DE3624779A1

DE3624779A1 - Verfahren zur herstellung von thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamiden

Info

Publication number: DE3624779A1
Application number: DE19863624779
Authority: DE
Inventors: Adolf Dipl Chem Dr Langbein; Sven Dipl Chem Dr Luettke; Karl-Heinz Dipl Chem Dr Weber; Albrecht Dipl Chem Dr Harreus; Werner Dipl Chem Dr Stransky; Gerhard Dipl Chem Dr Walther
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1986-07-22
Filing date: 1986-07-22
Publication date: 1988-01-28
Anticipated expiration: 2006-07-23
Also published as: DE3624779C2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thieno-triazolo-1,4-diazepin-2-carbonsäureamiden der allgemeinen Formel

worin
R₁ Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen, bevorzugt Cl oder Br, oder Hydroxy substituiert, Cyclopropyl, Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, bevorzugt Methoxy, Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom;
R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder beide Reste R₂ und R₃ zusammen mit den Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten und wobei das zweite Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt die Methylgruppe, substituiert sein kann;
R₄ Phenyl, wobei der Phenylring, bevorzugt in 2-Stellung, durch Methyl, Halogen, besonders bevorzugt Chlor oder Brom, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann oder α-Pyridyl; und
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8,
wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin die Reste R₁ und R₄ die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel

worin R₂ und R₃ wie zuvor definiert sind, in Gegenwart von Sulfonyldiimidazol umgesetzt wird.

Die Umsetzung der freien Säure mit dem Amin in Gegenwart von Sulfonyldiimidazol erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid usw. bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzugt bei Raumtemperatur.

Nach einem bevorzugten Verfahren wird in einer Eintopfreaktion ausgehend von Imidazol und Thionylchlorid zuerst das Sulfonyldiimidazol gebildet und anschließend die Thieno- triazolo-1,4-diazepin-2-yl-carbonsäure zugegeben.

Der Reaktionsablauf ist in dem nachfolgenden Syntheseschema wiedergegeben

Das dabei intermediäre gebildete Imidazolidid wird zweckmäßigerweise nicht isoliert, sondern direkt mit dem Amin umgesetzt.

Unter schonenden Bedingungen, bei denen eine Verseifung ausgeschlossen ist, kann die Zwischenverbindung A isoliert werden.

Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte erhalten werden:
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid
[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-carbonsäuremorpholid.
[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-carbonsäureamid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäurediethylamid
8-[4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-n-octan-1-carbonsäuremorpholid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure- N,N-di-(2-hydroxyethyl)amid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremethylamid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäureisopropylamid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuredimethylamid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure-N′ methyl-piperazid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure pyrrolidid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure piperidid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäurediethylamid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-brom-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methoxy-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid;
2-[4-Phenyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid
2-[4-(2-nitrophenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid
2-[4-(2-methylphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid
2-[4-(2-trifluormethylphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure morpholid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methoxy-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäurediethylamid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methoxy-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure piperidid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methoxy-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure N′-methylpiperazid

Bei den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II handelt es sich zum großen Teil um neue Verbindungen. Man erhält sie, ausgehend von den entsprechenden Aldehyden, gemäß folgendem Reaktionsschema.

R = Alkylcarbonsäuremethyl- oder -ethylester oder Alkyldicarbonsäuremethyl- oder -ethylester mit 1-8 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette

Falls ein Dicarbonsäureester eingesetzt wurde, wird eine der Carboxylgruppen auf der Stufe des Aminoketons nach dem Verseifen abgespalten.

Für R₁ = Wasserstoff geht man entweder von einer Verbindung aus, die mit Ameisensäurehydrazid zu umgesetzt wird, oder man läßt auf eine Verbindung der Formel einen o-Ameisensäureester einwirken.

Für R₁ = Chlor oder Brom kann zunächst eine Verbindung mit R₁ = Wasserstoff hergestellt und diese mit Chlor oder Brom in Pyridin umgesetzt.

Die 1-Alkoxyverbindung kann man aus einer oben erwähnten Chlor- oder Bromverbindung durch Umsetzung mit Natriumalkoholat erhalten.

Verbindungen, in denen n 0 bedeutet, erhält man aus Verbindungen mit einer Carboxylgruppe in 1-Stellung, wie sie in der DOS 25 03 235 beschrieben sind; die freie Säure wird, wie oben ausgeführt, weiter umgesetzt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen PAF-antagonistische Wirkung.

Bekanntlich handelt es sich bei PAF (Plättchen Aktivierender Faktor) um das Phospholipid Acetyl-glyceryl-ether- phosphoryl-cholin (AGEPC), das als potenter Lipidmediator bekannt ist, der von tierischen und menschlichen proinflammatorischen Zellen freigesetzt wird. Unter solchen Zellen finden sich hauptsächlich basophile und neutrophile Granulozyten, Makrophagen (aus Blut und Gewebe) sowie Thrombozyten, die an Entzündungsreaktionen beteiligt sind.

PAF zeigt im pharmakologischen Experiment Bronchokonstriktion, Blutdrucksenkung, Auslösung einer Thrombozytenaggregation sowie eine proinflammatorische Wirkung.

Diese experimentell nachweisbaren Wirkungen des PAF weisen direkt oder indirekt auf mögliche Funktionen dieses Mediators in der Anaphylaxie, in der Pathophysiologie des Asthma bronchiale und allgemein in der Entzündung hin.

PFA-Antagonisten werden benötigt, um einerseits weitere pathophysiologische Funktionen dieses Mediators an Tier und Mensch aufzuklären und andererseits pathologische Zustände und Krankheiten, an denen PAF beteiligt ist, zu behandeln. Beispielse für die Indikationen eines PAF-Antagonisten sind Entzündungsprozesse des Tracheobronchialbaumes (akute und chronische Bronchitis, Asthma bronchiale) oder der Niere (Glomerulonephritis), anaphylaktische Zustände, Allergien und Entzündungen im Bereich der Schleimhäute und der Haut (z. B. Psoriasis) sowie durch Sepsis, Endotoxine oder Verbrennungen bedingte Schockzustände. Weitere wichtige Indikationen für einen PAF-Antagonisten sind Läsionen und Entzündungen im Bereich der Magen- und Darmschleimhaut, wie z. B. Gastritis, im allg. Ulcus pepticum, jedoch insbesondere Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni.

Die PAF-antagonistische Wirkung einzelner Benzodiazepine ist bekannt, vgl. E. Kornecki et al., Science 226, 1454-1456 (1984). Diese, als Tranquilizer bzw. Hypnotika ausgewiesenen und im Handel befindlichen Verbindungen sind jedoch wegen ihrer ausgeprägten ZNS-Wirkung zum Einsatz als PAF-Antagonisten in der Therapie in vielen Fällen ungeeignet. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen hingegen fehlt die ZNS-Wirksamkeit, während die PAF-antagonistische Wirkung im Vergleich zu der der bekannten Benzodiazepine um bis zu fünfzigmal größer ist.

Im folgenden werden pharmakologische Untersuchungsergebnisse mitgeteilt:

Pharmakologische Untersuchungsergebnisse

Die PAF-antagonistische Wirksamkeit einiger Verbindungen der Formel I wurde anhand der Hemmung der Blutplättchen- Aggregation in vitro und der Antagonisierung der durch PAF bewirkten Bronchokonstriktion am narkotisierten Meerschweinchen, Blutdrucksenkung an der narkotisierten Ratte und Hautquaddel an der Ratte untersucht. Darüber hinaus wurden diese Verbindungen hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem geprüft. Die LD₅₀ als Maßstab für die akute Toxizität wurde ebenfalls bestimmt.

1. In vitro Untersuchungen: Hemmung der Blutplättchen- Aggregation

Zur Bestimmung der PAF-antagonistischen Wirkung von Substanzen wurde die durch PAF induzierte Aggregation von Humanthrombozyten in vitro verwendet. Zur Gewinnung von thrombozytenreichem Plasma (TRP) erfolgt die Blutentnahme aus einer nicht gestauten Vene mit Hilfe einer Plastikspritze, in der sich 3,8%ige Natriumcitratlösung befindet. Das Verhältnis zwischen Natriumcitratlösung und Blut beträgt 1 : 9. Nach vorsichtiger Durchmischung wird das Citratblut bei 150 × g (1200 U/min) 20 Minuten lang zentrifugiert. Die Messung der Thrombozytenaggregation erfolgt nach dem von Born und Cross ausgearbeiteten Verfahren (G. V. R. Born und M. J. Cross, J. Physiol. 168, 178 (1963)), wobei dem TRP unter ständigem Rühren PAF als Auslöser der Aggregation zugesetzt wird.

Die Prüfsubstanz wird jeweils 2-3 Minuten vor Auslösung der Aggregation in einem Volumen von 10 µl zugesetzt. Als Lösungsmittel dienen entweder Aqua. dest., Ethanol und/oder Dimethylsulfoxyd. Kontrollansätze erhalten entsprechende Volumina dieser Lösungsmittel. Nach Registrierung der Ausgangsabsorption (2-3 Minuten) wird die Aggregation mit PAF (5 × 10^-8M) induziert.

Zur Beurteilung von Substanzeffekten wird das Maximum der ersten Aggregationswelle verwendet. Die durch PAF induzierte maximale Absorptionsrate (= maximale Aggregation × 100%) wird jeweils gleichzeitig in einem Parallelansatz (= Kontrollansatz in einem der Kanäle des 2 Kanal-Aggregometers) zu jedem Testansatz (zweiter Kanal) mitgeprüft und als 100%-Wert verwendet.

Der unter dem Einfluß der Testsubstanz erreichte Aggregationswert wird als 100% - angegeben.

Jede Prüfsubstanz wird bei Konzentrationen von 10^-3 bis 10^-8M mit einem Stichprobenumfang von jeweils n = 4 hinsichtlich einer hemmenden Wirkung auf die durch PAF induzierte Thrombozytenaggregation untersucht. Danach wird eine Konzentrations-Wirkungskurve anhand von 3 Konzentrationen erstellt und die IK₅₀ (Konzentration bei einer 50%igen Aggregationshemmung) ermittelt. Die IK-Werte von Verbindungen der allgemeinen Formel I bewegen sich zwischen 0,17 und 1,5 µM. Dabei traten 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäurediethylamid und 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1.4]diazepino-2-yl-ethan-1- carbonsäuremorpholid mit IK₅₀-Werten von 0,7 bzw. 0,17 als besonders potente Verbindungen hervor.

2. In vivo Untersuchungen 2.1. Antagonisierung der durch PAF bewirkten Bronchokonstriktion an narkotisierten Meerschweinchen

Spontan atmende männliche, 300-450 g schwere Meerschweinchen werden 1 Stunde vor einer i. v. Infusion von PAF (30 ng/(kg × min)) mit der Testsubstanz oder einem Kontrollvehikel oral vorbehandelt. Die Versuchstiere werden dann mit 2 mg/kg Urethan intraperitoneal anästhesiert, worauf die Vena jugularis, die Arteria carotis und die Trachea kanüliert werden. Die PAF-Infusion induziert bei den Kontrolltieren eine starke, anhaltende Bronchokonstriktion, die anhand des Atemzugvolumens, der Compliance und der Resistance gemessen wird und ebenso eine Senkung des Blutdruckes. Nach ca. 7-10 Minuten tritt der Tod ein. Mit den beschriebenen PAF-Antagonisten können diese Effekte auf Atmung und Blutdruck sowie der Eintritt des Todes verhindert werden. Die dafür erforderlichen Dosen bewegen sich zwischen 0,5 und 5 mg/kg p. o. und 0,5 bis 1,0 mg/kg i. v. .

2.2. Antagonisierung der durch PAF bewirkten Blutdrucksenkung an der narkotisierten Ratte

Normotone, männliche, 200-250 g schwere Wistar- Ratten werden mit 2 mg/kg Urethan intrperitoneal anästhesiert. Die Arteria carotis und Vena jugularis werden kanüliert. Eine intravenöse PAF-Infusion (30 ng/(kg × min)) induziert bei den Kontrolltieren eine starke, anhaltende Blutdrucksenkung. Diese kann dosisabhängig durch intravenöse Injektionen (kumulative Verabreichung) der beschriebenen Verbindungen in einem Dosisbereich von 0,01 bis 0,5 mg/kg aufgehoben werden. Auch eine orale oder intravenöse Verabreichung der Verbindung vor Beginn der PAF-Infusion kann die blutdrucksenkende Wirkung der oben genannten PAF-Infusion dosisabhängig verhindern.

2.3. Antagonisierung der durch PAF induzierten Hautquaddel an der Ratte (Modifiziert nach P. P. Koelzer und K. H. Wehr, Arzneim.-Forsch. 8, 181 (1958)

Eine intrakutane Injektion von PAF induziert eine Hautquaddel, die Ausdruck einer durch PAF bedingten Erhöhung der Gefäßpermeabilität ist.

Männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 250 ± 20 g wird die Bauchdecke (kurz) geschoren. Danach werden 1 ml/kg einer 1%igen Trypanblau-Lösung durch eine Schwanzvene den Tieren injiziert. Symmetrisch zur Mittellinie (linea alba) werden an drei Stellen in Abständen von ca. 1,5 cm intrakutane Injektionen von physiologischer Kochsalzlösung oder PAF-Lösung (12,5 bis 25,0 ng/Stelle in 0,1 ml) verabreicht. Während an der Injektionsstelle der Kochsalzlösung keine Reaktion auftrat, bewirkte PAF eine Hautreaktion (Quaddel), die durch eine Blaufärbung unterschiedlicher Intensität - abhängig von der PAF-Dosis - sichtbar wurde. Durch gleichzeitige intrakutane Verabreichung der beschriebenen Verbindungen in Dosen von 0,5 bis 5 µg/Stelle (in 0,1 ml) oder durch eine intravenöse Vorbehandlung in Dosen von 0,2 bis 3 mg/kg konnte diese durch PAF induzierte Hautreaktion verhindert werden.

3. Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

Es ist allgemein bekannt, daß Substanzen dieses Strukturtyps zentralnervöse Effekte verursachen, die jedoch für eine Verbindung mit PAF-antagonistischer Wirkung nicht erwünscht sind. Daher wurden die beschriebenen Verbindungen hinsichtlich ihrer hypnogenen und antikonvulsiven Wirkung sowie ihres Einflusses auf die Lokomotion geprüft. Eine mögliche hypnotische Wirkung wurde an 400-450 g schweren Meerschweinchen untersucht. Dosen bis zu 200 mg/kg p. o. dieser Substanzen waren nicht in der Lage, eine hypnotische oder sedative Wirkung an diesen Tieren zu erzeugen. Zur Prüfung einer antikonvulsiven Wirkung kann der Pentetrazol-Antagonismus bei Mäusen (20 bis 25 g Körpergewicht) verwendet werden (M. I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7 : 721, 1965). Dosen bis zu 100 mg/kg p. o. dieser Verbindungen (1 Stunde vor Pentetrazol) zeigten in diesem Test keinen Einfluß auf die durch Pentetrazol (125 mg/kg i. p., LD 100) hervorgerufene Mortalität. Die Wirkung auf die Nachtmotilität (Lokomotion) von Mäusen (20-25 g Körpergewicht) kann in einem Lichtschrankenkäfig untersucht werden. Dabei wird die Anzahl der Lichtstrahlunterbrechungen gemessen. Dosen bis zu 300 mg/kg p. o. der oben genannten Verbindungen zeigten keine Aktivität.

4. Akute Toxizität an Mäusen

Die mittlere letale Dosis (LD₅₀) nach oraler Applikation lag für die untersuchten Verbindungen zwischen 3 und 4 g/kg. Die LD₅₀-Werte nach intravenöser Verabreichung bewegten sich zwischen 400 und 700 mg/kg.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können warmblütigen Tieren topisch, oral, parenteral oder durch Inhalation verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z. B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Inhalationsaerosole, Salben, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 1 und 50, vorzugsweise zwischen 3 und 20 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,01 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sollen Lösungen, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5% Wirkstoff enthalten, eingesetzt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid

27.2 g (0.4 Mol) Imidazol in 200 ml Tetrahydrofuran werden gelöst und tropfenweise bei 15-25°C (0.1 Mol) Thionylchlorid versetzt (analog der Methode von H. A. Staab und K. W. Endel, Angew. Chemie 73, 26 (1961). Man läßt 10 Min. nachrühren, gibt anschließend 38.7 g (0.1 Mol) 2-(2-Carboxyethyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl- 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3a][1,4]diazepin (W. D. Bechtel und K. W. Weber, J. Pharmac. sci. 74, 1265 (1985) hinzu und rührt 15 Min. bei 25-30°C. Dann wird die Lösung des intermediär gebildeten Imidazolids mit 8.4 g (0.1 Mol) Morpholin versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Man gibt 600 ml Wasser hin und schüttelt die Titelverbindung 3 mal mit jeweils 300 ml Methylenchlorid aus. Aus der Methylenchloridphase erhält man nach dem Trocknen, Eindampfen mit Umkristallisieren aus 35 ml Ethanol 36-38 g (80 · 83%) farblose Kristalle vom Fp. 186-187°C.

¹H-NMR (CDCl₃), δ = 2,64 (2t, -CH₂-CO-), 2,71 (3s, CH₃), 3,17 (2t, CH₂), 3,33-3,81 (8m, Morpholin), 4,96 (2s, CH₂), 6,48 (1s, Thiophen), 7,28-7,60 (4m, Aryl).

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten;

a) 2-Amino-3-o-chlorbenzoyl-5-(2-dicarbethoxyethyl)-thiophen

53,9 g (0,3 Mol) o-Chlorcyanoacetophenon, 9,6 g Schwefel, 30,4 g (0,3 Mol) Triethylamin und 120 ml Dimethylformamid werden unter Rühren, beginnend bei Raumtemperatur mit 64,8 g (0,3 Mol) Dicarbethoxybutyraldehyd (D. T. Warner, J. Am. Chem. Soc. 70, 3470 (1948); Kp. 97°C/0,1 mBar) versetzt, wobei die Temperatur auf 45-50°C ansteigt. Man rührt 2-3 Stunden bei 60-70°C, kühlt auf Raumtemperatur und fügt 400 ml Wasser hinzu. Das gebildete Thiophenderivat wird dreimal mit jeweils 200 ml Methyl-tert.- butylketon ausgeschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen der organischen Phase wird eingedampft und der kristalline Rückstand aus Isopropanol/Wasser 7 : 3 umkristallisiert.
Ausbeute: 90 g (74% d. Th.), Fp. 96-98°C.

b) 2-Amino-o-chlorbenzoyl-5-(2-carbomethoxyethyl)-thiophen

63 g (0,15 Mol) obiger Verbindung werden mit 120 ml Ethanol und 32,5 g Ätzkali in 50 ml Wasser 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft im Vakuum ein, verdünnt mit 50 ml Wasser und säuert mit HCl an. Die schmierig ausgefallene Säure wird mehrmals mit Essigester ausgeschüttelt. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, der Rückstand mit 300 ml Toluol und 30 ml Dimethylformamid 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen auf ca. 50 ml erhält man Kristalle der Monocarbonsäure.
Ausbeute: 20,5 g. Die gereinigte Säure schmilzt bei 171-173°C.
Die Rohsäure wird zusammen mit 400 ml absolutem Methanol und 0,4 ml konzentrierter Schwefelsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt nach Abdampfen des Methanols auf Eis, schüttelt mit Methylenchlorid aus und erhält nach erneutem Eindampfen aus Isopropylether 15 g Ester vom Fp. 89-90°C.

c) 2-Bromacetylamino-3-o-chlorbenzoyl-5-(2-carbomethoxyethyl)- thiophen

27,8 g (0,09 Mol) obigen Esters werden in 700 ml Toluol suspendiert und mit 10 g Natriumbicarbonat in 57 ml Wasser versetzt. Unter Rühren fügt man allmählich bei 40-50°C 7,9 ml Bromacetylbromid hinzu und rührt 30 Minuten nach. Man wäscht mit Wasser, trocknet die Toluolphase, dampft im Vakuum ein und bringt mit Isopropylether zur Kristallisation.
Ausbeute: 35-37 g, Fp. 104-106°C.

d) 2-Aminoacetylamino-3-o-chlorbenzoyl-5-(2-carbomethoxyethyl)- thiophen

35,8 g (0,08 Mol) obiger Bromacetylverbindung werden in 700 ml Essigester gelöst und unter Rühren 2-3 Stunden bei Raumtemperatur trockener Ammoniak eingeleitet. Man läßt über Nacht stehen, wäscht mit Eiswasser, trocknet, dampft ein und erhält 22-25 g ölige Aminoverbindung.

e) 7-(2-Carbomethoxyethyl)-5-o-chlorphenyl-thieno- 1,4-diazepinon

21,3 g (0,056 Mol) obiger Verbindung werden in 500 ml Toluol gelöst und mit 75 g Kieselgel am Wasserabscheider 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt das SiO₂ ab und extrahiert das Diazepin mit heißem Methanol. Nach Eindampfen des Methanols werden 12-15 g Diazepin vom Fp. 160-162°C erhalten.

f) 7-(2-Carbomethoxyethyl)-5-o-chlorphenyl-thieno- 1,4-diazepin-2-thion

10 g (0,03 Mol) obigen Diazepinons werden in 100 ml Diglyme mit 6,8 g Phosphorpentasulfid und 5 g Natriumhydrogencarbonat 3 Stunden bei 70-80°C gerührt. Man gießt die Suspension auf Eis, rührt 30-45 Minuten und saugt die Kristalle ab. Nach dem Trocknen erhält man 10 g Thion vom Fp. 185-186°C.

g) 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]ethan-1-carbonsäure methylester

6,1 g (0,016 Mol) obiger Schwefelverbindung werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 1 g Hydrazinhydrat 30 Minuten bei 45-50°C gerührt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft. Es hinterbleiben 5-5,2 g Öl, die mit Isopropylether kristallisieren (Fp. 175-177°C).
Die Hydrazinoverbindung ergibt beim Erhitzen in 35 ml Ortho-Essigsäureester auf 80°C, Eindampfen aus Methylenchlorid- Ether 3 g des Triazolodiazepins vom Fp. 114-115°C.

Dieselbe Verbindung ist aus dem Thion mit Essigsäurehydrazid zugänglich.

Aus 6,1 g des Methylesters erhält man nach Verseifen in alkoholisch-wäßriger Kalilauge 5,7-5,8 g der freien Carbonsäure vom Fp. 196-198°C.

Beispiel 2 2-[4-(2-Chlorphenyl-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid

Ausgehend von 15 g 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]- ethan-1-carbonsäure, Fp. 227-230°C, wird in Analogie zu Beispiel 1 die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 15,0 g (86,5% d. Th.), Fp. 159-160°C.

¹H-NMR (CDCl₃); δ = 0,96-1,40 (4m, Cyclopropyl -CH₂-), 1,93-2,28 (1m, Cyclopropyl) 2,64 (2t, CH₂-CO-), 3,15 (2t, CH₂), 3,31-3,77 (8m, Morpholin), 4,91 (2s, CH₂-7-Ring) 6,44 (1s, Thiophen), 7,22-7,60 (4m, Aryl)

Die Ausgangsverbindung erhält man wie folgt:

38 g (0,1 Mol) 7-(2-Carbomethoxyethyl)-5-o-chlorphenyl- thieno-1,4-diazepin-2-thion (vgl. Beispiel 1) vom Fp. 185-186°C werden mit 11 g Cyclopropylcarbonsäurehydrazid in 50 ml Dioxan 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen hinterbleiben beim Verreiben mit Ether 30 g rote Kristalle vom Fp. 148-150°C, die man in 1 l Toluol in Gegenwart von 140 g Kieselgel 4 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, abgesaugt und die Triazolverbindung mit heißem Methanol extrahiert. Es verbleiben als Rückstand der Extraktion 24 g zähes Öl, das man durch einstündiges Kochen in 250 ml 2 n alkoholischer Kalilauge verseift. Nach üblicher Aufarbeitung werden 15-18 g der Carbonsäure erhalten, die direkt in das Amid überführt werden kann.

Beispiel 3 [4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-carbonsäuremorpholid

36 g (0,1 Mol) der entsprechendenCarbonsäure (K. H. Weber et al DOS 25 03 235, 29. 7. 1976, S. 14) vom Fp. 302°C werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 10 g Morpholin in Dimethylformamid umgesetzt. Man erhält 38 g (89% d. Th.) zähes Öl.

¹H-NMR (CDCl₃); δ = 2,75 (3s, CH₃), 3,71 (8s, Morpholin), 4,97 (2s CH₂-7-Ring) 6,83 (1s, Thiophen) 7,26-7,64 (4m, Aryl)

Beispiel 4 [4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-carbonsäureamid

3,7 g (0,01 Mol) des entsprechenden Carbonsäuremethylesters (K. H. Weber et al, DOS 25 03 235, 29. 7. 1976, S. 14), Fp. 230-232°C, werden in die entsprechende Säure überführt. In Analogie zu Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung. Ausbeute: 3,5 g (98% d. Th.), Fp. 300°C (Zers.).

¹H-NMR (CDCl₃); δ = 2,66 (3s, CH₃), 4,85 (2s, CH₂), 7,50 (1s, Thiophen), 7,52 (4H, Aryl), 7,65 und 8,25 (2s, NH₂)

Beispiel 5 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäurediethylamid

3,87 g (0,01 Mol) der entsprechenden Carbonsäure (siehe Beispiel 1) werden in Methylenchlorid in Analogie zu Beispiel 1 mit Diethylamin umgesetzt. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie über eine mit SiO₂ gefüllte Säule (Methylenchlorid / 4% Methanol) erhält man 1,8-2,0 g eines zähes Öls.

¹H-NMR (CDCl₃); δ = 1,09 und 1,12 (2 × 3 t, C₂H₅) 2,52 (2t CH₂-CO), 2,72 (3s, CH₃), 3,03-3,56 (6m, C₂H₅ und CH₂), 4,90 (2s, CH₂-7-Ring), 6,44 (1s, Thiophen), 7,25-7,55 (4m Aryl).

Beispiel 6 [4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6-H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]-diazepin-2-yl]-methancarbonsäuremorpholid

20 g (0,054 Mol) [4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H- thieno [3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-methancarbonsäure werden in Analogie zu Beispiel 1 in 500 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur, Eindampfen, Aufnehmen in Methylenchlorid, Waschen mit Natriumbicarbonat-Lösung und Filtration über eine SiO₂-Säule, konnten durch Umkristalisation aus Essigester 9,4 g der Titelverbindung vom Fp. 143-144°C erhalten werden.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,74 (3s, CH₃), 3,36-3,82 (8 m, Morpholin), 3,88 (2s, CH₂-CO), 4,97 (2s, CH₂-7-Ring), 6,51 (1s, Thiophen), 7,25-760 (4m, Aryl).

Die Carbonsäure ist auf folgendem Weg zugänglich:

Malonsäurediethylester und Bromacetaldehydacetal ergeben nach literaturbekannten Verfahren den Dicarbethoxypropionaldehyd (Kp_0.01: 92-95°C), der sich analog Beispiel 1 mit Chlorcyanoacetophenon und Schwefel in das entsprechende 2-Aminobenzoylthiophen umwandeln läßt. Verseifung, Decarboxylierung und Veresterung mit Methanol/Schwefelsäure ergeben das 2-Amino-3-(o-chlorbenzoyl)- 5-(carbomethoxy-methyl)-thiophen, Bromacetylierung, Aminierung und Ringschluß führten zu dem entsprechenden Diazepinon vom Fp. 180-182°C. Das hieraus erhaltene Thion schmilzt bei 184-185°C. Behandlung des Thions mit Hydrazin und nachfolgende Umsetzung mit Orthoessigsäureester führt zum Triazolothienocarbonsäuremethylester vom Fp. 139-141°C; anschließende Verseifung mit alkoholisch-wässeriger Kalilauge ergibt die freie Carbonsäure vom Fp. 257-259°C.

Beispiel 7 3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6-H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin-2-yl]-propan-1-carbonsäuremorpholid

Analog Beispiel 1 werden 10 g (0.025 Mol) 3-[4-(2-Chlorphenyl)- 9-methyl-6-H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]-diazepin-2-yl]-propan-1-carbonsäure in Tetrahydrofuran mit Morpholin umgesetzt und ergeben nach der chromatographischen Aufarbeitung 10,5 g (89% d. Th.) eines zähen fast farblosen Öls.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 2.00 (2m, CH₂), 2,37 (2m, CH₂CO), 2,71 (3s, CH₃), 2,87 (2m, CH₂), 3,26-3,83 (8m, Morpholin), 4,94 (2s, CH₂-7-Ring), 6,41 (1s, Thiophen), 7,24-7,61 (4m, Aryl).

Das Ausgangsmaterial erhielten wir auf folgendem Weg:

Ausgehend von Cyclohexanon ist nach literaturbekannter Methode (L. Claisen, Ber. dtsch. chem. Ges. 40, (3907) der Enolether zugänglich, den man einer Ozonolyse (V. Schmid, P. Grafen, Liebigs Ann. Chem. 656, 97 (1962) unterwirft. Erhalten wird der 5-Formylvaleriansäuremethylester, der wie bereits beschrieben zum 2-Amino-3-benzoyl-thiophen-5- propancarbonsäureester umgesetzt wird. Das hieraus erhaltene Thiophendiazepinon schmilzt bei 152-153°C Die weitere Umsetzung mit Phosphorpentasulfid analog Beispiel 1 f ergibt das Thion vom Fp. 176-178°C. Die Umsetzung mit Hydrazin und Reaktion mit Orthoessigsäureester nach Beispiel 1 g führen zu dem entsprechenden Ester, der mit alkoholischer Kalilauge zur Carbonsäure vom Schmelzpunkt 257-259°C verseift wird.

Beispiel 8 4-[4-(2-Chlorphenyl-9-methyl-6-H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin-2-yl]-butan-1-carbonsäuremorpholid

15 g (0.036 Mol)4-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin- 2-yl]-butan-1-carbonsäure ergeben analog Beispiel 1 mit Morpholin in Dimethylformamid als Lösungsmittel die Titelverbindung als hellgelbes zähes Öl (Ausbeute 13 g = 75% d. Th.)

¹H-NMR (CDCl₃); δ 1,72 (4m, -CH₂-CH₂-), 2,87 (2m, CH₂CO), 2,71 (3s, CH₃), 2,83 (2m, CH₂), 3,30-3,77 (8m, Morpholin), 4,93 (2s, CH₂-7-Ring), 6,41 (1s, Thiophen), 7,21-7,58 (4m, Aryl).

Die Carbonsäure wird ausgehend von käuflichem Cycloheptanon analog Beispiel 7 über den entsprechenden Aldehyd vom Kp₁₅: 115-120°C, dem Thienotriazolo-1,4- diazepin-2-butancarbonsäuremethylester vom Fp. 119-121°C nach Verseifung desselben erhalten und schmilzt bei 133-134°C.

Beispiel 9 2-[9-Brom-4-(2-chlorphenyl-6-H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid

4,4 g (0,001 Mol) 2-[4-(2-Chlorphenyl)-6-H-thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin-2-yl]-ethan-1- carbonsäuremorpholid vom Fp. 188-189°C (vgl. Beispiel 19) wird in 44 ml Chloroform gelöst, 2 ml Pyridin und 0.7 ml Brom zugefügt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die hellbraune Reaktionslösung wird mit Natriumbicarbonat/Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel eingeengt, bei Zusatz von Ether werden 3,1 g (60% d. Th.) der Titelverbindung als helle braungraue Kristalle erhalten, die bei 181-182°C schmelzen.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,66 (2t, CH₂CO), 3,17 (2t, CH₂), 3,31-3,75 (8m, Morpholin), 4,95 (2s, CH₂), 6,46 (1s, Thiophen), 7,30-7,55 (4m, Aryl)

Beispiel 10 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methoxy-6-H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid

2,6 g (0,5 mMol) der 9-Bromverbindung von Beispiel 9 werden mit einer Lösung von 3,7 g Ätzkali in 400 ml Methanol 1 Stunde bei 50-60°C gerührt. Nach Abdampfen des Methanols wird der Rückstand mit Eiswasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert, wobei man 1,8 g (76% d. Th.) der Titelverbindung vom Fp. 163-164°C erhält

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2.62 (2t, CH₂), 3,11 (2t, CH₂), 3,32-3,77 (8m, Morpholino), 4,27 (3s, CH₃), 4,88 (2s, CH₂), 6,36 (1s, Thiophen), 7,36 (4s, Aryl).

Beispiel 11 8-[4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-n-octan-1-carbonsäuremorpholid

4,63 g (0,01 Mol) der entsprechenden Carbonsäure werden analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in das Amid überführt. Man erhält 4,4 g (84,6% d. Th.) zähes Öl.

¹H-NMR (CDCl₃); δ = 1,12-1,14 (12m, (CH₂)₆), 2,72 (3s, CH₃), 2,68 (2t, CH₂-CO), 3,15 (2t, CH₂), 3,31-3,78 (8m, Morpholin), 4,90 (2s, CH₂), 6,42 (1s, Thiophen), 7,25-7,60 (4m, Aryl)

Ausgangsverbindung für die Carbonsäure ist der 9-Formylnonancarbonsäuremethylester vom Kp₀₀₅ 101-104°C, den man nach R. A. Volkmann et al, J. Org. Chem. 48, 1767 (1983) erhält.

Nach den vorstehend beschriebenen Methoden wurden ferner die folgenden Verbindungen erhalten:

Nachfolgend werden Beispiele für einige pharmazeutische Zusammensetzungen unter Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I als aktiver Bestandteil angegeben. Falls nicht ausdrücklich anders bezeichnet, handelt es sich bei den Teilen um gewichtsteile.

1. Tabletten

Die Tablette enthält folgende Bestandteile:

Wirkstoff gemäß Formel I0,020 Teile Stearinsäure0,010 Teile Dextrose1,890 Teile gesamt1,920 Teile

Herstellung

Die Stoffe werden in bekannter Weise zusammengemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt, von denen jede 1,92 g wiegt und 20 mg Wirkstoff enthält.

2. Salbe

Die Salbe setzt sich aus folgenden Bestandteilen zusammen:

2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-
[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-
2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid50 mg Neribas Salbe (Handelsware Scherax) ad10 g

Herstellung:

Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Salbengrundlage verrieben und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0 g nach und nach innig zu einer Salbe vermischt. Man erhält eine 0,5%ige Salbe. Die Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage wird optisch unter dem Mikroskop kontrolliert.

3. Creme

Zusammensetzung:

Herstellung:

Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Cremegrundlage verrieben und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0 g nach und nach mit Pistill eingearbeitet. Man erhält eine 0,5%ige Creme. Die Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage wird optisch unter dem Mikroskop kontrolliert.

4. Ampullenlösung

Zusammensetzung:

a) 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-
[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-
2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid 1,0 mg Natriumchlorid45,0 mg Aqua pro inj. ad 5,0 ml b) 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-
[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-
2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid 5,0 mg Natriumchlorid45,0 mg Aqua pro inj. ad 5,0 ml c) 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-
[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-
2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid 1,0 mg Natriumchlorid 9,0 mg Aqua pro inj. ad 1,0 ml

Herstellung:

Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH in Wasser gelöst und Natriumchlorid als Isotonanz zugegeben. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 1 mg, 5 mg und 1 mg Wirkstoff.

5. Suppositorien

Jedes Zäpfchen enthält:

2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-
[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-
2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid 1,0 Teile Kakaobutter (Fp. 36-37°C)1200,0 Teile Carnaubawachs 5,0 Teile

Herstellung:

Kakaobutter und Carnaubawachs werden zusammengeschmolzen. Bei 45°C gibt man den Wirkstoff hinzu und rührt bis eine komplette Dispersion entstanden ist. Die Mischung wird in Formen entsprechender Größe gegossen und die Zäpfchen zweckmäßig verpackt.

6. Inhalationslösungen

Zusammensetzung:

a) 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-
[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-
2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid500 mg Na-EDTA 50 mg Benzalkoniumchlorid 25 mg Natriumchlorid880 mg Destilliertes Wasser ad100 ml

Herstellung:

96% der Wassermenge werden vorgelegt, darin nacheinander Na-EDTA, Benzalkoniumchlorid, Natriumchlorid und Wirkstoff klar gelöst und mit dem restlichen Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird in 20 ml-Tropfflaschen abgefüllt. Eine Dosis (20 Tropfen, 1 ml) enthält 5 mg Wirkstoff.

b) 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-
[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-
2-yl]-ethan-1- carbonsäuremorpholid500 mg Natriumchlorid820 mg Destilliertes Wasser ad100 ml

Herstellung:

96% der Wassermenge werden vorgelegt, darin nacheinander der Wirkstoff und Natriumchlorid gelöst, mit dem restlichen Wasser aufgefüllt und die Lösung in Eindosenbehälter (4 ml) abgefüllt. Die Lösung enthält 20 mg Wirkstoff.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung neuer Thieno-triazolo-1,4- diazepino-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel worin
R₁ Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert; Cyclopropyl, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogen;
R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder beide Reste R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten und wobei das zweite Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
R₄ Phenyl, wobei der Phenylring durch Methyl, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann oder α-Pyridyl und
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende 2-Carbonsäure der allgemeinen Formel worin die Reste R₁ und R₄ die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Sulfonyldiimidazol mit einem Amin der allgemeinen Formel worin die Reste R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Imidazol in einer Eintopfreaktion mit Thienylchlorid in das Sulfonyldiimidazol überführt und anschließend mit der Thieno-triazolo-1,4-diazepin-2-yl-carbonsäure und dann mit dem Amin umgesetzt wird.