DE3618724A1 - N-(3-(nitro)-chinol-4-yl)-carboxamidinamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

N-(3-(nitro)-chinol-4-yl)-carboxamidinamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3618724A1 DE19863618724 DE3618724A DE3618724A1 DE 3618724 A1 DE3618724 A1 DE 3618724A1 DE 19863618724 DE19863618724 DE 19863618724 DE 3618724 A DE3618724 A DE 3618724A DE 3618724 A1 DE3618724 A1 DE 3618724A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]- carboxamidinamide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit die Strahlenempfindlichkeit erhöhender Wirkung.
Es sind verschiedene Verbindungen mit die Strahlenempfindlichkeit erhöhender Wirksamkeit bekannt. Es sei zum Beispiel auf die folgenden Verbindungen beziehungsweise Veröffentlichungen hingewiesen:
3-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-imidazol-1′-yl]-propan-2-ol der Formel (Misonidazol; T.W. Wong, G.F. Withmore und S. Gulyás: Radiat. Res. 75 [1978], 541 bis 555; J.E. Pedersen und Mitarbeiter: Br. J. Cancer 39 [1979], 429 bis 433);
1-[2′-(Hydroxy)-äthyl]-2-[methyl]-5-[nitro]-imidazol der Formel (Metronidazol; Adams G.D.: Int. I. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med. 35 [2] [1979], 151 bis 160) und
Tetramethyl-diazen-dicarboxamid der Formel (Diamide; J.W. Harris, J.A. Power und C.I. Koch: Radiat. Res. 64 [1975], 270 bis 280).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde überlegene pharmakologische, insbesondere die Strahlenempfindlichkeit erhöhende, Wirkungen aufweisende neue Chinolinderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel worin
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Akoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steht,
n 1, 2 oder 3 ist und
R1 für ein Wasserstoffatom steht und
R2 einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), einen Alkoxyalkylrest mit je 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) mit Alkoxy- und Alkylteil oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Rest der allgemeinen Formel in welchletzterer für mit R3 = Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steht,
die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorliegende chemische Bindungen darstellen und
m 0 oder 1 ist,
bedeutet oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls 1 oder mehr weitere[s] Stickstoffatom(e) und/oder Sauerstoff-, und/oder Schwefelatom(e) aufweisenden und/oder gegebenenfalls durch 1 oder mehr gleiche oder verschiedene Hydroxygruppe(n), Alkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyalkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Alkoxycarbonylrest(e) mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) und/oder Nitrogruppe(n) substituierten, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Die N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel I bilden Tautomere gemäß den folgenden Formeln.
Die Erfindung umfaßt alle tautomeren Formen der N-[3- (Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel I.
Die Alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für sie sind Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxyrest. Auch die Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für sie sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isobutylreste. Der Ausdruck "Halogen" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Vorzugsweise ist das Halogenatom, für welches X stehen kann, ein Chlor- oder Bromatom, inbesondere Chloratom.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkoxyrest, für den X stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) ist.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Hydroxyalkylrest, für den R2 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 2, Kohlenstoffatom(en) ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkoxyalkylrest, für den R2 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkoxyteil ist.
Außerdem ist es bevorzugt, daß der Alkoxyalkylrest, für den R2 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 2, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R3 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en).
Es ist auch bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, 1 oder 2 Heteroatom(e) aufweist.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Substituent(en), durch welche[n] der heterocyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, in der beziehungsweise den 4- und/oder 3-Stellung(en) des heterocyclischen Ringes, wobei die 4-Stellung besonders bevorzugt ist.
Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Hyydroxyalkylrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
Außerdem ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkoxycarbonylrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3, ganz besonders 2, Kohlenstoffatom(en).
Es ist bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein, gegebenenfalls wie oben angegeben substituierter Morpholino-, Piperazino-, Piperidino- oder Pyrrolidinorest ist.
Besonders bevorzugt ist der heterocyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Morpholino-, Piperazino-, Piperidino-, 4-[2′-(Hydroxy)-äthyl]- piperazino-, 4-[Hydroxy]-piperidino- oder Pyrrolidinorest ist.
Vorzugsweise bedeutet X Wasserstoff.
Z steht bevorzugt für -O- [Sauerstoff].
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße N-[3-(Nitro)- chinol-4-yl]-carboxamidinamide sind N-[3-(Nitro)-chinol- 4-yl]-[morpholino]-carboxamidin und seine Säureadditionssalze.
Zweckmäßig sind erfindungsgemäß die Säureadditionssalze der N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel 1 solche mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren. Sie können solche mit anorganischen Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, zum Beispiel Glyoxylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure oder Milchsäure, sein.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 3-(Nitro)-chinolinderivate der allgemeinen Formel worin Y für eine austretende Gruppe steht und X und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder Säureadditionssalze derselben mit Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder Säureadditionssalzen derselben umgesetzt werden und gegebenenfalls die erhaltenen N-[3-(Nitro)-chinol- 4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt werden oder die erhaltenen Salze der N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel 1 in die freien N-[3- (Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel 1 oder in andere Salze überführt werden.
Zweckmäßig wird die Umsetzung der 3-(Nitro)-chinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze mit den Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen in ein oder mehr inerten organischen Lösungsmittel(n) als Reaktionsmedium durchgeführt. Dabei wird beziehungsweise werden als inerte[s] organische[s] Lösungsmittel Alkohol(e), vorzugsweise 1 oder mehr Chlorkohlenwasserstoff(e) und/oder polare[s] aprotische[s] Lösungsmittel verwendet. Besonders bevorzugt wird beziehungsweise werden als inerte[s] organische[s] Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und/oder Dimethylacetamid verwendet.
Vorzugsweise wird die Umsetzung der 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze mit den Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen bei 0 bis 150°C, insbesondere 70 bis 100°C, durchgeführt.
Gegebenenfalls wird die Umsetzung der 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze mit den Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen in Gegenwart von 1 oder mehr säurebindenden Mittel(n) durchgeführt.
Vorzugsweise wird beziehungsweise werden als säurebindende[s] Mittel 1 oder mehr organische[s] Amin(e) insbesondere Triäthylamin und/oder Pyridin, verwendet. Vorteilhaft kann auch ein Überschuß der als Ausgangsstoffe verwendeten Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III beziehungsweise Säureadditionssalze derselben als säurebindendes Mittel verwendet werden.
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III und/oder 3-(Nitro)-chinolinderivate der allgemeinen Formel II in Form von Säureadditionssalzen verwendet und die Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III beziehungsweise 3-(Nitro)-chinolinderivate der allgemeinen Formel II aus ihren Säureadditionssalzen im Reaktionsgemisch mit Basen freigesetzt. Vorteilhaft können als Säureadditionssalze der Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III beziehungsweise 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II Hemisulfate verwendet und das Freisetzen der Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III beziehungsweise 3-(Nitro)-chinolinderivate der allgemeinen Formel II aus ihren Hemisulfaten ein Reaktionsgemisch mit Alkalialkoholaten, zum Beispiel Natrium- und/oder Kaliummethylat und/oder -äthylat, vorgenommen werden.
Ein weiteres Beispiel für verwendbare Salze sind die Hydrochloride.
Vorzugsweise werden als 3-(Nitro)-chinolinderivate der allgemeinen Formel II solche, bei welchen Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht, verwendet. Y kann jedoch jegliche andere austretende Gruppe, welche bei der Umsetzung mit den Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III abgespalten wird, bedeuten.
Die Umsetzung der 3-(Nitro)-chinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze mit den Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen verläuft innerhalb einiger Stunden. Die N-[3-(Nitro)- chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Verfahrensweisen isoliert werden. So kann zum Beispiel in der Weise verfahren werden, daß nach dem Ende der Reaktion das Reaktionsgemisch abgekühlt wird und das ausgeschiedene Produkt durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt und danach gewaschen und getrocknet wird.
Das Überführen der N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]- carboxamidinamide der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen durch Umsetzen mit den entsprechenden Säuren in inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II und Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt worden sein (A.R. Surrey, R.A. Cutier: J.Am. Chem.Soc. 73 [1951], 2415; R.B. Fearing, S.W. Fox: J.Am.Chem.Soc. 76 [1955], 4382 bis 4385; Org. Synth. Coll. Vol. III 440, John Wiley et Sons, Inc. [1955].
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr erfindungsgemäße Verbindung(en) als Wirkstoff(e), zweckmäßigerweise in Mischung mit 1 oder mehr üblichen festen und/oder flüssigen inerten pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n), enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]- carboxamidinamide haben nämlich wertvolle pharmabiologische Wirkungen. Insbesondere üben sie eine die Strahlenempfindlichkeit erhöhende Wirkung aus und machen hypoxiale Zellen höchstempfindlich gegenüber therapeutischer Bestrahlung. Durch die weiter unten gebrachten Vergleichsversuchsergebnisse wurde nachgewiesen, daß die erfindungsgemäßen N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide in ihrer Wirksamkeit den bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überraschenderweise eindeutig überlegen sind.
Die Erhöhung der Strahlenempfindlichkeit der Geschwulstzellen und Gewebe mit chemischen Verbindungen geschieht wie folgt.
Die wirksame Behandlung der menschlichen bösartigen Geschwülste beruht zur Zeit auf chirurgischem Eingriff, auf der Verwendung von chemoterapeutischen Arzneimitteln und auf der Inaktivierung durch ionisierende Strahlung. In der Heilung der Geschwülste geschah ein bedeutender Fortschritt durch die Anwendung der obenerwähnten Verfahren an sich oder in ihrer Kombination. In vielen Fällen aber blieb das erwartete Ergebnis aus. Die Ursache der Erfolglosigkeit kann man auf mehrere Faktoren zurückführen, unter anderen darauf, dass die Strahlenresistenz der Geschwulstzellen größer ist als in normalen Geweben. Zur Aufhebung dieses bewiesenen Unterschiedes wären strahlenbiologisch wirksamere, neuartige Strahlungen nötig. Nach allgemeiner Meinung ist jedoch eine weitere Erhöhung der Leistung der Strahlenquellen in Zukunft nicht zu erwarten. Der Anwendung der hoch LET-wertigen Strahlungen, wie Neutronen, Protonen, Mesonen und Ionen, sind durch technische und finanzielle Hindernisse Schranken gesetzt. Eine Möglichkeit der Erhöhung der therapeutischen Wirkung wäre die Steigerung der Empfindlichkeit der Krebszellen und die Schonung der normalen Gewebe und Zellen durch Radioprotektoren [Radioprotektion]. Auf diesem Grund begannen die Forschungen auf der ganzen Welt und so fand man die große Gruppe der sogenannten "Electronaffin-Radiosensitoren", und innerhalb dieser Gruppe die Nitroimidazolderivate. Die besonders günstigen und wirksamen Vertreter der Nitroimidazole sind das Metronidazol {1-[2′-(Hydroxy)-äthyl]-2-[methyl]-5-[nitro]-imidazo} und Misonidazol {3-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-imidazol-1′-yl]- propan-2-ol}. Diese chemischen Substanzen sind fähig, die Strahlenempfindlichkeit der hypoxialen Zellen fast ausschließlich durch die Dosisvermehrungswirkung zu steigern. Aber bei der klinischen Ausprobierung der erwähnten Arzneimittel traten schwere neurotoxische Symptome bei den Kranken auf. Diese Tatsache hemmt die Anwendbarkeit dieser Chemikalien bei der Therapie von Patienten.
Für die Kennzeichnung der Änderungsfähigkeit der Strahlenwirkung verwendet man die Parameter der Überlebenskurven der Zellkulturen (T.W. Wong, G.F. Withmore und S. Gulyas: Radiat. Research 75 [1978], 545 bis 555). Für die Charakterisierung der Kurven ist vor allem wichtig, wie steil die exponentielle Strecke der Überlebenskurve ist. Für diesen Zweck sind die mittlere lethale Dosis [D o ] und die Extrapolationszahl [N] geeignet.
Die Dosisvermehrungswirkung ist jene Eigenschaft dieser Verbindungen, wodurch die Kurve steiler wird, das heißt, der D o -Wert abnimmt.
Auf die Wirkung der Dosisaddierungsfähigkeit verringert sich die Schulter der Überlebenskurve, weswegen die sogenannte sygmoidale Kurve, welche charakteristisch für Säugetierezellen ist, in einen exponentiellen Typ übergeht. Dies bedeutet, daß die Zerstörung der unbehandelten Zellen erst nach einer bestimmten Strahlungsdosis anfängt, aber das Zellensterben nach der Behandlung mit diesen Verbindungen schon mit kleinerer Strahlendosis zu erwarten ist.
Für die Charakterisierung der Strahlenwirkungsveränderung dient noch die scheinbare Schwellendosis [quasi threshold dose, D q ]. Diese Dosis gibt die Schulterbreite an [D q =D o lnN]. Diese Dosis bedeutet vom Gesichtspunkt der biologischen Wirkung jene minimale Strahlungsdosis, die zur signifikanten Zelltötung nötig ist. Die bekannten Nitroimidazolderivate können die Strahlenempfindlichkeit der hypoxialen Zellen fast ausschließlich durch die Dosisvermehrungswirkung steigern. Der weitere Nachteil der Nitroimidazolderivate liegt darin, daß schwere neurotoxische Symptome bei Patienten während der klinischen Ausprobierung nach der Einnahme einer wirksamen Dosis auftreten; deshalb ist die Anwendung dieser Verbindungen in der klinischen Praxis beschränkt.
Die erfindungsgemäßen N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]- carboxamidinamide zeigen auf eine überraschende Weise die oben erwähnten Nachteile nicht. Diese besitzen gleichermaßen eine Dosisvermehrungseffektivität und Dosisaddierungswirkung neben günstiger Toxizität. Deshalb kann man sie zur kombinierten Behandlung der Humangeschwülste ausgezeichnet verwenden. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit den folgenden Versuchen nachgewiesen werden;
1. Die Toxizität und der Strahlungsmodifikationseffekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit der Aktivität der literaturgemäß wertvollsten Nitroimidazolverbindung, des Misonidazols, verglichen. Es wurde die Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und des Misonidazols in einem identischen Test-System in vitro [CHO-Zellen] und unter ähnlichen Bedingungen [oxygenisierte und hypoxiale Umgebung, α-Gewebskulturmedium um 10% Kalbsmolke (FKS)]. Einer der hervorragenden Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen, das N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-[morpholino]-carboxamidin, hat eine ähnliche Toxizität wie das Misonidazol. Das N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-[morpholino]-carboxamidin zeigt auch an Versuchstieren [CFLP-Maus] eine günstige Toxizität, wie es aus der Tabelle I hervorgeht.
Tabelle I
2. Die bekannten Nitroimidazolderivate - wie schon erwähnt - haben fast ausschließlich eine Dosisvermehrungswirkung. Die Überlebenskurve wird steiler, dadurch wird die mittlere lethale Dosis [D o ] geringer. Demgegenüber zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine dosisvermehrende und dosisaddierende Wirkung. Und so geht die sogenannte sygmoidale [schulterformige] Überlebenskurve, welche für Säugetierzellen charakteristisch ist, in eine exponentielle Ablaufkurve über. Der Wert der resultierenden Extrapolationszahl [N] wird auf 1 erniedrigt.
Diese obengenannte in der Fachliteratur für wichtig gehaltene Wirkung erweist sich im Fall von Misonidazol als nur in geringem Maße vorliegend (T.W. Wong, G.F. Whitmore und S. Gulyás: Radiat. Res. 75 [1978] 541 bis 555). In der hypoxialen Umgebung, nach mehrstündiger Inkubation wird der Wert der Extrapolationszahl [N] nicht geringer als 5. Im Fall der anderen bekannten Verbindung, des Diamids, trat - abhängig von der Konzentration des Wirkstoffes - eine Dosisvermehrungs- oder Dosisaddierungs-Wirkung auf, aber die beiden Wirkungen erschienen nicht gleichzeitig (J.W. Harris, J.A. Power and C.J.Koch: Radiat. Res. 64 [1975], 270 bis 280). Das Diamid erwies sich bei höherer Temperatur [37°C] als außerordentlich toxisch und deshalb konnte die Ausprobierung im menschlichen oder tierischen Organismus nicht in Frage kommen.
3. Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen überragt den der bekannten anderen chemischen strahlungsensibilisierenden Chemikalien, wenn man einen Vergleich hinsichtlich der Effektivität der Dosisvermehrungswirkung zieht. Das kann man numerisch mit der mittleren lethalen Dosis charakterisieren. Die Versuche wurden an hypoxialen chinesischen Hamsterzellen durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle II
Aus den Angaben der Tabelle II geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine stärkere dosisvermehrende Wirkung als die bekannten Referenzstoffe hat.
4. Die Bestimmung der scheinbaren Schwellendosen [D q ]. Dieser Wert bedeutet von biologischer Hinsicht, welche minimale Dosis man zum Eintreten des Endpunktes [Zelltötung] braucht. Die erhaltenen Ergebnisse enthält die Tabelle III.
Tabelle III
Die Angaben der Tabelle III beweisen, daß sich das Zellsterben im Falle des bekannten Misonidazols nur über 5 Gray zeigt, demgegenüber verursacht eine Vorbehandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung und eine Bestrahlung mit kleiner Dosis schon bedeutende Zellzerstörung.
Gy = Gray = die SI-Maßeinheit der absorbierten Strahlendosis. 1 Gy ist die Strahlendosis, welche von 1 kg Masse absorbiert wird, wenn ihr 1 Joule Energie durch ionisierende Strahlung mit konstanter Intensität gegeben wird.
Es wurde mit an Nagetieren [Mäusen] durchgeführten Versuchen bewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im tierischen Organismus eine vorteilhafte strahlungsensibilisierende Fähigkeit haben. Die beobachtete langdauernde Sensibilisierung wies indirekt nach intravenöser oder peroraler Verabreichung des Stoffes auf langsamen Stoffwechsel des Moleküls, auf starke Bindung an das Gewebe hin. Es ist auch sehr wahrscheinlich, daß das Molekül den Strahlungsmodifikationseffekt in seiner unveränderten Form entwickelt. Das muß darum betont werden, weil einige Verbindungen [hauptsächlich die Nitrofuran- und Nitrobenzolderivate] vorteilhafte Fähigkeiten in bakteriellen und in vitro gezüchteten Säugetiere-Zellsystemen zeigten, aber im tierischen Organismus wegen der in vivo erfolgenden schnellen Zersetzung und Ausscheidung völlig unwirksam waren.
Günstige Ergebnisse wurden auch bei an transplantierbaren Maustumoren durchgeführten Untersuchungen erhalten (Lewis Lungenkrebs solid tumor, Sugiwara und Stock, Cancer Res. 15 [1955], 38). Nach einer Vorbehandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in relativ niedriger Konzentration [0,2 mM] und lokaler Bestrahlung von 10 Gy wurde ein Wert von 1,5-2 für "Sensitising Enhancement Ratio" [SER] erhalten.
Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt von mehreren Faktoren ab [z.B. Aktivität des verwendeten Wirkstoffes und Zustand des Kranken] und wird immer durch die Vorschriften des Arztes bestimmt. Es kann im allgemeinen festgestellt werden, daß die tägliche orale Dosis etwa 0,25-5,0 g/m2 Körperoberfläche - d.h. etwa 6-120 mg/kg - beträgt. Diese Werte sind jedoch nur von informativem Charakter und die verwendete Dosis kann sowohl unterhalb als auch oberhalb der Grenzen des obigen Intervalls liegen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in Form von zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparaten fertiggestellt werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Drag´es und Kapseln, oder flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können inerte Träger, z.B. Talk, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat und/oder Stärke, und/oder pharmazeutische Hilfsstoffe, z.B. Emulgier-, Dispergiermittel, das Zerfallen fördernde Mittel, den Geschmack verbessernde Stoffe, Puffer, und den osmotischen Druck verändernde Mittel, enthalten.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen der pharmazeutischen Industrie erfolgen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 Herstellung des N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]- [morpholino]-carboxamidins
Eine Lösung von 8,56 g [0,02 Mol] Morpholino- carboxamidin-hemisulfat, 0,02 Mol Natriumäthylat und 25 ml Äthanol wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt, worauf das gebildete Natriumsulfat abfiltriert wird. Der so erhaltenen äthanolischen Morpholinocarboxamidinlösung werden 2,09 g [0,01 Mol] 4-Chlor-3-nitro-chinolin zugesetzt und die entstandene orangefarbige Suspension wird 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, nacheinander mit Wasser, Chloroform und Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 2,62 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 87%, F.: 228-230°C [Äthanol].
Analyse:
berechnet: C% 55,81;  H% 5,04;  N 23,23;
gefunden: C%  55,73;  H% 5,08:  N 23,19.
Das mit einer äquivalenten Menge von Glyoxylsäure gebildete Salze des N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-[morpholino]- carboxamidins schmilzt bei 144-146°C; der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 252-254°C.
Beispiel 2 Herstellung des N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-N′- [tetrahydrofurfuryl]-guanidins
Eine Lösung von 3,86 g [0,02 Mol] Tetrahydrofurfurylguanidinhemisulfat, 0,02 Mol Natriumäthylat und 25 ml Äthanol wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Zur entstandenen Tetrahydrofurfurylguanidin und Natriumsulfat enthaltenden Suspension werden 4,16 g [0,02 Mol] 4-Chlor-3-nitro-chinolin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, nacheinander mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, Wasser, Äthanol und Chloroform gewaschen und getrocknet. Es werden 4,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 70,5%, F.: 210-212°C.
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,43; N% 22,21;
gefunden: C% 57,28; H% 5,59; N% 22,30.
Beispiel 3-11
Man verfährt wie in den Beispielen 1 und 2, mit dem Unterschied, dass man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet. Es werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten:
3/ N-[3-(Nitro)-chinol-yl]-[4′-{2-(hydroxy)- äthyl}-piperazin-1′-yl]-carboxamidin
F.: 232-234°C, Ausbeute 91%.
Analyse:
berechnet: C% 55,80; H% 5,85; N% 24,41;
gefunden: C% 56,68; H% 5,99; N% 24,31.
4/ N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-N′-[furfuryl]-guanidin
F.: 210-212°C, Ausbeute 85%.
Analyse:
berechnet: C% 57,87; H% 4,21; N% 22,50;
gefunden: C% 57,97; H% 4,47; N% 22,31.
5/ N-[2″-(Hydroxy)-äthyl]-N′-[3′-(nitro)- chinol-4′-yl]-guanidin
F.: 228-230°C, Ausbeute 80%.
Analyse:
berechnet: C% 52,36; H% 4,76; N% 25,44;
gefunden: C% 52,51; H% 4,98; N% 25,12.
6/ N-[2″-(Methoxy)-äthyl]-N′-[3′-(nitro)- chinol-4′-yl]-guanidin
F.: 166-168°C, Ausbeute 85%;
Analyse:
berechnet: C% 53,97; H% 5,23; N% 24,21;
gefunden: C% 53,79; H% 5,45; N% 24,30.
7/ N-[3′-(Nitro)-chinol-4′-yl]-[4″-methyl- piperazin-1″-yl]-carboxamidin
F.: 249-250°C, Ausbeute 85%;
Analyse:
berechnet: C% 57,31; H% 5,77; N% 26,74;
gefunden: C% 57,28; H% 5,91; N% 26,50.
8/ N-[3′-(Nitro)-chinol-4′-yl]-[piperidino]- carboxamidin
F.: 248-251°C, Ausbeute 70%;
Analyse:
berechnet: C% 60,19; H% 5,73; N% 23,40;
gefunden: C% 60,32; H% 5,96; N% 23,26.
9/ N-[3′-(Nitro)-chinol-4′-yl]-[3″-(hydroxy)- piperidin-1″-yl]-carboxamidin
F.: 240-242°C, Ausbeute 87%;
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,43; N% 22,21;
gefunden: C% 57,30; H% 5,68; N% 22,15.
10/ N-[3′-(Nitro)-chinol-4′-yl]-[4″-(hydroxy)- piperidin-1″-yl]-carboxamidin
F.: 232-234°C, Ausbeute 88%;
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,34; N% 22,21;
gefunden: C% 57,31; H% 5,51; N% 22,31.
11/ N-[7-(Chlor)-3-(nitro)-chinol-4-yl]- [morpholino]-carboxamidin
F.: 286-288°C.
Analyse:
berechnet: C% 50,08; H% 4,20; N% 20,86; Cl% 10,56;
gefunden: C% 49,92; H% 4,27; N% 21,06; Cl% 10,22.

Claims (25)

1). N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel worin
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steht,
n 1,2 oder 3 ist und
R1 für ein Wasserstoffatom steht und
R2 einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), einen Alkoxyalkylrest mit je 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) im Alkoxy- und Alkylteil oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Rest der allgemeinen Formel in welchletzterer für mit R3 = Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steht,
die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorliegende chemische Bindungen darstellen und
m 0 oder 1 ist,
bedeutet oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls 1 oder mehr weitere[s] Stickstoffatom(e) und/oder Sauerstoff-, und/oder Schwefelatome(e) aufweisenden und/oder gegebenenfalls durch 1 oder mehr gleiche oder verschiedene Hydroxygruppe(n), Alkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatome(n), Hydroxyalkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Alkoxycarbonylrest(e) mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) und/oder Nitrogruppe(n) substituierten, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
2). N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom, für welches X stehen kann, ein Chlor- oder Bromatom ist.
3). N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest, für den X stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist.
4). N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Hydroxyalkylrest, für den R2 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist.
5.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxylakylrest, für den R2 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) im Alkoxyteil ist.
6.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyalkylrest, für den R2 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist.
7.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R3 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist.
8.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, 1 oder 2 Heteroatom(e) aufweist.
9.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, [ein] oder solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
10.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Hydroxyalkylrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
11.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3 oder 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
12.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3 oder 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkoxycarbonylrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
13.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach Anspruch 1 bis 3 oder 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Morpholino-, Piperazino-, Piperidino-, 4-[2′-(Hydroxy)-äthyl]-piperazino-, 4-[Hydroxy]- piperidino- oder Pyrrolidinorest ist.
14.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-[morpholino]-carboxamidin und seine Säureadditionssalze.
15). Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(Nitro)-chinolinderivate der allgemeinen Formel worin Y für eine austretende Gruppe steht und X und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, oder Säureadditionssalze derselben mit Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 13 angegebenen Bedeutung haben oder Säureadditionssalzen derselben umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]- carboxamidinamide der allgemeinen Formel 1 in Säureadditionssalze überführt oder die erhaltenen Salze der N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel 1 in die freien N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel 1 oder in andere Salze überführt.
16.) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze mit den Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen in 1 oder mehr inerten organischen Lösungsmittel(n) als Reaktionsmedium durchführt.
17.) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als inerte[s] organische[s] Lösungsmittel 1 oder mehr Alkohol(e), Chlorkohlenwasserstoff(e) und/oder polare[s] aprotische[s] Lösungsmittel verwendet.
18.) Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als inerte[s] organische[s] Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und/oder Dimethylacetamid verwendet.
19.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze mit den Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen bei 0 bis 150°C durchführt.
20.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze mit den Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen in Gegenwart von 1 oder mehr säurebindenden Mittel(n) durchführt.
21.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindende[s] und Mittel 1 oder mehr organische[s] Amin(e) insbesondere Triäthylamin und/oder Pyridin, verwendet.
22). Verfahren nach Anspruch 15 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III und/oder 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II in Form von Säureadditionssalzen verwendet und die Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III beziehungsweise 3-(Nitro)-chinolinderivate der allgemeinen Formel II aus ihren Säureadditionssalzen im Reaktionsgemisch mit Basen freisetzt.
23.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureadditionssalze der Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III beziehungsweise 3-(Nitro)-chinolinderivate der allgemeinen Formel II Hemisulfate verwendet und das Freisetzen der Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III beziehungsweise 3-(Nitro)- chinolinderivate der allgemeinen Formel II aus ihren Hemisulfaten im Reaktionsgemisch mit Alkalialkoholaten vornimmt.
24.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man als 3-(Nitro)-chinolinderivate der allgemeinen Formel II solche, bei welchen Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht, verwendet.
25.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 14 als Wirkstoff(en), zweckmäßigerweise in Mischung mit 1 oder mehr üblichen festen und/oder flüssigen inerten pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n).
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6331286B1 (en) 1998-12-21 2001-12-18 Photogen, Inc. Methods for high energy phototherapeutics
US8974363B2 (en) * 1997-12-11 2015-03-10 Provectus Pharmatech, Inc. Topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease
US20090117199A1 (en) * 1998-08-06 2009-05-07 Scott Timothy C Method of treatment of cancer
US8557298B2 (en) * 1998-08-06 2013-10-15 Provectus Pharmatech, Inc. Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease
US20020001567A1 (en) * 1998-12-21 2002-01-03 Photogen, Inc. Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease
US8470296B2 (en) * 1998-12-21 2013-06-25 Provectus Pharmatech, Inc. Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease
US7384623B1 (en) 1998-12-21 2008-06-10 Provectus Pharmatech, Inc. High energy phototherapeutic agents
EP1320529B1 (de) * 2000-09-21 2006-05-24 Smithkline Beecham Plc Chinolinderivate als antibakterielle mittel

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU165520B (de) * 1972-05-05 1974-09-28
IE47458B1 (en) * 1977-11-07 1984-03-21 Leo Pharm Prod Ltd Quinolylguanidine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.Heterocycl.Chem., 18, 8, 1537, 1981 *

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