DE3715208A1 - 7-oxabicycloheptan-substituierte amido-carbamoyl-prostaglandin-analoge - Google Patents
7-oxabicycloheptan-substituierte amido-carbamoyl-prostaglandin-analogeInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind neue 7-Oxabicycloheptan-substituierte
Amido-Carbamoyl-Prostaglandin-Analoge, die wertvolle
Arzneistoffe mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem
darstellen und sich beispielsweise zur Behandlung
von thrombotischen Erkrankungen eignen. Die neuen Verbindungen
haben die allgemeine Formel I
und umfassen alle Stereoisomeren davon, in der m einen Wert
von 0 bis 4 hat, A eine der Gruppen -CH=CH- oder -CH2-CH2-
bedeutet, n einen Wert von 1 bis 5 hat, R1 eine der Gruppen
-CO2H, -CO2alkyl, -CO2alkalimetall, -CO2polyhydroxyaminsalz,
bedeutet,
in der R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome,
Niederalkylreste, Hydroxylgruppen, Niederalkoxy-
oder Arylreste darstellen, wobei mindestens einer der Reste
R4 oder R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoffatom oder
Niederalkoxyrest hat, p einen Wert von 1 bis 4 hat, X ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, q einen Wert von 1
bis 6 hat, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest
bedeutet und R3 einen Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Aryl-,
Arylalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest darstellt.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind daher die Verbindungen
der allgemeinen Formel IA und IB:
und
Die Begriffe "Niederalkylrest" oder "Alkylrest" betreffen
für sich allein oder als Teil einer größeren Gruppe
Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
1 bis 7 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette. Sie bedeuten
unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, wie die
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-,
Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-,
Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-
oder Dodecylgruppe, die verschiedenen verzweigtkettigen
Isomeren davon, sowie derartige Gruppen mit Halogensubstituenten,
wie Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatomen oder Trifluormethylgruppen,
oder mit Alkoxy-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenaryl-,
Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Amino-,
Amido-, Alkylamino-, Arylamino-, Alkanoylamino-, Arylcarbonylamino-,
Thioamido-, Nitro-, Cyano-, Thiol-, Arylthio-
oder Alkylthiosubstituenten.
Der Begriff "Cycloalkylrest" bedeutet für sich allein oder
als Teil einer größeren Gruppen gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste
mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Hierzu gehören die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,
Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl-
und Cyclododecylgruppe. Diese Gruppen können durch
ein oder zwei Halogenatome, ein oder zwei Niederalkylreste,
ein oder zwei Niederalkoxyreste, ein oder zwei Hydroxylgruppen,
ein oder zwei Alkylaminoreste, ein oder zwei Alkanoylaminoreste,
ein oder zwei Arylcarbonylaminoreste, ein oder
zwei Aminogruppen, ein oder zwei Nitrogruppen, ein oder zwei
Cyanogruppen, ein oder zwei Thiolgruppen und/oder ein oder
zwei Alkylthiogruppen substituiert sein.
Die Begriffe "Arylrest" oder "Ar" beziehen sich auf monocyclische
oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis
10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie die Phenyl- oder
Naphthylgruppe, sowie substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppen,
bei denen der oder die Substituenten an der Phenyl-
oder Naphthylgruppe ein oder zwei Niederalkylreste, Halogenatome
(Chlor-, Brom- oder Fluoratome), ein oder zwei Niederalkoxyreste,
ein oder zwei Hydroxylgruppen, ein oder zwei
Aminogruppen, ein oder zwei Alkylaminogruppen, ein oder zwei
Arylaminogruppen, ein oder zwei Alkanoylaminogruppen, ein
oder zwei Arylcarbonylaminogruppen, ein oder zwei Amidogruppen,
ein oder zwei Nitrogruppen, ein oder zwei Cyanogruppen,
ein oder zwei Thioamidogruppen, ein oder zwei Thiolgruppen,
ein oder zwei Arylthiogruppen und/oder ein oder zwei Alkylthiogruppen
darstellen.
Die Begriffe "Aralkylreste", "Arylalkylrest" oder "Arylniederalkylrest"
bedeuten für sich allein oder als Teil einer
anderen Gruppe die vorstehend erläuterten Niederalkylreste
mit einem Arylsubstituenten, wie die Benzylgruppe.
Die Begriffe "Niederalkoxyrest", "Alkoxyrest" oder "Aralkoxyrest"
bedeuten für sich allein oder als Teil einer anderen
Gruppe einen der vorstehend erläuterten Niederalkyl-, Alkyl-
oder Aralkylreste gebunden an ein Sauerstoffatom.
Der Begriff "Alkanoylrest" bedeutet einen an eine Carbonylgruppe
gebundenen Niederalkylrest.
Der Begriff "Niederalkenylrest" bedeutet für sich allein oder
als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte
Reste mit 2 bis 12, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
in der normalen Kette, die eine Doppelbindung in der normalen
Kette aufweisen, wie die 2-Propenyl-, 3-Butenyl-,
2-Butenyl-, 4-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-,
2-Heptenyl-, 3-Heptenyl-, 4-Heptenyl-, 3-Octenyl-, 3-Nonenyl-,
4-Decenyl-, 3-Undecenyl- oder 4-Dodecenylgruppe. Sie können
mit einem der Substituenten substituiert sein, die bei der
Definition des Begriffes "Alkylrest" erwähnt sind.
Die Begriffe -(CH2) m -, -(CH2) n -, (CH2) p - und (CH2) q - bezeichnen
unverzweigte oder verzweigte Reste mit 0 bis 4 Kohlenstoffatomen
in der normalen Kette im Fall von -(CH2) m -, mit 1
bis 5 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette im Fall von
-(CH2) n -, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette
im Fall von -(CH2) p - und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in
der normalen Kette im Falle von -(CH2) q -. Diese Gruppen können
mindestens einen Niederalkylrest und/oder ein Halogenatom
als Substituenten aufweisen. Beispiele für die Reste -(CH2) m -,
-(CH2) n -, -(CH2) p - und -(CH2) q - sind:
Der Begriff "Amidrest" bezeichnet den Rest
wobei R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoffatome,
Niederalkyl- oder Arylreste bedeuten.
Der Begriff "Polyhydroxyaminsalz" bezieht sich auf das Glucaminsalz
oder auf Tris(hydroxymethyl)-aminomethan.
Die Begriffe "Halogenatom" oder "Halo" bezeichnen Chlor-,
Brom-, Fluor- oder Jodatome und Trifluormethylgruppen, wobei
das Chlor- oder Fluoratom bevorzugt ist.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel
I, in denen m den Wert 1 hat, A die Gruppe -CH=CH- bedeutet,
n den Wert 3 oder 4 hat, R1 die Gruppe -CO2H darstellt,
p den Wert 1 hat, X ein Sauerstoffatom darstellt,
q den Wert 1 hat, R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R3
einen Hydroxyarylrest, wie Hydroxyphenyl, oder einen Niederalkylrest,
wie die Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können, wie nachstehend
beschrieben, hergestellt werden.
Gemäß der Reaktionsfolge "A" können Verbindungen der Erfindung
der allgemeinen Formel I, in der p den Wert 1 hat, m den
Wert 1 hat, R1 die Gruppe CO2alkyl oder CO2H bedeutet, das
heißt Verbindungen der Formel IC′
durch Chloroformylierung des die Hydroxymethylgruppe enthaltenden
Niederalkylesters hergestellt werden, das heißt aus einer
Verbindung II oder IIA (die gemäß US-PS 41 43 054 erhalten
wird) oder die Thiolverbindung IIB, die gemäß dem Reaktionsschema
A.2 erhalten wird, durch Umsetzung von II, IIA oder IIB
mit Phosgen in Gegenwart von Methylenchlorid. Dabei wird das
entsprechende Säurechlorid V erhalten, das einer Carbamoylierungsreaktion
durch Behandlung der Verbindung V mit einem Aminsalz
A unterworfen wird
in der Z einen Säurerest bedeutet, wie einen Trifluoressigsäure-,
Salzsäure- oder Methansulfonsäurerest, in Gegenwart
von Pyridin. Dabei wird der Ester IC gebildet. Der Ester
IC kann dann zur entsprechenden Säure ID hydrolysiert werden.
Die mit "B" bezeichnete Reaktionsfolge wird zur Herstellung
der Verbindungen der Erfindung angewandt, in denen p einen Wert
von 2 bis 5 hat, m den Wert 1 hat, X ein Sauerstoffatom darstellt
und R die Gruppe -CO2alkyl bedeutet, das heißt der Verbindung
der Formel IE
(in der p einen Wert von 2 bis 5 hat und X ein Sauerstoffatom
bedeutet).
Die Verbindungen II oder IIA werden zur Herstellung des Aldehyds
III, in dem A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, oder IIIA, in
dem A die Gruppe -(CH2)2- bedeutet, verwendet. Zur Herstellung
des Aldehyds III, in dem A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, wird
die Verbindung II einer Collins-Oxidation unterzogen, beispielsweise
durch Umsetzung von II mit Chromtrioxid in
Pyridin. Zur Herstellung des Aldehyds IIIA, in dem A die Gruppe
-(CH2)2- bedeutet, wird Verbindung II reduziert, beispielsweise
mit Wasserstoff über einem Palladium-auf-Kohlenstoffkatalysator.
Es wird die Hydroxymethylverbindung IIA, in der
A die Gruppe -(CH2)2- bedeutet, erhalten, und die Verbindung
IIA wird dann durch eine Collins-Oxidation in den Aldehyd
IIIA umgewandelt, in dem A die Gruppe -(CH2)2- bedeutet. Der
Aldehyd III oder IIIA wird dann durch eine Homologisierungssequenz,
beispielsweise als Wittig-Reaktion (p-1)mal mit
(C6H5)3P=CHOMe und anschließender Hydrolyse in den Aldehyd VII
umgewandelt, in dem p einen Wert von 2 bis 5 hat. Aus dem Aldehyd
VII, in dem p einen Wert von 2 bis 5 hat, werden dann
die Verbindungen IE der Erfindung hergestellt, in denen p einen
Wert von 2 bis 5 hat, durch Reduktion des Aldehyds VII. Hierzu
wird der Aldehyd mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid,
zu einem Alkohol der Formel VIII umgesetzt.
Der Alkohol VIII kann dann zur Verbindung IE umgesetzt werden
unter Verwendung der Chloroformylierungs- und Carbamoylierungsfolge,
wie sie vorstehend in der Reaktionsfolge "A"
beschrieben wurde. Wie in der Reaktionsfolge "B′" dargestellt,
können die Verbindungen der Erfindung IE′, in denen p einen
Wert von 2 bis 5 hat und X ein Schwefelatom bedeutet, durch
Umwandlung des Alkohols VIII zum entsprechenden Thiol VIIIA
und anschließender Chloroformylierung und Carbamoylierung
des Thiols VIIIA erhalten werden.
Die Verbindungen der Erfindung IF, in denen m den Wert 2 hat,
A die Gruppe -CH=CH- darstellt, X ein Sauerstoffatom bedeutet
und p den Wert 1 hat, können gemäß der Reaktionsfolge "C"
hergestellt werden. Dazu wird die Ausgangsverbindung XIII
einer Wittig-Reaktion unterworfen, die als Wittig (1) bezeichnet
ist. Die Verbindung XIII wird dabei mit einem Alkoxymethyltriphenylphosphoniumhalogenid,
wie (Methoxymethyl)
triphenylphosphoniumchlorid, umgesetzt, beispielsweise gemäß
Beispiel 4 der US-PS 41 43 054. Es wird die Verbindung B erhalten.
Das Verfahren Wittig (1) wird mit der Verbindung B
wiederholt, wobei der Aldehyd XIV erhalten wird. Der Aldehyd
XIV wird dann einem Wittig-Verfahren (2) unterzogen, wobei
die Verbindung XIV mit einem Carboxyalkyltriphenylphosphoniumhalogenid,
wie Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid, zur
Hydroxymethylverbindung (XV) umgesetzt. Die Verbindung XV wird
verestert, beispielsweise durch Umsetzung mit Diazomethan,
wobei der Ester XVI erhalten wird, der anstelle der Verbindung
II (oder der reduzierte Ester XVIA anstelle von Verbindung IIA)
in der Reaktionsfolge "A" zur Herstellung der Verbindung IF
der Erfindung eingesetzt wird.
Gemäß Reaktionsfolge "D" können die Verbindungen der Erfindung
IG, in denen m den Wert 2 hat, p den Wert 1 hat und X ein
Schwefelatom bedeutet, durch Umwandlung des Esters XVI oder
XVIA zum entsprechenden Thiol XVIB hergestellt werden, welches
dann zur Herstellung des Esters IG einer Chloroformylierungs-
und Carbamoylierungsreaktion unterworfen wird.
Gemäß der Reaktionsfolge "E" können die Verbindungen der Erfindung,
in denen m den Wert 3 oder 4 hat, A die Gruppe
-CH=CH- bedeutet, p den Wert 1 hat und X ein Sauerstoffatom
bedeutet, aus dem Aldehyd XIV hergestellt werden, der, wenn
m den Wert 3 hat, einmal, und wenn m den Wert 4 hat, ein zweites
Mal dem Wittig-Verfahren (1) unterzogen wird. Es wird
der Aldehyd XVII erhalten, mit dem dann das Wittig-Verfahren
(2) durchgeführt wird. Es wird die Säure XVIII erhalten, die
zum Ester XIX umgewandelt wird, welcher dann anstelle der
Verbindung II (oder der reduzierte Ester XIXA anstelle der
Verbindung IIA) in der Reaktionsfolge "A" eingesetzt wird,
wobei die Verbindungen IH der Erfindung erhalten werden.
Gemäß der Reaktionsfolge "F" können die Verbindungen der Erfindung,
in denen m den Wert 3 oder 4 hat, p den Wert 1 hat
und X ein Schwefelatom bedeutet, durch Umwandlung der Hydroxymethylverbindung
XIX oder XIXA zur entsprechenden Thiolverbindung
XVIC hergestellt werden, welche dann anstelle der Verbindung
II oder IIA in der Reaktionsfolge "A" eingesetzt
wird zur Herstellung der Verbindungen IJ der Erfindung.
Die Verbindungen der Erfindung, in denen m den Wert 2, 3 oder
4 und p den Wert 2, 3 oder 4 hat, können somit durch Einsatz
der Hydroxymethylverbindungen XVI, XVIA, XVIB, XIX, XIXA oder
XVIC anstelle der Hydroxymethylverbindung II oder IIA in den
Reaktionsfolgen "A" und "B" erhalten werden.
Gemäß der Reaktionsfolge "G" können Verbindungen der Erfindung,
in denen m den Wert 0 hat, A die Gruppen -CH=CH-
oder -(CH2)2- bedeutet und p den Wert 1 hat, das heißt Verbindungen
IK, aus einer Verbindung XIII, die gemäß Beispiel 3 der
US-PS 41 43 054 erhalten wird, hergestellt werden. Diese wird
dazu beispielsweise gemäß Beispiel 6(c) der US-PS 41 43 054
durch Umsetzung der Verbindung XIII mit einem Carboxyalkyltriphenylphosphoniumhalogenid,
wie Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid,
einer Wittig-Reaktion zur Herstellung der
Hydroxymethylverbindung XVID unterworfen. Die Verbindung
XVID oder ihre reduzierte Form XVIE kann dann zur Herstellung
des Esters IK verwendet werden, der seinerseits zur entsprechenden
Säure hydrolysiert werden kann.
Gemäß der Reaktionsfolge "H", nach der die Verbindungen der
Erfindung hergestellt werden sollen, in denen m den Wert 0
hat, p den Wert 1 hat und X ein Schwefelatom bedeutet, wird
die Hydroxymethylverbindung XVID oder XVIE zum Thiol XVIF umgewandelt,
welches dann zur Herstellung des Esters IL eingesetzt
wird, welcher seinerseits zur entsprechenden Säure hydrolysiert
werden kann.
Gemäß der Reaktionsfolge "J", können Amide der Verbindung
mit der allgemeinen Strukturformel IM
in der R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoffatome,
Alkyl- oder Arylreste bedeuten, durch Behandlung
des Esters IC bis IH, IJ, IK oder IL mit einem Amin der
Strukturformel E
HNR4R5 (E)
hergestellt werden.
Gemäß der Reaktionsfolge "K" können Verbindungen der Erfindung,
in denen R1 ein Tetrazol bedeutet und A die Gruppe
-CH=CH- oder -(CH2)2- darstellt, durch Umsetzung des Alkohols
XVII′
in der m einen Wert von 1 bis 4 hat, (hergestellt gemäß
US-PS 41 43 054) mit einem Wittig-Reagens der
Formel G
in Gegenwart einer Base, wie Kalium-t-butoxid oder Natriumhydrid-
dimethylsulfoxid, hergestellt werden. Dabei werden die
Verbindungen XVII′ und G in einem Molverhältnis von etwa
1 : 1 bis etwa 0,2 : 1 zur Hydroxymethylverbindung
IIC umgesetzt.
Diese oder ihre reduzierte Form IID kann wiederum in den Reaktionsfolgen
"A" und "B" anstelle der Verbindungen II oder IIA
zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung IN, in denen A
die Gruppe -CH=CH- oder -(CH2)2- bedeutet, eingesetzt werden.
Gemäß der Reaktionsfolge "L" können Verbindungen der Erfindung,
in denen R1 Tetrazol bedeutet und X ein Schwefelatom darstellt,
durch Umwandlung der Verbindung IIC oder IID zum entsprechenden
Thiol IIE hergestellt werden, wobei Verfahren gemäß
der Reaktionsfolge A(2) verwendet werden und anschließend
kann das Thiol IIE zur Verbindung IO umgewandelt werden unter
Verwendung der vorstehend in Sequenz A beschriebenen Verfahren.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen
IN oder IO, in denen A die Gruppe -(CH2)2- bedeutet, durch
Reduktion der Verbindungen IN oder IO, in denen A die Gruppe
-CH=CH- bedeutet, durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart
von Palladium-auf-Aktivkohle erhalten werden.
Gemäß der Reaktionsfolge "M" wird zur Herstellung der Verbindungen
der Formel I, in denen R1 den Rest
bedeutet,
in dem R5′ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt,
eine Lösung der Säure IP in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), mit Carbonyldiimidazol
(CDI) behandelt und das Gemisch bei Raumtemperatur
unter Stickstoff gerührt. Der erhaltene aktive Ester
wird tropfenweise in eine kalte Lösung des Aminhydrochlorids
H
in der R5′ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest
bedeutet (es wird ein Molverhältnis von aktivem Ester zu H
im Bereich von etwa 0,3 : 1 bis etwa 1 : 1 und vorzugsweise
von etwa 0,5 : 1 verwendet) und Triäthylamin in Tetrahydrofuran
gegeben. Es wird das Hydroxamat IQ erhalten.
Gemäß der Reaktionsfolge "N" können die Ester IA bis IL in
die freie Säure umgewandelt werden, d. h. IP
durch Umsetzung der Ester mit einer Base wie Lithiumhydroxid,
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Dabei wird das entsprechende
Alkalimetallsalz erhalten. Anschließend folgt eine
Neutralisation mit einer Säure, wie verdünnter Salzsäure oder
Oxalsäure, wobei die sauren Verbindungen IP der Erfindung
erhalten werden.
Das Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz einer der Säuren der
allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung wird durch
Umsetzung einer Lösung einer solchen Säure in einem inerten
Lösungsmittel, wie Methanol, mit Tris(hydroxymethyl)aminomethan
erhalten. Anschließend wird das Lösungsmittel durch
Verdampfen entfernt. Es verbleibt das gewünschte Salz.
Die Verbindungen der Erfindung weisen vier Asymmetriezentren
auf, die in der Formel I durch Sternchen bezeichnet sind.
Alle vorstehenden Formeln, die keine Sternchen enthalten,
stellen ebenfalls alle möglichen Stereoisomeren der Verbindungen
dar. Alle verschiedenen stereoisomeren Formen gehören
zum Gegenstand der Erfindung.
Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der
Erfindung, nämlich die cis-exo-, cis-endo- und alle trans-
Formen und stereoisomeren Paare können nach den Ausführungsbeispielen
hergestellt werden, wobei Ausgangsverbindungen
eingesetzt und Verfahren angewendet werden, die in der
US-PS 41 43 054 beschrieben sind. Beispiele für derartige
Stereoisomere sind:
Der Kern der Verbindungen der Erfindung wurde aus Zweckmäßigkeitsgründen
in folgender Form gezeichnet:
Er könnte auch in folgender Form gezeichnet werden:
Die Verbindungen der Erfindung sind Arzneistoffe mit Wirkung
auf das Herz- und Kreislaufsystem und eignen sich als
Thrombozyten-Aggregationshemmer, beispielsweise zur Inhibierung
der durch Arachidonsäure induzierten Thrombozyten-
Aggregation. Sie können deshalb zur Behandlung von thrombotischen
Erkrankungen, wie Coronar- und Cerebralthrombosen, und
zur Inhibierung von Bronchialverengung eingesetzt werden.
Außerdem sind sie selektive Thromboxan-A2-Rezeptor-Antagonisten
und Synthetaseinhibitoren. Somit haben sie eine gefäßerweiternde
Wirkung, beispielsweise zur Behandlung von
ischemischen Erkrankungen des Herzmuskels, wie Angina
pectoris.
Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit
einem cyclischen AMP-Phosphodiesterase (PDE)-Inhibitor, wie
Theophyllin oder Papaverin, bei der Herstellung und Lagerung
von Thrombozyten-Konzentraten verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral
an verschiedene Säugerspezies, wie Menschen, Katzen oder
Hunde, verabreicht werden. Wirksame Mengen liegen im Dosierungsbereich
von etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa
1 bis 50 mg/kg und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg bei Gabe
in einer einzelnen oder in zwei bis vier täglichen Teildosen.
Die Wirkstoffe können in Zusammensetzungen, wie Tabletten,
Kapseln, Lösungen oder Suspensionen mit einem Gehalt von etwa
5 bis etwa 500 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung
oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I verwendet
werden. Sie können in üblicher Weise mit physiologisch verträglichen
Trägern, Hilfsstoffen, Bindemitteln, Konservierungsstoffen,
Stabilisatoren und/oder Geschmacksstoffen verbunden
werden.
Aus der vorliegenden Erläuterung ergibt sich, daß bestimmte
Verbindungen der Erfindung auch als Zwischenprodukte zur Herstellung
anderer Verbindungen dienen können.
Die Verbindungen der Erfindung können auch topisch zur Behandlung
von peripheren Kreislauferkrankungen eingesetzt und
dazu als Cremes oder Salben formuliert werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
und
Eine Lösung von 268 mg (1 mMol) [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-(Hydroxymethyl)-
7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-
methylester (hergestellt gemäß US-PS 45 00 723 und 41 43 054)
in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei 0°C unter einer Argonatmosphäre
tropfenweise mit 6 ml einer 12,5prozentigen Lösung
von Phosgen in Benzol versetzt. Nach 2stündigem Rühren
bei 25°C wird der Überschuß an Phosgen durch einen Argonstrom
ausgetrieben, wobei eine Lösung der Titelverbindung A in
Methylenchlorid zurückbleibt. Diese Lösung wird bei 25°C mit 700 ml
eines Trifluoressigsäuresalzes von 2-Oxo-2-(4-acetoxyanilinyl)-
äthylamin (2 mMol, 2 Äquivalente) und 1 ml Pyridin versetzt.
Es wird noch 1 Stunde bei 25°C weiter gerührt und das
Reaktionsgemisch dann mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung
wird mit 10 ml 1 N HCl und 10 ml Wasser gewaschen, dann über
Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird
mit Äther digeriert. Es werden 230 mg der Titelverbindung B
als weißer Feststoff erhalten.
Eine Lösung von 220 mg (0,43 mMol) des Esters aus Teil B in
8 ml THF wird bei 25°C mit 2 ml einer 6 N HCl-Lösung versetzt.
Nach 28 stündigem Rühren bei 25°C wird das Reaktionsgemisch
mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt. Die Schichten werden getrennt
und die wäßrige Schicht mit zwei 10 ml-Portionen Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über
Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Es verbleiben
210 mg eines weißen Schaums. Dieser wird an einer Silicagelsäule
gereinigt. Die Elution mit 5 bis 10% MeOH/CH2Cl2 ergibt
112 mg der Titelverbindung als weißer Schaum.
TLC: Silicagel, 10% MeOH/CH2Cl2; Rf = 0,31.
[a] D = +7,3, C = 1,5 mg/ml MeOH.
TLC: Silicagel, 10% MeOH/CH2Cl2; Rf = 0,31.
[a] D = +7,3, C = 1,5 mg/ml MeOH.
Analyse für C23H30N2O7 · 0,3 H2O:
ber.: 61,13 H 6,83 N 6,20
gef.: 61,19 H 6,87 N 6,07
Eine Lösung von etwa 1 mMol [1β,2α(5Z)3α,4β]-7-[3-(Chloroformyloxymethyl)-
-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester
(hergestellt gemäß Beispiel 1, Teil A) in 10 ml
Methylenchlorid wird mit 94 mg eines Trifluoressigsäuresalzes
von 2-Oxo-(n-butylamino)-äthylamin (2 mMol, 2 Äquivalente)
und 1 ml Pyridin versetzt. Es wird noch 1 Stunde bei 25°C
weiter gerührt, und das Reaktionsgemisch dann mit 30 ml Methylenchlorid
verdünnt. Die Lösung wird mit 10 ml 1 N HCL und
10 ml Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet
und konzentriert. Es werden 330 mg eines rohen Öls erhalten.
Das Öl wird an einer Silicagelsäule gereinigt. Die Elution mit
50% Essigsäureäthylester/Hexan ergibt 95 mg [1β,2α(5Z),3α,
4β]-7-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2-oxoäthyl]-amino]-carbonyl]-
oxy]-methyl]-7-oxobicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester
als klares Öl.
Eine Lösung von 95 mg (0,22 Mol) des Esters aus Teil A in
4 ml Tetrahydrofuran wird bei 25°C mit 1 ml einer 6 N HCl-
Lösung versetzt. Nach 20 stündigem Rühren bei 25°C wird das
Reaktionsgemisch mit 10 ml Methylenchlorid verdünnt. Die
Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Es werden 75 mg
des Rohprodukts erhalten. Die Reinigung erfolgt an einer
Silicagelsäule. Die Elution mit 3% Methanol/Methylenchlorid
ergibt 28 mg der Titelverbindung als Öl.
TLC: Silicagel, 10% Methanol/Methylenchlorid, Rf = 0,37.
[α] D = +2,2°, C = 2,7 mg/ml Methanol.
TLC: Silicagel, 10% Methanol/Methylenchlorid, Rf = 0,37.
[α] D = +2,2°, C = 2,7 mg/ml Methanol.
Analyse für C21H34N2O6 · 0,55 H2O:
ber.:C 60,00 H 8,42 N 6,66
gef.:C 60,00 H 8,31 N 6,29
Eine auf einem Magnetrührer gerührte Lösung von 3 g
(11,2 mMol) [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo
[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester (hergestellt
gemäß US-PS 41 43 054) in 30 ml Pyridin wird bei
0°C tropfenweise mit 4,256 g (22,4 mMol) Tosylchlorid in
30 ml Methylenchlorid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
auf Reaumtemperatur erwärmt und über Nacht
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen
und 30 Minuten gerührt. Die Produkte werden mit 3 ×
80 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die kombinierten
Essigsäureäthylester-Schichten werden mit 3 × 40 ml 3 N
HCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach
dem Abfiltrieren und Abdampfen des Lösungsmittels wird ein
weißer Feststoff erhalten, der aus Isopropyläther umkristallisiert
wird. Es werden 4,23 g der entsprechenden Tosylat-
Titelverbindung in Form von Kristallnadeln in einer Ausbeute
von 89% erhalten, F. 68-70°C.
Eine Lösung von 1,18 g (3 mMol) des Tosylats aus Beispiel 3
Teil A in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter
Rühren mit 1,14 g (10 mMol) Kaliumthioacetat versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß einige Stunden erwärmt,
anschließend abgekühlt, mit Essigsäureäthylester
verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht
wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.
Der rohe Rückstand wird an einer Silicagelsäule
chromatographiert und mit 5 bis 20% Essigsäureäthylester
in Hexan eluiert. Es wird die Thioacetat-Titelverbindung
erhalten.
Eine Lösung von 620 mg (2mMol) des Thioacetats von Teil A
(2) in 10 ml Methanol wird unter Rühren bei 0 bis 5°C mit
700 mg (5 mMol) gepulvertem Kaliumcarbonat versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird einige Stunden bei 0 bis 5°C gerührt
und anschließend mit Essigsäureäthylester verdünnt
und mit Wasser gewaschen. Der organische Extrakt wird abgetrennt
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck erhält man die Thiol-Titelverbindung.
und
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A und B werden
unter Verwendung des gemäß Beispiel 3, Teil A erhaltenen
Esters anstelle von [1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[3-(hydroxymethyl)-
7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5-heptensäuremethylester die
Titelverbindungen erhalten.
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C wird unter Verwendung
des vorstehend in Teil C erhaltenen Esters anstelle
des Esters von Beispiel 1, Teil B die Titelverbindung erhalten.
Eine auf einem Magnetrührer gerührte Lösung von 300 mg des
in Beispiel 2 erhaltenen Esters in 14 ml Tetrahydrofuran
wird bei Raumtemperatur mit 2 ml 40 prozentigem Methylamin in
Wasser versetzt. Es wird über Nacht (17 Stunden) bei Raumtemperatur
weiter gerührt. Das Reaktionsprodukt wird unter vermindertem
Druck konzentriert, wobei ein Rohprodukt erhalten
wird, das an einer Silicagelsäule gereinigt wird. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
800 mg (3,0 mMol) des [1β,2α(Z),3α,4β]-7-[3-(Hydroxymethyl)-
7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylesters
(hergestellt gemäß US-PS 41 43 054) in 120 ml Essigsäureäthylester
wird in einer Argonatmosphäre mit 160 mg 5%
Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Die Argonatmosphäre wird
durch einen leichten Überdruck an Wasserstoff ersetzt und
das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei 25°C gerührt. Nach dem
Filtrieren durch ein Kieselgurbett wird die Lösung eingedampft.
Es werden 730 mg (90%) der Titelverbindung A erhalten.
Gemäß den Verfahren von Beispiel 1, Teil A und Beispiel 2,
wird unter Verwendung des vorstehend in Teil A erhaltenen
Alkoholesters anstelle des Alkoholesters von Beispiel 1
Teil 1 die Titelverbindung erhalten.
In einem 100 ml fassenden, trockenen Dreihalsrundkolben mit
einem Rührstab werden 12,9 g (37,7 mMol) trockenes Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid
((C6H5)3P⁺-CH2OCH3CL-) und
235 ml destilliertes Toluol (aufbewahrt über Molekularsieb)
vorgelegt. Die erhaltene Suspension wird in einem Eisbad in
einer Argonatmosphäre gerührt, bis sie abgekühlt ist, und dann
tropfenweise mit einer 1,55 molaren Lösung von 18,3 ml
(28,3 mMol) Kalium-tert.-amylat in Toluol versetzt. Es bildet
sich eine hellrote Lösung, die weitere 35 Minuten bei 0°C gerührt
wird. Anschließend wird die Lösung mittels eines Tropftrichters
in einem Zeitraum von 35 Minuten im Eisbad mit
einer Lösung von 4,97 g (18,8 mMol) [1S-[1β,2α(5Z),3α,4β]]-7-
[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäuremethylester
in 60 ml Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
dann durch Zugabe von 2,3 g (39 mMol) Essigsäure in 5 ml
Äther abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch verfärbt sich sofort
blaßgelb und wird sofort in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung
gegossen und mit 4 × 200 ml Äther extrahiert. Die
vereinigten Ätherphasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem
gelben Öl in einem weißen kristallinen Feststoff (Phosphinoxid)
konzentriert. Der weiße Feststoff wird mit Essigsäureäthylester
digeriert und die Mutterlauge durch Chromatographie
an einer LPS-1-Kieselgelsäule gereinigt. Es werden folgende
Fraktionen erhalten:
- (A) [1S-[1β,2α(Z),3α,4β]]-7-[3-(2-oxo)-äthyl-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester,
- (B) [1S-[1β,2α(Z),3α,4β]]-7-[3-(2-methoxy)-äthenyl-7- oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester, und
- (C) [1S-[1β,2α(Z),3α,3β]]-7-[3-(2,2-dimethoxy)-äthyl-7- oxabicyclo [2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester
Die Verbindungen (B) und (C) werden mit Trifluoressigsäure
behandelt und dadurch in die Verbindung (A) umgewandelt.
1,4 g (5 mMol) des Aldehyds von Teil A in 50 ml Methanol
wird mit 0,19 g (5 mMol) Natriumborhydrid in einer Argonatmosphäre
bei 0°C behandelt. Nach 1 stündigem Rühren bei 0°C
wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 2 N HCL auf einen
pH-Wert von 2 abgeschreckt. Das Methanol wird unter vermindertem
Druck entfernt und das Reaktionsgemisch in Äther aufgenommen.
Die Ätherlösung wird mit gesättigter Kaliumhydrogencarbonatlösung
und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird der
Äther abgedampft. Es wird die Titelverbindung B erhalten.
Gemäß den Verfahren von Beispiel 1, Teil A und Beispiel 2,
wird unter Verwendung des vorstehend in Teil B erhaltenen
Alkohols anstelle des Alkohols von Beispiel 1, Teil A die
Titelverbindung erhalten.
Gemäß dem Verfahren der Beispiele 5 und 2 wird bei Verwendung
von (1β,2α,3α,4β)-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]
hept-2-yl]-heptansäuremethylester anstelle von [1β,2α(Z),3α,
4β)-7-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-
heptensäuremethylester die Titelverbindung erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 6, Teil A wird unter Verwendung
von [1β,2α(Z),3α,4β]-7-[3-(2-oxo)-äthyl-7-oxabicyclo
[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester anstelle von
[1β,2α(Z),3α,4β]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-
yl]-
5-heptensäure-methylester die Titelverbindung erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 6, Teil A wird unter Verwendung
des Aldehyds vom vorstehenden Teil A anstelle des
[1β,2α(Z),3α,4β]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-
yl]-
5-heptensäure-methylesters die Titelverbindung B erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 6, Teil B wird unter Verwendung
des in Teil B erhaltenen Aldehyds anstelle von [1β,2α(Z),
3α,4β]-7-[3-(2-Oxo)-äthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-
heptensäure-methylesters die Alkohol-Titelverbindung C
erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A und Beispiel 2
wird unter Verwendung des im vorstehenden Teil C erhaltenen
Alkohols anstelle des in Beispiel 1, Teil A verwendeten
Alkohols die Titelverbindung erhalten.
Eine Aufschlämmung von 1,09 kg (3,18 Mol) Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid
in Burdick und Jackson siebgetrocknetem
Tetrahydrofuran (3 Liter) wird auf 0°C abgekühlt und
tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 1910 ml (2,67 Mol)
1,4 M Kalium-tert.-amylat in Toluol versetzt. Die erhaltene
dunkelrote Lösung wird 1 Stunde bei 0°C gerührt.
Dann wird das Gemisch langsam innerhalb von 5 Minuten mit
festem Hemiacetal (XIII in der Reaktionsfolge C), hergestellt
gemäß Beispiel 3 der US-PS 41 43 054 (200 g, 1,28 Mol)
behandelt. Die Temperatur steigt nach und nach auf 23°C. Dann
wird das Gemisch bei Raumtemperatur 90 Minuten kräftig gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird hierauf auf 0°C abgekühlt
und dann langsam innerhalb von 10 Minuten mit 124 ml (2,2 Mol)
Acetaldehyd behandelt. Danach wird das Gemisch mit 2500 ml
Wasser verdünnt und mit 10 prozentiger Salzsäure auf den
pH-Wert 7 eingestellt. Das Gemisch wird dann mit 7 × 2 Liter
Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und die Filtrate unter
vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird
mit 4 Liter Isopropyläther behandelt und über Nacht gerührt.
Das Gemisch wird dann 90 Minuten auf -10°C abgekühlt
und filtriert. Die Feststoffe werden sorgfältig mit Isopropyläther
gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem
Druck zu 460 g öligem Rückstand eingeengt. Dieser ölige Rückstand
wird mit 4000 ml Wasser behandelt und 2 Stunden kräftig
gerührt. Dann wird die wäßrige Schicht abdekantiert und der
ölige Rückstand weiter zweimal mit je 1 Liter Wasser behandelt.
Nach dem dritten Waschen verfestigt sich der Rückstand
und wird abfiltriert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden
unter vermindertem Druck auf 3,5 Liter eingeengt. Das trübe
Gemisch wird hierauf durch ein Kieselgurbett filtriert. Das
Filtrat wird erneut auf ein Volumen von 2,3 Liter eingeengt.
Die trübe Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und langsam
mit 683 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Das Gemisch
wird dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird
die Lösung durch langsame Zugabe von 720 g festem Natriumbicarbonat
neutralisiert. Das Gemisch wird durch ein Kieselgurbett
filtriert und mit 4 × 2 Liter Hexan und dann mit
10 × 2 Liter Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten
Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste
Rückstand wird mit 1 Liter Hexan digeriert, filtriert und
unter vermindertem Druck zu 220 g (100%) der gewünschten
Verbindung (Hemiacetal B in der Reaktionsfolge C) getrocknet.
F. 104 bis 105°C [α] D = +27° c = 1 MeOH.
TLC: Kieselgel, Essigsäureäthylester, Rf = 0,3, Ce(SO4)2.
F. 104 bis 105°C [α] D = +27° c = 1 MeOH.
TLC: Kieselgel, Essigsäureäthylester, Rf = 0,3, Ce(SO4)2.
Das vorstehend beschriebene Wittig-Verfahren wird mit dem
Hemiacetal B anstelle des Hemiacetals XIII wiederholt. Es
wird die Aldehydtitelverbindung erhalten.
Durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von Natriummethylsulfinylmethid
(hergestellt durch Erhitzen von 600 mg
Natriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxid auf 75°C, bis die
Wasserstoffentwicklung aufhört) zu einer Lösung von 5,32 g
(12 mMol) 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 100 ml
Dimethylsulfoxid wird ein Wittig-Reagens in Dimethylsulfoxid
(getrocknet über Calciumhydrid) hergestellt. Nachdem die orange
Färbung erstmals mehr als 10 Sekunden bestehen bleibt,
wird eine äquivalente Menge Base zur Bildung des Ylids zugegeben.
Die tieforangefarbene Lösung wird dann mit einer Lösung
von 1,02 g (6 mMol) Aldehyd von Teil A in 20 ml Dimethylsulfoxid
versetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur
45 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe
von 24 mMol Essigsäure abgeschreckt und das Gemisch in
300 ml Kochsalzlösung gegossen und mit 3 × 200 ml Äther extrahiert.
Beim Konzentrieren dieser Extrakte erhält man ein
Öl, das mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt wird,
bis sich kristallines Triphenylphosphinoxid in dem Gemisch
bildet. Das Gemisch wird dann mit Benzol gewaschen und mit
10% Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Schicht wird mit Kochsalz
gesättigt und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen
über Natriumsulfat und Konzentrieren werden 2,43 g Rohprodukt
erhalten. Das Gemisch wird 24 Stunden mit 10% Natronlauge
gerührt und dann durch Ansäuern und Ätherextraktion
wieder isoliert. Schließlich wird das Produkt an 70 g Kieselgel
mit 50/50 Essigsäureäthylester-Hexan als Laufmittel gereinigt.
Es werden 1,1 g Säure erhalten, die dann mit Diazomethan
in Äther zur Titelverbindung umgesetzt werden.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A und Beispiel 2
wird unter Verwendung des Titelesters B anstelle des Esters
von Beispiel 1, Teil A die Titelverbindung erhalten.
5,5 g (11,8 mMol) Triphenyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)-butyl-
phosphoniumbromid in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C
mit 2,78 g (23,6 mMol) Kalium-tert.-butoxid versetzt. Dann
wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 25°C gerührt und
hierauf mit 2 g (11,8 mMol) (exo)-Octahydro-5,8-epoxy-1H-
benzopyran-3-ol, hergestellt gemäß US-PS 41 43 054, in 30 ml
Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden
gerührt und dann mit verdünnter Salzsäure abgeschreckt. Die
wäßrige Schicht wird mit 250 ml Essigsäureäthylester extrahiert.
Die vereinigten organischen Lösungen werden unter vermindertem
Druck eingedampft, mit 500 ml 5% Natriumbicarbonatlösung
verdünnt, mit 100 ml Äther gewaschen, mit verdünnter
Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert und mit 3 × 500 ml
Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen
Lösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und durch Kieselgel-Chromatographie mit 5% Methanol in
Methylenchlorid als Laufmittel gereinigt. Es werden 2 g der
Titelverbindung A erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A und Beispiel 2 wird
unter Verwendung der in Teil A erhaltenen Verbindung anstelle
der Hydroxymethylverbindung von Beispiel 1, Teil A,
die Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 0,82 mMol Säure von Beispiel 2 in 5,0 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran wird mit 0,82 mMol Carbonyldiimidazol
bei 0°C behandelt und 1 Stunde bei 0°C und dann 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. Eine eisgekühlte Lösung (0°C,
Eiswasser) von 139,8 mg (1,64 mMol, 2 Äquivalente) 98prozentigem
Methylhydroxylamin-hydrochlorid und 0,34 ml (2,46 mMol,
3 Äquivalente) Triäthylamin in 2 ml Tetrahydrofuran wird
tropfenweise mit dem Reaktionsgemisch versetzt. Das Gemisch
wird 30 Minuten bei 0° unter Stickstoff und anschließend über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 ml Wasser verdünnt
und zweimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Der organische
Extrakt wird mit 10 ml 1 N Salzsäure, 5 ml 5 prozentigem
Natriumhydrogencarbonat und 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur
Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an einer
Säule mit Kieselgel zur Titelverbindung gereinigt.
Eine Aufschlämmung von Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid
in Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad gekühlt und
tropfenweise mit 1,4 M Kalium-tert.-amylat in Toluol behandelt.
Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch
zum Aufwärmen auf Raumtemperatur stehengelassen und 6 Stunden
gerührt. Die gerührte Lösung wird dann mit einer Lösung von
Hemiacetal XIII (Reaktionsfolge G), hergestellt gemäß Beispiel
3 der US-PS 41 43 054, in Tetrahydrofuran tropfenweise
innerhalb von 30 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
dann über Nacht (15 Stunden) gerührt. Das Gemisch wird in
einem Eisbad gekühlt und mit Essigsäure abgeschreckt. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abdestilliert und
der erhaltene Rückstand in gesättigter Kochsalzlösung gelöst.
Diese wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten
werden dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert.
Die wäßrigen Extrakte werden auf einen pH-Wert von
etwa 3,5 durch Zugabe von wäßriger Salzsäurelösung angesäuert
und dann mit mehreren Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte werden unter vermindertem Druck
konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Die rohe
Säure wird mit einem Überschuß an Diazomethan in Äther bei
0°C verestert und dann durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Es wird der Titelester erhalten.
Nach den Verfahren von Beispiel 1, Teil A und Beispiel 2
wird unter Verwendung des Esters von Teil A anstelle der
Hydroxymethyl-Verbindung von Beispiel 1, Teil A die Titelverbindung
erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 9, Teil A wird unter Verwendung
von (1β,2α,3α,4β)-3-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo
[2.2.1]hept-2-yl]-propionaldehyd anstelle des Hemiacetals
XIII (vgl. Reaktionsfolge C) (1β,2α,3α,4β)-4-[3-(Hydroxymethyl)-
7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-butanal erhalten.
Durch Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 9, Teil A mit
(1β,2α,3α,4β)-4-[3-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]-
hept-
2-yl]-butanal wird der Titelaldehyd A erhalten.
Eine Lösung des Aldehyds A in Methanol wird unter Rühren
mit Carbomethoxymethylentriphenylphosphoran versetzt. Die
erhaltene Lösung wird unter Argon bei Raumtemperatur
24 Stunden gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt und das erhaltene viskose Öl mit
Äther digeriert. Das ausgefällte Triphenylphosphinoxid
wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft,
wobei ein Gemisch der E- und Z-Ester erhalten
wird. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie. Es wird
die reine Ester-Titelverbindung erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A und Beispiel 2
wird unter Verwendung des Esters von Teil B anstelle des
Esters von Beispiel 1, Teil A die Titelverbindung erhalten.
Nach den in der Beschreibung und in dem vorstehenden Beispiel
erläuterten Verfahren können die folgenden Verbindungen
hergestellt werden:
Claims (14)
1. 7-Oxabicycloheptan-substituierte Amido-Carbamoyl-Prostaglandin-
Analoge der allgemeinen Formel I
und alle Stereoisomeren davon, in der m einen Wert von
0 bis 4 hat, A eine der Gruppen -CH=CH- oder -CH2-CH2-
bedeutet, n einen Wert von 1 bis 5 hat, R1 eine der Gruppen
-CO2H, -CO2alkyl, -CO2alkalimetall, CO2polyhydroxyaminsalz,
bedeutet, in der R4 und R5 gleich oder verschieden
sind und Wasserstoffatome, Niederalkylreste,
Hydroxylgruppen, Niederalkoxy- oder Arylreste darstellen,
wobei mindestens einer der Reste R4 oder R5 eine andere
Bedeutung als Wasserstoffatom oder Niederalkoxyrest hat,
p einen Wert von 1 bis 4 hat, X ein Sauerstoffatom oder
ein Schwefelatom bedeutet, q einen Wert von 1 bis 6 hat,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet
und R3 einen Niederalkylrest, einen Niederalkenylrest
mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Aryl-, Arylalkyl-,
Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest darstellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R3 einen Alkyl-
oder Arylrest darstellt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in
der m den Wert 1 und n den Wert 1 bis 4 hat.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der p den Wert 1 hat.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der X ein Sauerstoffatom bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der R1 eine der Gruppen -CO2alkyl oder -CO2H bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der m den Wert 1 hat, n den Wert 2 bis 4 hat, A die
Gruppe -CH=CH- bedeutet, R1 eine der Gruppen -CO2alkyl
oder -CO2H darstellt, p den Wert 1 hat, R2 ein Wasserstoffatom
bedeutet, R3 einen Alkylrest, eine Phenylgruppe
oder eine substituierte Phenylgruppe bedeutet und X ein
Sauerstoffatom darstellt.
9. [1β,2α(5Z),3α(R),4β]-7-[3-[[[[[2-[(4-Hydroxyphenyl)-
amino]-
2-oxoäthyl]-amino]-carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo-
[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure oder Ester und einschließlich
aller Stereoisomeren.
10. [1β,2α(5Z),3α(R),4β]-7-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2-
oxoäthyl]-
amino]-carbonyl]-oxy]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-
yl]-5-heptensäure oder Ester davon und einschließlich aller
Stereoisomeren.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10 der allgemeinen Formel
I zur Verwendung als Arzneistoffe.
12. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10 der allgemeinen Formel
I zur Verwendung bei der Prophylaxe und Therapie von
Thrombozytenaggregation, insbesondere von durch Arachidonsäure
induzierter Thrombozytenaggregation, von Bronchialverengung,
insbesondere von Bronchialverengung im Zusammenhang
mit Asthma, sowie zur Behandlung von peripheren
Kreislauferkrankungen.
13. Arzneimittel, gekennzeichnet, durch einen Gehalt an einer
Verbindung nach Anspruch 1 bis 10 und pharmazeutisch verträgliche
Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.
14. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10 zur
Prophylaxe und Therapie von Thrombozytenaggregationen,
insbesondere von durch Arachidonsäure induzierter Thrombozytenaggregation,
von Bronchialverengung, insbesondere
im Zusammenhang mit Asthma, sowie zur Behandlung von
peripheren Kreislauferkrankungen.
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DE (1) | DE3715208A1 (de) |
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GB (1) | GB2190083B (de) |
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