CS257793B2 - Method of quinoline's derivatives production - Google Patents

Method of quinoline's derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS257793B2
CS257793B2 CS864112A CS411286A CS257793B2 CS 257793 B2 CS257793 B2 CS 257793B2 CS 864112 A CS864112 A CS 864112A CS 411286 A CS411286 A CS 411286A CS 257793 B2 CS257793 B2 CS 257793B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
iii
group
reaction
Prior art date
Application number
CS864112A
Other languages
English (en)
Inventor
Edit Berenyi
Laszlo Varga
Laszlo Pallos
Lujza Petoecz
Laszlo Ladanyi
Peter Toempe
Eva Hartai
Agnes Kovacs
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of CS257793B2 publication Critical patent/CS257793B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Vynález popisuje nové deriváty chinolinu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky obsahující tyto látky.
V souhlase s tím popisuje vynález nové deriváty chinolinu obecného vzorce I
X představuje atom vodíku nebo atom halogenu,
R1 znamená atom vodíku a
R2 představuje hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, dále furfurylovou skupinu nebo tetrahydrofurfurylovou skupinu, nebo
R1 a R2 společně se sousedícím dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří morfolino-, piperldlno- nebo piperazinoskupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Nové sloučeniny podle vynálezu vykazují radiosensitiční účinek, tzn. činí hypoxiální buňky vysoce citlivými na ozáření.
V dosavadním stavu techniky jsou popsány některé sloučeniny vykazující takovouto účinnost. V této souvislosti je možno poukázat na následující sloučeniny a publikace:
3-methoxy-l- (2-nitr o-l-imidazol-l-yl) -2-propanol obecného vzorce V
c. 3
OH (V) [mlsonidazol; T. W. WONG, G. F. WITHMORE a S. GULYÁS, Radiat. Res. 75, 541—555 (1978); J. E. PEDERSON a spol., Dr. J. Cancer 39, 429—433 (1979)1, (V‘) [metronidazol; G. E. ADAMS, Int. I. Radiat. Blol. Rolat. Stud. Phys. Chem. Med. (1979), 35, 151—160] a tetramethyldiazen-dikarboxamid vzorce VII , í?.
CH3'
I!l
С1-1г '(V«) [diamid; J. W. HARRIS, J. A. POWER а С. I. KOCH, Radiat. Res. 64, 270—280 (1975)].
Jak vyplývá z výsledků srovnávacích testů uvedených v tomto textu, jsou nové sloučeniny obecného vzorce I výrazně lepší než výše zmíněné známé deriváty.
Alkylové a alkoxylové skupiny ve významu shora uvedených symbolů obsahují s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Výrazem „halogen“ se označuje fluor, chlor, brom a jod.
S výhodou tvoří R1 a R2 společně se sousedícím atomem dusíku, na který jsou navázány, morfolinoskupinu, piperazinoskupinu, piperldlnoskuplnu, 4-(2-hydroxyethyl)pipěrazinoskupinu nebo 4-hydroxypiperidinoskupihu.
Symbol X představuje s výhodou atom vodíku.
Zvlášť výhodnými reprezentativními sloučeninami podle vynálezu jsou N-(3-nitro-4-chinolyl Jmorfolinokarboxamidin obecného vzorce I a jeho farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, mohou být soli s farmaceuticky upotřebitelnými anorganickými kyselinami (například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou apod.), nebo s organickými kyselinami (například s kyselinou glyoxylovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou mléčnou apod.).
l-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nltroimidazol vzorce VI
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X,
R1 a R2 mají shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se chinolinový derivát obecného vzorce II
ve kterém
X má shora uvedený význam a
Y představuje odštěpitelnou skupinu, nebo jeho adiční sůl s kyselinou nechá reagovat s derivátem guanidinu obecného vzorce llí
NI-I R1
II z
NH2—C—N \
R2 (III) ve kterém
R1 a R2 mají shora uvedený význam, nebo s jeho adiční solí s kyselinou, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo se ze získané soli uvolní volná sloučenina obecného vzorce I.
Výchozí látky obecného vzorce II а III je možno používat rovněž ve formě adičních solí s kyselinami (například ve formě hydrochloridů nebo hemisulfátů). Pokud se tyto výchozí látky používají ve formě adičních solí s kyselinami, je možno sloučeninu obecného vzorce III nebo/a uvolnit z její soli v reakční směsi působením báze (například alkoxidu alkalického kovu, jako methoxidu čí ethoxidu sodného nebo draselného).
Reakci mezi sloučeninami.obecných vzorců II -а III je možno s výhodou provádět v inertním rozpouštědle. Jako reakční prostředí lze použít výhodně alkohol (například ethanol nebo methanol), chlorovaný uhlovodík (například chlorbenzen), polární a(protická rozpouštědla (například dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo dimethylacetamid) nebo směs těchto rozpouštědel.
Reakci je možno uskutečnit při teplotě mezi 0 a 150 °C, s výhodou mezi 70 a 100 °C.
Reakce sloučenin obecných vzorců II а III se popřípadě provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. К tomuto účelu se hodí s výhodou organický amin (například triethylamin nebo’ pyridin) nebo nadbytek výchozího materiálu obecného vzorce III.
S výhodou se používají ty výchozí látky obecného vzorce II, v němž Y představuje atom halogenu, výhodně chloru, ve výchozích látkách obecného vzorce II však může Y znamenat libovolnou vhodnou odštěpitelnou skupinu, která se při reakci se sloučeninou obecného vzorce III odštěpí.
Reakce proběhne během několika málo hodin. Sloučeninu obecného vzorce I je možno z reakční směsi izolovat obvyklými metodami. Je možno postupovat například tak, že se reakční směs ochladí, sloučenina obecného vzorce I se oddělí filtrací nebo odstředěním, promyje se a vysuší.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno o sobě známými metodami převádět reakcí s odpovídajícími kyselinami ve vhodné rozpouštědle na adiční soli s kyselinami.
Výchozí látky obecných vzorců II а III jsou známé nebo je lze připravit metodami o sobě známými pro přípravu analogických sloučenin [A. R. Surrey, R. A. Cutier, J. Ani. Chem. Soc. 73, 2415 (1951); R. D. Fearing, S. W. Fox, J. Am. Chem. Soc. 76, 4382—4385 (1955); Org. Synth. Coll. Vol. III, 440, John Wiley and Sons, lne. 1955)].
Sloučeniny obecného vzorce I se vyskytují v tautomerních formách znázorněných následujícími vzorci I a IA
Vynález se týká všech tautomerních forem sloučenin obecného vzorce I, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků obsahujících zmíněné sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují radiosensitizační účinnost (sensibilizují buňky vůči záření) a jsou schopny způsobovat u hypoxických buněk vysokou citlivost na ozáření.
Účinná léčba maligních nádorů v humánní medicíně je založena na chirurgickém odstraňování nádorů, na aplikaci chemoterapeutik a na inaktivaci buněk ionizačním zářením. Aplikace těchto postupů, ať už seI parátně nebo v kombinací, vedla к významnému zlepšení stavu v terapii nádorových chorob, v některých případech však léčba nádorů v určitých místech selhává. Důvody tohoto selhání je možno vysvětlit několika faktory, mj. tím, že nádory s hypoxickými buňkami jsou na záření rezistentnější než okolní normální tkáň. К překonání tohoto problému v radioterapii by bylo nutno mít к dispozici radiobiologicky účinnější nové typy záření. Je obecně známo, že v blízké budoucnosti se neočekává další zvyšování užitečného· výkonu konvenčních zdrojů záření. Použitk záření o vysoké energii (s vysokou hodnotou LET — linear energy transfer) (neutrony, protony, mesony, ionty a podobně.) je omezeno technickými obtížemi a finančními důvody. К dosažení lepších teraupeutických výsledků by tedy, jako jedna z možných cest, mohla přispět změna odpovědi maligních buněk na ozáření, probíhající výhodným směrem (sensitizace), a ochrana normální tkáně proti poškození ozázářením (radiopnotektivní účinek). Ve smyslu tohoto koncepčního přístupu byly v celém světě zahájeny intenzívní výzkumné práce, které vedly к nalezení nitroimidazolových derivátů náležejících do veké skupiny radiosensitizačních látek s vysokou afinitou pro elektrony. Jako nejlepší reprezentanty těchto nitroimidazolů lze uvést metronidazol [ 1- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5-nitroimidazol] a misonidazol [3-methoxy-l-(2-nitroimidazol-l-yl) -2-pr opanol ].
Jak je známo [T. W. Wong, G. F. Whitmore a S. Gulyas, Radiat. Res. 75, 541—555 (1978)], je možno к charakterizaci tohoto modifikačního efektu použít parametry odvozené z křivky závislosti mezi dávkou a přežitím při radiaci (dále křivka přežití), například sklon exponenciální části křivky přežití a vypočtená střední letální dávka (Do), jakož i celkové extrapolační číslo (N).
Multiplikativní radiosensitizace znamená schopnost dané sloučeniny zvyšovat sklon křivky přežití a tedy snižovat střední letální dávku (Do).
Účinek aditivní radiosenzitizace se projevuje zmenšením oblasti ramene křivky přežití, přičemž v nejlepších případech se křivky přežití sigmoidního typu, charakteristické pro buňky savců, mění na exponenciální. U neošetřených kultur je tedy možno pozorovat smrtící účinky ionizační radiace na buňky po aplikaci dané prahové dávky záření, zatímco předcházející ošetření buněk látkami majícími shora zmíněnou schopnost má za následek usmrcení buněk již po aplikaci menších dávek záření.
К vyjádření stupně modifikace účinků radiace je možno rovněž použít tzv. quasi-prahovou dávku (Dq). Tato dávka představuje šíři oblasti ramene křivky přežití (Dq = ·= D() ln N). Z radíobiologického: hlediska má tato hodnota ten význam, že představuje minimální dávku nutnou к vyvolání výrazného smrtícího účinku na buňky.
Známé nitroimidazoly mohou senzibilizovat hypoxické buňky vůči radiaci, ale téměř výlučně mechanismem multiplikativní radiosensitizace.
Další nevýhodou nitroimidazolových derivátů, která velice omezuje jejich aplikaci v humánní medicíně, je jejich silná periferní neurotoxicita pozorována během klinického testu po podání účinné látky v potřebné dávce.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu překvapivě vůbec nevykazují shora uvedené nevýhody. Kromě relativně níztoxicity tyto látky působí jak multiplikativní, tak aditivní radioisensitizaci a lze je tedy úspěšně používat při kombinované léčbě nádorů v humánní medicíně.
Účinek sloučenin podle vynálezu dokládají následující experimenty.
1. Toxicita a modifikační vlastnosti sloučenin obecného vzorce I byly pozorovány s misonidazolem, což je jeden z nejvýhodnějších nitroimidazolových derivátů. Studie byly prováděny podle literárních údajů ve stejných pokusných systémech (ovariální buňky čínského křečka kultivované in vitro) a za analOigických podmínek (oxygenní a hypoxické podmínky, ar-NEM s 10% plodovým sérem telete). N-(3-nitro-4-chinolin)morfoolinkarboxaniidin, což je jedna z nejslibnějších sloučenin obecného vzorce I, vykazuje nižší toxicitu než misonidazol. Tato sloučenina i při pokusech na zvířatech (myši CFLP) vykazuje výhodnou toxicitu, jak vyplývá z údaje uvedeného v následující tabulce I.
Tabulka I testovaná látka LDso (per os)
N- (3-nitro<-4-chinolyl) morfolinokarboxamidin > 2000 mg/kg
2. Jak již bylo uvedeno výše, vykazují známé nitroimidazoly pouze multiplikativní radiosentitizaci [zvyšuje se sklon křivky přežití -a v důsledku toho se snižuje střední letální dávka (Do) ]. Naproti tomu nové sloučeniny obecného vzorce I vykazují jak v multiplikativní tak aditivní radiosensitizaci a v souladu s tím se tedy sigmoidní typ křivky přežití pro buňky savců mění na typ exponenciální (celkové extrapolační číslo N nabývá hodnoty 1).
Shora zmíněné účinky, které jsou z radiobiologického hlediska velmi důležité, je možno po ošetření misonidazolem pozorovat jen v malém měřítku [T. W. Wong, G. F. Whitmore a S. Gulyas, Radiat. Res. 75, 541—555 (1978)]. Za hypoxických podmínek nepoklesne po několikahodinové inkubaci v tomto případě celkové extrapolační číslo (N) pod 5. V případě jiné známé sloučeniny — diamidu — je možno při nízké teplotě (0 rC) pozorovat buď multiplikativní, nebo aditivní radiosensitizaci, a to v závislosti na aplikované koncentraci účinné látky, oba tyto účinky však nenastávají současně [J. W. Harris, J. A. Power a C. J. Koch, Radiat. Res. 64, 270—280 (1975)]. Při vyšší teplotě (37 °C) se však diamid ukázal být mimořádně toxickým, takže pro testy na zvířatech nebo člověku nemůže přicházet v úvahu.
3. Srovnání účinnosti nových sloučenin obecného vzorce I a známých chemických sensibiJizátorů pokud jde o multiplikativní radiosensitizaci rovněž dokládá výraznou přednost sloučenin podle vynálezu, kterou je možno kvantitativně charakterizovat pomocí střední letální dávky.
Pokusy tohoto druhu byly prováděny na hypoxických ovarialních buňkách čínských křečků a dosažené výsledky jsou shrnuty do následující tabulky II.
Tabulka II testovaná látka Do
N- (3-nitro-4-chinolm )morfolinokarboxamidin misonidazol diamid neošetřeno (kontrola)
1,7 Gy
2,5 Gy
3,3 Gy.
3,75—3,8 Gy
Jak vyplývá z údajů tabulky II vykazují sloučeniny obecného vzorce I silnější multiplikativní sensitizaci než známé srovnávací látky.
4. Stanovení quasi-iprahové lávky (D4). Tyto hodnoty označují minimální dávky potřebné к dosažení koncového bodu (usmrcení buněk) z biologického hlediska. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce III.
Tabulka III testovaná látka Dq
N-(3-nitro-4-chinolin)morfolinokarboxamidin 0 Gy misonidazol 5 Gy
Z údajů uvedených v tabulce III vyplývá, že v případě misonidazolu dochází к usmrcení buněk až při absorpci dávky nad 5 Gy, zatímco aplikace sloučenin obecného vzorce I má za následek usmrcení buněk již po absorpci velmi malé dávky záření.
Symbolem Gy (gray) se označuje absorbovaná dávka záření v soustavě SI. Hodnota 1 Gy odpovídá takové dávce, při níž je energie 1 joule absorbována 1 kg materiálu vystaveného ionizačnímu záření s konstantní intenzitou.
Pokusy na hlodavcích (myši) bylo rovněž potvrzeno, že nové sloučeniny obecného vzorce I mají výhodnou radiosensibilizační schopnost také in vivo. Při orální nebo intravenosní aplikaci nových sloučenin podle vynálezu svědčí pozorovaná dlouhodobá sensensibilizace nepřímo o pomalém metabolízování molekul těchto látek, které pak mohou v nezměněné formě projevovat svoji účinnost. Tato skutečnost je velmi důležitá, protože některé preparáty (zejména nitrofuran) vykazují příznivé sensitizační vlastnosti v systémech bakteriálních a savčích buněk, ale in vivo jsou téměř neúčinné, protože jsou v organismu živočicha rychle degradovány a z organismu vyloučeny.
Nadějné výsledky byly dosaženy při pokusech s implantovaným nádorem u myší [plicní nádor Lewis lung carcinoma solid tumor, Sugiwara a Stock, Cancer Res. 15, 38 (1955)]. Po ošetření zvířat novými sloučeninami obecného vzorce I v poměrně nízké koncentraci (0, 2 mM] následovaném místním ozářením dávkou 10 Gy byl zjištěn sensibilizační poměr 1,5 až 2,1.
Dávkování sloučenin obecného vzorce I závisí na několika faktorech (například na aktivitě účinné látky, na stavu a věku pacienta apod.) a vždy jej určuje ošetřující lékař. Pouze pro informaci lze uvést, že průměrná denní dávka při orálním podání se pohybuje zhruba od 0,25 g/m2 povrchu těla do 5,0 g/m2, což odpovídá dávce zhruba od 6 do 120 mg/kg. Shora uvedené hodnoty jsou pochopitelně pouze aproximativní a skutečná aplikovaná dávka může být i vyšší nebo nižší než výše zmíněné hraniční hodnoty.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednou sloučeninu obecného vzorce I ve směsi s vhod1 nými farmaceutickými nosnými a pomocnými látkami.
Tyto prostředky mohou být ve formě vhodné к orálnímu nebo parenterálnímu podání, přičemž mohou být pevné (například tablety, dražé (pilulky, povlékané pilulky, kapsle) nebo kapalné (například roztoky, suspenze či emulze). Farmaceutické prostředky mohou obsahovat konvenční inertní nosiče (například mastek, uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, škrob apod.), jakož i obvyklé pomocné látky a přísady (například emulgátory, dispergátory, desintegrační činidla, pufry, soli к modifikaci osmotického tlaku apod.).
Výše zmíněné farmaceutické prostředky je možno vyrábět o sobě známými metodami používanými ve farmaceutickém průmyslu.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
N-(3-nitro-4-chinolyl) morfolinokarboxamidin
3,56 g (0,02 molu) morfolinokarbimidin-hemisulfátu se 1 hodinu zahřívá к varu s roztokem 0,02 molu eíhoxidu sodného ve ml ethanolu, načež se vyloučený síran sodný odfiltruje. К takto získanému roztoku morfolinokarbamidinu v ethanolu se přidá 2,09 g (0,01 molu) 4-chlor-3-nitrochinolinu a vzniklá oranžová suspenze se 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Vysrážený produkt se odfiltruje a postupně se promyje vodou, chloroformem a ethanolem. Po vysušení se získá 2,62 g (výtěžek 86 %) žádané sloučeniny tající po krystalizaci z ethanolu při 228 až 230 CC.
Analýza:
vypočteno:
55,81 % C, 5,04 % H, 23,23 % N; nalezeno:
55,73 % C, 5,08 O/o H, 23,19 % N.
Sůl N-[3-nitro-4-chinolyl)morfoli.niokarboxamidinu s ekvilalentím množství glyoxylové kyseliny taje při 144 až 146 °C, teplota tání hydrochloridu činí 252 až 245 CC.
Příklad 2
N- (3-itro-41-chinolyl) -N‘-tetrahydrof urf ur ylguanidin
Roztok 3,86 g (0,02 molu) tetrahydrofurfurylguanidin-hemisulfátu, 0,02 molu ethoxidu sodného a 25 ml ethanolu se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. К výsledné suspenzi obsahující tetrahydrofurfurylguanidin a síran sodný se přidá 4,16 g (0,02 molu) 4-chlor-3-nitrochinolij.íu, reakční směs se ještě další hodinu vaří pod zpětným chladičem, načež se ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují, postupně se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, ethanolem a chloroformem, a vysuší se. Získá se 4,44 g (výtěžek 70,5 %) žádané sloučeniny o teplotě tání 210 až 212 stupňů C.
Analýza:
vypočteno:
57,13 % C, 5,43 % H, 22,21 % N;
nalezeno:
57,28 θ/ο C, 5,59 % H, 22,30 % N.
Příklady 3 — 11
Analogickým postupem jako v předcházejících příkladech se za použití odpovídajících výchozích látek připraví následující sloučeniny:
Příklad 3:
N- (3-nitro-4-chinolyl) -4- (2-hydroxyethyl) piperazinyl-l-karboxamidin.
Analýza:
vypočteno:
55,80 % C, 5,85 % H, 24,41 % N;
naleze no *
56,68 θ/ο C, 5,99 % H, 24,31 % N.
Příklad 4:
N- (3-nitro-4-chinolyl) -N‘-f urfurylgaunidin.
Teplota tání 210 až 212 °C, výtěžek 85 %.
Analýza:
vypočteno:
57,87 % C, 4,21 % H, 22,50 % N;
ΓΊ Я 1 Ο'ΖΟΤΊΌ*
57.97 θ/ο С, 4,47 % Η, 22,31 % Ν.
Příklad 5:
Ν- (2-hydroxyethyl) -N‘- (3-nitro-4-chinolyl) guanidin.
Teplota tání 228 až 230 °C, výtěžek 80 %.
Analýza:
vypočteno:
52,36 % C, 4,76 % H, 25,44 % N; nalezeno:
52,51 % C, 4,98 % H, 25,12 % N.
Příklad 6:
N- (2-methoxyethyl) -Nť- (3-nitro-4-chinolyl) guanidin.
Teplota tání 166 až 168 °C, výtěžek 85 %
Analýza:
vypočteno:
53.97 % C, 5,23 % H, 24,21 % N. nalezeno:
53,79 θ/ο C, 5,45 % H, 24,30 % N.
Příklad 7:
N- (3-nitro-4-chinolyl) -4-methylpiperazin-l-ylkarboxamidin.
Teplota tání 249 až 250 °C, výtěžek 85 %
Analýza:
vypočteno:
57,31 % C, 5,77 % H, 26,74 % N;
nalezeno*
57,28 % C, 5,91 θ/ο H, 26,50 % N.
Teplota tání 232 až 234 °C, výtěžek 91 θ/ο.
rríklad β;
N-(3-'nitro-4-chinolyl)ipiperidinokarboxaniidin.
Teplota tání 248 až 251 °C, výtěžek 70 %.
Analýza:
vypočteno:
60,19 % C, 5,73 % I-I, 23,40 % N;
nalezeno:
60,32 % C, 5,96 % H, 23,26 % N.
Příklad 9:
N-(3-nitro-4-chliK)lyl)-3-hydroxyipiperidinokarboxainidin.
*
Teplota tání 240 až 242 °C, výtěžek 87 %.
Analýza:
vypočteno:
57,13 % C, 5,43 % I-I, 22,21 % N;
nalezeno1:
57,30 % C, 5,68 % H, 22,15 % N.
Příklad 10:
N-(3-nitro-4-chinolyl )-4-hydřoxypiperidinokarboxamidin.
Teplota tání 232 až 234 rC, výtěžek 88 %.
Analýza:
vypočteno:
57,13 % C, 5,43 % H, 22,21 % N;
nalezeno: ’
57,13 % C, 5,51 % H, 22,31 % N.
Příklad 11:
N-(7-chlor-3-nitro-4-chinolyl)moiTolinokarboxamidin.
Teplota tání 286 až 288 °C.
Analýza:
vypočteno:
50,08 % C, 4,20 % H, 20,86 % N, 10,56 procenta Cl;
nalezeno:
49,92 % C, 4,27 % H, 21,06 % N, 10,22 procenta Cl.

Claims (12)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby derivátů chinolinu obecného vzorce I uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se chinolinový derivát obecného vzorce II (i;
    ve kterém
    X představuje atom vodíku nebo· atom halogenu,
    R1 znamená atom vodíku a
    R2 představuje hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhuíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové i alkylové části vždy 1 až 7 atomů uhlíku, dále furfurylovou skupinu nebo tetarahydrofurfurylovou skupinu, nebo
    R1 a R2 společně se sousedícím dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří morfollno-, piperidino- nebo piperazinoskupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy ve kterém
    X má shora uvedený význam a
    Y představuje atom halogenu, nebo jeho adiční sůl s kyselinou, nechá reagovat s derivátem guanidinu obecného vzorce III
    NH R1
    II z
    NH2—C—N \
    R2 (Ш) ve kterém
    R1 a R2 mají shora uvedený význam, nebo s jeho adiční solí s kyselinou, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo se ze získané soli uvolní sloučenina obecného vzorce I.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako reakční prostředí použije alkohol, chlorovaný uhlovodík nebo polární aprotické rozpouštědlo.
  4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako reakční prostředí použije methanol, ethanol, chlorbenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo dimethylacetamid, nebo směs dvou nebo několika těchto rozpouštědel.
  5. 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 0 do 150 °C.
  6. 6. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.
  7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se jako činidlo vázající kyselinu použije organický amin, s výhodou triethylami-n nebo pyridin.
  8. 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí materiál použije adiční sůl sloučeniny obecného vzorce III, definované v bodu 1, z níž se pak v reakční směsi uvolní sloučenina obecného vzorce III působením báze.
  9. 9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se použije hemisulfát shora definované sloučeniny obecného vzorce III, z něhož se v reakční směsi uvolní sloučenina obecného vzorce III, působením alkoxidu alkalického kovu.
  10. 10. Způsob podle libovolného z bodů 1 až
    9, vyznačující se tím, že se jako výchozí materiál použije sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém Y znamená atom chloru, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
  11. 11. Způsob podle libovolného z bodů 1 až
    10, vyznačující se tím, že se jako výchozí materiál použije sloučenina shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém R1 a R2 společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří morfolinovou, popirazinovou, piperidinovou, 4-(2-hydroxyethyl)piperazinovou nebo 4-hydroxypiperidinovou skupinu.
  12. 12. Způsob podle bodu 11, к výrobě N-(3nitro-4-chinolyl) morf olinokarboxamidinu, vyznačující se tím, že 4-halogen-3-nitrochinolin, s výhodou 4-chlor-3-nitrochinolin, nechá reagovat s morfolinokarboxamidinem.
CS864112A 1985-06-04 1986-06-04 Method of quinoline's derivatives production CS257793B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU852193A HU195487B (en) 1985-06-04 1985-06-04 Process for producing quinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS257793B2 true CS257793B2 (en) 1988-06-15

Family

ID=10958222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS864112A CS257793B2 (en) 1985-06-04 1986-06-04 Method of quinoline's derivatives production

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4652562A (cs)
JP (1) JPS6248668A (cs)
KR (1) KR930006775B1 (cs)
CN (1) CN1012957B (cs)
AT (1) AT392469B (cs)
AU (1) AU588883B2 (cs)
BE (1) BE904864A (cs)
CA (1) CA1266650A (cs)
CH (1) CH668069A5 (cs)
CS (1) CS257793B2 (cs)
DD (1) DD247448A5 (cs)
DE (1) DE3618724C2 (cs)
DK (1) DK162841C (cs)
ES (1) ES8707231A1 (cs)
FI (1) FI82451C (cs)
FR (1) FR2582835B1 (cs)
GB (1) GB2176185B (cs)
GR (1) GR861452B (cs)
HU (1) HU195487B (cs)
IL (1) IL79024A0 (cs)
IT (1) IT1204377B (cs)
NL (1) NL8601434A (cs)
NO (1) NO165635C (cs)
PH (1) PH24135A (cs)
PL (1) PL146498B1 (cs)
PT (1) PT82712B (cs)
SE (1) SE466308B (cs)
SU (1) SU1398773A3 (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6331286B1 (en) 1998-12-21 2001-12-18 Photogen, Inc. Methods for high energy phototherapeutics
US8974363B2 (en) * 1997-12-11 2015-03-10 Provectus Pharmatech, Inc. Topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease
US20090117199A1 (en) * 1998-08-06 2009-05-07 Scott Timothy C Method of treatment of cancer
US8557298B2 (en) * 1998-08-06 2013-10-15 Provectus Pharmatech, Inc. Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease
US20020001567A1 (en) * 1998-12-21 2002-01-03 Photogen, Inc. Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease
US8470296B2 (en) * 1998-12-21 2013-06-25 Provectus Pharmatech, Inc. Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease
US7384623B1 (en) 1998-12-21 2008-06-10 Provectus Pharmatech, Inc. High energy phototherapeutic agents
EP1320529B1 (en) * 2000-09-21 2006-05-24 Smithkline Beecham Plc Quinoline derivatives as antibacterials

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU165520B (cs) * 1972-05-05 1974-09-28
IE47458B1 (en) * 1977-11-07 1984-03-21 Leo Pharm Prod Ltd Quinolylguanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK262186A (da) 1986-12-05
GB2176185B (en) 1988-09-28
IT1204377B (it) 1989-03-01
ES8707231A1 (es) 1987-07-16
SE466308B (sv) 1992-01-27
SU1398773A3 (ru) 1988-05-23
SE8602524L (sv) 1986-12-05
FR2582835B1 (fr) 1989-01-06
JPH0515705B2 (cs) 1993-03-02
CH668069A5 (de) 1988-11-30
KR870000324A (ko) 1987-02-17
NL8601434A (nl) 1987-01-02
DK162841B (da) 1991-12-16
DE3618724A1 (de) 1987-01-08
NO862230L (no) 1986-12-05
FI82451B (fi) 1990-11-30
GB2176185A (en) 1986-12-17
IT8620667A0 (it) 1986-06-04
KR930006775B1 (ko) 1993-07-23
PT82712A (en) 1986-07-01
GR861452B (en) 1986-10-03
PH24135A (en) 1990-03-05
FI82451C (fi) 1991-03-11
FI862381A (fi) 1986-12-05
JPS6248668A (ja) 1987-03-03
FR2582835A1 (fr) 1986-12-05
DE3618724C2 (de) 1994-06-16
FI862381A0 (fi) 1986-06-04
DD247448A5 (de) 1987-07-08
PT82712B (pt) 1988-04-21
BE904864A (fr) 1986-12-03
IL79024A0 (en) 1986-09-30
GB8613530D0 (en) 1986-07-09
US4652562A (en) 1987-03-24
DK262186D0 (da) 1986-06-04
SE8602524D0 (sv) 1986-06-04
CN1012957B (zh) 1991-06-26
AU5834486A (en) 1986-12-11
CA1266650A (en) 1990-03-13
NO862230D0 (no) 1986-06-04
HU195487B (en) 1988-05-30
HUT41008A (en) 1987-03-30
AU588883B2 (en) 1989-09-28
ES555708A0 (es) 1987-07-16
NO165635C (no) 1991-03-13
CN86103688A (zh) 1987-02-11
AT392469B (de) 1991-04-10
ATA149286A (de) 1990-09-15
NO165635B (no) 1990-12-03
PL146498B1 (en) 1989-02-28
DK162841C (da) 1992-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Apelt et al. Development of a new class of nonimidazole histamine H3 receptor ligands with combined inhibitory histamine N-methyltransferase activity
Howard et al. Hydrophobicity of several rhodium (II) carboxylates correlated with their biologic activity
KR102216701B1 (ko) 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도
US4282232A (en) Nitroimidazole radiosensitizers for hypoxic tumor cells and compositions thereof
US20090018145A1 (en) Compositions and their use as anti-tumor agents
NL8402769A (nl) 1-heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl piperazinederivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten.
CS257793B2 (en) Method of quinoline&#39;s derivatives production
JPH0649697B2 (ja) 放射線治療または化学療法に有用な化合物
US5294715A (en) Acridine-intercalator based hypoxia selective cytotoxins
EP1892245B1 (en) Antineoplastic compounds and pharmaceutical compositions thereof
Karaaslan Synthesis and structure elucidation of new benzimidazole amidoxime derivatives
HU207511B (en) Process for producing pirimidinium derivatives, nonionic formes of them and pharmaceutical compositions containing them
Katakami et al. Synthesis and pharmacological studies of N-substituted 6-[(2-aminoethyl) amino]-1, 3-dimethyl-2, 4 (1H, 3H)-pyrimidinediones, novel class III antiarrhythmic agents
US4581349A (en) Certain benzodiimidazoles and their use as radiation sensitizers
JP2000212087A (ja) ニトロ―５―デアザフラビン誘導体を有効成分とする放射線増感剤。
EP0316967B1 (en) Fluorine-containing nitroimidazole derivatives and radiosensitizer comprising the same
EA020976B1 (ru) Фторированные производные 3-гидроксипиридин-4-онов и способы их использования
US4772704A (en) 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
EP0125695B1 (en) 2-bromo-1-tetralone derivatives
RU2267483C2 (ru) 1-(пиридинил-2)-2-азолил-1-(фторфенил)этанолы и их применение в качестве фунгицидов
Alnabti Synthesis of some New Fluorine Substituted 6-Azauracil Derivatives as Biocidal Agents
JPH07149737A (ja) ニトロトリアゾール化合物
JPS63310873A (ja) ４，５−ジニトロイミダゾ−ル誘導体
CN101157706A (zh) 含卤素芳香亚胺代六钼酸四丁基铵衍生物及其制备和应用
CS258133B2 (cs) Způsob výroby l-heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-l-yl)alkyl]- piperazinových derivátů