DE3590071C2 - Verfahren zur Herstellung von Kapseln - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Kapseln, bei dem sowohl von einem löslichen Chitin-Derivat wie Chitosan als auch von einem wandbildenden Material Gebrauch gemacht wird.

Für die Herstellung von Kapseln war es bisher bekannt, eine Mischung, die durch Zugabe eines mehrwertigen Metallsalzes, wie Kalziumsalz, zu einem fluiden, für den Aufbau der Kernteile der Kapseln geeigneten Material erhalten worden ist, mit einer Lösung von einem Alginat oder niedrig- methoxyliertem Pektin oder einer Mischung desselben in Kontakt zu bringen, um so gelartige Wände zu bilden (japanische Patentveröffentlichungsnummer 16 183//1973).

Bei einem weiteren Verfahren wird eine wässerige Lösung, die Carboxymethylchitin oder ein N-deacetyliertes Produkt von einem Carboxymethylchitinsalz enthält, unter Rühren in eine wässerige Lösung von einem Anhydrid einer organischen Säure, wie z. B. einer gemischten Lösung von Essigsäureanhydrid und Essigsäure, eintropfen gelassen, um so die erstere wässerige Lösung in der letzteren wäßrigen Lösung zu dispergieren (japanische Offenlegungsschrift Nr. 90 503/1980), usw.

Bei jedem dieser bisher bekannten Verfahren besitzt die Flüssigkeit (Kernflüssigkeit), die die Kernteilchen der Kapseln bildet, hohe Ionenstärke und zusätzlich durchläuft die Flüssigkeit abrupte Änderungen in der Wasserstoffionenkonzentration im Verlauf der Bildung von Kapseln. Demzufolge ist es schwierig, die Einkapselung unter biologisch milden Bedingungen durchzuführen. Deshalb werden derartige herkömmliche Verfahren als ungeeignet für die Herstellung von Kapseln angesehen, die zum Einkapseln von biologisch empfindlichen Substanzen dienen.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Kapseln zu schaffen, die dabei unter biologisch schonenden Bedingungen gebildet werden.

Im Verlauf von Untersuchungen über die Bildung von gelartigen Membranen oder Wänden, die für die Herstellung von Kapseln geeignet sind, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, daß hervorragende gelartige Membranen oder Wände unter biologisch schonenden Bedingungen hergestellt werden können, wenn eine Lösung von Chitosan, einem Chitin-Derivat, mit einer Lösung von einem polyanionischen Polysaccharid oder seinem Salz in Kontakt gebracht wird.

Die erfindungsgemäße Aufgabe wird demzufolge gelöst mit einem Verfahren zur Herstellung von Kapseln, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine wäßrige Lösung, die ein polyanionisches Polysaccharid oder sein Salz oder eine Mischung von zwei oder mehr polyanionischen Polysacchariden und/oder ihrer Salze enthält, mit einer Lösung eines löslichen Chitinderivats unter biologisch milden Bedingungen in Kontakt gebracht wird, um gelartige Wände auszubilden, wodurch Kapseln gebildet werden, die die wäßrige Lösung als Kernteil innerhalb der gelartigen Wände eingeschlossen enthalten.

Die polyanionischen Polysaccharide oder ihre Salze, die für die Bildung der gelartigen Wände von Kapseln bei der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, sind Polysaccharide oder ihre Salze, die in polyanionische Polymere in wäßrigen Lösungen umgewandelt worden sind. Niedrigmethoxyliertes Pectin, Carrageen, Carboxymethylzellulose, Natriumalginat, Chondroitinsulfat und dergleichen können als Beispiele genannt werden. Diese Polysaccharide können entweder allein oder als eine Mischung verwendet werden.

Andererseits wird das lösliche Chitin-Derivat, das auch für die Bildung von gelartigen Wänden verwendet wird, dadurch erhalten, daß Chitin, das seiner Natur nach eine inerte Substanz ist, einer chemischen Behandlung unterworfen wird und dadurch sein Reaktionsvermögen verbessert wird. Als ein repräsentatives Beispiel kann Chitosan genannt werden, das dadurch erhalten wird, daß Chitin einer Deacetylierbehandlung unterworfen wird.

Nebenbei bemerkt, Chitin ist ein geradkettiges Homopolysaccharid, das von β (1 → 4)-gebundendem N-Acetyl-D-glucosamin gebildet wird und in den Zellwänden von Arthropoden wie Krabben, Euphausiacea und Insekten, Pilzen usw. enthalten ist. Es tritt in der Natur auf und ist reichlich vorhanden. Es wird jedoch als eine nicht ausgenutzte natürliche Quelle angesehen, da es aufgrund seiner inerten Natur nicht verwendet werden kann.

Chitin-Derivate wie z. B. Chitosan, das dadurch erhalten wird, daß Chitin einer Deacetylierbehandlung unterworfen wird, sind jedoch in schwachen Säuren löslich gemacht worden und haben dadurch ein Reaktionsvermögen erhalten. Und zwar besitzt Chitosan eine Struktureinheit, die durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt wird:

ist aufgrund der in seiner Formel enthaltenen Aminogruppe positiv geladen, enthält Chitosanmoleküle als ein polykationisches Polymer und zeigt Reaktionsvermögen.

Wenn deshalb eine wäßrige Lösung von dem oben beschriebenen polyanionischen Polysaccharid oder seinem Salz oder eine Mischung desselben mit einer Lösung von Chitosan als dem oben beschriebenen löslichen Chitin-Derivat in Kontakt gebracht wird, tritt eine ionische Vernetzungsreaktion, mit anderen Worten ionische Vernetzungsbindung, zwischen dem polyanionischen Polysaccharid und Chitosan auf, wodurch eine gelartige Substanz gebildet wird.

Um den Kontakt zwischen den beiden oben angegebenen Lösungen bei der vorliegenden Erfindung zu erzielen, wird es bevorzugt, tropfenweise und unter Rühren eine wäßrige Lösung, die das vorstehend genannte polyanionische Polysaccharid oder sein Salz enthält, in eine Chitosanlösung mittels eines Abscheiders oder Depositors oder dergleichen hinzuzugeben. Bei der tropfenweisen Zugabe tritt die vorstehend angegebene Vernetzungsreaktion ein. Wenn einmal die gelartigen Wände durch die Vernetzungsreaktion gebildet worden sind, durchläuft die Lösung, die in den Wänden eingeschlossen ist und die Kernteilchen bildet, keine Gelierung mehr, wodurch die gewünschten Kapseln erhalten werden. Ein derartiges Phänomen kann durch die Annahme erklärt werden, daß dann, wenn einmal gelartige Wände gebildet worden sind, das polyanionische Polymer (d. h. Kernflüssigkeit), die innerhalb der Wände eingeschlossen ist, und Chitosanmoleküle, die in der Lösung enthalten sind, nicht weiterhin durch die Wände hindurchdringen können und die Reaktion auf diese Weise nicht weiter in der Kernflüssigkeit fortschreiten kann.

Bei der Herstellung einer Lösung, die dem Einsatz als Fluidmaterial zur Bildung der Kernteilchen von Kapseln angepaßt ist, ist es zweckmäßig bei der vorliegenden Erfindung, eine wäßrige Lösung herzustellen, die 0,3 bis 1,0 Gew.-% der polyanionischen Polysaccharide oder ihrer Salze oder der Mischung derselben enthält. Vom Standpunkt der Bildung gelartiger Wände wird es insbesondere bevorzugt, Carboxymethylzellulose als das polyanionische Polysaccharid zu verwenden.

Andererseits ist die Chitosanlösung, mit der die vorstehende wäßrige Lösung in Kontakt gebracht wird, zweckmäßigerweise eine Lösung, die durch Lösen von Chitosan bis zu einer Konzentration von 0,5 bis 1,0 Gew.-% in einer milden oder schonenden Säure wie z. B. Essigsäure erhalten wird.

Wie vorstehend beschrieben wurde, gestattet die vorliegende Erfindung die Bildung von gelartigen Kapselwänden unter extrem schonenden Bedingungen, und zwar biologisch schonenden Bedingungen, und in einer kurzen Zeitdauer, ohne daß ein organisches Lösungsmittel oder dergleichen verwendet wird. Es ist auf diese Weise möglich, empfindliche biologische Substanzen oder funktionelle Substanzen und verschiedene andere Zusatzstoffe, die in Abhängigkeit von dem Endzweck, für den die entstehenden Kapseln bestimmt sind, gewählt werden können, zu dem oben beschriebenen fluiden Material, das zur Bildung der Kernteilchen der Kapseln geeignet ist, hinzuzugeben und darin zu dispergieren. Auf diese Weise kann die vorliegende Erfindung Kapseln liefern, die eine Kernflüssigkeit einschließen, die verschiedene brauchbare Substanzen enthält.

Weiterhin kann durch die vorliegende Erfindung Einkapselung, die von der Bildung der gelartigen Wände abhängt, in einem Verfahrensschritt durchgeführt werden. Die Erfindung wird deshalb als vorteilhafter vom Standpunkt der Herstellung im Vergleich zu dem bekannten Einkapselungsverfahren angesehen, bei dem von der salzbildenden Vernetzung zwischen Polyanionen und Polykationen Gebrauch gemacht wird, das z. B. in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 1 97 031/1982 beschrieben ist.

Weiterhin gestattet die vorliegende Erfindung auch, die Permeabilität der gelartigen Wände der Kapseln zu ändern, indem bestimmte Bedingungen für die Bildung der gelartigen Wände gesteuert werden, wodurch den gelartigen Wänden eine Fraktionierfunktion verliehen wird.

Wie aus dem Vorstehenden hervorgeht, besitzt die vorliegende Erfindung den Vorteil, daß durch sie Kapseln, die für eine breite Vielfalt von Anwendungsmöglichkeiten eingesetzt werden können, unter Verwendung eines leicht erhältlichen Materials mit einfachen Herstellungsmitteln und in einer kurzen Zeitdauer hergestellt werden können.

Im folgenden werden Beispiele angegeben, um die vorliegende Erfindung spezieller zu beschreiben.

Beispiel 1

Eine 0,5 Gew.-%-wäßrige Lösung von Chitosan wurde hergestellt, indem Chitosan zu einer wäßrigen Lösung hinzugegeben wurde, die 0,28 Mol/Liter Essigsäure und 0,037 Mol/Liter Natriumacetat enthielt.

Während die wäßrige Chitosanlösung bei einer Temperatur von 25°C gerührt wurde, wurde eine 1 Gew.-%-wäßrige Lösung von k-Carrageen, die nebenbei hergestellt worden war, unter Druck in die erstere Lösung durch eine Injektionsspritzennadel mit einem inneren Durchmesser von 0,4 mm tropfen gelassen. In zwei bis drei Minuten nach dem Kontakt der beiden Lösungen nach der tropfenweisen Zugabe wurden kugelförmige Kapseln mit 2 bis 3 mm Durchmesser gebildet.

Die Wände der so erhaltenen Kapseln waren durchsichtig (transparent) und ihre Wanddicken wurden zu 10 bis 20 µm durch ein optisches Mikroskop gemessen. Selbst wenn diese Kapseln über eine lange Zeitdauer in Wasser liegen gelassen wurden, zeigte die Kernflüssigkeit, die in den Kapseln eingeschlossen war, stabile Fließfähigkeit, und es wurden keine Veränderungen an ihnen beobachtet.

Beispiel 2

Unter Nacharbeitung des Verfahrens von Beispiel 1 wurden kugelförmige Kapseln von etwa 4 mm Durchmesser gebildet, indem bei einer Temperatur von 35°C eine 0,8 Gew.-%-wäßrige Lösung von Carboxymethylzellulose, die extra hergestellt worden war, zu einer wäßrigen Chitosanlösung, die auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt worden war, tropfen gelassen wurde.

Die Wände der so erhaltenen Kapseln waren durchsichtig (transparent), und ihre Wanddicken wurden auf 2 bis 3 µm durch ein Rastermikroskop (Scanning-Elektronenmikroskop) gemessen. Zusätzlich wurde auch festgestellt, daß die Festigkeit der Wände per se beträchtlich hoch war. Die in den Kapseln eingeschlossenen Kernteilchen behielten stabile Fließfähigkeit selbst dann bei, wenn die Kapseln für eine lange Zeitdauer in Wasser liegengelassen wurden.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von Kapseln, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige Lösung, die ein polyanionisches Polysaccharid oder sein Salz oder eine Mischung von zwei oder mehr polyanionischer Polysaccharide und/oder ihrer Salze enthält, mit einer Lösung eines löslichen Chitinderivats unter biologisch milden Bedingungen in Kontakt gebracht wird, um gelartige Wände auszubilden, wodurch Kapseln gebildet werden, die die wäßrige Lösung als Kernteil innerhalb der gelartigen Wände eingeschlossen enthalten.