DE3624779A1 - Process for the preparation of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxamides - Google Patents

Process for the preparation of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxamides

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DE3624779A1 DE19863624779 DE3624779A DE3624779A1 DE 3624779 A1 DE3624779 A1 DE 3624779A1 DE 19863624779 DE19863624779 DE 19863624779 DE 3624779 A DE3624779 A DE 3624779A DE 3624779 A1 DE3624779 A1 DE 3624779A1
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Abstract

The invention relates to a process for the preparation of novel thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxamides of the general formula I, in which R1, R2, R3 and R4 and n have the meanings given in the description.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thieno-triazolo-1,4-diazepin-2-carbonsäureamiden der allgemeinen FormelThe invention relates to a method for producing Thieno-triazolo-1,4-diazepine-2-carboxamides of general formula

worin
R1 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen, bevorzugt Cl oder Br, oder Hydroxy substituiert, Cyclopropyl, Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, bevorzugt Methoxy, Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom;
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder beide Reste R2 und R3 zusammen mit den Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten und wobei das zweite Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt die Methylgruppe, substituiert sein kann;
R4 Phenyl, wobei der Phenylring, bevorzugt in 2-Stellung, durch Methyl, Halogen, besonders bevorzugt Chlor oder Brom, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann oder α-Pyridyl; und
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8,
wobei eine Verbindung der allgemeinen Formelwherein
R 1 is hydrogen, a straight-chain or branched alkyl group with 1-4 carbon atoms, optionally substituted by halogen, preferably Cl or Br, or hydroxy, cyclopropyl, alkoxy with 1-3 C atoms, preferably methoxy, halogen, preferably chlorine or bromine;
R 2 and R 3 , which may be the same or different, are hydrogen, a straight-chain or branched alkyl or hydroxyalkyl radical having 1-4 carbon atoms or both radicals R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a 5-, 6- or 7-ring , which optionally contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom as a further heteroatom and where the second nitrogen atom can optionally be substituted by an alkyl group having 1-4 carbon atoms, preferably the methyl group;
R 4 is phenyl, where the phenyl ring, preferably in the 2-position, can be substituted by methyl, halogen, particularly preferably chlorine or bromine, nitro or trifluoromethyl or α-pyridyl; and
n one of the numbers 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8,
being a compound of the general formula

worin die Reste R1 und R4 die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formelwherein the radicals R 1 and R 4 have the meaning given, with an amine of the general formula

worin R2 und R3 wie zuvor definiert sind, in Gegenwart von Sulfonyldiimidazol umgesetzt wird.wherein R 2 and R 3 are as previously defined, is reacted in the presence of sulfonyldiimidazole.

Die Umsetzung der freien Säure mit dem Amin in Gegenwart von Sulfonyldiimidazol erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid usw. bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzugt bei Raumtemperatur.The reaction of the free acid with the amine in the presence of sulfonyldiimidazole is carried out in an inert solvent such as B. dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, Methylene chloride etc. at temperatures between 0 ° C and Boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature.

Nach einem bevorzugten Verfahren wird in einer Eintopfreaktion ausgehend von Imidazol und Thionylchlorid zuerst das Sulfonyldiimidazol gebildet und anschließend die Thieno- triazolo-1,4-diazepin-2-yl-carbonsäure zugegeben. A preferred method is a one-pot reaction starting from imidazole and thionyl chloride first formed the sulfonyldiimidazole and then the thieno- triazolo-1,4-diazepin-2-yl carboxylic acid added.  

Der Reaktionsablauf ist in dem nachfolgenden Syntheseschema wiedergegebenThe course of the reaction is in the synthesis scheme below reproduced

Das dabei intermediäre gebildete Imidazolidid wird zweckmäßigerweise nicht isoliert, sondern direkt mit dem Amin umgesetzt.The intermediate imidazolidide formed is expedient not isolated, but directly with the amine implemented.

Unter schonenden Bedingungen, bei denen eine Verseifung ausgeschlossen ist, kann die Zwischenverbindung A isoliert werden. Under mild conditions where saponification occurs is excluded, the intermediate compound A can be isolated will.  

Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte erhalten werden:
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid
[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-carbonsäuremorpholid.
[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-carbonsäureamid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäurediethylamid
8-[4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-n-octan-1-carbonsäuremorpholid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure- N,N-di-(2-hydroxyethyl)amid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremethylamid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäureisopropylamid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuredimethylamid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure-N′ methyl-piperazid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure pyrrolidid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure piperidid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäurediethylamid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-brom-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methoxy-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid;
2-[4-Phenyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid
2-[4-(2-nitrophenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid
2-[4-(2-methylphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid
2-[4-(2-trifluormethylphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure morpholid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methoxy-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäurediethylamid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methoxy-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure piperidid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methoxy-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure N′-methylpiperazidThe following end products can be obtained, for example, by the processes described above:
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid morpholide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-cyclopropyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid morpholide
[4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] - carboxylic acid morpholide.
[4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] - carboxamide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid diethylamide
8- [4- (2-Chlorophenyl) -9-cyclopropyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -n-octane-1-carboxylic acid morpholide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid- N, N-di- (2-hydroxyethyl) amide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxymethylamide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid isopropylamide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid dimethylamide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid-N ′ methyl-piperazide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid pyrrolidide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid piperidide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-cyclopropyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid diethylamide
2- [4- (2-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] ethane 1-carboxylic acid morpholide;
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-bromo-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid morpholide;
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methoxy-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid morpholide;
2- [4-phenyl-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] ethane 1-carboxylic acid morpholide
2- [4- (2-nitrophenyl) -9-methyl-6H-thieno- [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine-2- yl] -ethane-1-carboxylic acid morpholide
2- [4- (2-methylphenyl) -9-methyl-6H-thieno- [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine-2- yl] -ethane-1-carboxylic acid morpholide
2- [4- (2-trifluoromethylphenyl) -9-methyl-6H-thieno- [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine-2- yl] -ethane-1-carboxylic acid morpholide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methoxy-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid diethylamide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methoxy-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid piperidide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methoxy-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid N'-methylpiperazide

Bei den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II handelt es sich zum großen Teil um neue Verbindungen. Man erhält sie, ausgehend von den entsprechenden Aldehyden, gemäß folgendem Reaktionsschema.The starting materials of the general formula II are it’s mostly new connections. You get based on the corresponding aldehydes, according to following reaction scheme.

R = Alkylcarbonsäuremethyl- oder -ethylester oder Alkyldicarbonsäuremethyl- oder -ethylester mit 1-8 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette R = methyl or ethyl alkyl carboxylate or Alkyldicarbonsäuremethyl- or ethyl with 1-8 carbon atoms in the alkyl chain  

Falls ein Dicarbonsäureester eingesetzt wurde, wird eine der Carboxylgruppen auf der Stufe des Aminoketons nach dem Verseifen abgespalten.If a dicarboxylic acid ester has been used, a the carboxyl groups at the amino ketone level split off from saponification.

Für R1 = Wasserstoff geht man entweder von einer Verbindung    aus, die mit Ameisensäurehydrazid zu    umgesetzt wird, oder man läßt auf eine Verbindung der Formel    einen o-Ameisensäureester einwirken.For R 1 = hydrogen, either a compound is used which is reacted with formic acid hydrazide, or an o-formic acid ester is allowed to act on a compound of the formula.

Für R1 = Chlor oder Brom kann zunächst eine Verbindung mit R1 = Wasserstoff hergestellt und diese mit Chlor oder Brom in Pyridin umgesetzt.For R 1 = chlorine or bromine, a compound with R 1 = hydrogen can first be prepared and reacted with chlorine or bromine in pyridine.

Die 1-Alkoxyverbindung kann man aus einer oben erwähnten Chlor- oder Bromverbindung durch Umsetzung mit Natriumalkoholat erhalten.The 1-alkoxy compound can be obtained from one mentioned above Chlorine or bromine compound by reaction with sodium alcoholate receive.

Verbindungen, in denen n 0 bedeutet, erhält man aus Verbindungen mit einer Carboxylgruppe in 1-Stellung, wie sie in der DOS 25 03 235 beschrieben sind; die freie Säure wird, wie oben ausgeführt, weiter umgesetzt.Compounds in which n is 0 are obtained from compounds having a carboxyl group in the 1-position, as described in DOS 25 03 235; the free acid is reacted further, as stated above.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen PAF-antagonistische Wirkung.The compounds produced by the process according to the invention have PAF-antagonistic effects.

Bekanntlich handelt es sich bei PAF (Plättchen Aktivierender Faktor) um das Phospholipid Acetyl-glyceryl-ether- phosphoryl-cholin (AGEPC), das als potenter Lipidmediator bekannt ist, der von tierischen und menschlichen proinflammatorischen Zellen freigesetzt wird. Unter solchen Zellen finden sich hauptsächlich basophile und neutrophile Granulozyten, Makrophagen (aus Blut und Gewebe) sowie Thrombozyten, die an Entzündungsreaktionen beteiligt sind. As is known, it is PAF (platelet activator Factor) by the phospholipid acetyl-glyceryl ether phosphoryl-choline (AGEPC), which acts as a potent lipid mediator is known to be that of animal and human pro-inflammatory Cells is released. Under such cells there are mainly basophils and neutrophils Granulocytes, macrophages (from blood and tissue) as well Platelets involved in inflammatory reactions are.  

PAF zeigt im pharmakologischen Experiment Bronchokonstriktion, Blutdrucksenkung, Auslösung einer Thrombozytenaggregation sowie eine proinflammatorische Wirkung.PAF shows bronchoconstriction in the pharmacological experiment, Lowering blood pressure, triggering platelet aggregation as well as a pro-inflammatory effect.

Diese experimentell nachweisbaren Wirkungen des PAF weisen direkt oder indirekt auf mögliche Funktionen dieses Mediators in der Anaphylaxie, in der Pathophysiologie des Asthma bronchiale und allgemein in der Entzündung hin.These experimentally demonstrable effects of PAF demonstrate directly or indirectly on possible functions of this Mediators in anaphylaxis, in the pathophysiology of the Bronchial asthma and general inflammation.

PFA-Antagonisten werden benötigt, um einerseits weitere pathophysiologische Funktionen dieses Mediators an Tier und Mensch aufzuklären und andererseits pathologische Zustände und Krankheiten, an denen PAF beteiligt ist, zu behandeln. Beispielse für die Indikationen eines PAF-Antagonisten sind Entzündungsprozesse des Tracheobronchialbaumes (akute und chronische Bronchitis, Asthma bronchiale) oder der Niere (Glomerulonephritis), anaphylaktische Zustände, Allergien und Entzündungen im Bereich der Schleimhäute und der Haut (z. B. Psoriasis) sowie durch Sepsis, Endotoxine oder Verbrennungen bedingte Schockzustände. Weitere wichtige Indikationen für einen PAF-Antagonisten sind Läsionen und Entzündungen im Bereich der Magen- und Darmschleimhaut, wie z. B. Gastritis, im allg. Ulcus pepticum, jedoch insbesondere Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni.PFA antagonists are needed to make more pathophysiological functions of this mediator in animals and Enlighten people and on the other hand pathological conditions and treat diseases in which PAF is involved. Examples for the indications of a PAF antagonist are Inflammatory processes of the tracheobronchial tree (acute and chronic bronchitis, bronchial asthma) or the kidney (Glomerulonephritis), anaphylactic conditions, allergies and inflammation in the area of the mucous membranes and skin (e.g. psoriasis) as well as sepsis, endotoxins or Shock related burns. Other important Indications for a PAF antagonist are lesions and Inflammation in the area of the stomach and intestinal mucosa, such as e.g. B. gastritis, in general ulcer pepticum, but in particular Ventriculi and duodenal ulcer.

Die PAF-antagonistische Wirkung einzelner Benzodiazepine ist bekannt, vgl. E. Kornecki et al., Science 226, 1454-1456 (1984). Diese, als Tranquilizer bzw. Hypnotika ausgewiesenen und im Handel befindlichen Verbindungen sind jedoch wegen ihrer ausgeprägten ZNS-Wirkung zum Einsatz als PAF-Antagonisten in der Therapie in vielen Fällen ungeeignet. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen hingegen fehlt die ZNS-Wirksamkeit, während die PAF-antagonistische Wirkung im Vergleich zu der der bekannten Benzodiazepine um bis zu fünfzigmal größer ist.The PAF-antagonistic effect of individual benzodiazepines is known, cf. E. Kornecki et al., Science 226, 1454-1456 (1984). These, identified as tranquilizers or hypnotics and commercial connections are however due their pronounced CNS effect for use as PAF antagonists are unsuitable in therapy in many cases. In contrast, the compounds according to the invention lack CNS effectiveness, while the PAF antagonistic effect in Compared to that of the known benzodiazepines by up to is fifty times larger.

Im folgenden werden pharmakologische Untersuchungsergebnisse mitgeteilt: The following are pharmacological test results communicated:  

Pharmakologische UntersuchungsergebnissePharmacological test results

Die PAF-antagonistische Wirksamkeit einiger Verbindungen der Formel I wurde anhand der Hemmung der Blutplättchen- Aggregation in vitro und der Antagonisierung der durch PAF bewirkten Bronchokonstriktion am narkotisierten Meerschweinchen, Blutdrucksenkung an der narkotisierten Ratte und Hautquaddel an der Ratte untersucht. Darüber hinaus wurden diese Verbindungen hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem geprüft. Die LD50 als Maßstab für die akute Toxizität wurde ebenfalls bestimmt.The PAF antagonistic activity of some compounds of the formula I was investigated on the basis of the inhibition of platelet aggregation in vitro and the antagonization of the bronchoconstriction caused by PAF in the anesthetized guinea pig, lowering of the blood pressure in the anesthetized rat and skin jellyfish in the rat. In addition, these compounds were tested for possible side effects on the central nervous system. The LD 50 as a measure of acute toxicity was also determined.

1. In vitro Untersuchungen: Hemmung der Blutplättchen- Aggregation1. In vitro investigations: inhibition of platelets Aggregation

Zur Bestimmung der PAF-antagonistischen Wirkung von Substanzen wurde die durch PAF induzierte Aggregation von Humanthrombozyten in vitro verwendet. Zur Gewinnung von thrombozytenreichem Plasma (TRP) erfolgt die Blutentnahme aus einer nicht gestauten Vene mit Hilfe einer Plastikspritze, in der sich 3,8%ige Natriumcitratlösung befindet. Das Verhältnis zwischen Natriumcitratlösung und Blut beträgt 1 : 9. Nach vorsichtiger Durchmischung wird das Citratblut bei 150 × g (1200 U/min) 20 Minuten lang zentrifugiert. Die Messung der Thrombozytenaggregation erfolgt nach dem von Born und Cross ausgearbeiteten Verfahren (G. V. R. Born und M. J. Cross, J. Physiol. 168, 178 (1963)), wobei dem TRP unter ständigem Rühren PAF als Auslöser der Aggregation zugesetzt wird.To determine the PAF antagonistic effect of Substances became the aggregation induced by PAF of human platelets used in vitro. For the production of platelet-rich plasma (TRP) the blood is drawn from a not jammed Vein using a plastic syringe in which 3.8% sodium citrate solution. The relationship between sodium citrate solution and blood is 1: 9. After careful mixing, the citrate blood Centrifuged at 150 x g (1200 rpm) for 20 minutes. Platelet aggregation is measured after the process developed by Born and Cross (G.V.R. Born and M.J. Cross, J. Physiol. 168, 178 (1963)), the TRP with constant stirring PAF is added as a trigger of the aggregation.

Die Prüfsubstanz wird jeweils 2-3 Minuten vor Auslösung der Aggregation in einem Volumen von 10 µl zugesetzt. Als Lösungsmittel dienen entweder Aqua. dest., Ethanol und/oder Dimethylsulfoxyd. Kontrollansätze erhalten entsprechende Volumina dieser Lösungsmittel. Nach Registrierung der Ausgangsabsorption (2-3 Minuten) wird die Aggregation mit PAF (5 × 10-8M) induziert.The test substance is added in a volume of 10 µl 2-3 minutes before the aggregation is triggered. Either aqua is used as the solvent. dist., ethanol and / or dimethyl sulfoxide. Control batches are given corresponding volumes of these solvents. After registration of the initial absorption (2-3 minutes) the aggregation is induced with PAF (5 × 10 -8 M).

Zur Beurteilung von Substanzeffekten wird das Maximum der ersten Aggregationswelle verwendet. Die durch PAF induzierte maximale Absorptionsrate (= maximale Aggregation × 100%) wird jeweils gleichzeitig in einem Parallelansatz (= Kontrollansatz in einem der Kanäle des 2 Kanal-Aggregometers) zu jedem Testansatz (zweiter Kanal) mitgeprüft und als 100%-Wert verwendet.The maximum is used to assess substance effects the first wave of aggregation. The through PAF induced maximum absorption rate (= maximum aggregation × 100%) is simultaneously in one Parallel approach (= control approach in one of the channels of the 2-channel aggregometer) for each test batch (second Channel) also checked and used as 100% value.

Der unter dem Einfluß der Testsubstanz erreichte Aggregationswert wird als 100% - angegeben.The reached under the influence of the test substance The aggregation value is given as 100%.

Jede Prüfsubstanz wird bei Konzentrationen von 10-3 bis 10-8M mit einem Stichprobenumfang von jeweils n = 4 hinsichtlich einer hemmenden Wirkung auf die durch PAF induzierte Thrombozytenaggregation untersucht. Danach wird eine Konzentrations-Wirkungskurve anhand von 3 Konzentrationen erstellt und die IK50 (Konzentration bei einer 50%igen Aggregationshemmung) ermittelt. Die IK-Werte von Verbindungen der allgemeinen Formel I bewegen sich zwischen 0,17 und 1,5 µM. Dabei traten 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäurediethylamid und 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1.4]diazepino-2-yl-ethan-1- carbonsäuremorpholid mit IK50-Werten von 0,7 bzw. 0,17 als besonders potente Verbindungen hervor. Each test substance is examined at concentrations of 10 -3 to 10 -8 M with a sample size of n = 4 in each case with regard to an inhibitory effect on the platelet aggregation induced by PAF. Then a concentration-effect curve is created based on 3 concentrations and the IK 50 (concentration with a 50% inhibition of aggregation) is determined. The IK values of compounds of the general formula I range between 0.17 and 1.5 μM. This resulted in 2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine-2 -yl] -ethane-1-carboxylic acid diethylamide and 2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1.4] diazepino-2-yl-ethane-1-carboxylic acid morpholide with IK 50 values of 0.7 and 0.17 are particularly potent compounds.

2. In vivo Untersuchungen2. In vivo studies 2.1. Antagonisierung der durch PAF bewirkten Bronchokonstriktion an narkotisierten Meerschweinchen2.1. Antagonization of the bronchoconstriction caused by PAF on anesthetized guinea pigs

Spontan atmende männliche, 300-450 g schwere Meerschweinchen werden 1 Stunde vor einer i. v. Infusion von PAF (30 ng/(kg × min)) mit der Testsubstanz oder einem Kontrollvehikel oral vorbehandelt. Die Versuchstiere werden dann mit 2 mg/kg Urethan intraperitoneal anästhesiert, worauf die Vena jugularis, die Arteria carotis und die Trachea kanüliert werden. Die PAF-Infusion induziert bei den Kontrolltieren eine starke, anhaltende Bronchokonstriktion, die anhand des Atemzugvolumens, der Compliance und der Resistance gemessen wird und ebenso eine Senkung des Blutdruckes. Nach ca. 7-10 Minuten tritt der Tod ein. Mit den beschriebenen PAF-Antagonisten können diese Effekte auf Atmung und Blutdruck sowie der Eintritt des Todes verhindert werden. Die dafür erforderlichen Dosen bewegen sich zwischen 0,5 und 5 mg/kg p. o. und 0,5 bis 1,0 mg/kg i. v. .Spontaneously breathing male, 300-450 g heavy Guinea pigs are 1 hour before an i. v. infusion of PAF (30 ng / (kg × min)) with the test substance or orally pretreated to a control vehicle. The experimental animals are then with 2 mg / kg urethane anesthetized intraperitoneally, whereupon the jugular vein, the carotid artery and the trachea can be cannulated. The PAF infusion induces a strong, Persistent bronchoconstriction based on the Breath volume, compliance and resistance is measured and also a reduction in blood pressure. Death occurs after about 7-10 minutes. With the PAF antagonists described, these can Effects on breathing and blood pressure as well as entry of death can be prevented. The necessary ones Doses range between 0.5 and 5 mg / kg p. o. and 0.5 to 1.0 mg / kg i. v. .

2.2. Antagonisierung der durch PAF bewirkten Blutdrucksenkung an der narkotisierten Ratte2.2. Antagonizing the lowering of blood pressure caused by PAF on the anesthetized rat

Normotone, männliche, 200-250 g schwere Wistar- Ratten werden mit 2 mg/kg Urethan intrperitoneal anästhesiert. Die Arteria carotis und Vena jugularis werden kanüliert. Eine intravenöse PAF-Infusion (30 ng/(kg × min)) induziert bei den Kontrolltieren eine starke, anhaltende Blutdrucksenkung. Diese kann dosisabhängig durch intravenöse Injektionen (kumulative Verabreichung) der beschriebenen Verbindungen in einem Dosisbereich von 0,01 bis 0,5 mg/kg aufgehoben werden. Auch eine orale oder intravenöse Verabreichung der Verbindung vor Beginn der PAF-Infusion kann die blutdrucksenkende Wirkung der oben genannten PAF-Infusion dosisabhängig verhindern.Normotone, male, 200-250 g Wistar Rats become intrperitoneal with 2 mg / kg urethane anesthetized. The carotid artery and vena jugularis are cannulated. An intravenous PAF infusion (30 ng / (kg × min)) induced in the Control animals have a severe, persistent drop in blood pressure. This can be dose dependent through intravenous Injections (cumulative administration) of the  described compounds in a dose range of 0.01 to 0.5 mg / kg can be canceled. Oral too or intravenous administration of the compound Beginning of the PAF infusion can lower the blood pressure Effect of the above PAF infusion is dose dependent prevent.

2.3. Antagonisierung der durch PAF induzierten Hautquaddel an der Ratte (Modifiziert nach P. P. Koelzer und K. H. Wehr, Arzneim.-Forsch. 8, 181 (1958)2.3. Antagonization of the skin jellyfish induced by PAF on the rat (modified from P. P. Koelzer and K. H. Wehr, drug research. 8, 181 (1958)

Eine intrakutane Injektion von PAF induziert eine Hautquaddel, die Ausdruck einer durch PAF bedingten Erhöhung der Gefäßpermeabilität ist.Intracutaneous injection of PAF induces one Pineal skin, the expression of a condition caused by PAF Increase in vascular permeability.

Männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 250 ± 20 g wird die Bauchdecke (kurz) geschoren. Danach werden 1 ml/kg einer 1%igen Trypanblau-Lösung durch eine Schwanzvene den Tieren injiziert. Symmetrisch zur Mittellinie (linea alba) werden an drei Stellen in Abständen von ca. 1,5 cm intrakutane Injektionen von physiologischer Kochsalzlösung oder PAF-Lösung (12,5 bis 25,0 ng/Stelle in 0,1 ml) verabreicht. Während an der Injektionsstelle der Kochsalzlösung keine Reaktion auftrat, bewirkte PAF eine Hautreaktion (Quaddel), die durch eine Blaufärbung unterschiedlicher Intensität - abhängig von der PAF-Dosis - sichtbar wurde. Durch gleichzeitige intrakutane Verabreichung der beschriebenen Verbindungen in Dosen von 0,5 bis 5 µg/Stelle (in 0,1 ml) oder durch eine intravenöse Vorbehandlung in Dosen von 0,2 bis 3 mg/kg konnte diese durch PAF induzierte Hautreaktion verhindert werden. Male Wistar rats weighing body weight The abdominal wall (short) is shaved at 250 ± 20 g. Then 1 ml / kg of a 1% trypan blue solution injected into the animals through a tail vein. Symmetrical to the center line (linea alba) at three Place intracutaneously at intervals of approximately 1.5 cm Injections of physiological saline or PAF solution (12.5 to 25.0 ng / site in 0.1 ml) administered. While at the injection site of the saline If there was no reaction, PAF caused one Skin reaction (wheal) caused by a blue color different intensity - depending on the PAF dose - became visible. By simultaneous intracutaneous Administration of the described compounds in doses of 0.5 to 5 µg / place (in 0.1 ml) or by intravenous pretreatment in doses from 0.2 to This skin reaction induced by PAF was 3 mg / kg be prevented.  

3. Wirkungen auf das zentrale Nervensystem3. Effects on the central nervous system

Es ist allgemein bekannt, daß Substanzen dieses Strukturtyps zentralnervöse Effekte verursachen, die jedoch für eine Verbindung mit PAF-antagonistischer Wirkung nicht erwünscht sind. Daher wurden die beschriebenen Verbindungen hinsichtlich ihrer hypnogenen und antikonvulsiven Wirkung sowie ihres Einflusses auf die Lokomotion geprüft. Eine mögliche hypnotische Wirkung wurde an 400-450 g schweren Meerschweinchen untersucht. Dosen bis zu 200 mg/kg p. o. dieser Substanzen waren nicht in der Lage, eine hypnotische oder sedative Wirkung an diesen Tieren zu erzeugen. Zur Prüfung einer antikonvulsiven Wirkung kann der Pentetrazol-Antagonismus bei Mäusen (20 bis 25 g Körpergewicht) verwendet werden (M. I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7 : 721, 1965). Dosen bis zu 100 mg/kg p. o. dieser Verbindungen (1 Stunde vor Pentetrazol) zeigten in diesem Test keinen Einfluß auf die durch Pentetrazol (125 mg/kg i. p., LD 100) hervorgerufene Mortalität. Die Wirkung auf die Nachtmotilität (Lokomotion) von Mäusen (20-25 g Körpergewicht) kann in einem Lichtschrankenkäfig untersucht werden. Dabei wird die Anzahl der Lichtstrahlunterbrechungen gemessen. Dosen bis zu 300 mg/kg p. o. der oben genannten Verbindungen zeigten keine Aktivität.It is generally known that substances of this type of structure cause central nervous effects, however, for not a compound with PAF-antagonistic effects are desired. Hence the described connections in terms of their hypnogenic and anticonvulsant Effect and their influence on the locomotion checked. A possible hypnotic effect has been suggested 400-450 g guinea pigs examined. Cans up to 200 mg / kg p. o. of these substances were not able to have a hypnotic or sedative effect to produce these animals. To test an anticonvulsant effect, the Pentetrazole antagonism in mice (20 to 25 g body weight) can be used (M. I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7: 721, 1965). Cans up to 100 mg / kg p. o. of these compounds (1 hour before pentetrazole) showed no influence on the caused by pentetrazole (125 mg / kg i.p., LD 100) Mortality. The effect on night motility (locomotion) of Mice (20-25 g body weight) can be in a light barrier cage to be examined. The number of the light beam interruptions measured. Cans up to 300 mg / kg p. o. of the above compounds showed no activity.

4. Akute Toxizität an Mäusen4. Acute toxicity in mice

Die mittlere letale Dosis (LD50) nach oraler Applikation lag für die untersuchten Verbindungen zwischen 3 und 4 g/kg. Die LD50-Werte nach intravenöser Verabreichung bewegten sich zwischen 400 und 700 mg/kg. The mean lethal dose (LD 50 ) after oral administration was between 3 and 4 g / kg for the compounds examined. The LD 50 values after intravenous administration ranged between 400 and 700 mg / kg.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können warmblütigen Tieren topisch, oral, parenteral oder durch Inhalation verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z. B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Inhalationsaerosole, Salben, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 1 und 50, vorzugsweise zwischen 3 und 20 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,01 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sollen Lösungen, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5% Wirkstoff enthalten, eingesetzt werden.The new compounds of general formula I can warm-blooded animals topically, orally, parenterally or through Inhalation can be administered. The connections are here as active ingredients in conventional dosage forms before, e.g. B. in compositions which are essentially from an inert pharmaceutical carrier and an effective one Dose of the active ingredient, such as. B. tablets, Coated tablets, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, Inhalation aerosols, ointments, emulsions, syrups, suppositories etc. An effective dose of the invention Connections is between 1 and 50 when used orally, preferably between 3 and 20 mg / dose, with intravenous or intramuscular use between 0.01 and 50, preferably between 0.1 and 10 mg / dose. For inhalation solutions that are 0.01 to 1.0, preferably Contain 0.1 to 0.5% active ingredient can be used.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
The following examples serve to explain the invention in more detail:

Beispiel 1example 1 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] ethane-1-carboxylic acid morpholide

27.2 g (0.4 Mol) Imidazol in 200 ml Tetrahydrofuran werden gelöst und tropfenweise bei 15-25°C (0.1 Mol) Thionylchlorid versetzt (analog der Methode von H. A. Staab und K. W. Endel, Angew. Chemie 73, 26 (1961). Man läßt 10 Min. nachrühren, gibt anschließend 38.7 g (0.1 Mol) 2-(2-Carboxyethyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl- 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3a][1,4]diazepin (W. D. Bechtel und K. W. Weber, J. Pharmac. sci. 74, 1265 (1985) hinzu und rührt 15 Min. bei 25-30°C. Dann wird die Lösung des intermediär gebildeten Imidazolids mit 8.4 g (0.1 Mol) Morpholin versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Man gibt 600 ml Wasser hin und schüttelt die Titelverbindung 3 mal mit jeweils 300 ml Methylenchlorid aus. Aus der Methylenchloridphase erhält man nach dem Trocknen, Eindampfen mit Umkristallisieren aus 35 ml Ethanol 36-38 g (80 · 83%) farblose Kristalle vom Fp. 186-187°C.27.2 g (0.4 mol) imidazole in 200 ml tetrahydrofuran are dissolved and added dropwise at 15-25 ° C (0.1 mol) Thionyl chloride added (analogous to the method of H.A. Staab and K.W. Endel, Angew. Chemistry 73, 26 (1961). The mixture is left to stir for 10 minutes, then 38.7 g are added (0.1 mol) 2- (2-carboxyethyl) -4- (2-chlorophenyl) -9-methyl- 6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3a] [1,4] diazepine (W. D. Bechtel and K. W. Weber, J. Pharmac. Sci. 74, 1265 (1985) and stir for 15 min at 25-30 ° C. Then the solution of the intermediate imidazolide mixed with 8.4 g (0.1 mol) of morpholine and at 1 hour Stirred room temperature. 600 ml of water are added every now and then shake the title compound 3 times with 300 ml each Methylene chloride. Obtained from the methylene chloride phase one after drying, evaporation with recrystallization from 35 ml of ethanol 36-38 g (80 x 83%) colorless crystals m.p. 186-187 ° C.

1H-NMR (CDCl3), δ = 2,64 (2t, -CH2-CO-), 2,71 (3s, CH3), 3,17 (2t, CH2), 3,33-3,81 (8m, Morpholin), 4,96 (2s, CH2), 6,48 (1s, Thiophen), 7,28-7,60 (4m, Aryl). 1 H NMR (CDCl 3 ), δ = 2.64 (2t, -CH 2 -CO-), 2.71 (3s, CH 3 ), 3.17 (2t, CH 2 ), 3.33-3 , 81 (8m, morpholine), 4.96 (2s, CH 2 ), 6.48 (1s, thiophene), 7.28-7.60 (4m, aryl).

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten;The starting material is obtained as follows;

a) 2-Amino-3-o-chlorbenzoyl-5-(2-dicarbethoxyethyl)-thiophena) 2-Amino-3-o-chlorobenzoyl-5- (2-dicarbethoxyethyl) thiophene

53,9 g (0,3 Mol) o-Chlorcyanoacetophenon, 9,6 g Schwefel, 30,4 g (0,3 Mol) Triethylamin und 120 ml Dimethylformamid werden unter Rühren, beginnend bei Raumtemperatur mit 64,8 g (0,3 Mol) Dicarbethoxybutyraldehyd (D. T. Warner, J. Am. Chem. Soc. 70, 3470 (1948); Kp. 97°C/0,1 mBar) versetzt, wobei die Temperatur auf 45-50°C ansteigt. Man rührt 2-3 Stunden bei 60-70°C, kühlt auf Raumtemperatur und fügt 400 ml Wasser hinzu. Das gebildete Thiophenderivat wird dreimal mit jeweils 200 ml Methyl-tert.- butylketon ausgeschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen der organischen Phase wird eingedampft und der kristalline Rückstand aus Isopropanol/Wasser 7 : 3 umkristallisiert.
Ausbeute: 90 g (74% d. Th.), Fp. 96-98°C.53.9 g (0.3 mol) of o-chlorocanoacetophenone, 9.6 g of sulfur, 30.4 g (0.3 mol) of triethylamine and 120 ml of dimethylformamide are stirred, starting at room temperature with 64.8 g (0.05 3 mol) of dicarbethoxybutyraldehyde (DT Warner, J. Am. Chem. Soc. 70, 3470 (1948); bp. 97 ° C./0.1 mbar), the temperature rising to 45-50 ° C. The mixture is stirred for 2-3 hours at 60-70 ° C, cooled to room temperature and 400 ml of water are added. The thiophene derivative formed is extracted three times with 200 ml of methyl tert-butyl ketone. After washing with water and drying the organic phase, the mixture is evaporated and the crystalline residue is recrystallized from isopropanol / water 7: 3.
Yield: 90 g (74% of theory), mp. 96-98 ° C.

b) 2-Amino-o-chlorbenzoyl-5-(2-carbomethoxyethyl)-thiophenb) 2-amino-o-chlorobenzoyl-5- (2-carbomethoxyethyl) thiophene

63 g (0,15 Mol) obiger Verbindung werden mit 120 ml Ethanol und 32,5 g Ätzkali in 50 ml Wasser 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft im Vakuum ein, verdünnt mit 50 ml Wasser und säuert mit HCl an. Die schmierig ausgefallene Säure wird mehrmals mit Essigester ausgeschüttelt. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, der Rückstand mit 300 ml Toluol und 30 ml Dimethylformamid 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen auf ca. 50 ml erhält man Kristalle der Monocarbonsäure.
Ausbeute: 20,5 g. Die gereinigte Säure schmilzt bei 171-173°C.
Die Rohsäure wird zusammen mit 400 ml absolutem Methanol und 0,4 ml konzentrierter Schwefelsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt nach Abdampfen des Methanols auf Eis, schüttelt mit Methylenchlorid aus und erhält nach erneutem Eindampfen aus Isopropylether 15 g Ester vom Fp. 89-90°C. 63 g (0.15 mol) of the above compound are boiled under reflux with 120 ml of ethanol and 32.5 g of caustic potash in 50 ml of water for 2 hours. It is evaporated in vacuo, diluted with 50 ml of water and acidified with HCl. The greasy acid is shaken out several times with ethyl acetate. The extracts are dried and evaporated, the residue is boiled under reflux with 300 ml of toluene and 30 ml of dimethylformamide for 2 hours. After evaporation to about 50 ml, crystals of monocarboxylic acid are obtained.
Yield: 20.5 g. The purified acid melts at 171-173 ° C.
The crude acid is stirred together with 400 ml of absolute methanol and 0.4 ml of concentrated sulfuric acid at room temperature for 18 hours. After the methanol has been evaporated off, it is poured onto ice, shaken out with methylene chloride and, after renewed evaporation from isopropyl ether, 15 g of ester of mp. 89-90 ° C. are obtained.

c) 2-Bromacetylamino-3-o-chlorbenzoyl-5-(2-carbomethoxyethyl)- thiophenc) 2-bromoacetylamino-3-o-chlorobenzoyl-5- (2-carbomethoxyethyl) - thiophene

27,8 g (0,09 Mol) obigen Esters werden in 700 ml Toluol suspendiert und mit 10 g Natriumbicarbonat in 57 ml Wasser versetzt. Unter Rühren fügt man allmählich bei 40-50°C 7,9 ml Bromacetylbromid hinzu und rührt 30 Minuten nach. Man wäscht mit Wasser, trocknet die Toluolphase, dampft im Vakuum ein und bringt mit Isopropylether zur Kristallisation.
Ausbeute: 35-37 g, Fp. 104-106°C.27.8 g (0.09 mol) of the above ester are suspended in 700 ml of toluene and 10 g of sodium bicarbonate in 57 ml of water are added. While stirring, 7.9 ml of bromoacetyl bromide are gradually added at 40-50 ° C. and stirring is continued for 30 minutes. It is washed with water, the toluene phase is dried, evaporated in vacuo and brought to crystallization with isopropyl ether.
Yield: 35-37 g, mp 104-106 ° C.

d) 2-Aminoacetylamino-3-o-chlorbenzoyl-5-(2-carbomethoxyethyl)- thiophend) 2-aminoacetylamino-3-o-chlorobenzoyl-5- (2-carbomethoxyethyl) - thiophene

35,8 g (0,08 Mol) obiger Bromacetylverbindung werden in 700 ml Essigester gelöst und unter Rühren 2-3 Stunden bei Raumtemperatur trockener Ammoniak eingeleitet. Man läßt über Nacht stehen, wäscht mit Eiswasser, trocknet, dampft ein und erhält 22-25 g ölige Aminoverbindung.35.8 g (0.08 mol) of the above bromoacetyl compound dissolved in 700 ml of ethyl acetate and stirring for 2-3 hours initiated ammonia dry at room temperature. You let it stand overnight, wash it with ice water, dries, evaporates and receives 22-25 g of oily amino compound.

e) 7-(2-Carbomethoxyethyl)-5-o-chlorphenyl-thieno- 1,4-diazepinone) 7- (2-carbomethoxyethyl) -5-o-chlorophenylthieno 1,4-diazepinone

21,3 g (0,056 Mol) obiger Verbindung werden in 500 ml Toluol gelöst und mit 75 g Kieselgel am Wasserabscheider 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt das SiO2 ab und extrahiert das Diazepin mit heißem Methanol. Nach Eindampfen des Methanols werden 12-15 g Diazepin vom Fp. 160-162°C erhalten. 21.3 g (0.056 mol) of the above compound are dissolved in 500 ml of toluene and boiled under reflux with 75 g of silica gel on a water separator for 2 hours. The SiO 2 is suctioned off and the diazepine is extracted with hot methanol. After evaporating the methanol, 12-15 g of diazepine, mp. 160-162 ° C are obtained.

f) 7-(2-Carbomethoxyethyl)-5-o-chlorphenyl-thieno- 1,4-diazepin-2-thionf) 7- (2-carbomethoxyethyl) -5-o-chlorophenylthieno 1,4-diazepin-2-thione

10 g (0,03 Mol) obigen Diazepinons werden in 100 ml Diglyme mit 6,8 g Phosphorpentasulfid und 5 g Natriumhydrogencarbonat 3 Stunden bei 70-80°C gerührt. Man gießt die Suspension auf Eis, rührt 30-45 Minuten und saugt die Kristalle ab. Nach dem Trocknen erhält man 10 g Thion vom Fp. 185-186°C.10 g (0.03 mol) of the above diazepinons are in 100 ml Diglyme with 6.8 g phosphorus pentasulfide and 5 g sodium hydrogen carbonate Stirred at 70-80 ° C for 3 hours. The suspension is poured onto ice and stirred for 30-45 minutes and sucks off the crystals. Received after drying 10 g of thion, mp. 185-186 ° C.

g) 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]ethan-1-carbonsäure methylesterg) 2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] ethane-1-carboxylic acid methyl ester

6,1 g (0,016 Mol) obiger Schwefelverbindung werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 1 g Hydrazinhydrat 30 Minuten bei 45-50°C gerührt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft. Es hinterbleiben 5-5,2 g Öl, die mit Isopropylether kristallisieren (Fp. 175-177°C).
Die Hydrazinoverbindung ergibt beim Erhitzen in 35 ml Ortho-Essigsäureester auf 80°C, Eindampfen aus Methylenchlorid- Ether 3 g des Triazolodiazepins vom Fp. 114-115°C.6.1 g (0.016 mol) of the above sulfur compound are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and, after addition of 1 g of hydrazine hydrate, stirred at 45-50 ° C. for 30 minutes. It is then evaporated in vacuo. There remain 5-5.2 g of oil, which crystallize with isopropyl ether (mp. 175-177 ° C).
When heated in 35 ml of ortho-acetic acid ester to 80 ° C., evaporation from methylene chloride ether gives the hydrazino compound 3 g of the triazolodiazepine, mp. 114-115 ° C.

Dieselbe Verbindung ist aus dem Thion mit Essigsäurehydrazid zugänglich.The same compound is from the thione with acetic acid hydrazide accessible.

Aus 6,1 g des Methylesters erhält man nach Verseifen in alkoholisch-wäßriger Kalilauge 5,7-5,8 g der freien Carbonsäure vom Fp. 196-198°C. After saponification, 6.1 g of the methyl ester are obtained in alcoholic aqueous potassium hydroxide solution 5.7-5.8 g of the free Carboxylic acid, mp 196-198 ° C.  

Beispiel 2Example 2 2-[4-(2-Chlorphenyl-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid2- [4- (2-chlorophenyl-9-cyclopropyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] ethane-1-carboxylic acid morpholide

Ausgehend von 15 g 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]- ethan-1-carbonsäure, Fp. 227-230°C, wird in Analogie zu Beispiel 1 die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 15,0 g (86,5% d. Th.), Fp. 159-160°C.Starting from 15 g of 2- [4- (2-chlorophenyl) -9-cyclopropyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine -2-yl] - ethane-1-carboxylic acid, mp. 227-230 ° C, the title compound is obtained analogously to Example 1.
Yield: 15.0 g (86.5% of theory), mp. 159-160 ° C.

1H-NMR (CDCl3); δ = 0,96-1,40 (4m, Cyclopropyl -CH2-), 1,93-2,28 (1m, Cyclopropyl) 2,64 (2t, CH2-CO-), 3,15 (2t, CH2), 3,31-3,77 (8m, Morpholin), 4,91 (2s, CH2-7-Ring) 6,44 (1s, Thiophen), 7,22-7,60 (4m, Aryl) 1 H NMR (CDCl 3 ); δ = 0.96-1.40 (4m, cyclopropyl -CH 2 -), 1.93-2.28 (1m, cyclopropyl) 2.64 (2t, CH 2 -CO-), 3.15 (2t, CH 2 ), 3.31-3.77 (8m, morpholine), 4.91 (2s, CH 2 -7 ring) 6.44 (1s, thiophene), 7.22-7.60 (4m, aryl )

Die Ausgangsverbindung erhält man wie folgt:The starting compound is obtained as follows:

38 g (0,1 Mol) 7-(2-Carbomethoxyethyl)-5-o-chlorphenyl- thieno-1,4-diazepin-2-thion (vgl. Beispiel 1) vom Fp. 185-186°C werden mit 11 g Cyclopropylcarbonsäurehydrazid in 50 ml Dioxan 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen hinterbleiben beim Verreiben mit Ether 30 g rote Kristalle vom Fp. 148-150°C, die man in 1 l Toluol in Gegenwart von 140 g Kieselgel 4 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, abgesaugt und die Triazolverbindung mit heißem Methanol extrahiert. Es verbleiben als Rückstand der Extraktion 24 g zähes Öl, das man durch einstündiges Kochen in 250 ml 2 n alkoholischer Kalilauge verseift. Nach üblicher Aufarbeitung werden 15-18 g der Carbonsäure erhalten, die direkt in das Amid überführt werden kann. 38 g (0.1 mol) of 7- (2-carbomethoxyethyl) -5-o-chlorophenyl- thieno-1,4-diazepin-2-thione (see Example 1) dated Mp. 185-186 ° C with 11 g of cyclopropylcarboxylic acid hydrazide refluxed in 50 ml of dioxane for 1 hour. After evaporation, they are left behind when triturated with ether 30 g red crystals of mp. 148-150 ° C, which are in 1 l Toluene in the presence of 140 g of silica gel for 4 hours Water separator heated. Then it is cooled, suction filtered and the triazole compound with hot methanol extracted. The extraction residue remains 24 g of viscous oil, which you can boil in for one hour 250 ml of 2N alcoholic potassium hydroxide solution saponified. After usual Work-up gives 15-18 g of the carboxylic acid, which can be converted directly into the amide.  

Beispiel 3Example 3 [4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-carbonsäuremorpholid[4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] carboxylic acid morpholide

36 g (0,1 Mol) der entsprechendenCarbonsäure (K. H. Weber et al DOS 25 03 235, 29. 7. 1976, S. 14) vom Fp. 302°C werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 10 g Morpholin in Dimethylformamid umgesetzt. Man erhält 38 g (89% d. Th.) zähes Öl.36 g (0.1 mol) of the corresponding carboxylic acid (K.H. Weber et al DOS 25 03 235, July 29, 1976, p. 14) of mp. 302 ° C, as described in Example 1, with 10 g of morpholine implemented in dimethylformamide. 38 g (89% of theory) are obtained viscous oil.

1H-NMR (CDCl3); δ = 2,75 (3s, CH3), 3,71 (8s, Morpholin), 4,97 (2s CH2-7-Ring) 6,83 (1s, Thiophen) 7,26-7,64 (4m, Aryl) 1 H NMR (CDCl 3 ); δ = 2.75 (3s, CH 3 ), 3.71 (8s, morpholine), 4.97 (2s CH 2 -7 ring) 6.83 (1s, thiophene) 7.26-7.64 (4m , Aryl)

Beispiel 4Example 4 [4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-carbonsäureamid[4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] carboxamide

3,7 g (0,01 Mol) des entsprechenden Carbonsäuremethylesters (K. H. Weber et al, DOS 25 03 235, 29. 7. 1976, S. 14), Fp. 230-232°C, werden in die entsprechende Säure überführt. In Analogie zu Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung. Ausbeute: 3,5 g (98% d. Th.), Fp. 300°C (Zers.). 3.7 g (0.01 mol) of the corresponding carboxylic acid methyl ester (K.H. Weber et al, DOS 25 03 235, July 29, 1976, p. 14), Mp 230-232 ° C, are converted into the corresponding acid. Analogously to Example 1, the title compound is obtained. Yield: 3.5 g (98% of theory), mp. 300 ° C. (dec.).  

1H-NMR (CDCl3); δ = 2,66 (3s, CH3), 4,85 (2s, CH2), 7,50 (1s, Thiophen), 7,52 (4H, Aryl), 7,65 und 8,25 (2s, NH2) 1 H NMR (CDCl 3 ); δ = 2.66 (3s, CH 3 ), 4.85 (2s, CH 2 ), 7.50 (1s, thiophene), 7.52 (4H, aryl), 7.65 and 8.25 (2s, NH 2 )

Beispiel 5Example 5 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäurediethylamid2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] ethane-1-carboxylic acid diethylamide

3,87 g (0,01 Mol) der entsprechenden Carbonsäure (siehe Beispiel 1) werden in Methylenchlorid in Analogie zu Beispiel 1 mit Diethylamin umgesetzt. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie über eine mit SiO2 gefüllte Säule (Methylenchlorid / 4% Methanol) erhält man 1,8-2,0 g eines zähes Öls.3.87 g (0.01 mol) of the corresponding carboxylic acid (see Example 1) are reacted in methylene chloride in analogy to Example 1 with diethylamine. After customary work-up and chromatography on a column filled with SiO 2 (methylene chloride / 4% methanol), 1.8-2.0 g of a viscous oil are obtained.

1H-NMR (CDCl3); δ = 1,09 und 1,12 (2 × 3 t, C2H5) 2,52 (2t CH2-CO), 2,72 (3s, CH3), 3,03-3,56 (6m, C2H5 und CH2), 4,90 (2s, CH2-7-Ring), 6,44 (1s, Thiophen), 7,25-7,55 (4m Aryl). 1 H NMR (CDCl 3 ); δ = 1.09 and 1.12 (2 × 3 t, C 2 H 5 ) 2.52 (2t CH 2 -CO), 2.72 (3s, CH 3 ), 3.03-3.56 (6m , C 2 H 5 and CH 2 ), 4.90 (2s, CH 2 -7 ring), 6.44 (1s, thiophene), 7.25-7.55 (4m aryl).

Beispiel 6Example 6 [4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6-H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]-diazepin-2-yl]-methancarbonsäuremorpholid[4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6-H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] methane carboxylic acid morpholide

20 g (0,054 Mol) [4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H- thieno [3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-methancarbonsäure werden in Analogie zu Beispiel 1 in 500 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur, Eindampfen, Aufnehmen in Methylenchlorid, Waschen mit Natriumbicarbonat-Lösung und Filtration über eine SiO2-Säule, konnten durch Umkristalisation aus Essigester 9,4 g der Titelverbindung vom Fp. 143-144°C erhalten werden.20 g (0.054 mol) of [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazole [4,3-a] [1,4] diazepine -2-yl] -methane carboxylic acid are reacted in analogy to Example 1 in 500 ml of tetrahydrofuran. After stirring overnight at room temperature, evaporation, taking up in methylene chloride, washing with sodium bicarbonate solution and filtration on an SiO 2 column, 9.4 g of the title compound of mp 143-144 ° C. could be obtained by recrystallization from ethyl acetate.

1H-NMR (CDCl3): δ = 2,74 (3s, CH3), 3,36-3,82 (8 m, Morpholin), 3,88 (2s, CH2-CO), 4,97 (2s, CH2-7-Ring), 6,51 (1s, Thiophen), 7,25-760 (4m, Aryl). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 2.74 (3s, CH 3 ), 3.36-3.82 (8 m, morpholine), 3.88 (2s, CH 2 -CO), 4.97 (2s, CH 2 -7 ring), 6.51 (1s, thiophene), 7.25-760 (4m, aryl).

Die Carbonsäure ist auf folgendem Weg zugänglich:The carboxylic acid can be obtained in the following way:

Malonsäurediethylester und Bromacetaldehydacetal ergeben nach literaturbekannten Verfahren den Dicarbethoxypropionaldehyd (Kp0.01: 92-95°C), der sich analog Beispiel 1 mit Chlorcyanoacetophenon und Schwefel in das entsprechende 2-Aminobenzoylthiophen umwandeln läßt. Verseifung, Decarboxylierung und Veresterung mit Methanol/Schwefelsäure ergeben das 2-Amino-3-(o-chlorbenzoyl)- 5-(carbomethoxy-methyl)-thiophen, Bromacetylierung, Aminierung und Ringschluß führten zu dem entsprechenden Diazepinon vom Fp. 180-182°C. Das hieraus erhaltene Thion schmilzt bei 184-185°C. Behandlung des Thions mit Hydrazin und nachfolgende Umsetzung mit Orthoessigsäureester führt zum Triazolothienocarbonsäuremethylester vom Fp. 139-141°C; anschließende Verseifung mit alkoholisch-wässeriger Kalilauge ergibt die freie Carbonsäure vom Fp. 257-259°C. Diethyl malonate and bromoacetaldehyde acetal give the dicarbethoxypropionaldehyde (bp 0.01 : 92-95 ° C.), which can be converted analogously to Example 1 with chlorocanoacetophenone and sulfur into the corresponding 2-aminobenzoylthiophene by processes known from the literature. Saponification, decarboxylation and esterification with methanol / sulfuric acid give the 2-amino-3- (o-chlorobenzoyl) - 5- (carbomethoxy-methyl) -thiophene, bromoacetylation, amination and ring closure led to the corresponding diazepinone of mp 180-182 ° C. The thion obtained from this melts at 184-185 ° C. Treatment of the thione with hydrazine and subsequent reaction with orthoacetic acid ester leads to the triazolothienocarboxylic acid methyl ester of mp 139-141 ° C .; subsequent saponification with alcoholic-aqueous potassium hydroxide solution gives the free carboxylic acid of mp. 257-259 ° C.

Beispiel 7Example 7 3-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6-H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin-2-yl]-propan-1-carbonsäuremorpholid3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6-H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] propane-1-carboxylic acid morpholide

Analog Beispiel 1 werden 10 g (0.025 Mol) 3-[4-(2-Chlorphenyl)- 9-methyl-6-H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]-diazepin-2-yl]-propan-1-carbonsäure in Tetrahydrofuran mit Morpholin umgesetzt und ergeben nach der chromatographischen Aufarbeitung 10,5 g (89% d. Th.) eines zähen fast farblosen Öls.Analogously to Example 1, 10 g (0.025 mol) of 3- [4- (2-chlorophenyl) - 9-methyl-6-H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] propane-1-carboxylic acid in tetrahydrofuran with morpholine implemented and result according to the chromatographic Work up 10.5 g (89% of theory) of a tough almost colorless oil.

1H-NMR (CDCl3): δ 2.00 (2m, CH2), 2,37 (2m, CH2CO), 2,71 (3s, CH3), 2,87 (2m, CH2), 3,26-3,83 (8m, Morpholin), 4,94 (2s, CH2-7-Ring), 6,41 (1s, Thiophen), 7,24-7,61 (4m, Aryl). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.00 (2m, CH 2 ), 2.37 (2m, CH 2 CO), 2.71 (3s, CH 3 ), 2.87 (2m, CH 2 ), 3 , 26 to 3.83 (8m, morpholine), 4.94 (2s, CH 2 -7-ring), 6.41 (1s, thiophene), 7.24 to 7.61 (4m, aryl).

Das Ausgangsmaterial erhielten wir auf folgendem Weg:We received the source material in the following way:

Ausgehend von Cyclohexanon ist nach literaturbekannter Methode (L. Claisen, Ber. dtsch. chem. Ges. 40, (3907) der Enolether zugänglich, den man einer Ozonolyse (V. Schmid, P. Grafen, Liebigs Ann. Chem. 656, 97 (1962) unterwirft. Erhalten wird der 5-Formylvaleriansäuremethylester, der wie bereits beschrieben zum 2-Amino-3-benzoyl-thiophen-5- propancarbonsäureester umgesetzt wird. Das hieraus erhaltene Thiophendiazepinon schmilzt bei 152-153°C Die weitere Umsetzung mit Phosphorpentasulfid analog Beispiel 1 f ergibt das Thion vom Fp. 176-178°C. Die Umsetzung mit Hydrazin und Reaktion mit Orthoessigsäureester nach Beispiel 1 g führen zu dem entsprechenden Ester, der mit alkoholischer Kalilauge zur Carbonsäure vom Schmelzpunkt 257-259°C verseift wird. Starting from cyclohexanone is known from the literature Method (L. Claisen, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 40, (3907) der Enolether accessible, which one of ozonolysis (V. Schmid, P. Counts, Liebigs Ann. Chem. 656, 97 (1962). The 5-formylvaleric acid methyl ester is obtained as already described for 2-amino-3-benzoyl-thiophene-5- propane carboxylic acid ester is implemented. This from here Thiophendiazepinon obtained melts at 152-153 ° C Die further reaction with phosphorus pentasulfide as in Example 1 f gives the thion of mp 176-178 ° C. The implementation with hydrazine and reaction with orthoacetic acid ester Example 1 g lead to the corresponding ester, which with alcoholic potassium hydroxide to carboxylic acid from the melting point Is saponified at 257-259 ° C.  

Beispiel 8Example 8 4-[4-(2-Chlorphenyl-9-methyl-6-H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin-2-yl]-butan-1-carbonsäuremorpholid4- [4- (2-chlorophenyl-9-methyl-6-H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] butane-1-carboxylic acid morpholide

15 g (0.036 Mol)4-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin- 2-yl]-butan-1-carbonsäure ergeben analog Beispiel 1 mit Morpholin in Dimethylformamid als Lösungsmittel die Titelverbindung als hellgelbes zähes Öl (Ausbeute 13 g = 75% d. Th.)15 g (0.036 mol) of 4- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H- thieno [3,2-f] [1,2,4] -triazolo- [4,3-a] [1,4] -diazepine 2-yl] -butane-1-carboxylic acid give analogously to Example 1 Morpholine in dimethylformamide as a solvent, the title compound as a pale yellow viscous Oil (yield 13 g = 75% of theory)

1H-NMR (CDCl3); δ 1,72 (4m, -CH2-CH2-), 2,87 (2m, CH2CO), 2,71 (3s, CH3), 2,83 (2m, CH2), 3,30-3,77 (8m, Morpholin), 4,93 (2s, CH2-7-Ring), 6,41 (1s, Thiophen), 7,21-7,58 (4m, Aryl). 1 H NMR (CDCl 3 ); δ 1.72 (4m, -CH 2 -CH 2 -), 2.87 (2m, CH 2 CO), 2.71 (3s, CH 3 ), 2.83 (2m, CH 2 ), 3.30 -3.77 (8m, morpholine), 4.93 (2s, CH 2 -7 ring), 6.41 (1s, thiophene), 7.21-7.58 (4m, aryl).

Die Carbonsäure wird ausgehend von käuflichem Cycloheptanon analog Beispiel 7 über den entsprechenden Aldehyd vom Kp15: 115-120°C, dem Thienotriazolo-1,4- diazepin-2-butancarbonsäuremethylester vom Fp. 119-121°C nach Verseifung desselben erhalten und schmilzt bei 133-134°C. The carboxylic acid is obtained from commercially available cycloheptanone analogously to Example 7 via the corresponding aldehyde at bp 15 : 115-120 ° C., the thienotriazolo-1,4-diazepine-2-butanecarboxylic acid methyl ester of mp. 119-121 ° C. after saponification thereof and melts at 133-134 ° C.

Beispiel 9Example 9 2-[9-Brom-4-(2-chlorphenyl-6-H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid2- [9-bromo-4- (2-chlorophenyl-6-H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] ethane-1-carboxylic acid morpholide

4,4 g (0,001 Mol) 2-[4-(2-Chlorphenyl)-6-H-thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin-2-yl]-ethan-1- carbonsäuremorpholid vom Fp. 188-189°C (vgl. Beispiel 19) wird in 44 ml Chloroform gelöst, 2 ml Pyridin und 0.7 ml Brom zugefügt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die hellbraune Reaktionslösung wird mit Natriumbicarbonat/Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel eingeengt, bei Zusatz von Ether werden 3,1 g (60% d. Th.) der Titelverbindung als helle braungraue Kristalle erhalten, die bei 181-182°C schmelzen.4.4 g (0.001 mol) of 2- [4- (2-chlorophenyl) -6-H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] ethan-1- carboxylic acid morpholide, mp. 188-189 ° C (see example 19) is dissolved in 44 ml of chloroform, 2 ml of pyridine and 0.7 ml of bromine is added and overnight at room temperature touched. The light brown reaction solution is with Washed sodium bicarbonate / water, the organic phase dried and the solvent concentrated, with the addition of 3.1 g (60% of theory) of the title compound are ether obtained light brown-gray crystals at 181-182 ° C melt.

1H-NMR (CDCl3): δ = 2,66 (2t, CH2CO), 3,17 (2t, CH2), 3,31-3,75 (8m, Morpholin), 4,95 (2s, CH2), 6,46 (1s, Thiophen), 7,30-7,55 (4m, Aryl) 1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 2.66 (2t, CH 2 CO), 3.17 (2t, CH 2 ), 3.31-3.75 (8m, morpholine), 4.95 (2s , CH 2 ), 6.46 (1s, thiophene), 7.30-7.55 (4m, aryl)

Beispiel 10Example 10 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methoxy-6-H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methoxy-6-H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] ethane-1-carboxylic acid morpholide

2,6 g (0,5 mMol) der 9-Bromverbindung von Beispiel 9 werden mit einer Lösung von 3,7 g Ätzkali in 400 ml Methanol 1 Stunde bei 50-60°C gerührt. Nach Abdampfen des Methanols wird der Rückstand mit Eiswasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert, wobei man 1,8 g (76% d. Th.) der Titelverbindung vom Fp. 163-164°C erhält2.6 g (0.5 mmol) of the 9-bromo compound of Example 9 with a solution of 3.7 g of caustic potash in 400 ml of methanol Stirred at 50-60 ° C for 1 hour. After evaporating off the methanol the residue is mixed with ice water and with Extracted methylene chloride. The organic phase is dried and the solvent was concentrated in vacuo. The remaining residue is recrystallized from ethyl acetate, whereby 1.8 g (76% of theory) of the title compound 163-164 ° C

1H-NMR (CDCl3): δ = 2.62 (2t, CH2), 3,11 (2t, CH2), 3,32-3,77 (8m, Morpholino), 4,27 (3s, CH3), 4,88 (2s, CH2), 6,36 (1s, Thiophen), 7,36 (4s, Aryl). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 2.62 (2t, CH 2 ), 3.11 (2t, CH 2 ), 3.32-3.77 (8m, morpholino), 4.27 (3s, CH 3 ), 4.88 (2s, CH 2 ), 6.36 (1s, thiophene), 7.36 (4s, aryl).

Beispiel 11Example 11 8-[4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-n-octan-1-carbonsäuremorpholid8- [4- (2-chlorophenyl) -9-cyclopropyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] -n-octane-1-carboxylic acid morpholide

4,63 g (0,01 Mol) der entsprechenden Carbonsäure werden analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in das Amid überführt. Man erhält 4,4 g (84,6% d. Th.) zähes Öl. 4.63 g (0.01 mol) of the corresponding carboxylic acid analogous to the method described in Example 1 converted into the amide. 4.4 g (84.6% of theory) are obtained viscous oil.  

1H-NMR (CDCl3); δ = 1,12-1,14 (12m, (CH2)6), 2,72 (3s, CH3), 2,68 (2t, CH2-CO), 3,15 (2t, CH2), 3,31-3,78 (8m, Morpholin), 4,90 (2s, CH2), 6,42 (1s, Thiophen), 7,25-7,60 (4m, Aryl) 1 H NMR (CDCl 3 ); δ = 1.12-1.14 (12m, (CH 2 ) 6 ), 2.72 (3s, CH 3 ), 2.68 (2t, CH 2 -CO), 3.15 (2t, CH 2 ) , 3.31-3.78 (8m, morpholine), 4.90 (2s, CH 2 ), 6.42 (1s, thiophene), 7.25-7.60 (4m, aryl)

Ausgangsverbindung für die Carbonsäure ist der 9-Formylnonancarbonsäuremethylester vom Kp005 101-104°C, den man nach R. A. Volkmann et al, J. Org. Chem. 48, 1767 (1983) erhält.The starting compound for the carboxylic acid is the 9-formyl nonancarboxylic acid methyl ester of bp 005 101-104 ° C., which is obtained according to RA Volkmann et al, J. Org. Chem. 48, 1767 (1983).

Nach den vorstehend beschriebenen Methoden wurden ferner die folgenden Verbindungen erhalten: Following the methods described above were also receive the following connections:  

Nachfolgend werden Beispiele für einige pharmazeutische Zusammensetzungen unter Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I als aktiver Bestandteil angegeben. Falls nicht ausdrücklich anders bezeichnet, handelt es sich bei den Teilen um gewichtsteile.The following are examples of some pharmaceutical Compositions using compounds of the general formula I specified as an active ingredient. Unless expressly stated otherwise, it acts parts by weight.

1. Tabletten1. tablets

Die Tablette enthält folgende Bestandteile:The tablet contains the following components:

Wirkstoff gemäß Formel I0,020 Teile Stearinsäure0,010 Teile Dextrose1,890 Teile gesamt1,920 TeileActive ingredient according to formula I 0.020 parts stearic acid 0.010 parts dextrose 1.890 parts in total 1.920 parts

HerstellungManufacturing

Die Stoffe werden in bekannter Weise zusammengemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt, von denen jede 1,92 g wiegt und 20 mg Wirkstoff enthält.The substances are mixed together in a known manner and compresses the mixture into tablets, one of which each weighs 1.92 g and contains 20 mg of active ingredient.

2. Salbe2. Ointment

Die Salbe setzt sich aus folgenden Bestandteilen zusammen:The ointment consists of the following ingredients together:

2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-
[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-
2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid50 mg Neribas Salbe (Handelsware Scherax) ad10 g2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno
[3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
2-yl] -ethane-1-carboxylic acid morpholide 50 mg Neribas ointment (commercial product Scherax) ad10 g

Herstellung:Manufacturing:

Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Salbengrundlage verrieben und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0 g nach und nach innig zu einer Salbe vermischt. Man erhält eine 0,5%ige Salbe. Die Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage wird optisch unter dem Mikroskop kontrolliert. The active ingredient is triturated with 0.5 g of ointment base and the rest of the base in 1.0 g increments and mixed intimately into an ointment. You get one 0.5% ointment. The distribution of the active substance in the The basis is checked optically under the microscope.  

3. Creme3. Cream

Zusammensetzung:Composition:

2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-
[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-
2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid50 mg Neribas Salbe (Handelsware Scherax) ad10 g2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno
[3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
2-yl] -ethane-1-carboxylic acid morpholide 50 mg Neribas ointment (commercial product Scherax) ad10 g

Herstellung:Manufacturing:

Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Cremegrundlage verrieben und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0 g nach und nach mit Pistill eingearbeitet. Man erhält eine 0,5%ige Creme. Die Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage wird optisch unter dem Mikroskop kontrolliert.The active ingredient is triturated with 0.5 g of cream base and the rest of the base in 1.0 g increments and after incorporated with pestle. You get one 0.5% cream. The distribution of the active substance in the The basis is checked optically under the microscope.

4. Ampullenlösung4. Ampoule solution

Zusammensetzung:Composition:

  • a) 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-
    [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-
    2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid 1,0 mg Natriumchlorid45,0 mg Aqua pro inj. ad 5,0 ml b) 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-
    [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-
    2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid 5,0 mg Natriumchlorid45,0 mg Aqua pro inj. ad 5,0 ml c) 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-
    [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-
    2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid 1,0 mg Natriumchlorid 9,0 mg Aqua pro inj. ad 1,0 ml    a) 2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno-
    [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
    2-yl] -ethane-1-carboxylic acid morpholide 1.0 mg sodium chloride 45.0 mg aqua per inj. ad 5.0 ml b) 2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno-
    [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
    2-yl] -ethane-1-carboxylic acid morpholide 5.0 mg sodium chloride 45.0 mg aqua per inj. ad 5.0 ml c) 2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno-
    [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
    2-yl] -ethane-1-carboxylic acid morpholide 1.0 mg sodium chloride 9.0 mg aqua per inj. ad 1.0 ml
Herstellung:Manufacturing:

Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH in Wasser gelöst und Natriumchlorid als Isotonanz zugegeben. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 1 mg, 5 mg und 1 mg Wirkstoff.The active ingredient is dissolved in water at its own pH and Sodium chloride added as isotonic. The received Solution is filtered pyrogen-free and the filtrate under filled in vials aseptic conditions, the then sterilized and melted. The ampoules contain 1 mg, 5 mg and 1 mg of active ingredient.

5. Suppositorien5. Suppositories

Jedes Zäpfchen enthält:Each suppository contains:

2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-
[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-
2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid   1,0 Teile Kakaobutter (Fp. 36-37°C)1200,0 Teile Carnaubawachs   5,0 Teile2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno
[3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
2-yl] -ethane-1-carboxylic acid morpholide 1.0 part cocoa butter (mp. 36-37 ° C) 1200.0 parts carnauba wax 5.0 parts

Herstellung:Manufacturing:

Kakaobutter und Carnaubawachs werden zusammengeschmolzen. Bei 45°C gibt man den Wirkstoff hinzu und rührt bis eine komplette Dispersion entstanden ist. Die Mischung wird in Formen entsprechender Größe gegossen und die Zäpfchen zweckmäßig verpackt.Cocoa butter and carnauba wax are melted together. The active ingredient is added at 45 ° C. and the mixture is stirred until a complete dispersion has arisen. The mixture is poured into molds of the appropriate size and the suppositories packed appropriately.

6. Inhalationslösungen6. Inhalation solutions

Zusammensetzung:Composition:

  • a) 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-
    [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-
    2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid500 mg Na-EDTA 50 mg Benzalkoniumchlorid 25 mg Natriumchlorid880 mg Destilliertes Wasser ad100 ml    a) 2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno-
    [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
    2-yl] -ethane-1-carboxylic acid morpholide 500 mg Na-EDTA 50 mg benzalkonium chloride 25 mg sodium chloride 880 mg distilled water ad100 ml
Herstellung:Manufacturing:

96% der Wassermenge werden vorgelegt, darin nacheinander Na-EDTA, Benzalkoniumchlorid, Natriumchlorid und Wirkstoff klar gelöst und mit dem restlichen Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird in 20 ml-Tropfflaschen abgefüllt. Eine Dosis (20 Tropfen, 1 ml) enthält 5 mg Wirkstoff.96% of the amount of water are presented, one after the other Na-EDTA, benzalkonium chloride, sodium chloride and active ingredient clearly dissolved and with the remaining water replenished. The solution is filled into 20 ml dropper bottles. One dose (20 drops, 1 ml) contains 5 mg Active ingredient.

  • b) 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-
    [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-
    2-yl]-ethan-1- carbonsäuremorpholid500 mg Natriumchlorid820 mg Destilliertes Wasser ad100 ml    b) 2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno
    [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
    2-yl] -ethane-1-carboxylic acid morpholide 500 mg sodium chloride 820 mg distilled water ad100 ml
Herstellung:Manufacturing:

96% der Wassermenge werden vorgelegt, darin nacheinander der Wirkstoff und Natriumchlorid gelöst, mit dem restlichen Wasser aufgefüllt und die Lösung in Eindosenbehälter (4 ml) abgefüllt. Die Lösung enthält 20 mg Wirkstoff.96% of the amount of water are presented, one after the other the active ingredient and sodium chloride dissolved with the rest of the water and the solution in a can (4 ml) filled. The solution contains 20 mg Active ingredient.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung neuer Thieno-triazolo-1,4- diazepino-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel worin
R1 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert; Cyclopropyl, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogen;
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder beide Reste R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten und wobei das zweite Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
R4 Phenyl, wobei der Phenylring durch Methyl, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann oder α-Pyridyl und
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende 2-Carbonsäure der allgemeinen Formel worin die Reste R1 und R4 die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Sulfonyldiimidazol mit einem Amin der allgemeinen Formel worin die Reste R2 und R3 die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.1. Process for the preparation of new thienotriazolo-1,4-diazepino-2-carboxamides of the general formula wherein
R 1 is hydrogen, a straight-chain or branched alkyl group having 1-4 carbon atoms, optionally substituted by halogen or hydroxy; Cyclopropyl, alkoxy of 1-3 carbon atoms, halogen;
R 2 and R 3 , which may be the same or different, are hydrogen, a straight-chain or branched alkyl or hydroxyalkyl radical having 1-4 carbon atoms or both radicals R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a 5-, 6- or 7-ring , which optionally contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom as a further heteroatom and where the second nitrogen atom can optionally be substituted by an alkyl group having 1-4 carbon atoms;
R 4 phenyl, where the phenyl ring can be substituted by methyl, halogen, nitro or trifluoromethyl or α-pyridyl and
n is one of the numbers 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8,
characterized in that a corresponding 2-carboxylic acid of the general formula wherein the radicals R 1 and R 4 have the meaning given, in the presence of sulfonyldiimidazole with an amine of the general formula wherein the radicals R 2 and R 3 have the meaning given, implemented. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Imidazol in einer Eintopfreaktion mit Thienylchlorid in das Sulfonyldiimidazol überführt und anschließend mit der Thieno-triazolo-1,4-diazepin-2-yl-carbonsäure und dann mit dem Amin umgesetzt wird.2. The method according to claim 1, characterized in that the imidazole in a one-pot reaction with thienyl chloride converted into the sulfonyldiimidazole and then with the thieno-triazolo-1,4-diazepin-2-yl carboxylic acid and then reacted with the amine.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0338993A1 (en) * 1988-04-21 1989-10-25 Sandoz Ag 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines
EP0407955A1 (en) * 1989-07-12 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg New hetrazepines acting as PAF antagonists, process for their production and their use as drugs

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2503235A1 (en) * 1975-01-27 1976-07-29 Boehringer Sohn Ingelheim Bromo substd. thieno-triazolo-diazepines prepn. - by reacting silver or thallium salts of carboxy cpds. with bromine

Patent Citations (1)

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