DE3618724A1 - N-(3-(nitro)-chinol-4-yl)-carboxamidinamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
N-(3-(nitro)-chinol-4-yl)-carboxamidinamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-
carboxamidinamide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und
diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere
mit die Strahlenempfindlichkeit erhöhender Wirkung.
Es sind verschiedene Verbindungen mit die Strahlenempfindlichkeit
erhöhender Wirksamkeit bekannt. Es sei
zum Beispiel auf die folgenden Verbindungen beziehungsweise
Veröffentlichungen hingewiesen:
3-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-imidazol-1′-yl]-propan-2-ol der Formel (Misonidazol; T.W. Wong, G.F. Withmore und S. Gulyás: Radiat. Res. 75 [1978], 541 bis 555; J.E. Pedersen und Mitarbeiter: Br. J. Cancer 39 [1979], 429 bis 433);
1-[2′-(Hydroxy)-äthyl]-2-[methyl]-5-[nitro]-imidazol der Formel (Metronidazol; Adams G.D.: Int. I. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med. 35 [2] [1979], 151 bis 160) und
Tetramethyl-diazen-dicarboxamid der Formel (Diamide; J.W. Harris, J.A. Power und C.I. Koch: Radiat. Res. 64 [1975], 270 bis 280).
3-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-imidazol-1′-yl]-propan-2-ol der Formel (Misonidazol; T.W. Wong, G.F. Withmore und S. Gulyás: Radiat. Res. 75 [1978], 541 bis 555; J.E. Pedersen und Mitarbeiter: Br. J. Cancer 39 [1979], 429 bis 433);
1-[2′-(Hydroxy)-äthyl]-2-[methyl]-5-[nitro]-imidazol der Formel (Metronidazol; Adams G.D.: Int. I. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med. 35 [2] [1979], 151 bis 160) und
Tetramethyl-diazen-dicarboxamid der Formel (Diamide; J.W. Harris, J.A. Power und C.I. Koch: Radiat. Res. 64 [1975], 270 bis 280).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde überlegene
pharmakologische, insbesondere die Strahlenempfindlichkeit
erhöhende, Wirkungen aufweisende neue Chinolinderivate,
ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese
Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung
erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide
der allgemeinen Formel
worin
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Akoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steht,
n 1, 2 oder 3 ist und
R1 für ein Wasserstoffatom steht und
R2 einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), einen Alkoxyalkylrest mit je 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) mit Alkoxy- und Alkylteil oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Rest der allgemeinen Formel in welchletzterer für mit R3 = Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steht,
die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorliegende chemische Bindungen darstellen und
m 0 oder 1 ist,
bedeutet oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls 1 oder mehr weitere[s] Stickstoffatom(e) und/oder Sauerstoff-, und/oder Schwefelatom(e) aufweisenden und/oder gegebenenfalls durch 1 oder mehr gleiche oder verschiedene Hydroxygruppe(n), Alkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyalkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Alkoxycarbonylrest(e) mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) und/oder Nitrogruppe(n) substituierten, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Akoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steht,
n 1, 2 oder 3 ist und
R1 für ein Wasserstoffatom steht und
R2 einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), einen Alkoxyalkylrest mit je 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) mit Alkoxy- und Alkylteil oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Rest der allgemeinen Formel in welchletzterer für mit R3 = Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steht,
die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorliegende chemische Bindungen darstellen und
m 0 oder 1 ist,
bedeutet oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls 1 oder mehr weitere[s] Stickstoffatom(e) und/oder Sauerstoff-, und/oder Schwefelatom(e) aufweisenden und/oder gegebenenfalls durch 1 oder mehr gleiche oder verschiedene Hydroxygruppe(n), Alkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Hydroxyalkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Alkoxycarbonylrest(e) mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) und/oder Nitrogruppe(n) substituierten, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Die N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der
allgemeinen Formel I bilden Tautomere gemäß den folgenden
Formeln.
Die Erfindung umfaßt alle tautomeren Formen der N-[3-
(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen
Formel I.
Die Alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt
sein. Beispiele für sie sind Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-
und Isopropoxyrest. Auch die Alkylreste können geradkettig
oder verzweigt sein. Beispiele für sie sind Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl- und Isobutylreste. Der Ausdruck
"Halogen" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Vorzugsweise ist das Halogenatom, für welches X stehen
kann, ein Chlor- oder Bromatom, inbesondere Chloratom.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkoxyrest, für den
X stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) ist.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Hydroxyalkylrest,
für den R2 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2, ganz besonders 2, Kohlenstoffatom(en)
ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkoxyalkylrest,
für den R2 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en)
im Alkoxyteil ist.
Außerdem ist es bevorzugt, daß der Alkoxyalkylrest,
für den R2 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2, ganz besonders 2, Kohlenstoffatom(en) im
Alkylteil ist.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R3 stehen
kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2,
Kohlenstoffatom(en).
Es ist auch bevorzugt, daß der heterocyclische Rest,
den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches
sie gebunden sind, darstellen können, 1 oder 2 Heteroatom(e)
aufweist.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise
die Substituent(en), durch welche[n] der heterocyclische
Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, darstellen können, in
der beziehungsweise den 4- und/oder 3-Stellung(en) des
heterocyclischen Ringes, wobei die 4-Stellung besonders
bevorzugt ist.
Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die
Alkylrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest,
den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches
sie gebunden sind, darstellen können, substituiert
sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise
sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise
die Hyydroxyalkylrest(e), durch welche[n] der heterocyclische
Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert
sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2, ganz besonders 2, Kohlenstoffatom(en) ist
beziehungsweise sind.
Außerdem ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise
die Alkoxyrest(e), durch welche[n] der heterocyclische
Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an
welches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert
sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en)
ist beziehungsweise sind.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise
die Alkoxycarbonylrest(e), durch welche[n] der heterocyclische
Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, darstellen können,
substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 2 bis 5,
insbesondere 2 oder 3, ganz besonders 2, Kohlenstoffatom(en).
Es ist bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, den
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches
sie gebunden sind, darstellen können, ein, gegebenenfalls
wie oben angegeben substituierter Morpholino-,
Piperazino-, Piperidino- oder Pyrrolidinorest ist.
Besonders bevorzugt ist der heterocyclische Rest,
den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches
sie gebunden sind, darstellen können, ein Morpholino-,
Piperazino-, Piperidino-, 4-[2′-(Hydroxy)-äthyl]-
piperazino-, 4-[Hydroxy]-piperidino- oder Pyrrolidinorest
ist.
Vorzugsweise bedeutet X Wasserstoff.
Z steht bevorzugt für -O- [Sauerstoff].
Vorzugsweise bedeutet X Wasserstoff.
Z steht bevorzugt für -O- [Sauerstoff].
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße N-[3-(Nitro)-
chinol-4-yl]-carboxamidinamide sind N-[3-(Nitro)-chinol-
4-yl]-[morpholino]-carboxamidin und seine Säureadditionssalze.
Zweckmäßig sind erfindungsgemäß die Säureadditionssalze
der N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der
allgemeinen Formel 1 solche mit pharmazeutisch brauchbaren
Säuren. Sie können solche mit anorganischen Säuren,
zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure
oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, zum
Beispiel Glyoxylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure
oder Milchsäure, sein.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß 3-(Nitro)-chinolinderivate
der allgemeinen Formel
worin Y für eine austretende Gruppe steht und X und n
die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder Säureadditionssalze
derselben mit Carboxamidinamiden der allgemeinen
Formel
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder Säureadditionssalzen derselben umgesetzt werden
und gegebenenfalls die erhaltenen N-[3-(Nitro)-chinol-
4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel I in
Säureadditionssalze überführt werden oder die erhaltenen
Salze der N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide
der allgemeinen Formel 1 in die freien N-[3-
(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen
Formel 1 oder in andere Salze überführt werden.
Zweckmäßig wird die Umsetzung der 3-(Nitro)-chinolinderivate
der allgemeinen Formel II beziehungsweise ihrer
Säureadditionssalze mit den Carboxamidinamiden der allgemeinen
Formel III beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen
in ein oder mehr inerten organischen Lösungsmittel(n)
als Reaktionsmedium durchgeführt. Dabei wird beziehungsweise
werden als inerte[s] organische[s] Lösungsmittel
Alkohol(e), vorzugsweise 1 oder mehr Chlorkohlenwasserstoff(e)
und/oder polare[s] aprotische[s]
Lösungsmittel verwendet. Besonders bevorzugt wird beziehungsweise
werden als inerte[s] organische[s] Lösungsmittel
Methanol, Äthanol, Chlorbenzol, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxyd und/oder Dimethylacetamid verwendet.
Vorzugsweise wird die Umsetzung der 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise
ihrer Säureadditionssalze mit den Carboxamidinamiden
der allgemeinen Formel III beziehungsweise ihren
Säureadditionssalzen bei 0 bis 150°C, insbesondere
70 bis 100°C, durchgeführt.
Gegebenenfalls wird die Umsetzung der 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise
ihrer Säureadditionssalze mit den Carboxamidinamiden
der allgemeinen Formel III beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen
in Gegenwart von 1 oder mehr säurebindenden
Mittel(n) durchgeführt.
Vorzugsweise wird beziehungsweise werden als säurebindende[s]
Mittel 1 oder mehr organische[s] Amin(e) insbesondere
Triäthylamin und/oder Pyridin, verwendet. Vorteilhaft
kann auch ein Überschuß der als Ausgangsstoffe
verwendeten Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III
beziehungsweise Säureadditionssalze derselben als säurebindendes
Mittel verwendet werden.
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden die Carboxamidinamide der allgemeinen
Formel III und/oder 3-(Nitro)-chinolinderivate der allgemeinen
Formel II in Form von Säureadditionssalzen verwendet
und die Carboxamidinamide der allgemeinen Formel
III beziehungsweise 3-(Nitro)-chinolinderivate der allgemeinen
Formel II aus ihren Säureadditionssalzen im
Reaktionsgemisch mit Basen freigesetzt. Vorteilhaft
können als Säureadditionssalze der Carboxamidinamide
der allgemeinen Formel III beziehungsweise 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II Hemisulfate
verwendet und das Freisetzen der Carboxamidinamide der
allgemeinen Formel III beziehungsweise 3-(Nitro)-chinolinderivate
der allgemeinen Formel II aus ihren Hemisulfaten
ein Reaktionsgemisch mit Alkalialkoholaten,
zum Beispiel Natrium- und/oder Kaliummethylat und/oder
-äthylat, vorgenommen werden.
Ein weiteres Beispiel für verwendbare Salze sind
die Hydrochloride.
Vorzugsweise werden als 3-(Nitro)-chinolinderivate
der allgemeinen Formel II solche, bei welchen Y für
Halogen, insbesondere Chlor, steht, verwendet. Y kann
jedoch jegliche andere austretende Gruppe, welche bei
der Umsetzung mit den Carboxamidinamiden der allgemeinen
Formel III abgespalten wird, bedeuten.
Die Umsetzung der 3-(Nitro)-chinolinderivate der
allgemeinen Formel II beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze
mit den Carboxamidinamiden der allgemeinen
Formel III beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen
verläuft innerhalb einiger Stunden. Die N-[3-(Nitro)-
chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel I
können aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Verfahrensweisen
isoliert werden. So kann zum Beispiel in
der Weise verfahren werden, daß nach dem Ende der Reaktion
das Reaktionsgemisch abgekühlt wird und das ausgeschiedene
Produkt durch Filtrieren oder Zentrifugieren
abgetrennt und danach gewaschen und getrocknet wird.
Das Überführen der N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-
carboxamidinamide der allgemeinen Formel I in ihre
Säureadditionssalze kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen
durch Umsetzen mit den entsprechenden
Säuren in inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II und Carboxamidinamide
der allgemeinen Formel III sind bekannt
oder können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt
worden sein (A.R. Surrey, R.A. Cutier: J.Am.
Chem.Soc. 73 [1951], 2415; R.B. Fearing, S.W. Fox:
J.Am.Chem.Soc. 76 [1955], 4382 bis 4385; Org. Synth.
Coll. Vol. III 440, John Wiley et Sons, Inc. [1955].
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche
1 oder mehr erfindungsgemäße Verbindung(en) als Wirkstoff(e),
zweckmäßigerweise in Mischung mit 1 oder
mehr üblichen festen und/oder flüssigen inerten pharmazeutischen
Konfektionierungsmittel(n), enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-
carboxamidinamide haben nämlich wertvolle pharmabiologische
Wirkungen. Insbesondere üben sie eine die Strahlenempfindlichkeit
erhöhende Wirkung aus und machen hypoxiale
Zellen höchstempfindlich gegenüber therapeutischer
Bestrahlung. Durch die weiter unten gebrachten Vergleichsversuchsergebnisse
wurde nachgewiesen, daß die erfindungsgemäßen
N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide in
ihrer Wirksamkeit den bekannten Verbindungen gleicher
Wirkungsrichtung überraschenderweise eindeutig überlegen
sind.
Die Erhöhung der Strahlenempfindlichkeit der Geschwulstzellen
und Gewebe mit chemischen Verbindungen
geschieht wie folgt.
Die wirksame Behandlung der menschlichen
bösartigen Geschwülste beruht zur Zeit auf
chirurgischem Eingriff, auf der Verwendung von
chemoterapeutischen Arzneimitteln und auf der
Inaktivierung durch ionisierende Strahlung. In der
Heilung der Geschwülste geschah ein bedeutender
Fortschritt durch die Anwendung der obenerwähnten
Verfahren an sich oder in ihrer Kombination. In vielen
Fällen aber blieb das erwartete Ergebnis aus. Die Ursache
der Erfolglosigkeit kann man auf mehrere Faktoren
zurückführen, unter anderen darauf, dass die Strahlenresistenz
der Geschwulstzellen größer ist als in
normalen Geweben. Zur Aufhebung dieses bewiesenen
Unterschiedes wären strahlenbiologisch wirksamere,
neuartige Strahlungen nötig. Nach allgemeiner Meinung
ist jedoch eine weitere Erhöhung der Leistung der
Strahlenquellen in Zukunft nicht zu erwarten.
Der Anwendung der hoch LET-wertigen Strahlungen, wie
Neutronen, Protonen, Mesonen und Ionen, sind
durch technische und finanzielle Hindernisse Schranken
gesetzt. Eine Möglichkeit der Erhöhung der
therapeutischen Wirkung wäre die Steigerung der
Empfindlichkeit der Krebszellen und die Schonung der
normalen Gewebe und Zellen durch Radioprotektoren
[Radioprotektion]. Auf diesem Grund begannen die
Forschungen auf der ganzen Welt und so fand man die
große Gruppe der sogenannten "Electronaffin-Radiosensitoren",
und innerhalb dieser Gruppe die Nitroimidazolderivate.
Die besonders günstigen und wirksamen
Vertreter der Nitroimidazole sind das Metronidazol
{1-[2′-(Hydroxy)-äthyl]-2-[methyl]-5-[nitro]-imidazo} und
Misonidazol {3-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-imidazol-1′-yl]-
propan-2-ol}. Diese chemischen Substanzen sind fähig,
die Strahlenempfindlichkeit der hypoxialen Zellen fast
ausschließlich durch die Dosisvermehrungswirkung zu
steigern. Aber bei der klinischen Ausprobierung der
erwähnten Arzneimittel traten schwere neurotoxische
Symptome bei den Kranken auf. Diese Tatsache hemmt die
Anwendbarkeit dieser Chemikalien bei der Therapie von
Patienten.
Für die Kennzeichnung der Änderungsfähigkeit
der Strahlenwirkung verwendet man die Parameter der
Überlebenskurven der Zellkulturen (T.W. Wong, G.F. Withmore
und S. Gulyas: Radiat. Research 75 [1978], 545 bis 555).
Für die Charakterisierung der Kurven ist vor allem
wichtig, wie steil die exponentielle Strecke der
Überlebenskurve ist. Für diesen Zweck sind die mittlere
lethale Dosis [D o ] und die Extrapolationszahl [N]
geeignet.
Die Dosisvermehrungswirkung ist jene Eigenschaft
dieser Verbindungen, wodurch die Kurve steiler wird,
das heißt, der D o -Wert abnimmt.
Auf die Wirkung der Dosisaddierungsfähigkeit
verringert sich die Schulter der Überlebenskurve, weswegen
die sogenannte sygmoidale Kurve, welche
charakteristisch für Säugetierezellen ist, in einen
exponentiellen Typ übergeht. Dies bedeutet, daß die
Zerstörung der unbehandelten Zellen erst nach einer
bestimmten Strahlungsdosis anfängt, aber das Zellensterben
nach der Behandlung mit diesen Verbindungen schon
mit kleinerer Strahlendosis zu erwarten ist.
Für die Charakterisierung der Strahlenwirkungsveränderung
dient noch die scheinbare Schwellendosis
[quasi threshold dose, D q ]. Diese Dosis gibt die
Schulterbreite an [D q =D o lnN]. Diese Dosis
bedeutet vom Gesichtspunkt der biologischen
Wirkung jene minimale Strahlungsdosis, die zur
signifikanten Zelltötung nötig ist. Die bekannten
Nitroimidazolderivate können die Strahlenempfindlichkeit
der hypoxialen Zellen fast ausschließlich durch die
Dosisvermehrungswirkung steigern. Der weitere Nachteil
der Nitroimidazolderivate liegt darin, daß schwere
neurotoxische Symptome bei Patienten während der
klinischen Ausprobierung nach der Einnahme einer
wirksamen Dosis auftreten; deshalb ist die Anwendung dieser
Verbindungen in der klinischen Praxis beschränkt.
Die erfindungsgemäßen N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-
carboxamidinamide zeigen auf eine überraschende
Weise die oben erwähnten Nachteile nicht. Diese
besitzen gleichermaßen eine Dosisvermehrungseffektivität
und Dosisaddierungswirkung neben günstiger
Toxizität. Deshalb kann man sie zur kombinierten
Behandlung der Humangeschwülste ausgezeichnet verwenden.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann mit den folgenden Versuchen nachgewiesen werden;
1. Die Toxizität und der Strahlungsmodifikationseffekt
der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurden mit der Aktivität der literaturgemäß wertvollsten
Nitroimidazolverbindung, des Misonidazols,
verglichen. Es wurde die Wirkung von erfindungsgemäßen
Verbindungen und des Misonidazols in einem identischen
Test-System in vitro [CHO-Zellen] und unter ähnlichen
Bedingungen [oxygenisierte und hypoxiale Umgebung,
α-Gewebskulturmedium um 10% Kalbsmolke (FKS)].
Einer der hervorragenden
Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen, das
N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-[morpholino]-carboxamidin,
hat eine ähnliche Toxizität wie das Misonidazol. Das
N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-[morpholino]-carboxamidin
zeigt auch an Versuchstieren [CFLP-Maus] eine günstige
Toxizität, wie es aus der Tabelle I hervorgeht.
2. Die bekannten Nitroimidazolderivate - wie
schon erwähnt - haben fast ausschließlich eine Dosisvermehrungswirkung.
Die Überlebenskurve wird steiler,
dadurch wird die mittlere lethale Dosis [D o ] geringer.
Demgegenüber zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine dosisvermehrende und dosisaddierende
Wirkung. Und so geht die sogenannte
sygmoidale [schulterformige] Überlebenskurve, welche
für Säugetierzellen charakteristisch ist, in eine
exponentielle Ablaufkurve über. Der Wert der
resultierenden Extrapolationszahl [N] wird auf 1
erniedrigt.
Diese obengenannte in der Fachliteratur für
wichtig gehaltene Wirkung erweist sich im Fall von Misonidazol
als nur in geringem Maße vorliegend (T.W. Wong, G.F.
Whitmore und S. Gulyás: Radiat. Res. 75 [1978] 541 bis 555).
In der hypoxialen Umgebung, nach mehrstündiger
Inkubation wird der Wert der Extrapolationszahl [N]
nicht geringer als 5. Im Fall der anderen bekannten
Verbindung, des Diamids, trat - abhängig von der
Konzentration des Wirkstoffes - eine Dosisvermehrungs-
oder Dosisaddierungs-Wirkung auf, aber die beiden
Wirkungen erschienen nicht gleichzeitig (J.W. Harris,
J.A. Power and C.J.Koch: Radiat. Res. 64 [1975], 270 bis
280). Das Diamid erwies sich bei höherer Temperatur
[37°C] als außerordentlich toxisch und deshalb
konnte die Ausprobierung im menschlichen oder
tierischen Organismus nicht in Frage kommen.
3. Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen
überragt den der bekannten anderen
chemischen strahlungsensibilisierenden Chemikalien,
wenn man einen Vergleich hinsichtlich der Effektivität der
Dosisvermehrungswirkung zieht. Das kann man numerisch
mit der mittleren lethalen Dosis charakterisieren.
Die Versuche wurden an hypoxialen chinesischen Hamsterzellen
durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in
der Tabelle II zusammengefaßt.
Aus den Angaben der Tabelle II geht hervor, daß
die erfindungsgemäße Verbindung eine stärkere
dosisvermehrende Wirkung als die bekannten Referenzstoffe
hat.
4. Die Bestimmung der scheinbaren Schwellendosen
[D q ]. Dieser Wert bedeutet von biologischer
Hinsicht, welche minimale Dosis man zum Eintreten des
Endpunktes [Zelltötung] braucht. Die erhaltenen
Ergebnisse enthält die Tabelle III.
Die Angaben der Tabelle III beweisen, daß sich das
Zellsterben im Falle des bekannten Misonidazols nur
über 5 Gray zeigt, demgegenüber verursacht eine Vorbehandlung
mit der erfindungsgemäßen Verbindung und
eine Bestrahlung mit kleiner Dosis schon bedeutende
Zellzerstörung.
Gy = Gray = die SI-Maßeinheit der absorbierten Strahlendosis.
1 Gy ist die Strahlendosis, welche von 1 kg
Masse absorbiert wird, wenn ihr 1 Joule Energie durch
ionisierende Strahlung mit konstanter Intensität gegeben
wird.
Es wurde mit an Nagetieren [Mäusen] durchgeführten
Versuchen bewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
im tierischen Organismus eine vorteilhafte
strahlungsensibilisierende Fähigkeit haben. Die beobachtete
langdauernde Sensibilisierung wies indirekt nach
intravenöser oder peroraler Verabreichung des Stoffes
auf langsamen Stoffwechsel des Moleküls, auf starke
Bindung an das Gewebe hin. Es ist auch sehr wahrscheinlich,
daß das Molekül den Strahlungsmodifikationseffekt
in seiner unveränderten Form entwickelt. Das muß darum
betont werden, weil einige Verbindungen [hauptsächlich
die Nitrofuran- und Nitrobenzolderivate] vorteilhafte
Fähigkeiten in bakteriellen und in vitro gezüchteten
Säugetiere-Zellsystemen zeigten, aber im tierischen
Organismus wegen der in vivo erfolgenden schnellen Zersetzung
und Ausscheidung völlig unwirksam waren.
Günstige Ergebnisse wurden auch bei an transplantierbaren
Maustumoren durchgeführten Untersuchungen erhalten
(Lewis Lungenkrebs solid tumor, Sugiwara und
Stock, Cancer Res. 15 [1955], 38). Nach einer Vorbehandlung
mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in relativ
niedriger Konzentration [0,2 mM] und lokaler Bestrahlung
von 10 Gy wurde ein Wert von 1,5-2 für "Sensitising
Enhancement Ratio" [SER] erhalten.
Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt
von mehreren Faktoren ab [z.B. Aktivität des verwendeten
Wirkstoffes und Zustand des Kranken] und wird immer
durch die Vorschriften des Arztes bestimmt. Es kann im
allgemeinen festgestellt werden, daß die tägliche orale
Dosis etwa 0,25-5,0 g/m2 Körperoberfläche - d.h. etwa
6-120 mg/kg - beträgt. Diese Werte sind jedoch nur von
informativem Charakter und die verwendete Dosis kann sowohl
unterhalb als auch oberhalb der Grenzen des obigen
Intervalls liegen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in Form von
zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten
pharmazeutischen Präparaten fertiggestellt werden. Die
pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B.
als Tabletten, Drag´es und Kapseln, oder flüssiger Form,
z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Die pharmazeutischen Präparate können inerte Träger,
z.B. Talk, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat
und/oder Stärke, und/oder pharmazeutische
Hilfsstoffe, z.B. Emulgier-, Dispergiermittel, das Zerfallen
fördernde Mittel, den Geschmack verbessernde
Stoffe, Puffer, und den osmotischen Druck verändernde Mittel,
enthalten.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann
nach an sich bekannten Verfahrensweisen der pharmazeutischen
Industrie erfolgen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele
näher erläutert.
Eine Lösung von 8,56 g [0,02 Mol] Morpholino-
carboxamidin-hemisulfat, 0,02 Mol Natriumäthylat und
25 ml Äthanol wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt,
worauf das gebildete Natriumsulfat abfiltriert wird.
Der so erhaltenen äthanolischen Morpholinocarboxamidinlösung
werden 2,09 g [0,01 Mol] 4-Chlor-3-nitro-chinolin
zugesetzt und die entstandene orangefarbige Suspension
wird 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das
ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, nacheinander
mit Wasser, Chloroform und Äthanol gewaschen und
getrocknet. Es werden 2,62 g der im Titel genannten
Verbindung erhalten. Ausbeute 87%, F.: 228-230°C
[Äthanol].
Analyse:
berechnet: C% 55,81; H% 5,04; N 23,23;
gefunden: C% 55,73; H% 5,08: N 23,19.
Analyse:
berechnet: C% 55,81; H% 5,04; N 23,23;
gefunden: C% 55,73; H% 5,08: N 23,19.
Das mit einer äquivalenten Menge von Glyoxylsäure
gebildete Salze des N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-[morpholino]-
carboxamidins schmilzt bei 144-146°C; der Schmelzpunkt
des Hydrochlorids beträgt 252-254°C.
Eine Lösung von 3,86 g [0,02 Mol] Tetrahydrofurfurylguanidinhemisulfat,
0,02 Mol Natriumäthylat
und 25 ml Äthanol wird eine Stunde lang unter Rückfluss
erhitzt. Zur entstandenen Tetrahydrofurfurylguanidin
und Natriumsulfat enthaltenden Suspension werden
4,16 g [0,02 Mol] 4-Chlor-3-nitro-chinolin zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang
zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt, die
ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert,
nacheinander mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung,
Wasser, Äthanol und Chloroform gewaschen
und getrocknet. Es werden 4,4 g der im Titel genannten
Verbindung erhalten, Ausbeute 70,5%, F.: 210-212°C.
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,43; N% 22,21;
gefunden: C% 57,28; H% 5,59; N% 22,30.
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,43; N% 22,21;
gefunden: C% 57,28; H% 5,59; N% 22,30.
Man verfährt wie in den Beispielen 1 und 2,
mit dem Unterschied, dass man die entsprechenden
Ausgangsstoffe verwendet. Es werden die folgenden
Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten:
3/ N-[3-(Nitro)-chinol-yl]-[4′-{2-(hydroxy)- äthyl}-piperazin-1′-yl]-carboxamidin
F.: 232-234°C, Ausbeute 91%.
Analyse:
berechnet: C% 55,80; H% 5,85; N% 24,41;
gefunden: C% 56,68; H% 5,99; N% 24,31.
4/ N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-N′-[furfuryl]-guanidin
F.: 210-212°C, Ausbeute 85%.
Analyse:
berechnet: C% 57,87; H% 4,21; N% 22,50;
gefunden: C% 57,97; H% 4,47; N% 22,31.
5/ N-[2″-(Hydroxy)-äthyl]-N′-[3′-(nitro)- chinol-4′-yl]-guanidin
F.: 228-230°C, Ausbeute 80%.
Analyse:
berechnet: C% 52,36; H% 4,76; N% 25,44;
gefunden: C% 52,51; H% 4,98; N% 25,12.
6/ N-[2″-(Methoxy)-äthyl]-N′-[3′-(nitro)- chinol-4′-yl]-guanidin
F.: 166-168°C, Ausbeute 85%;
Analyse:
berechnet: C% 53,97; H% 5,23; N% 24,21;
gefunden: C% 53,79; H% 5,45; N% 24,30.
7/ N-[3′-(Nitro)-chinol-4′-yl]-[4″-methyl- piperazin-1″-yl]-carboxamidin
F.: 249-250°C, Ausbeute 85%;
Analyse:
berechnet: C% 57,31; H% 5,77; N% 26,74;
gefunden: C% 57,28; H% 5,91; N% 26,50.
8/ N-[3′-(Nitro)-chinol-4′-yl]-[piperidino]- carboxamidin
F.: 248-251°C, Ausbeute 70%;
Analyse:
berechnet: C% 60,19; H% 5,73; N% 23,40;
gefunden: C% 60,32; H% 5,96; N% 23,26.
9/ N-[3′-(Nitro)-chinol-4′-yl]-[3″-(hydroxy)- piperidin-1″-yl]-carboxamidin
F.: 240-242°C, Ausbeute 87%;
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,43; N% 22,21;
gefunden: C% 57,30; H% 5,68; N% 22,15.
10/ N-[3′-(Nitro)-chinol-4′-yl]-[4″-(hydroxy)- piperidin-1″-yl]-carboxamidin
F.: 232-234°C, Ausbeute 88%;
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,34; N% 22,21;
gefunden: C% 57,31; H% 5,51; N% 22,31.
11/ N-[7-(Chlor)-3-(nitro)-chinol-4-yl]- [morpholino]-carboxamidin
F.: 286-288°C.
Analyse:
berechnet: C% 50,08; H% 4,20; N% 20,86; Cl% 10,56;
gefunden: C% 49,92; H% 4,27; N% 21,06; Cl% 10,22.
3/ N-[3-(Nitro)-chinol-yl]-[4′-{2-(hydroxy)- äthyl}-piperazin-1′-yl]-carboxamidin
F.: 232-234°C, Ausbeute 91%.
Analyse:
berechnet: C% 55,80; H% 5,85; N% 24,41;
gefunden: C% 56,68; H% 5,99; N% 24,31.
4/ N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-N′-[furfuryl]-guanidin
F.: 210-212°C, Ausbeute 85%.
Analyse:
berechnet: C% 57,87; H% 4,21; N% 22,50;
gefunden: C% 57,97; H% 4,47; N% 22,31.
5/ N-[2″-(Hydroxy)-äthyl]-N′-[3′-(nitro)- chinol-4′-yl]-guanidin
F.: 228-230°C, Ausbeute 80%.
Analyse:
berechnet: C% 52,36; H% 4,76; N% 25,44;
gefunden: C% 52,51; H% 4,98; N% 25,12.
6/ N-[2″-(Methoxy)-äthyl]-N′-[3′-(nitro)- chinol-4′-yl]-guanidin
F.: 166-168°C, Ausbeute 85%;
Analyse:
berechnet: C% 53,97; H% 5,23; N% 24,21;
gefunden: C% 53,79; H% 5,45; N% 24,30.
7/ N-[3′-(Nitro)-chinol-4′-yl]-[4″-methyl- piperazin-1″-yl]-carboxamidin
F.: 249-250°C, Ausbeute 85%;
Analyse:
berechnet: C% 57,31; H% 5,77; N% 26,74;
gefunden: C% 57,28; H% 5,91; N% 26,50.
8/ N-[3′-(Nitro)-chinol-4′-yl]-[piperidino]- carboxamidin
F.: 248-251°C, Ausbeute 70%;
Analyse:
berechnet: C% 60,19; H% 5,73; N% 23,40;
gefunden: C% 60,32; H% 5,96; N% 23,26.
9/ N-[3′-(Nitro)-chinol-4′-yl]-[3″-(hydroxy)- piperidin-1″-yl]-carboxamidin
F.: 240-242°C, Ausbeute 87%;
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,43; N% 22,21;
gefunden: C% 57,30; H% 5,68; N% 22,15.
10/ N-[3′-(Nitro)-chinol-4′-yl]-[4″-(hydroxy)- piperidin-1″-yl]-carboxamidin
F.: 232-234°C, Ausbeute 88%;
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,34; N% 22,21;
gefunden: C% 57,31; H% 5,51; N% 22,31.
11/ N-[7-(Chlor)-3-(nitro)-chinol-4-yl]- [morpholino]-carboxamidin
F.: 286-288°C.
Analyse:
berechnet: C% 50,08; H% 4,20; N% 20,86; Cl% 10,56;
gefunden: C% 49,92; H% 4,27; N% 21,06; Cl% 10,22.
Claims (25)
1). N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide
der allgemeinen Formel
worin
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steht,
n 1,2 oder 3 ist und
R1 für ein Wasserstoffatom steht und
R2 einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), einen Alkoxyalkylrest mit je 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) im Alkoxy- und Alkylteil oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Rest der allgemeinen Formel in welchletzterer für mit R3 = Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steht,
die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorliegende chemische Bindungen darstellen und
m 0 oder 1 ist,
bedeutet oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls 1 oder mehr weitere[s] Stickstoffatom(e) und/oder Sauerstoff-, und/oder Schwefelatome(e) aufweisenden und/oder gegebenenfalls durch 1 oder mehr gleiche oder verschiedene Hydroxygruppe(n), Alkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatome(n), Hydroxyalkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Alkoxycarbonylrest(e) mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) und/oder Nitrogruppe(n) substituierten, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steht,
n 1,2 oder 3 ist und
R1 für ein Wasserstoffatom steht und
R2 einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), einen Alkoxyalkylrest mit je 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) im Alkoxy- und Alkylteil oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Rest der allgemeinen Formel in welchletzterer für mit R3 = Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) steht,
die gestrichelten Linien gegebenenfalls vorliegende chemische Bindungen darstellen und
m 0 oder 1 ist,
bedeutet oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls 1 oder mehr weitere[s] Stickstoffatom(e) und/oder Sauerstoff-, und/oder Schwefelatome(e) aufweisenden und/oder gegebenenfalls durch 1 oder mehr gleiche oder verschiedene Hydroxygruppe(n), Alkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatome(n), Hydroxyalkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Alkoxycarbonylrest(e) mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) und/oder Nitrogruppe(n) substituierten, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
2). N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom,
für welches X stehen kann, ein Chlor-
oder Bromatom ist.
3). N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
der Alkoxyrest, für den X stehen kann, ein solcher
mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en)
ist.
4). N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
der Hydroxyalkylrest, für den R2 stehen kann, ein
solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en)
ist.
5.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der
Alkoxylakylrest, für den R2 stehen kann, ein solcher
mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en)
im Alkoxyteil ist.
6.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet,
daß der Alkoxyalkylrest, für den R2 stehen kann,
ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2,
Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist.
7.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
der Alkylrest, für den R3 stehen kann, ein solcher
mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en)
ist.
8.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der
heterocyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem
Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind,
darstellen können, 1 oder 2 Heteroatom(e) aufweist.
9.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3 oder 8, dadurch gekennzeichnet,
daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch
welche[n] der heterocyclische Rest, den R1 und
R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches
sie gebunden sind, darstellen können, substituiert
sein kann, [ein] oder solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise
sind.
10.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet,
daß der beziehungsweise die Hydroxyalkylrest(e),
durch welche[n] der heterocyclische Rest,
den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, darstellen können,
substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit
1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en)
ist beziehungsweise sind.
11.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3 oder 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet,
daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e),
durch welche[n] der heterocyclische Rest, den R1
und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches
sie gebunden sind, darstellen können, substituiert
sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4,
insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist
beziehungsweise sind.
12.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3 oder 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet,
daß der beziehungsweise die Alkoxycarbonylrest(e),
durch welche[n] der heterocyclische
Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, darstellen
können, substituiert sein kann, [ein]
solche[r] mit 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3,
Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
13.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3 oder 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet,
daß der heterocyclische Rest, den R1
und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches
sie gebunden sind, darstellen können, ein
Morpholino-, Piperazino-, Piperidino-,
4-[2′-(Hydroxy)-äthyl]-piperazino-, 4-[Hydroxy]-
piperidino- oder Pyrrolidinorest ist.
14.) N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-[morpholino]-carboxamidin
und seine Säureadditionssalze.
15). Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(Nitro)-chinolinderivate
der allgemeinen Formel
worin Y für eine austretende Gruppe steht und X
und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen
Bedeutungen haben, oder Säureadditionssalze derselben
mit Carboxamidinamiden der allgemeinen
Formel
worin R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 oder 4
bis 13 angegebenen Bedeutung haben oder Säureadditionssalzen
derselben umsetzt und gegebenenfalls
die erhaltenen N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-
carboxamidinamide der allgemeinen Formel 1 in
Säureadditionssalze überführt oder die erhaltenen
Salze der N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide
der allgemeinen Formel 1 in die freien
N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der
allgemeinen Formel 1 oder in andere Salze überführt.
16.) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung der 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise
ihrer Säureadditionssalze mit den
Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III
beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen in
1 oder mehr inerten organischen Lösungsmittel(n)
als Reaktionsmedium durchführt.
17.) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
daß man als inerte[s] organische[s] Lösungsmittel 1
oder mehr Alkohol(e), Chlorkohlenwasserstoff(e)
und/oder polare[s] aprotische[s]
Lösungsmittel verwendet.
18.) Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet,
daß man als inerte[s] organische[s]
Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Chlorbenzol,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und/oder
Dimethylacetamid verwendet.
19.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung der 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise
ihrer Säureadditionssalze mit den
Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III
beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen bei
0 bis 150°C durchführt.
20.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung der 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise
ihrer Säureadditionssalze mit den
Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III
beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen in
Gegenwart von 1 oder mehr säurebindenden Mittel(n)
durchführt.
21.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet,
daß man als säurebindende[s]
und Mittel 1 oder mehr organische[s] Amin(e) insbesondere
Triäthylamin und/oder Pyridin, verwendet.
22). Verfahren nach Anspruch 15 bis 21, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Carboxamidinamide der
allgemeinen Formel III und/oder 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II in
Form von Säureadditionssalzen verwendet und die
Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III beziehungsweise
3-(Nitro)-chinolinderivate der allgemeinen
Formel II aus ihren Säureadditionssalzen
im Reaktionsgemisch mit Basen freisetzt.
23.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Säureadditionssalze
der Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III
beziehungsweise 3-(Nitro)-chinolinderivate der
allgemeinen Formel II Hemisulfate verwendet und
das Freisetzen der Carboxamidinamide der allgemeinen
Formel III beziehungsweise 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II aus
ihren Hemisulfaten im Reaktionsgemisch mit Alkalialkoholaten
vornimmt.
24.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 23, dadurch gekennzeichnet,
daß man als 3-(Nitro)-chinolinderivate
der allgemeinen Formel II solche, bei
welchen Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht,
verwendet.
25.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt
von 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis
14 als Wirkstoff(en), zweckmäßigerweise in Mischung
mit 1 oder mehr üblichen festen und/oder
flüssigen inerten pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n).
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE3618724A Expired - Fee Related DE3618724C2 (de) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
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