SE466308B - Kinolinderivat - Google Patents
KinolinderivatInfo
- Publication number
- SE466308B SE466308B SE8602524A SE8602524A SE466308B SE 466308 B SE466308 B SE 466308B SE 8602524 A SE8602524 A SE 8602524A SE 8602524 A SE8602524 A SE 8602524A SE 466308 B SE466308 B SE 466308B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- general formula
- acid addition
- lower alkyl
- compound
- radiation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
466 308 10 15 20 25 30 De nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar stràlningssensibiliserande verkan, dvs. celler mycket känsliga mot strålning. de gör hypoxiska Teknikens ståndpunkt beskriver några föreningar, ovanstående aktivitetsområde. som har Hänvisning görs till följande föreningar resp. publikationer: 3-metoxí-1-(2-nitro-1- ímidazol-1-yl)-2-propanol med formeln V l N J\NÜ N 2 I _cH2-pH-CHZ-ncfl UH (V) 3 fmisonidazol; T.U. Wong, G.F. Uithmore och S. Gulyás: Radiat. Res. lä, 541-555 (1Q7B); J.E. Pedersen et al.: Dr. J. ceneer 39, 429-433 (197s¿]; 1-(2-nyerexiety1)-2- metyl-5-nitroimidazol med formeln VI / Q&\ (vr) U N ”/\\\ //I CH 2 T 3 CH2-CH2-DH Ämetronidazol; Adams G.E.: Int. J. Radiat. Biol. Rolat. stud. Phye. Chem. med. (1979), gg (2), 151-ag? een :etee- metyldíazendíkarboxamid med formeln VII 10 15 20 25 466 308 (VII) föiamid; J.w. Harris, gg, 270-280 (1975)].
J.A. Power och C.l. Koch: Radiat Res.
Såsom visats med jämförelseförsöksresultat i föreliggande beskrivning är de nya föreningarna med den allmänna formeln I klart'öveflägm¶a ovanstående kända derivat.
Uttrycket "lägre" hänför sig till grupper, företrädesvis 1 som har 1 - 7, Uttrycket “lägre alkoxi" hänför sig till rakkedjiga eller grenade alkoxigrupper, som - 7, företrädesvis 1 - 4 kolatomer (t.ex. metoxí, Uttrycket "lägre alkyl" hänför sig till rakkedjiga eller grenade alkylgrupper, som har 1 - 7, företrädesvis 1 etoxi, ísopropoxi, etc.). - 4 kolatomer (t.ex. metyl, etyl, n-propyl, Uttrycket "halogen" omfattar fluor-, klor-, brom- och jodatomerna. isobutyl, etc.).
Z står företrädesvis för syre. 466 308 10 15 20 25 30 X står företrädesvis för väte.
En speciellt föredragen representant för föreningarna med den allmänna formeln I är N-(3-nitro-4-kínolyl)-morfolínkarboxami- din och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av föreningar- na med den allmänna formeln I kan vara salter bildade med far- maceutiskt godtagbara oorganiska syror (t.ex. saltsyra, väte- bromid, svavelsyra, fosforsyra, etc.) eller organiska syror (t.ex. glyoxylsyra, maleinsyra, fumarsyra, citronsyra, mjölk- syra, etc.). I I enlighet med ett ytterligare drag av föreliggande uppfinning tillhandahållas ett förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln I och R2 har samma betydelse som angivits ovan , vilket omfattar reaktion av ett kinolinderivat med den allmänna formeln II i vilken X, n, R1 (II) i vilken X och n har samma betydelse som angivits ovan och Y står för en bortgående grupp eller ett syraadditionssalt därav med ett guanidinderivat med den allmänna formeln III 10 15 20 25 30 35 5 '4e6 sos NH 1 u /R NH2 _ C _ N (III) \\\ 2 R (i vilken R1 och R2 har samma betydelse som angivits ovan) eller ett syraadditionssalt därav och, om så önskas, omvand- ling av en så erhållen förening med den allmänna formeln I till ett farmaceutiskt godtagbart syraaddítíonssalt därav eller frisättning av en förening med den allmänna formeln I från ett salt därav.
Utgångsmaterialen med de allmänna formlerna II och III kan även användas i form av syraadditionssalter därav (t.ex. som hydroklorid eller hemísulfat). Dm utgångsmaterialen används i form av ett syraadditionssalt, kan föreningen med den allmänna formeln II resp. III frisättas från nämnda salter i reaktions- blandníngen med en bas (t.ex. ett alkalialkoholat såsom natríum- eller kaliummetylat eller -etylat).
Reaktionen av föreningarna med den allmänna formeln III kan företrädesvis utföras i ett inert lösningsmedel. Som reaktions- medium kan företrädesvis användas en alkohol (t.ex. etanol eller metanol), ett klorerat kolväte (t.ex. klorbensen), ett polärt aprotiskt lösningsmedel (t.ex. dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller dimetylaoetamid) eller en blandning därav.
Reaktionen kan verkställas vid en temperatur mellan BGC och 1sn°c, med föšäšl vid 70-1oo°c.
Reaktionen av föreningarna med de allmänna formlerna II och III kan eventuellt utföras i närvaro av ett syrabindande medel.
För detta ändamål kan företrädesvis användas en organisk amin (t.ex. trietylamin eller pyrídin) eller ett överskott av utgångs- materialet med den allmänna formeln III- Det är föredraget att använda utgångsmaterial med den allmänna 466 10 15 2Ü 25 30 35 308 B formeln II, i vilken Y står för halogen, företrädesvis klor.
Emellertid kan Y i utgàngsmaterialen med den allmänna formeln II stå för vilken lämplig bortgàende grupp som helst, som spaltas av, när den reagerar med föreningen med den allmänna formeln III.
Reaktionen sker på några få timmar. Föreningen med den allmänna formeln I kan isoleras från reaktionsblandningen med vanliga metoder. Sålunda kan man förfara så att man kyler reak- tíonsblandningen, frånskiljer föreningen med den allmänna for- meln I genom filtrering eller centrifugering och tvättar torkar densamma. och Föreningarna med den allmänna formeln I kan omvandlas till sina syraadditionssalter genom i och för sig kända metoder genom att reagera med motsvarande syra i ett lämpligt lösningsmedel.
Utgångsmaterialen med de allmänna formlerna II och III är kända föreningar eller kan framställas genom metoder, som använts för framställning av analoga föreningar och är kända i och för sig [h.R. surrey, R.A. cutier= J. Am. [email protected]@c. gg, 2415 (19s1); R.D. Fearing, s.w. Fox: J. Am. them. soc. lg, 4382-5 (1955); Ürg. Synth. Coll. Vol. III, 440, John Wiley and Sons Inc. (1955l7.
Föreningarna med den allmänna formeln I bildar tautomera former (se de allmänna formlerna I och IA).
NH NH t_2 1 H 1 N ~\ R2 HN ~\ R2 \ /Nüz 02 _=--- (X)n | (1) och (IA) ,/' \\\ ,/ N Föreliggande uppfinning avser alla taumomera former av före- 10 15 2D 25 30 35 7 ' 466 sus ningarna med den allmänna formeln I och ett förfarande för deras framställning och farmaceutiska kompositioner innehållan- de desamma.
Föreningarna med den allmänna formeln I har strålningssensibi- liserande verkan och kan göra hypoxiäëlceller mycket känsliga mot strålning.
Den effektiva på kirurgiskt behandlingen av humana maligniteter är baserad avlägsnande, på administrering av kemoterapeutiska läkemedel och på cellinaktivering genom joniserande strålning.
Tillämpningen har lett till del fall misslyckats med att kontrollera tumörerna på det lokala behandlingsstället. Drsaken till misslyckanden kan för- klaras med många faktorer, bl.a. att tumörer med hypoxiska celler är mer stràlningsresistenta än de omgivande normala av dessa metoder var för sig eller i kombination markant förbättring i tumörterapín men har i en vävnaderna. För att övervinna detta problem i strålningstera- pin skulle det vara nödvändigt att ha radiobiologiskt mer effektiva, nya typer av strålningsstràle. Det är allmänt erkänt att ytterligare ökning av effektiv kraft hos de konventionella strålningskällorna.inte förväntas inom den nära framtiden och att användningen av höga LET-strålningar (neutroner, protoner, mesoner: joner, etc.) är begränsad av tekniska svårigheter och finansiella skäl. Därför skulle ett möjligt sätt att skapa större terapeutiska fördelar kunna vara att ändra strålnings- svaret hos maligna celler i fördelaktig riktning (sensibilíse- ring) medan de normala vävnaderna skyddas mot strålningsskada (stràlskydd). För att följa dessa tankegångar för att angripa problemet har intensiv forskning igångsatts över hela världen och nått nitroimidazolderivaten inom den stora familjen av så kallade elektronaffina strålningssensibiliserare. De bästa repre- sentanterna för nitroimidazoler är metronidazol [fi-(2-hydroxi- etyl)-2-metyl-5-nitroimidazol7 och misonidazol [ö-metoxí-1- (2-nitroimidazol-1-yl)-2-propanolj.
Såsom känt [T.w. Wong, G.F. Nhitmore och 5. Gulyas: Radiat. 466 1D 15 2D 25 30 35 308 8 Res. lä, 541-555 (1978)] kan parametrar härledda från strål- ningsöverlevnadskurvor användas för karakterisering av modifie- rande verkan, t.ex. lutningen för den exponentiella delen av överlevnadskurvan och det beräknade medelvärdet för dödlig dos (Do) samt totalextrapoleringstalet (N).
Den dosmultíplikativa strålningssensibiliseringen (DNR) inne- bär förmågan hos en viss förening att öka lutningen för över- levnadskurvan och följaktligen minska medelvärdet för dödlig dos (DO).
På effekten för dosadditiv strålningssensibilisering (DAR) finns en minskning i skulderomrâdet för stràlníngsöverlevnads- kurvor och i de bästa fallen förändras de förifiggdjursceller karakteristiska överlevnadskurvorna av sígmoidtyp till exponen- tiella kurvor. Detta utvisar att den celldödande effekten för joniserande strålning kan ses först efter en viss tröskeldos av strålning i obehandlade kulturer medan förbehandling av celler med läkemedel, som har ovan nämnda förmåga, orsakar dödlighet efter mindre strålningsdoser.
För graden av strålningsmodifiering kan kvasítröskeldosen (Dq) användas lika väl. Denna dos representerar bredden för skulder- området i strålningsöverlevnadskurvor (D ='D0 ln N). Betydel- sen för detta mått ur radiobiologisk synpunkt är den minsta dos som erfordras för att åstadkomma märkbar celldödande effekt.
De välkända nitroimidazolerna kan öka strålningskänsligheten hos hypoxiska celler men nästan uteslutande genom dosmultipli- kativ strålningssensibilisering.
En ytterligare nackdel hos nitroimidazolderivaten är den krafifif gaperiferaneurotoxicitetsomiakttagitsunderkliniskatest,ee- dan den erforderliga effektiva läkemedelsdosen givits och denna omständighet begränsar i hög grad deras användning i human- terapi. å 10 15 20 25 30 35 Q ' 466 sus De nya föreningarna med den allmänna formeln I enligt förelig- gand uppfinning visar inte»alls ovan nämnda nackdelar. Förutom relativt låg toxicitet har de både dosmultiplikativ och dosaddi- tiv stràlningssensibilisering och därför bör de fördelaktigt kunna passa för kombinerad behandling av humancancer.
Effekten för uppfinningens föreningar kan verifieras med följan- de experiment. 1. Toxiciteten och den strålningsmodifierande förmågan för föreningarna med den allmänna formeln I har jämförts med misonidazol, ett av de mest värdefulla nitroimidazolderivaten.
I enlighet med litteraturdata företags studier på samma test- system [äggstocksceller från kinesisk hamster odlade in vitro (BHD) och under liknande förhållanden Csyre- och hypoxibetingel- ser, x-MEN med 10% fetalt kalvserumlf. N-(3-nitro-4-kinolin)- morfolinkarboxamidin, en av de mest lovande representanterna för föreningarna med den allmänna formeln I, uppvisade lägre toxicitet än mísonidazol. Denna förening visade fördelaktig toxicitet också i testdjur (CFLP-möss) såsom ses i Tabell I.
Tabell I Testförening LDSD per os N-(3-nitro-4-kinolyl)- morfolinkarboxamidin >>2ÜDO mg/kg 2. Såsom redan nämnts uppvisar de välkända nitroimidazolderi- vaten endast dosmultiplikativ strålningssensibilisering [lut- ningen för strålningsöverlevnadskurvan ökar och följaktligen minskar medelvärdet för letal dos (0017. I motsats härtill visar de nya föreningarna med den allmänna formeln I både dos- multiplikativ och dosadditiv strålningssensibilisering; följakt- ligen förändras den för däggdjusceller karakteristiska över- levnadskurvan av sigmoid (skulder)-typ till en exponentiell 466 308 10 1D 15 20 25 30 35 kurva (värdet för totalextrapoleringstalet (N) blir 1). Üvan nämnda effekter, fastän de synes vara mycket viktiga ur radiobiologisk synpunkt, kan endast i liten utsträckning på- träffas efter mísonidazolbehandling fT.w. Wong, ß.F. Whitmore och S. Gulyas: Radiat. Res. lä, SA1-555 (1978l]. Under hypoxí- betingelser, efter flera timmars inkubation, föll inte total- extrapoleringstalet (N) under 5. Vid en annan välkänd före- ning, diamid, kunde antingen dosmultiplikativ eller dosadditiv- strålningssensibilisering iakttagas vid lägre temperatur (ÛÜC) beroende på den använda läkemedelskoncentrationen men båda effekterna uppträdde inte samtidigt [J.U. Harris, J.A. Power och C.J. Koch: Radiat.Res. Éí, 270-280 (1975L7.Uid högre tempe- ratur (3706) visade sig diamid emellertid vara ytterst giftig och därför kunde dess provning i djur- eller människoorganísm inte komma i fråga. 3. Vid jämförelse av effektiviteten vad gäller dosmultipli- kativ strålningssensibilisering för de nya föreningarna med den allmänna formeln I i förhållande till välkända kemiska sensíbí- liserares finns även en anmärkningsvärd fördel, som kan karak- teriseras kvantitativt genom medelvärdet för letal dos.
Experiment företogs med hypoxiska äggstocksceller från kinesisk hamster. Erhållna resultat är sammanfattade i Tabell II.
Såsom framgår av data i Tabell II uppvisar föreningar med den allmänna formeln I kraftigare dosmultiplíkativ sensibilisering än de kända referensläkemedlen.
Tabell II.
Testförening DO N-(3-nitro-4-kinolin)-morfolin- karboxamidin 1,? Ey Misonidazol 2,5 ÜY niamid 3,3 By Übehandlade kontroller 3,75 - 3,8 By .\ 1D 15 2D 25 3D 35 M ' 466 zos 4. Bestämning av kvasitröskeldosen (Dq). Dessa värden anger den minsta dos som erfordras för uppträdandet av slutpunkten (celldödning) studerat från biologisk synpunkt. Dessa resultat visas i Tabell III. ' I _ Tabell III Testförening D N-(3-nitro-4-kínolin)-morfolin- karboxamidin U Gy Nisonidazol 5 By Från data i Tabell III är det tydligt att i fallet misonidazol uppträder celldödande effekt först över 5 Dy medan förbehandlíng med föreningar med den allmänna formeln I leder till celldödlig- het redan efter bestrålning med mycket låg dos.
Gy (gray) är symbolen för absorberad strålningsdos i SI-systemet, 1 By motsvarar strålningsdosen, när 1 Joule energi absorberas i 1 kg material utsatt för joniserande strålning med konstant intensitet.
Det bevisades även i experiment på gnagare (möss) att de nya föreningarna med den allmänna formeln I även har den fördelaktiga strålningssensibiliserande förmågan in vivo. När de nya förening- arna administreras intravenöst eller per os, visade den observe- rade långvariga sensibiliseringen indirekt den långsamma metabo- liseringen av molekylerna och att dessa föreningar utövar sin effekt i oförändrade former. Detta är viktigt att konstatera, eftersom en del läkemedel (huvudsakligen nitrobensen och nitro- furan), vilka visar fördelaktiga sensibiliserande egenskaper i bakterie- och däggdjurscellsystem, var nästan ineffektiva in vivc beroende på den snabba nedbrytningen i och utsöndringen från djurorganismen.
Uppmuntrande resultat erhölls i experiment med inplanterad mustumör flemís lungkaroinom fast tumör, Sugimara och Stock, 466 10 15 20 25 30 35 308 12 Cancer Res. lä, 38 (1955)7. Efter behandling av djuren med de nya föreningarna med den allmänna formeln I vid relativt låg koncentration (0,2 mm) följt av lokal bestrålning med 10 Gy fann man ett sensibiliseringsförhâllande av 1,5-2,1.
Dosen av föreningarna med den allmänna formeln I beror på flera faktorer (t.ex. den aktiva beståndsdelens aktivitet, patientens tillstånd och ålder, etc.) och bestäms alltid genom läkarens föreskrifter. Sålunda endast som information vill vi* nämna att medelvärdet för den dagliga orala dosen uppgår till från omkring 0,25 g/m2 kroppsyta till omkring 5,0 g/m2 kropps- yta, vilket motsvarar en dos av omkring B-120 mg/kg. Üvanstående värden är emellertid endast av approximativ natur och den fak- tiska dos som används kan vara lägre eller högre än ovanstående område.
I enlighet med föreliggande uppfinning tillhandahållas vidare farmaceutíska kompositioner innehållande åtminstone en förening med den allmänna formeln I i blandning med lämpliga farmaceu- tiska bärare.
Nämnda kompositioner kan vara i former, som är lämpliga för oral eller parenteral applicering. Kompositionerna kan full- bordas i fast (t.ex. tabletter, dragéer, piller, överdragna piller, kapslar) eller flytande (t.ex. lösning, suspension eller emulsion) form. De farmaceutiska kompositionerna kan innehålla konventionella inerta bärare (t.ex. talk, kalcíumkarbonat, magnesiumkarbonat, stärkelse, etc.) och även vanliga excipien- ter och tillsatser (t.ex. emulger-, dispergeríngs-, sprängmedel, buffertar, salter, som modifierar osmotískt tryck, etc.).
De farmaceutiska kompositionerna kan framställas genom från farmaceutísk industri i och för sig kända metoder.
Ytterligare detaljer om föreliggande uppfinning står att finna i följande exempel utan att skyddets omfång begränsas till nämnda exempel. q\ 10 15 20 25 30 35 a., ' 466 soa Exemgel 1 N-(3-nitro-4-kinolyl)-morfolinkarboxamidin 3,56 g (0,02 mol) morfolínkarbamidinhemisulfat värms till kokning med en lösning av 0,02 mol natriumetylat doh 25 ml etanol i en timme, varefter det bildade natriumsulfatet filtreras bort. Till etanollösningen av det så erhållna morfo- linkarbamidinet sätts 2,09 g (0,01 mol) 4-klor-3-nitrokinolín ooh den så erhållna orangefärgade suspensionen àterloppskokas i 5 h. Den utfällda produkten filtreras och tvättas därefter med vatten, kloroform och etanol. Efter torkning erhålles 2,62 g av den önskade föreningen, utbyte 86%, smp: 228-23006 (från etanol).
Analys: beräknat: C % funnet: E % 55,81; H X = 5,04; N 7! 23,23; 55,73; H % 5,08; N % 23,19.
Det salt av N-(3-nitro-4-kinolyl)-morfolinkarboxamidin som bildas med ekvivalent mängd glyoxylsyra smälter vid 144-14600; smäitpunkten för hydrøkloriden uppgår till 252-254°c.
Exemgel 2 , N-(3-nitro-4-kinolyl)-N'-tetrahydrofurfurylguanidin En lösning av 3,66 g (0,02 mol) tetrahydrofurfurylguanídin- hemisulfat, 0,02 mol natriumetylat och 25 ml etanol âterlopps- kokas i en timme. Till suspensionen innehållande tetrahydro- furfurylguanidin och natriumsulfat sätts 4,16 g (0,02 mol) 4-klor-3-nitrokinolin ooh reaktionsblandningen återloppskokas i ytterligare en timme. Reaktionsblandningen kyls, de utfällda kristallerna filtreras, tvättas därefter med en mättad natriumvätekarbonatlösning, vatten, etanol ooh kloroform ooh torkas. Sålunda erhålles 4,44 g av den önskade föreningen, utbyte 70,5 %, amp: 210-212°c.
Analys: beräknat: C % = 57,13; funnet: C % 57,26; _ 5,59; 22,21; 22,30.
Il I I EQ EQ ll I 2 Z Bi 2% Il II 466 508 14 1D 15 20 25 30 35 Exemgel 3-11 man förfar på ett sätt analogt med Föregående exempel med undan- tag för att motsvarande utgångsmaterial används. ningar framställs: Följande före- 3. N-(3-nitro-4-kinolyl)-4-(2-hydroxietyl)-píperazínyl-1- karboxamídin. 5mp= 252-234°c, utbyte: 51%.
Analys: ber.: C % = 55,88; H % = 5,85; N % = 24,41; funnet: C % = 56,58; H % = 5,99; N % = 24,31. 4. N(3-nítro-4-kínolyl)-N'-furfurylguanídin. smp: 218-212°c, utbyte: 85%.
Analys: ber.: C % = 57,87; H % funnet: C % = 57,87; H % 4,21; N % 4,47; N % 22,56; 22,31. 5. N-(2-hydroxíetyl)-N'-(3-nítro-4-kinolyl)-guanídín. amp: 228-238°c, utbyte: 88%.
Analys: ber.: E % = 52,36; H % funnet: C % = 52,51; H % 25,44; 25,12. 4,76; N N % 4,98; % 8.' N-(2-metoxietyl)-N'-(3-nifiro-4-kinolyl)-guanidin. smp= 155-188°c, utbyte: 85%. _ Analys: her.: C % = 53,97; H % funnet: C % 53,79; H % 5,23; 5,45; 24,21; 24,30. ll II 2 2 BH EQ ll 7. N-(3-nitro-4-kinolyl)-4-metylpíperazínyl-1-karboxamidin. smp: 245-25u°c, utbyte: 85%.
Analys: ber.: C % 57,31; H % funnet: C % 57,28; H % 5,77; N % = 5,81; N % 26,74; 26,50. 8. N-(3-nitro-4-kínolyl)-piperídínkarboxamídín. 5mp= 248-251°c, utbyte: 78%.
BÜ,15; H % 6Û,32; H % Analys: ber.: C % funnet: C % 5,73; 5,96; 23,48; 23,26.
Il Il 2 2 EQ EQ II ¿\ 10 15 466 sas 9. N-(3-nítro-4-kinolyl)-3-hydroxipiperidinkarboxamidín. smp= 240-242°ß, utbyte: avi.
Analys: ber.: E % = 57,13; H % funnet: C % = 57,30; H % 5,43; 5,68; N % N % 22,21; 22,15. 10. N-(3-nitro-4-kinolyl)-4-hydroxipíperidínkarboxamidin. amp: 232-234°c, utbyte: 88%.
Analys: ber.: C % 57,13; H % funnet: C % 57,31; H % 5,43; 5,51; N % N % 22,21; 22,31. 11. N-(7-klor-3-nitro-4-kínolyl)-morfolínkarboxamídin smp: 286-2aa°c.
Analys: ber.: C % funnet: C % ll 50,08; H % 49,92; H % 4,20; 4,27; 2 Z IQ “ei ll 1n,5B; 10,22. 20,66; cl % 21,06; cl % Il
Claims (9)
1. Kinolinderivat med den allmänna formeln I N\ 2 R (I) %\/'\\_/NÜ2 och syraadditionssalter därav, i vilken X står för väte, halogen eller lägre alkoxi; n är ett heltal 1, 2 eller 3; R1 representerar väte och R representerar hydroxi-(lägre alkyl) eller (lägre alkoxi)- -(lägre alkyl) eller en grupp med den allmänna formeln IV '(CH2)m" (IV) ä i vilken Z står för -O-, -S-, -NH- eller -N(lägre alkyl)-; de prickade linjerna representerar eventuella bindningar och m är 0 eller 1 eller Rl och R2 bildar tillsammans med den intilliggande kväve- atom, som de är bundna till, en morfolin-, piperazin-, piperidin-, 4-(2-hydroxietyl)Äpiperazin-, 4-hydroxi- piperidin- eller pyrrolidingrupp.
2. Föreningar enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d e av att X är väte. 'n
3. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av N-(3-nitro-4~kinolyl)-morfolinkarboxamidin och syraadditionssalter därav.
4. Förfarande för framställning av kinolinderivat med den allmänna formeln I |2 1 N4|:\N/R \R2 (I) (x) / \/NÜ2 \ N/ och syraadditionssalter därav, i vilken X står för väte, halogen eller lägre alkoxi; n är ett heltal 1, 2 eller 3; R1 representerar väte och R representerar hydroxi-(lägre alkyl) eller (lägre alkoxi)- -(lägre alkyl) eller en grupp med den allmänna formeln IV (IV) i vilken Z står för -0-, -S-, -NH- eller N(lägre alkyl)-; de prickade linjerna representerar eventuella bindningar och A J» m är 0 eller 1 eller R1 och R2 bildar tillsammans med den intilliggande kväveatom, som de är bundna till, en morfolin-, piperazin-, piperidin, 4-(2-hydroxietyl)-piperazin-, 4-hydroxipiperidin- eller pyrrolidingrupp, k ä n n e t e c k n a t av att ett kinolin- 4ee :os /í 466 308 derivat med den allmänna formeln II å /'\ /No ~(-x~),,f_ I \/"\N'7 2 (II) i vilken X och n har samma betydelse som ovan och Y står för en bortgående grupp, eller ett syraadditionssalt därav rea- geras med ett guanidinderivat med den allmänna formeln III 1 HH //*R a NH - C - c _ 2 N\R2 (III) i vilken Rl och R2 har samma betydelse som ovan, eller ett syraadditionssalt därav och, om så önskas, en sålunda erhållen förening med den allmänna formeln I omvandlas till ett farma- ceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav eller en förening med den allmänna formeln I frisättes från ett salt därav.
5. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t av att reaktionen utföres i ett inert organiskt lösningsmedel.
6. Förfarande enligt något av kraven 4 eller 5, k ä n n e- t e c k n a t av att reaktionen utföres vid en temperatur av 0 - l50°C.
7. Förfarande enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t av att reaktionen utföres i närvaro av ett syrabindande medel.
8. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t av att ett syraadditionssalt av utgångsmaterialet med den all- männa formeln III användes och föreningen med den allmänna formeln III frisättes i reaktionsblandningen med en bas. ”q ' 466 ana
9. Farmaceutiska kompositioner, k ä n n e t e c k n a d e av att de som aktiv beståndsdel innehåller åtminstone en förening med den allmänna formeln I NH2 .49¿*\ ,/R1 N N\R2 (I) i vilken X, n, R1 och R2 har den betydelse som angivits i krav 1, eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt därav i blandning med lämpliga inerta farmaceutiska bärare.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU852193A HU195487B (en) | 1985-06-04 | 1985-06-04 | Process for producing quinoline derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8602524D0 SE8602524D0 (sv) | 1986-06-04 |
| SE8602524L SE8602524L (sv) | 1986-12-05 |
| SE466308B true SE466308B (sv) | 1992-01-27 |
Family
ID=10958222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8602524A SE466308B (sv) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | Kinolinderivat |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652562A (sv) |
| JP (1) | JPS6248668A (sv) |
| KR (1) | KR930006775B1 (sv) |
| CN (1) | CN1012957B (sv) |
| AT (1) | AT392469B (sv) |
| AU (1) | AU588883B2 (sv) |
| BE (1) | BE904864A (sv) |
| CA (1) | CA1266650A (sv) |
| CH (1) | CH668069A5 (sv) |
| CS (1) | CS257793B2 (sv) |
| DD (1) | DD247448A5 (sv) |
| DE (1) | DE3618724C2 (sv) |
| DK (1) | DK162841C (sv) |
| ES (1) | ES8707231A1 (sv) |
| FI (1) | FI82451C (sv) |
| FR (1) | FR2582835B1 (sv) |
| GB (1) | GB2176185B (sv) |
| GR (1) | GR861452B (sv) |
| HU (1) | HU195487B (sv) |
| IL (1) | IL79024A0 (sv) |
| IT (1) | IT1204377B (sv) |
| NL (1) | NL8601434A (sv) |
| NO (1) | NO165635C (sv) |
| PH (1) | PH24135A (sv) |
| PL (1) | PL146498B1 (sv) |
| PT (1) | PT82712B (sv) |
| SE (1) | SE466308B (sv) |
| SU (1) | SU1398773A3 (sv) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331286B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-12-18 | Photogen, Inc. | Methods for high energy phototherapeutics |
| US8974363B2 (en) * | 1997-12-11 | 2015-03-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | Topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease |
| US20090117199A1 (en) * | 1998-08-06 | 2009-05-07 | Scott Timothy C | Method of treatment of cancer |
| US8557298B2 (en) * | 1998-08-06 | 2013-10-15 | Provectus Pharmatech, Inc. | Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease |
| US20020001567A1 (en) * | 1998-12-21 | 2002-01-03 | Photogen, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| US8470296B2 (en) * | 1998-12-21 | 2013-06-25 | Provectus Pharmatech, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| US7384623B1 (en) | 1998-12-21 | 2008-06-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | High energy phototherapeutic agents |
| EP1320529B1 (en) * | 2000-09-21 | 2006-05-24 | Smithkline Beecham Plc | Quinoline derivatives as antibacterials |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU165520B (sv) * | 1972-05-05 | 1974-09-28 | ||
| IE47458B1 (en) * | 1977-11-07 | 1984-03-21 | Leo Pharm Prod Ltd | Quinolylguanidine derivatives |
-
1985
- 1985-06-04 HU HU852193A patent/HU195487B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-28 CH CH2153/86A patent/CH668069A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 DD DD86290766A patent/DD247448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 PH PH33848A patent/PH24135A/en unknown
- 1986-06-03 BE BE0/216734A patent/BE904864A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 CN CN86103688A patent/CN1012957B/zh not_active Expired
- 1986-06-03 AT AT1492/86A patent/AT392469B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 KR KR1019860004409A patent/KR930006775B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 NL NL8601434A patent/NL8601434A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-06-04 FR FR8608039A patent/FR2582835B1/fr not_active Expired
- 1986-06-04 IT IT20667/86A patent/IT1204377B/it active
- 1986-06-04 AU AU58344/86A patent/AU588883B2/en not_active Ceased
- 1986-06-04 SU SU864027590A patent/SU1398773A3/ru active
- 1986-06-04 PT PT82712A patent/PT82712B/pt unknown
- 1986-06-04 FI FI862381A patent/FI82451C/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 DE DE3618724A patent/DE3618724C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-04 GB GB08613530A patent/GB2176185B/en not_active Expired
- 1986-06-04 ES ES555708A patent/ES8707231A1/es not_active Expired
- 1986-06-04 NO NO862230A patent/NO165635C/no unknown
- 1986-06-04 CS CS864112A patent/CS257793B2/cs unknown
- 1986-06-04 IL IL79024A patent/IL79024A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 JP JP61130006A patent/JPS6248668A/ja active Granted
- 1986-06-04 SE SE8602524A patent/SE466308B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 DK DK262186A patent/DK162841C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 PL PL1986259871A patent/PL146498B1/pl unknown
- 1986-06-04 CA CA000510779A patent/CA1266650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-04 US US06/870,396 patent/US4652562A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-04 GR GR861452A patent/GR861452B/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1753723B1 (en) | Substituted quinoline derivatives as mitotic kinesin inhibitors | |
| US4296114A (en) | 3,4-Dihydro-3-oxopyrido[2,3-b]-pyrazines, compositions and use thereof | |
| US6251900B1 (en) | Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient | |
| US20070244110A1 (en) | Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer | |
| Brana et al. | Chromophore-modified bis-naphthalimides: synthesis and antitumor activity of bis-dibenz [de, h] isoquinoline-1, 3-diones | |
| US4656192A (en) | Tropolone derivatives, processes for the preparation thereof and the use thereof as anti-tumor agents | |
| SE466308B (sv) | Kinolinderivat | |
| PL128791B1 (en) | Process for manufacturing novel substituted bis-hydrazones-9,10-anthracene | |
| US3839347A (en) | 1-aminobenzimidazoles | |
| Zalaru et al. | Synthesis and biological screening of some novel 2-(1H-pyrazol-1-yl)-acetamides as lidocaine analogue | |
| Shablykin et al. | Synthesis and anticancer activity of new substituted imidazolidinone sulfonamides | |
| US20100063118A1 (en) | Hydantoins Having RNase Modulatory Activity | |
| Kajfez et al. | 1-Substitution in 2-methyl-4 (5)-nitroimidazole. I. Synthesis of compounds with potential antitrichomonal activity | |
| US4866066A (en) | Thiomethylpyridine derivatives and their use for eliciting a bronchosecretolytic or mucolytic response | |
| US4510307A (en) | 6-Quinazolinesulfonyl derivatives and process for preparation thereof | |
| JPS61115069A (ja) | 複素環化合物 | |
| US5332737A (en) | Amino-1,3,5-triazines and their anhydrobase derivatives as agents for cardiovascular system | |
| Anisimova et al. | Synthesis and pharmacological activity of 10-alkylaminoethyl-2, 3, 4, 10-tetrahydropyrimido [1, 2-a] benzimidazoles | |
| US11000485B2 (en) | Substituted hydroxystilbenes as AhR and Nrf2 modulators and their therapeutic applications | |
| CN102603553A (zh) | 具有协同抗真菌作用的化合物及其在药学中的用途 | |
| US4218461A (en) | 2,3-Dihydro-2-[(1H-imidazol-1-yl)-methylene]-1H-inden-1-ones | |
| Zoltewicz et al. | N-methylated 2, 3'-bipyridinium ion. First synthesis of the more sterically hindered isomer | |
| US20240226096A1 (en) | Treatment of myeloproliferative diseases and disorders with inhibitors of bet family bdii bromodomain | |
| US4317831A (en) | Antimicrobial derivatives of 3-(1H-imidazol-1-yl)-2-propen-1-ones | |
| FI63023B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av smaertlindrande 4-amino-trans-dekahydrokinolinderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8602524-4 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8602524-4 Format of ref document f/p: F |