtes mit einer Leistung von 0,3 J und Dauer
50 µs durchgeführt. Das Frührezeptionspotential und Oszillatorpotential
wurden vom Bildschirm des Oszillographen
gleich auf einen Film aufgenommen. Der Lichtstimulus wurde
durch eine Impulslampe angeregt. Die wirksame Energie des
Blitzes erreichte 180 J bei einer Blitzdauer von 350 ms.
Die Behandlung der Tiere (insgesamt 40 Tiere bzw. 80 Augen)
mit dem erfindungsgemäßen 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid begann gleich nach der
erfolgten Laserkoagulation - nach dem Zustandekommen
der inneren Augenblutungen. Die Kontrolltiere wurden
in zwei Gruppen unterteilt, von denen der ersteren Tiergruppe
(10 Tiere, 20 Augen) Placebo und der anderen
Gruppe (20 Tiere, 40 Augen) keine Injektion eingeführt
wurden.
Gleich nach der erfolgten Laserkoagulation und
über Tag und Nacht wurden bei der Kontroll- und Versuchsgruppe
der Tiere im Augenhintergrund präretinale
und retinale Hämorrhagien im Bereich der Koagulate mit
einer Prominenz der Blutergüsse in den Glaskörper beobachtet.
Diese Erscheinungen waren weniger bei den
Tieren ausgedrückt, die das erfindungsgemäße 2-Ethyl-6-methyl-
3-oxypyridinhydrochlorid erhalten haben. In 7 Tagen nach Beginn der Blutungen
gingen die Hämorrhagien im Augenhintergrund bei den
Tieren aus der Versuchs-(Behandlungsgruppe) im wesentlichen
zurück, um die Koagulate herum sind die Ödemerscheinungen
verschwunden. Bei den Tieren der Kontrollgruppen
trat fast keine Verkleinerung der Abmessungen
der Blutergüsse auf und das Blut drang in den Glaskörper
unter Bildung eines teilweisen Hämophthalmus
bei einigen Tieren hindurch. Am 14. Tag vom Beginn des
Blutergusses ab gingen die Blutungen bei den Tieren
der Behandlungsgruppe vollkommen zurück, während in
den Kontrollgruppen am Augenhintergrund immer noch erhebliche
Hämorrhagien in der Netzhaut und teilweiser
Hämophthalmus im Glaskörper bei einigen Tieren registriert
wurden. Die Blutungen der Tiere in den Kontrollgruppen
sind nur in 1,0 bis 1,5 Monaten vollkommen zurückgegangen.
Auf diese Weise weist das erfindungsgemäße 2-Ethyl-6-methyl-3-
oxypyridinhydrochlorid einen ausgeprägten therapeutischen Effekt bei der
Behandlung der inneren Augenblutergüsse auf.
Zur Schätzung der funktionellen Aktivität der
Netzhaut bei den Hämorrhagien sind elektrophysiologische
Untersuchungen an der nicht behandelten Kontroll-
und der mit dem erfindungsgemäßen 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid behandelten
Versuchsgruppe der Tiere vorgenommen worden.
Die Ergebnisse der durchgeführten, elektrophysiologischen
Untersuchungen in Form von einem Elektroretinogramm
sind in Fig. 1 und 2 dargestellt, in welchen auf
der Ordinatenachse das Ausschlagsverhalten der Welle
"a" (Fig. 1) und "b" (Fig. 2) in %-Werten in bezug auf
die Ausgangsgröße des Elektroretinogramms gemessen
sind. Auf der Abszisse ist die Zeitdauer nach der
Entwicklung der Blutungen, in dem ersteren Punkt 60 min
und weiter täglich bis auf 14 Tage gemessen. In den
genannten Fig. 1 und 2 stellt die Kurve mit dem Bezugszeichen
1 die Ergebnisse der Kontrolluntersuchungen
und die Kurven mit dem Bezugszeichen 2 die Ergebnisse
der Untersuchungen unter Anwendung
des erfindungsgemäßen Präparats dar.
Die elektrophysiologischen Untersuchungsergebnisse
haben bestätigt, daß bei den Tieren, an
welchen die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen
2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid nicht durchgeführt worden ist, die Kurven 1
in Fig. 1, 2, das Elektroretinogramm (ERG) stark
unterdrückt wird. Die Wiederherstellung der "a"-
und "b"-ERG-Wellen kommt bei den mit dem erfindungsgemäßen
2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid behandelten Tieren (Kurven 2
in Fig. 1, 2) schon zum 10. bis 15. Tag zustande,
während bei den keiner Behandlung unterzogenen Tieren
zu derselben Frist die Ausschlagswerte der "a"-
und "b"-ERG-Wellen entsprechenderweise 37% und 42%
der Kontrollwerte erreichten. Die Wiederherstellung
des ERG's verlief bei den mit dem erfindungsgemäßen 2-Ethyl-6-
methyl-3-oxypyridinhydrochlorid nicht behandelten Tieren viel langsamer
im Vergleich mit dem ERG der behandelten Tiere,
und eine völlige Wiederherstellung der elektrischen
Aktivität der Netzhaut kam nur nach 1,5 bis 2 Monaten
zustande.
Das Frührezeptionspotential (R₂RRP) bei den
nicht behandelten Tieren (Fig. 3A, 1) änderte sich
auch sehr stark, so daß dessen Ausschlag in
7 Tagen vom Beginn der Blutung ab nur 60% des normalen
Wertes erreichte, während die Größe des R₂RRP's
bei den erfindungsgemäß behandelten
Kaninchen (Fig. 3A, 2) zu derselben Frist
zur Ausgangshöhe bereits vollkommen zurückkehrte.
Die Werte der Oszillatorpotentiale erreichten bei
den behandelten Tieren am 7. Tag ebenfalls ihre
Kontrollhöhe (Fig. 3B, 2), während bei den nicht geheilten
Tieren das Ausschlagverhalten (Fig. 3B, 1)
dieser Potentiale nur 60 bis 70% des Kontrollwertes
betrug. In Fig. 3A, B ist die Marke des Lichtreizes
unter dem Bezugszeichen 3 dargestellt.
Auf diese Weise schützt das erfindungsgemäße 2-Ethyl-6-
methyl-3-oxypyridinhydrochlorid die funktionelle Aktivität und Biopotentiale
der Netzhaut gegen infolge der Entwicklung
der inneren Augenblutungen entstehende Störungen.
Das erfindungsgemäß verwendbare 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid ermöglicht
es, nicht nur das Zurückgehen der rezidivierenden,
inneren Augenblutergüsse zu beschleunigen, sondern
es stellt noch ein Schutzmittel dar, das die inneren
Augenhäute gegen neueinsetzende Blutergüsse
schützt.
Die Schutzeigenschaften während der Nachoperationsperiode
und nach der Laserkoagulation sind ebenfalls experimentell
an Tieren untersucht worden.
Dabei wurde die Laserkoagulation mit Hilfe
eines Argon- und Kryptonlasers durchgeführt. Die
Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves
mit einem Lichtbündel mit einer Leistung von 400 mW
und einer Belichtungsdauer von 0,1 bis 0,2 ms aufgetragen,
dessen Abmessungen 200 µm erreichten. Der
Augenhintergrund wurde an Tieren mit einem Retinophot
aufgenommen. Die Anzahl der Tiere in der Versuchs-
und Kontrollgruppe erreichte die Zahl 60,
120 Augen, 60 Augen in jeder Gruppe.
Die Prophylaxe einen Tag und eine Nacht und unmittelbar
eine Stunde vor der Laserkoagulation sowie
die Behandlung der Tiere wurden mit dem erfindungsgemäß
verwendbaren 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid in einer Dosis von 0,5 ml einer
1%igen Präparatslösung während 10-15 Tage retrobulbär
jeden Tag einmal durchgeführt.
Gleich nach der durchgeführten Laserkoagulation
und am 1. Tag sind die Ödemerscheinungen im
Bereich der Koagulate am Augenhintergrund sowohl
in der nicht behandelten Kontroll-, als auch in der
behandelten Versuchsgruppe der Tiere festgestellt,
wobei diese Ödemerscheinungen bei den Tieren im
wesentlichen stärker ausgeprägt werden, bei denen
keine Prophylaxe durchgeführt worden
ist. Bei den Tieren, denen das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
noch vor der Laserkoagulation injektiert
worden war, war es nur schwer gelungen, die Blutergüsse
am Augenhintergrund hervorzurufen. Über einen
Tag nach der Koagulation wurden keine Pigmentierungen
der Koagulate sowohl in der Kontroll- als auch
in der Versuchsgruppe der Tiere festgestellt.
Die nachfolgenden ophthalmoskopischen Beobachtungen
an allen Kontrolltieren haben gezeigt, daß
das Ödem an den Koagulaten herum nicht früher als in
7 Tagen nach der Koagulation verschwindet. Hiernach
beginnt ein Pigmentierungsvorgang der Koagulate. Die
Angaben der ophthalmoskopischen Kontrolle lassen bestätigen,
daß das Verschwinden der Erscheinungen
der Thermalverletzungen der Netzhaut bei den
erfindungsgemäß behandelten Tieren nur in 7 bis
8 Tagen nach der Laserkoagulation auftritt.
Die Anwendung des erfindungsgemäß verwendbaren 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids bei
der Laserkoagulation begünstigt eine wesentliche Beschleunigung
der Reparationsvorgänge in der Netzhaut, die bei
der Lasertherapie entstehen. Die opthalmoskopischen Beobachtungen
der Tiergruppe unter prophylaktischer Behandlung
haben gezeigt, daß die
Ödemmerkmale im Bereich der Koagulate bis zum 3. Tag vollkommen
verschwinden, und zu derselben Frist beginnt eine merkliche
Pigmentierung der Koagulate selbst. Nach den Ergebnissen
der ophthalmoskopischen Untersuchungen kann der Schluß gezogen
werden, daß bei den mit dem erfindungsgemäßen Präparat
behandelten Tieren die Pigmentierung der Koagulate in der
Netzhaut zum 3. bis 5. Tag und in der Kontrolltiergruppe
zum 7. bis 8. Tag nach der Laserkoagulation vollkommen endet.
Zur Untersuchung der funktionellen Aktivität der Netzhaut
bei Laserkoagulation wurden elektrophysiologische Überprüfungen
der nicht behandelten Kontroll- und Versuchsgruppe von
Tieren mit der prophylaktischen Behandlung vorgenommen.
Die Ergebnisse dieser elektrophysiologischen Überprüfungen
in ERG-Form sind in Fig. 4 dargestellt, in der auf
der Ordinatenachse das Ausschlagsverhalten der "a"- und
"b"-Wellen in µV aufgetragen werden. Auf der Abszisse
ist die Zeitdauer nach der Entstehung der Blutergüsse mit
dem ersteren Punkt als 60 min und weiter je Tag bis auf 14
Tage gemessen.
Die Angaben der elektrophysiologischen Überprüfungen
aus Fig. 4 ergeben, daß bei den Tieren, bei denen die Prophylaxe
und Behandlung erfindungsgemäß durchgeführt
worden sind, die Rückkehr der "a"- und "b"-Wellen
mit dem Bezugszeichen II im ERG zu der Anfangshöhe zum
10. bis 15. Tag vollkommen erfolgt. Zu dieser Frist erreichten
die Ausschlagswerte der "a"- und "b"-Wellen mit dem
Bezugszeichen I im ERG bei den mit dem erfindungsgemäß verwendbaren
2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid nicht injektierten Tieren nur 60% der Kontrollgröße.
Es muß vermerkt werden, daß die Wiederherstellung des
ERG's bei den mit dem erfindungsgemäß verwendbaren 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid nicht injizierten
Tieren viel langsamer im Vergleich zu den
Tieren verlief, bei denen die Prophylaxe und Behandlung
mit dem erfindungsgemäß verwendbaren 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid durchgeführt worden war.
Die vollkommene Wiederherstellung der ERG-Wellen bei den
Tieren der Kontrollgruppe ohne das erfindungsgemäß verwendbare 2-Ethyl-6-
methyl-3-oxypyridinhydrochlorid kam nur nach 1,5 bis 2 Monaten zustande.
Auf diese Weise besitzt das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
eine Schutzwirkung bei der Laserkoagulation und schützt
die Netzhaut vor Blutergüssen, begünstigt die Erhaltung
der funktionellen Aktivität der Netzhaut und die Beschleunigung
der Regenerationsvorgänge in der Netzhaut bei der Laserkoagulation.
Eine Untersuchung der heilenden Wirkung des 2-Ethyl-6-methyl-
3-oxypyridinhydrochlorid bei Laserverbrennungen der Netzhaut
war auch von Interesse und ist durchgeführt worden.
Die genannten experimentellen Untersuchungen wurden
an 20 Kaninchen der Chinchilla-Gattung mit einem Gewicht von
3 bis 3,5 kg vorgenommen. Die Laserverbrennungen wurden
durch einen Argonlaser hervorgerufen. Diese Verbrennungen
im Augenhintergrund der Tiere entstanden unter der Scheibe des
Sehnerves. Dabei erreichte die Leistung
des Laserlichtbündels 600 mW und dessen Größe 500 µm, während
die Belichtungszeit 0,1 bis 0,2 s dauerte. Die Kontrolle
der Vorgangsdynamik wurde durch die gerade und rückgängige
Ophthalmoskopie und durch Photoregistrierung im Rhetinophot
durchgeführt. Die Tiere in der Kontrollgruppe waren keiner
Behandlung ausgesetzt. Die Tiere der Versuchsgruppe wurden
durch das erfindungsgemäße 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid in einer Dosis von 0,5 ml
einer 1%igen Lösung während 7 Tagen retrobulbär behandelt,
im Angriffsaugenblick der verletzenden Wirkung an der Netzhaut
des Auges der Tiere beginnend. Gleich nach dem Beginn
der Verbrennungen an der Netzhaut wurden im Augenhintergrund
der Tiere der Kontroll- und Versuchsgruppe im
Bereich der Verletzungen ausgeprägte Merkmale des Ödems
stellenweise mit geringen Blutungen vermerkt. Am dem
Verbrennungsbeginn folgenden Tag war eine wesentliche Verkleinerung
der exsudativen Aktivität bei Tieren der Versuchsgruppe
bestätigt, die zum 3. bis 5. Tag vollkommen verschwand,
und an der Verbrennungsstelle der Netzhaut bildete sich zu dem
5. bis 7. Tag eine pigmentierte Narbe heraus.
Bei den Tieren der nicht behandelten Kontrollgruppe
wurden am 1. bis 3. Tag Ödeme und geringe Blutungen
auf ophthalmoskopischem Wege registriert. Am 5. Tag
verkleinerte sich das Ödem stellenweise zum Teil und die
teilweise Pigmentierung der Koagulate begann. Die vollkommene
Pigmentierung der Koagulate endete bei den nicht behandelten
Tieren der Kontrollgruppe im Durchschnitt zum 14. Tag.
Auf diese Weise kann es zum Schluß bestätigt werden, daß
das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid ein wirksames therapeutisches
Mittel zur Behandlung der Laserverbrennungen an der
Netzhaut darstellt.
Weiterhin ist eine Untersuchung der Hämodynamik im Auge
durch ein Verfahren zur Rheoophthalmografie bei mit Hilfe
von Laser hervorgerufenen, inneren Augenblutergüssen vorgenommen
worden.
Die inneren Augenhämorrhagien bei Kaninchen erfolgten
mit Hilfe eines Lasers. Die Koagulate
wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem Lichtbündel
mit einer Leistung von 200 bis 400 mW und einer Belichtungsdauer
von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, deren Abmessungen
50 bis 100 µm erreichten. Der Augenhintergrund des
Tieres wurde durch ein Retinophot aufgenommen. Die Behandlung
der Tiere wurde in einer Dosis von 0,5 ml der 1%igen Lösung
des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids vom Anfang der Blutungen an
während der ganzen Kur von 15 Injektionen retrobulbär, jeden
Tag einmal durchgeführt. Rheoophthalmografiert wurde nach
dem Verfahren von Kanzelssohn L. A. mit Hilfe eines Vorsatzgerätes
an dem Enzephalograph. Der rheographische Beiwert
errechnet sich aus der Gleichung
worin A die Amplitude der Pulswellen in mm, E W Eichimpuls
in Ohm, R Widerstand zwischen den Elektroden, Ausgleichswiderstand
in Ohm und E Z Eichimpuls in mm bedeuten.
Aus der Analyse der erhaltenen Werte in der Tabelle 1
folgt, daß infolge der Entwicklung der inneren Augenblutergüsse
sich die Amplitude des Rheoophthalmogramms im wesentlichen
verkleinert, und zwar bereits in einer Stunde nach
dem Beginn der Blutungen beträgt die Größe des rheografischen
Beiwerts R Q nur 50% des Kontrollniveaus. Dieser
Abfall am Rheoopthalmogramm ist ausreichend beständig
und selbst nach 14 Tagen von Beginn der Blutungen ab ändert sich die
Größe des rheografischen Beiwerts R Q nicht. Der Vorgang einer
langsameren Wiederherstellung der Hämodynamik der Gefäßbahn
in den Augen von Kaninchen beginnt nach Beendigung
der Zweiwochenperiode nach der Entstehung der Blutung und
zum 30. Tag beträgt die Größe des rheografischen Beiwerts
R Q bereits 56% des Kontrollniveaus. Eine vollkommene Wiederherstellung
des Rheoophthalmogramms beginnt in 1 bis 1,5
Monaten nach dem Anfang der Blutung. Die Untersuchungsergebnisse
sind in der Tabelle 1 angeführt.
Es wurde die heilende Wirkung einer 1%igen Lösung des
2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids mit einer 1%igen Lösung des
Vitamins B₆ auf das Zurückgehen der durch Lasereingriff
zustandekommenden, inneren Augenblutergüsse vergleichsmäßig
erforscht. Da das Vitamin B₆ eine Strukturähnlichkeit
zum erfindungsgemäßen Präparat besitzt, war der
Vergleich ihrer therapeutischen Auswirkungen zweckmäßig.
Die Behandlung von zwei Gruppen von Tieren wurde mit
einer 1%igen Lösung des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids in einer
Dosis von 0,5 ml und mit Vitamin B₆ (als eine 1%ige
Lösung in einer Dosis von 0,6 ml) vom Tag der Entwicklung
der Blutungen an, einmal pro Tag täglich während der ganzen
Kur (15 Injektionen) retrobulbär durchgeführt. Die Kontrollgruppe
bestand aus Tieren, denen ein Placebopräparat (0,6 ml
Nr. 15) eingeführt wurde. Die bei diesen Untersuchungen
erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angeführt.
Die Feststellung der Hämodynamik der Gefäßbahn der Augen
an Untersuchungstieren hat auch gezeigt, daß die Parameter
des Rheoophthalmogramms der mit Vitamin B₆ behandelten Tiere
sich statistisch in zuverlässiger Weise von den rheografischen
Werten sowohl der nicht injizierten Gruppe von Tieren
als auch der Gruppe von Tieren, denen Placebo eingeführt
worden ist in nichts unterscheiden.
Nach den Ergebnissen der ophthalmoskopischen Kontrolle bewirkt
die Behandlung der Tiere mit dem Vitamin B₆ keine Beschleunigung
des Zurückgehens der inneren Augenblutungen. Die
Blutungen bei dieser Tiergruppe gehen genauso wie bei der
Kontrollgruppe nur zum 30. bis 45. Tag zurück,
Durch Behandlung mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
gehen die inneren Augenblutungen im Vergleich zu den
Kontrolltieren wesentlich schneller zurück. Am 7. Tag beispielsweise
von Anfang der Blutung an, gingen die Blutergüsse
am Augenhintergrund bei den mit dem 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
behandelten Tieren im wesentlichen zurück und verschwanden
zum 14. Tag praktisch vollkommen, während bei den
mit keinen Injektionen und Placebo behandelten Kontrollgruppen
sowie bei der durch Vitamin B₆ behandelten Gruppe
von Tieren die Blutungen in der Netzhaut und im Glaskörper
noch bedeutend groß bleiben.
Die Veränderung der rheografischen Kennziffern bei
der Gruppe von mit dem 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid behandelten
Tieren erreicht nach 24 Stunden von Beginn der
Blutung ab 82% des Ausgangsniveaus, während bei der Kontrollgruppe
und der mit dem Vitamin B₆ behandelten Tiergruppe
diese Kennzahlen herabgesetzt sind, und zwar erreicht der rheografische
Beiwert R Q nur 59% bzw. 61% des anfänglichen
Kontrollwertes. Die Wiederherstellung des
Rheoophthalmogramms der mit dem 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
behandelten Tiergruppe tritt zum 3. bis 7. Tag auf, während
bei den Kontrollgruppen und der durch Vitamin B₆ behandelten
Gruppe von Tieren die Rheogrammwiederherstellung nur
zum 1. bis 1,5 Monaten vom Anfang der Blutung ab zustandekommt.
Auf diese Weise haben die durchgeführten, experimentellen
Untersuchungen gezeigt, daß bei den inneren Augenblutungen
die Hämodynamik des Auges gestört wird. Zum Unterschied
mit dem Vitamin B₆ weist das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
eine Fähigkeit auf, das Zurückgehen der inneren Augenblutungen
zu beschleunigen und somit die Hämodynamik im
Auge wiederherzustellen.
Weitere Untersuchungen haben sich auf die Einwirkung
des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid auf Oxygenation und Biopotentiale
der Netzhaut der Augen bezogen. Die Erforschung von oxydierenden
und bioelektrischen Vorgänge in der Netzhaut wurde
mit Hilfe der Registrierung von Sauerstoffspannung
(Polarografie) und Biopotentialen (Elektroretinografie)
der Netzhaut eines Kaninchens in einem chronischen Versuch
durchgeführt. Dazu wurde eine T-förmige Elektrode einem
Durchmesser von 130 µm in die Augenhäute des Kaninchens von
der Skleraseite mit einer Mikroschraube in der Äquatorumgebung
eingeführt. Zwecks Kontrolle der Genauigkeit des Einwachsens
der Elektrode in die Netzhaut wurden histologische
Untersuchungen an Augen vorgenommen, wobei nach der Beendigung
des Versuchs bei den Experimentaltieren eine Enukleation
durchgeführt wurde.
Die experimentellen Ergebnisse sind als korrekt angesehen
worden, wenn das histologische Bild im Augenschnitt
des Kaninchens gezeigt hat, daß der Wundkanal, der in
der Sklera und Gefäßhaut verlegt worden ist, in der Netzhaut
endet, d. h. der Stirnteil der eingewachsenen Elektrode
in Wirklichkeit mit der Netzhaut ohne Zerstörung ihrer
Ganzheit in Kontakt gekommen ist.
Zu polarografischen Untersuchungen wurde ein Platin-Eisen-Paar
mit innerem galvanischem Effekt verwendet, der
ein Potential der Sauerstoffhalbwelle mit einer Größe von
0,6 V ergibt, bei welcher die Stärke des Diffusionsstromes
der Größe der Sauerstoffspannung proportional ist. Die Versuchswerte
wurden an einem Elektronenpolarograph aufgeschrieben.
Zur quantitativen Abschätzung des funktionellen Zustandes
der Netzhaut wurden Sauerstoffproben, kurzfristige, dosierte
Sauerstoffinhalationen unter Normalverhältnissen während
30 s ausgenutzt.
Nach Angaben des Polarogramms wurden folgende Parameter
errechnet:
- Latenzzeit τ, d. h. die Zeit zwischen dem Beginn der Zugabe des Sauerstoffs und dem Anfang der Polarogrammsteigung;
- Steigungshöhe H, d. h. die größte Steigung der polarographischen Kurve unter der Einwirkung der Sauerstoffprobe;
- Schnelligkeit der Sauerstoffverwertung durch Gewebe der Netzhaut, d. h. Tangens des Neigungswinkels tg α durch die Tangierende am einwärtsgehenden Zweig der polarographischen Welle und Horizontale gebildet;
- Größe des nicht verwerteten Sauerstoffs h nach der Einführung des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids, die sich als Verhältnis (h/H) 100% errechnen läßt.
Das Polarogramm ist in Fig. 5 in schematischer Darstellung
wiedergegeben. Im Unterteil des Polarogramms ist die
Marke der Wirkung der Sauerstoffprobe O₂ aufgetragen.
Das Elektroretinogramm (ERG) wurde an einem Enzephalograph
von einer in die Netzhaut eingewachsenen Elektrode
und Indifferentelektrode - Stahlnadel - aufgezeichnet, die
unter die Haut des Kopfes des Tieres eingeleitet worden war.
Die Lichtstimulation erfolgte durch ein Impulssichtgerät,
dessen Leistung im Lichtblitz 0,3 J erreicht. Die
Behandlung der Tiere mit dem 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid begann
von dem nach der Laserkoagulation nächsten Tag ab in
einer Dosis von 0,63 mg/kg bei Veneninjektion und retrobulbär,
in einer Dosis von 3 bis 10 mg/kg aber bei Muskelinjektion
sowie in Form von Instillationen einer 0,2%igen Lösung
in den Konjunktivalsack.
Die Meßwerte der polarografischen Untersuchungen an
den Kontrolltieren haben bestätigt, daß das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
die Verwertung des Sauerstoffs in der Netzhaut
abbremst, wobei die Größe des nicht verwerteten Sauerstoffs
nach dem Einleiten des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids
16% bis 42% erreichte (s. Tabelle 3). Die Latenzzeit und der
Ausschlag des Polarogramms änderten sich beim größten Teil
der Versuche nur unwesentlich (s. Tabelle 3). Die größte
Wirkung wurde in der 20. bis 30. Minute nach
dessen Anwendung bemerkt. Die Wirkung
endet gemäß den Versuchsparametern in
einer bzw. 1,5 Stunden nach dessen Eingabe.
Die Meßwerte der elektroretinographischen Untersuchungen
sind in der Tabelle 4 angeführt. Daraus ist ersichtlich,
daß unter dem Einfluß des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids bereits
nach 10 bis 20 Minuten die Amplitude der "a"- und "b"-Welle
im ERG statistisch zuverlässig zunahm, und zwar für die "a"-Welle
von 28,2+4,8 µV bis auf 48,4±8,5 µV (p < 0,01)(70%)
und für die "b"-Welle von 111±13,4 µV bis auf 144±13,6 µV
(p < 0,02)(30%).
Auf diese Weise lassen sich die Meßwerte des ERG's und der
Polarographie bestätigen, daß trotz der Abnahme der
Schnelligkeit der Verwertung des Sauerstoffs in der Netzhaut
unter der Einwirkung des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids die Ausschlaggrößen
der "a"- und "b"-ERG-Welle zunehmen.
Der Gegenstand einer weiteren Untersuchung war der Einfluß
des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids auf die Oxygenation der
Netzhaut unter Verhältnissen einer Modellierung von inneren
Augenblutergüssen. Diese inneren Augenblutergüsse wurden durch
ausgerichtete Bestrahlung der Retinalgefäße bei Untersuchungstieren
mit Hilfe eines Argonlasers hervorgerufen. Die Koagulate
wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem
Lichtbündel mit einer Leistung von 500 mW und einer Belichtungsdauer
0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen Abmessungen
50 bis 100 µm erreichten.
In Fig. 6 sind die Meßwerte dieser Untersuchungen und
die Ergebnisse der Veränderung der Verwertung des Sauerstoffs
beim Einführen des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids dem gesunden
Kaninchen (I) und dem Kaninchen (II) mit den inneren,
durch einen Argonlaser iniziierten Augenblutergüssen
wiedergegeben. Fig. 6 zeigt die originalen Polarogramme,
wobei mit dem Bezugszeichen Nr. 1 ein Polarogramm der Netzhaut
des Kaninchenauges vor der Einführung des Präparats, mit
2 ein Polarogramm in der 15. Minute nach der Einführung des
Präparats, mit 3 in der 55. Minute nach der Injektion, mit
4 ein Polarogramm der Netzhaut des Kaninchens vor der Entstehung
der Blutergüsse, mit 5 ein Polarogramm der Netzhaut
des Kaninchenauges nach einem Tag nach der Entwicklung der
Blutergüsse ohne Eingabe des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids,
mit 6 ein Polarogramm der Netzhaut des Kaninchenauges nach
der Entwicklung der Blutergüsse durch Einführung des 2-Ethyl-6-
methyl-3-oxypyridinhydrochlorids bezeichnet ist.
Wie die Ergebnisse der durchgeführten Experimente gezeigt
haben, bewirkt die Laserkoagulation eine Störung des
Verwertungsvorganges des Sauerstoffes durch die Netzhaut.
In diesem Zusammenhang verkleinerte sich die Schnelligkeit
der Verwertung des Sauerstoffs am ersten Tag nach der erfolgten
Laserkoagulation von 1,0 bis auf 0,17, d. h. um das
6fache im Vergleich zu dem Kontrollwert, während die Größe
des nicht verwerteten Sauerstoffs 70% erreichte. Am
2. bis 5. Tag nach der erfolgten Laserkoagulation wurde eine
Normalisierung der Verwertungsvorgänge des Sauerstoffs
durch die Netzhaut des Auges aufgezeichnet. Alle Meßwerte
sind in der Tabelle 5 zusammengefaßt.
Das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid übte auch in diesem Fall
eine positive Einwirkung aus, die sich in der Beschleunigung
der Wiederherstellungsvorgänge nach der Laserkoagulation,
Normalisierung des Verwertungsvorganges des Sauerstoffs
auswirkte.
Auf diese Weise übt das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid einen
wesentlichen Einfluß auf die Sauerstoffverwertung und bioelektrische
Aktivität der Netzhaut aus, bewirkt eine Herabsetzung der reaktiven Veränderungen in der Netzhaut bei den Laserkoagulationen,
Steigerung der funktionellen Aktivität der Netzhaut.
Das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid wurde auch unter klinischen
Verhältnissen untersucht. Bei dieser klinischen Untersuchung
wurden folgende Ziele gestellt.
- 1. Klinische Untersuchung der Wirksamkeit.
- 2. Eine vergleichsmäßige Erforschung der therapeutischen Wirkung mit anderen, in Kliniken für Augenkrankheiten zur Anwendung gelangenden Medikamenten.
Das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid wurde bei folgenden
Erkrankungen gegeben:
- 1. chorioretinale Mitteldystrophien, und zwar
- a) Trockenstadium der chorioretinalen Mitteldystrophie;
- b) exsudatives-hämorrhagisches Stadium der chorioretinalen Mitteldystrophie;
- 2. Thrombosen der Zentralvene der Netzhaut und deren Zweige
- a) postthrombotische Hämorrhagien der Netzhaut;
- b) Lipoidenablagerungen im Mittelteil des Augenhintergrundes;
- 3. Hämophthalmus unterschiedlicher Gefäßgenese wie
- a) Diabetes mellitus;
- b) Angiiten;
- c) Thrombosen mit Neovaskularisation;
- d) chorioretinale Mitteldystrophien;
- 4. myopische, chorioretinale Dystropien, und zwar
- a) Trockenstadium;
- b) hämorrhagisches Stadium;
- c) Fuchsscher Fleck;
- 5. tapetoretischer Zentralabiotrophien;
- 6. Sonnen- und Laserverbrennungen der Netzhaut;
- 7. vitreochorioretinale Dystrophien, und zwar
- a) juvenile, X-chromosomale Retinoschisis;
- b) dystrophische, myopische Retinoschisis.
Die klinische Erforschung des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids
ist bei 380 Kranken an 453 Augen durchgeführt worden. Alle
behandelten Kranken waren im chronischen Stadium krank. Bevor
das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid gegeben wurde, haben die Kranken Angioprotektoren
wie Dicynone, Doxium, zurückziehende Therapie,
verschiedenartige Injektionen von Lidase, Chymotrypsin intramuskulär,
von Fibrinolysin, Leukosim unter die Konjunktiva,
unterschiedliche, physiotherapeutische Behandlung erhalten,
was keine effektive Einwirkung auf das Zurückgehen der retinalen
und vitrealen Hämorrhagien ausgeübt hat; die Sehschärfe
verstärkte sich bei Dystrophievorgängen im Mittelteil
des Augenhintergrundes nicht.
Die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen der Anwendung
des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids haben dessen Wirksamkeit
für das Zurückgehen der Blutergüsse in den Glaskörper
und die Netzhaut bestätigt. Das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
ist bei verschiedenartigen Erkrankungen des Auges
der Gefäßgenese wie vitreale Hämorrhagien, Thrombosen der
Zentralvene der Netzhaut und deren Zweige im vorscharfen Stadium,
Blutergüsse myopischer Genese, chorioretinale Mitteldystropie im exsudativhämorrhagischen Stadium erforscht worden.
Weiterhin ist auch die Wirkung
bei dem Trockenstadium der chorioretinalen Dystrophie
und myopischen Chomoidose, bei juveniler, X-chromosomaler
und dystrophischer Retinoschisis sowie während Spätpostoperationsperiode,
1 bzw. 1,5 Jahre, bezüglich der dystrophischen
Netzhautablösung untersucht worden, um die
Sehfunktionen zu stimulieren.
Es wurde bei Behandlung der Sonnennetzhautverbrennungen und
der während der Arbeit mit technischen Laseranlagen entstehenden
Verbrennungen der Netzhaut gegeben. Die Ergebnisse dieser
klinischen Erforschung wurden nach objektiven und subjektiven
Angaben, auf Grund der Untersuchungen der Sehschärfe,
des -feldes, der Veränderungen des opthalmoskopischen Bildes,
Verkleinerung der Fläche der retinalen Hämorrhagien
und der Fläche der Neuroepithelablösung, auf Grund der elektrophysiologischen
Untersuchungen geschätzt. In manchen
Fällen wurde Fluoreszenzangiographie und Photographie des Augenhintergrundes
vorgenommen. Als Verbesserung wurden die
Fälle angesehen, bei welchen eine positive Dynamik des
ophthalmoskopischen Bildes mit unbedingter Steigerung der
Sehschärfe festgestellt wurde. Ohne Steigerung der Sehschärfe,
Erweiterung des Sehfeldes wurde keine Abschätzung
der Untersuchungsergebnisse als Verbesserung angesehen.
Zu den chorioretinalen Mitteldystrophien wurden auch
Dystrophien der Kunt-Yunius-Art gezählt. Das Alter der
Kranken erreichte 40 bis 80 Jahre. Die Erkrankungen waren
in der Regel von zweiseitigem Charakter. 10,4% Patienten
haben unter der hypertonischen Krankheit, 58,3% unter der
hypertonischen Krankheit und Atherosklerose, 14,6% unter
der Gesamtatherosklerose gelitten. Behandelt
wurden 175 Augen gegen
chorioretinalen Mitteldystrophien. Bei dieser klinischen
Erprobung waren die Kranken
in zwei Gruppen eingeteilt worden. Die erste Gruppe war
mit den Augen vertreten, die das Trockenstadium der chorioretinalen
Mitteldystrophie aufwiesen, d. h. die Defekte des
Pigmentepithels oder begrenzte Pigmentepithelablösungen
hatten. Die zweite Gruppe war mit den Augen mit dem klinischen
Bild einer serösen Neuroepithelablösung oder serös-hämorrhagischen
Neuroepithelablösung, d. h. mit dem exsudativ-hämorrhagischen
Stadium der Kunt-Yunius-Dystrophie vertreten.
In der Tabelle 6 sind Angaben über die Anwendung
des erfindungsgemäßen Präparats während des Trockenstadiums
der chorioretinalen Dystrophie angeführt.
Das klinische Bild änderte sich in diesem Erkrankungsstadium
nicht. Die Steigerung der Sehschärfe um 0,2-0,3
bei 36,4% der Kranken bezeugt die Wirksamkeit
in dem betreffenden Erkrankungsstadium.
Bei einem erweiterten, klinischen Anwenden des Präparats
Trental ebenfalls in Form von retrobulbären Injektionen
an 67 Kranken war die Steigerung der Sehschärfe um 0,3 in
keinem Fall festgestellt worden. Die bei 40 Kranken durchgeführten
elektrophysiologischen Untersuchungen vor und
nach der Kur haben eine
wesentliche Verbesserung der funktionellen Aktivität der
Netzhaut bestätigt.
In der zweiten Krankengruppe mit dem exsudativ-hämorrhagischen
Stadium der chorioretinalen Mitteldystrophie
ist die Behandlung
an 153 Augen durchgeführt worden. Vor der Kur
haben alle Kranken Präparate wie
Anginin, Miskleron innerlich erhalten, Dicynone bzw.
Dicynone mit Dexason (12,5%iges Dicynone 0,3 bis 0,5 ml;
Dexason 750 Enh. 0,1 bis 0,2 ml + 0,3 bis 0,5 ml 12,5%iger
Dicynonelösung in einer Spritze) in Form von unterkonjunktivalen
oder retrobulbären Injektionen lokal bekommen. Die
betreffende Behandlung verursachte eine Verkleinerung der
Fläche der Neuroepithelablösung oder der exsudativ-hämorrhagischen
Neuroepithelablösung. In der Tabelle 7 sind die
Angaben für die Anwendung des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids
und Dexasons mit Dicynone während des exsudativ-hämorrhagischen
Stadiums der chorioretinalen Mitteldystrophie angeführt.
Nach der durchgeführten Kur der retrobulbären Injektionen
wurde an 123 Augen von 153 eine positive Dynamik an Veränderungen
des Augenhintergrundes sowie Steigerung der Sehschärfe
um 0,08 bis 0,1 im Durchschnitt festgestellt, während
die Steigerung der Sehschärfe bei Behandlung durch Dexason
mit Dicynone im Durchschnitt nur 0,03 erreichte.
In der Tabelle 8 sind die Meßwerte der elektrophysiologischen
Untersuchungen an Kranken im exsudativ-hämorrhagischen
Stadium der chorioretinalen Mitteldystrophie angeführt.
Wie sie aus der Tabelle 8 zu ersehen sind, nehmen
die Größen der "a"- und "b"-Wellen des Elektroretinogramms
(ERG) als Folge der Behandlung mit dem 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
um 38% bzw. 24% in bezug auf die Ausgangswerte dieser
Kennzahlen zu.
Durch die Behandlung mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
verkleinerte sich die Fläche der Neuroepithelablösung und
nahm die Sehschärfe bei 81,5% der Patienten zu.
Die erhaltene Steigerung der Sehschärfe bei Kranken
zeugt von einer hohen Wirksamkeit des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids
selbst bei so schwerer Pathologie des Mittelteils
des Augenhintergrundes. Der Vergleich der therapeutischen
Wirksamkeit des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids und des Dexasons
mit Dicynone hat eine größere Effektivität des erstgenannten
bestätigt, da die Verbesserung bei Behandlung durch
Dexason mit Dicynone nur in 48% von Fällen festgestellt
worden ist. Als Beispiel sollen die Kennwerte eines Kranken
(83 Jahre alt) vorgeführt werden, der durch Narbenstadium
der chorioretinalen Mitteldystrophie litt. Vor dem Behandlungsbeginn
erreichte die Sehschärfe in Form von Fingerzählung
in Entfernung von dem Gesicht 40 cm im rechten und
20 cm im linken Auge. Nach der durchgeführten Kur (1%ige Lösung
des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids 0,5 ml retrobulbär
Nr. 15) vergrößerte sich die Sehschärfe des rechten Auges
bis 0,03, des linken bis 0,02. Der Behandlungserfolg blieb
nur während 3 Monaten bestehen. Danach nahm die Sehschärfe
von neuem bis auf das ursprüngliche Niveau ab. Die
Durchführung der Injektionskur mit dem Präparat Trental
(0,5 ml Trental Nr. 15 retrobulbär) erbrachte keine visuelle
Einwirkung. Nach der wiederholten, mit dem 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
durchgeführten Kur, wiederum
(1%ige Lösung 0,5 ml retrobulbär
Nr. 15) stieg die Sehschärfe im rechten Auge bis
0,01, im linken bis 0,03 an.
Auf diese Weise bestätigt die Steigerung des Restsehens
bei dem Narbenstadium der chorioretinalen Mitteldystrophie
nach der Anwendung des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids die
experimentellen Werte über die Verbesserung der metabolischen
Vorgänge in der Netzhaut des Auges.
2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid war auch bei Behandlung
der Hämorrhagien der Netzhaut und Zweitablagerung von Lipoiden
im Mittelteil des Augenhintergrundes an 138 Augen mit
Thrombosen an Mittelvene der Netzhaut und deren Zweigen
während des vorscharfen Stadiums des Prozesses nach 1,5 Monaten
und darüber nach dem Beginn der Erkrankung angewandt
worden. Im scharfen Stadium der Erkrankung haben die Kranken
in der Regel Angioprotektoren, Präparate der Karbonhydrase,
retrobulbäre Injektionen von Heparin mit Dexason und Injektionen
von Fibrinolysin unter die Konjunktiva bekommen. Die genannte
Behandlungsart hat eine vollkommene Kupierung der Thrombosefolgeerscheinungen
nicht mit sich gebracht. Es blieben noch
größere Flächen der retinalen Hämorrhagien zurück und es
waren keine Verhältnisse zur nachfolgenden Durchführung der
Laserkoagulation vorhanden. In der Tabelle 9 sind die
Ergebnisse der Anwendung von 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
Dizynonums, Heparins mit Dexason bei Behandlung der postthrombotischen
Hämorrhagien der Netzhaut zusammengestellt.
Die Verbesserung der Sehschärfe und Verkleinerung der
Fläche der retinalen Hämorrhagien wurden an 101 Augen (73,1%)
nach der durchgeführten Behandlung mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
(1%ige Präparatlösung 0,5 ml Nr. 15 retrobulbär)
festgestellt gegenüber 45,9% bzw. 30% von Fällen bei Behandlung
durch Dicynone und Heparin mit Dexason. Die durchschnittliche
Steigerung der Sehschärfe bei Behandlung mit
2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid erreichte 0,2, während nach
der Behandlung durch Dicynone und Heparin mit Dexason nur
0,06 bzw. 0,07.
Die Tabelle 10 gibt die Ergebnisse nach der Untersuchung
der funktionellen Aktivität der Netzhaut bei den Kranken
durch Thrombosen der Zentralvene der Netzhaut wieder. Wie
sie aus der Tabelle zu ersehen sind, vergrößern sich die
Amplitudenwerte der "a"- und "b"-Wellen des Elektroretinogramms
(ERG) um 34% bzw. 16% in bezug auf die ursprünglichen
Größen als Folge der durchgeführten Kur mit
2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid.
Auf diese Weise zeigen die angeführten klinischen
und elektrophysiologischen Angaben der Erforschung des 2-Ethyl-
6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid seine erhöhte Wirksamkeit während
des vorscharfen Stadiums der Thrombosen der Zentralvene der
Netzhaut und deren Zweige.
Bei 10 Patienten mit Thrombosen der Zweige der Zentralvene
der Netzhaut im Mittelteil des Augenhintergrundes
wurden die Ablagerungen einer größeren Menge von festem
Exsudates (Lipoiden) auf ophthalmoskopischem Wege beobachtet,
was die Ursache einer Verminderung der Sehschärfe gewesen
war. Nach der durchgeführten
Kur wurden schon eine Verkleinerung der Ablagerungsmenge
von Lipoiden in der Mitte des Augenhintergrundes
und Steigerung der Sehschärfe um 0,2 im Durchschnitt festgestellt.
Die erhaltenen klinischen Angaben bestätigen die
Ergebnisse der experimentellen Untersuchungen des Einflusses
auf Metabolie der
Lipoide. Diese klinische Erforschung hat die Feststellung
der erhöhten Wirksamkeit des 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorids
bei Behandlung des Hämophthalmus zur Folge. In der Tabelle
11 sind die Ergebnisse der Behandlung
der rezidivfähigen Hämophthalmusfälle
an 70 Augen angeführt.
Wie aus der Tabelle 11 zu ersehen ist, sind Hämophthalmusfälle
durch schwere Gefäßerkrankungen der Augen
verursacht worden, wie proliferatives Stadium der diabetischen
Retinopathie, Ilz-Krankheit oder juvenile Blutungen
in Glaskörper, Neovaskularisation der Netzhaut, bedingt
durch aus der Anamnese bekannte Thrombosen der Zweige der
Zentralvene der Netzhaut, die rechtzeitig nicht koaguliert
worden waren. Die Blutungen in den Glaskörper dieser Krankengruppe
waren vom rezidivfähigen Charakter. Diese Kranken
wurden vor der Behandlung
einer Kur in Form von unterkonjunktivalen Injektionen
von Fibrinolysin, retrobulbären Dicynoneinjektionen unterzogen.
Die genannte Kur bewirkte keine Steigerung der
Sehschärfe. Die gewonnene Verbesserung des klinischen Bildes
als teilweises Zurückgehen des Hämophthalmus und Steigerung
der Sehschärfe bei 85,7% der mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
behandelten Augen bei rezidivfähigen Hämophthalmusfällen
bezeugen die erhöhte Wirksamkeit
auch während betreffender schwerer
Gefäßpathologie des Auges.
In den Hämophthalmusfällen mit Diabetes mellitus als
Hintergrund erreichte die Erhöhung der Sehschärfe durchschnittlich
0,06 und schwankte zwischen 0,03 und 0,2. Die
Steigerung der Sehschärfe bei den Kranken durch die rezidivierenden
Hämophthalmusanfälle auf Grund der überstandenen
Thrombosen an den Zweigen der Zentralvene der Netzhaut
betrug im Durchschnitt 0,2.
In der Angiitenkrankengruppe nahm die Sehschärfe im
Durchschnitt um 0,12 merklich zu, während in der Gruppe
mit den chorioretinalen Mitteldystrophien diese Sehschärfenerhöhung
0,23 erreichte. Die Tabelle 12 gibt die Ergebnisse
der Behandlung der Hämophthalmusfälle mit 2-Ethyl-
6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid und Dicynone wieder.
Die Zunahme der Sehschärfe erreichte bei der Behandlung
der Hämophthalmusfälle mit dem Präparat Dicynone im
Durchschnitt 0,02.
Auf diese Weise haben auch die klinischen Ergebnisse
dieser Untersuchungen eine erhöhte Wirksamkeit des 2-Ethyl-6-
methyl-3-oxypyridinhydrochlorids im Vergleich zu den in der ophthalmologischen
Klinik bei der Behandlung der Hämophthalmusfälle
unterschiedlicher Gefäßgenese zur Anwendung kommenden,
medikamentösen Mitteln bestätigt.
In diesem Zusammenhang ist eine weitere Erforschung
an 44 Augen
mit Myopie in der höheren und mittleren Stärke durchgeführt
worden, welche mit einer Verminderung der Sehschärfe
infolge herdförmiger Veränderungen im Mittelteil des
Augenhintergrundes begleitet worden ist. In 20 aus 44 Augen
entwickelte sich der dystrophische Vorgang in seinem
Trockenstadium nach Art und Weise einer myopischen Chorioidose,
während 22 Augen durch einen Prozess in dem
hämorrhagischen Stadium, darunter 13 Augen mit dem Fuchsfleck
im Hintergrund krank waren. Trotzdem erwies sich
2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid auch bei dieser Gruppe der
Schwerkranken hochwirksam. In dem Trockenstadium
der Erkrankung wurde eine Zunahme der Sehschärfe um 0,2
im Durchschnitt ohne Veränderung des klinischen Bildes an
15 aus 20 Augen, d. h. 75% festgestellt. Als Beispiel sollen
die Angaben eines Kranken (52 Jahre alt), der von der
Kindheit an beiden Augen durch progressive Myopie (-18 Dioptrien)
litt. Dem Kranken wurde die Kur zweimal pro Jahr
periodisch mit der Vitamin- und Gewebetherapie angewandt.
Als Folge der Kur
(1%ige Präparatslösung 0,5 ml Nr. 15 retrobulbär)
nahm die Sehschärfe des rechten Auges von 0,2 bis 0,4,
des linken von 0,1 bis 0,4 zu. Nach Angaben der Elektrophysiologischen
Untersuchungen trat die "a"-Welle des ERG's
vor der Behandlung beinahe deutlich hervor, während nach
der Kur deren Amplitude 25-30 µV erreichte.
Vor der Behandlung mit dem 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid hat
die "b"-Welle im ERG 75 µW und nach der Kur 220-225 µV an
dem rechten Auge betragen. Die Untersuchungswerte des ERG's
im linken Auge haben gezeigt, daß die "a"-Welle vor der Behandlung
kaum deutlich vermerkt worden war, während nach
der Kur die Ausschlagsverlaufskurve schon
12,5 µV erreichen konnte. Die Ausschlagsgröße der "b"-Welle
im ERG erreichte vor der Behandlung 100 µV und nach der
erfolgten Kur nahm sie
bis auf 160-175 µV zu. Bei einer wiederholten Behandlung
stieg die Sehschärfe
im rechten Auge bis auf 0,6-0,8, im linken bis auf 0,6 an.
Bei dem hämorrhagischen Stadium des Erkrankungsprozesses
wurde eine positive Dynamik im klinischen Entwicklungsbild
wie teilweises Zurückgehen der Hämorrhagien festgestellt,
die Sehschärfe nahm in 10 Augen aus 22 zu. Als
Beispiel sollen die klinischen Angaben eines Kranken
(35 Jahre alt) mit starker Myopie und mit frischen
retinalen Hämorrhagien im Mittelteil des verletzten Augenhintergrundes
wiedergegeben werden. Die Sehschärfe seiner
beiden Augen erreichte unter Korrektur 0,1. Nach der
Durchführung der Behandlung mit dem 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
(1%ige Präparatlösung 0,5 ml Nr. 15 retrobulbär)
gingen die retinalen Hämorrhagien teilweise zurück, die
Sehschärfe stieg im rechten Auge bis auf 0,2 unter Korrektur
sowie im rechten Auge bis auf 0,2 unter Korrektur
sowie im linken auch unter Korrektur bis auf
0,4 an.
Auf diese Weise kann die Schlußfolgerung über eine erhöhte
Wirksamkeit der Behandlung mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
gezogen werden, die an der Krankengruppe mit einer
schweren Pathologie des Augenhintergrundes bei myopischen,
chorioretinalen Dystrophien durchgeführt worden ist.
Weiterhin wurde eine klinische Erprobung
an 11 Kranken, 22 Augen mit der
Stargard-Krankheit. In der Tabelle 13 sind die Angaben von
der Wirkung auf die Sehschärfe
und das Sehfeld bei Behandlung der durch Stargard-Krankheit
verletzten Kranken zusammengestellt.
Das wichtigste Ergebnis der in der betreffenden Krankengruppe
durchgeführten Untersuchung besteht in der Zunahme der
Sehschärfe in 20 von 22 Augen und Verkleinerung der Zentralskotoms
in 13 von 20 Augen bei den II. bis IV. Erkrankungsstadien,
die im allgemeinen gegen jeweilige Behandlung resistent
bleiben. Bei dem Vergleich der funktionellen
Ergebnisse der Behandlung bei der Stargard-Krankheit mit
2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid und durch das weitgehend
bekannte Präparat Flavinat wurde eine ergebnisbessere Wirksamkeit
bei der Behandlung mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
festgestellt.
Die Behandlung der Makulagegend mit der nach der Beobachtung
der Sonnenfinsternis ohne Sonnenbrille entstandenen
Sonnenverbrennungen (mit einer 1%igen Lösung 2-Ethyl-
6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid 0,5 ml Nr. 15 retrobulbär) haben
5 Patienten im Alter von 16 bis 35 Jahre mit der Verletzungsdauer
2 bis 3 Monate erhalten. Zur Zeit der Krankschreibung
beklagten sich die Patienten über die Herabsetzung der
Sehschärfe und das Zentralskotom 10×10° im verletzten Auge.
Die Sehschärfe wurde bis auf 0,8 an 5 Augen unterdrückt.
Im Sehfeld der beobachteten Patienten sind absolute
Zentralskotome vermerkt worden. Nach der Kur
stieg die Sehschärfe an
5 Augen von 0,8 bis 1,0, an 2 Augen von 0,5 bis 0,6 an. In
allen Augen ging das Zentralskotom bis auf 2×3° zurück.
Das klinische Bild ergab keine Dynamik.
In diesem Zusammenhang haben 3 Patienten, 3 Augen die
Behandlung mit 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid wegen der Laserverbrennungen
in der Makulagegend erhalten, die infolge
der Arbeit mit den technischen Laseranlagen entstanden sind.
Die Verletzungsdauer betrug 2 Tage. Im Hintergrund im
Verbrennungsbereich wurden retinale Blutungen und Neuroepithelsödem
vermerkt. Die Sehschärfe erniedrigte sich in
2 Fällen bis auf 0,3 und im 1. Fall bis auf 0,1-0,2. Im
Sehfeld wurde das absolute Zentralskotom 5×10° festgestellt.
Nach der Behandlung
wurde die Sehschärfe an 2 Augen bis auf 1,0 wiederhergestellt,
die Blutungen und das Ödem gingen vollständig
zurück. In einem Auge (bei einer massiven Verletzung, wo der
Hämorrhagieherd und das Ödem 1 Scheibenfläche betrugen, ergab
sich keine Steigerung der Sehschärfe, die präretinalen
Hämorrhagien gingen zurück, während in der Mittelzone sich
ein dichter Pigmentherd der Narbenart herausbildete.
Auf diese Weise zeigt 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
eine ausgeprägte therapeutische Wirkung bei Behandlung
der Laser- und Sonnenverbrennungen der Netzhaut, wobei
in 80% von Behandlungsfällen die Sehschärfe und das Sehfeld
sich am Ende der Behandlung wiederherstellen. Bei Anwendung
anderer Behandlungsverfahren tritt die Wiederherstellung
der Sehschärfe bei den Laserverbrennungen der
Netzhaut nur in 15 bis 30% von Fällen und nach 1,5 bis 2
Monate von Beginn der Behandlung an auf. Aufgrund des obengesagten
kann die Schlußfolgerung gezogen werden, daß das
erfindungsgemäße Präparat ein wirkungsvolleres Mittel zur
Behandlung der Verbrennungen der Netzhaut unterschiedlicher
Ätiologie darstellt.
2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid als Retinoprotektor
schützt die Netzhaut vor der verletzenden Einwirkung eines
Stresses, Lichtes hoher Intensität, Hyperoxie, gegen die
inneren Augenhämorrhagien. Die klinisch-experimentelle,
pharmakologische Erforschung
bezeugte das Vorhandensein eines ganzen Komplexes von
Eigenschaften, deren Auswirkung die Beschleunigung des Zurückgehens
der inneren Augenblutungen, Herabsetzung der
exsudativen Aktivität, Verkleinerung der Ablösungsfläche
des Neuroepithels, Verminderung der Ablagerung von Lipoiden,
Wiederherstellung der Sichtfunktionen begünstigt. Aus der
Analyse der Meßwerte nach dem Erforschen des Wirkungsmechanismus
ergibt es sich,
daß 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid eine durch Hämoglobin des Blutes induzierte
Peroxydoxydation von Lipoiden inhibiert, eine Stabilisierung
der Membranstrukturen der Blutzellen, Erythrozyte
beeinflußt, die Aggregation der Formelemente des Blutes,
Thrombozyte verzögert, dem Übergangsvorgang des Fibrinmonomeres
in das -polymer inhibiert, sogenannte Antipolymerisationsaktivität
bezeugt, die fibrinolytische Aktivität
des Blutes verstärkt, die rheologischen Qualitätseigenschaften
des Blutes verbessert, seine vasoaktiven Eigenschaften
bei inneren Hämorrhagien zustandebringt und Phosphodiesterase
der Zyklonukleotide effektiv inhibiert.
In Besitz eines erweiterten Spektrums von pharmakologischen
Eigenschaften ist 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
zur Behandlung der inneren Augenblutungen unterschiedlicher
Genese, chorioretinaler und erblicher Dystrophien,
Verbrennungen der Netzhaut und zum Vorbeugen von Verletzungen
bei Laserkoagulation zu empfehlen.
2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid stellt
ein feinkristallines geruchloses Pulver von weißer Farbe und
säuerliche Geschmack dar, das im Wasser, Alkohol leicht -
und im Azeton, Äther schwerlöslich und bei hoher Temperatur
bis auf 200°C beständig ist.
2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid wird nach allgemeinbekannten
Verfahren bereitet. Es kann in unterschiedlichen Arzneiformen
wie Augentropfen, -injektionen, Pillen zur Anwendung
kommen. Bevorzugt wird das 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
in Form von subkonjunktivalen oder retrobulbären
Injektionen eingesetzt. Als Heilmittel wird 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid
unter die Konjunktiva je 0,3 ml eine 1%ige
Lösung während 10 bis 15 Tage, einmal pro Tag oder je 0,5 ml
eine 1%ige Lösung während 10 bis 15 Tagen, einmal pro Tag retrobulbär
eingeleitet.
Zum Schutz der Netzhaut vor der Kohärenzstrahlung bei
Laserkoagulation wird je 0,5 ml 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid in Form von 1%iger Lösung
einen Tag bevor die Laserkoagulation stattfindet,
und unmittelbar 1 Stunde vor der Koagulation
eingeführt. Im weiteren wird es während 2 bis 3
Tagen, einmal pro Tag mit denselben Dosen (0,5 ml 1%ige Lösung)
retrobulbär angewandt.
2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid weist keine Nebenerscheinungen,
Gegenanzeigen der Anwendung auf.
Es wird lichtgeschützt aufbewahrt.
Claims (1)
- Verwendung von 2-Ethyl-6-methyl-3-oxypyridinhydrochlorid als Retinoprotektor.
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