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Herstellung substituierter Metallocene Man kann inaktive oder radioaktive
monosubstituierte Metallocene durch Reaktion von monosubstituierten Metallocenen
mit geeigneten inaktiven oder radioaktiven Metallsalzen, z.B. durch Erwärmen in
der Schmelze oder in Lösung, herstellen. Dieses Verfahren hat verschiedene Nachteile:
1. Oft macht die Beschaffung der monosubstituierten Ausgangsmetallocene Schwierigkeiten.
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2. Durch Neukombination der Cyclopentadien-Ringe während der Synthese
treten als Nebenprodukte in erheblichem Ausmaß sowohl unsubstituierte als auch disubstituierte
Metallocene auf.
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3. Außerdem ist bei der Synthese radioaktiver Metallocen-Derivate
das gewünschte radioaktive monosubstituierte Metallocen durch einen großen Überschuß
von inaktiven monosubstituierten Ausgangs-Metallocenen verunreinigt. Die Abtrennung
der radioaktiven Komponente wird dadurch häufig sehr erschwert.
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Daher sucht man nach anderen Synthesemöglichkeiten, die diese Mängel
ganz oder teilweise vermeiden.
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Es wurde gefunden, daß sowohl monosubstituierte als auch disubstituierte
Metallocene sich auf eine neue, einfache Weise herstellen lassen. Dazu läßt man
disubstituierte Metallocen-l,l'-Verbindungen mit einem weiteren, mit anderen Substituenten
disubstituiertem, Metallocen-l,l)-Derivat reagieren. An beiden Cyclopentadienyl-Ringen
dieser Metallocen-l,l'-Derivate können jeweils 2 identische Gruppen stehen oder
die Substituenten in
1 und l'-Stellung sind verschieden. In jedem
Falle erhält man durch Ligandenausta usch von den Ausgangsprodukten verschiedene
disubstituierte Metallocene, die im Ring 1 und im Ring 1' verschiedene Su bstituente
tragen wie nachstehendes Schema zeigt:
Mc = Metallocene; A, B, C, D = Substituenten.Auch ist B = A und D = C möglich.
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Wird eines der beiden disubstituierten Metallocen-Derivate ersetzt
durch unsubstituiertes Metallocen (z.B. Ferrocen), so erhält man monosubstituierte
Metallocene (Vergleiche Beispiele 1-4).
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Dieses letztere Verfahren stellt also einen Spezialfall des generellen
erfindungsgemäßen Prinzips dar und hat besondere praktische Bedeutung.
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Dieser Ligandenaustausch kann sowohl in Lösung bei einer Temperatur
von 40 - 1400 C als auch in der Schmelze vorgenommen werden. Viele organische Lösungsmittel
sind dazu geeignet z.B. Alkohole wie z.B.
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Äthanol oder organische Säuren wie z.B. Eisessig. Auch andere Lösungsmittel
sind verwendbar wie z.B. Nitromethan, Chloroform, Aceton oder Dimethylformanid.
Ein Zusatz von Metall salzen oder Metallpulver zum Reaktionsansatz ist oft vorteilhaft.
Für die optimale Ausbeute an substituierten Metallocenen ist es meist vorteilhaft,
das Mischungsverhältnis der beiden Ausgangs-Metallocene abwe-ichend vom Mol-Verhältnis
1 : 1 zu wählen, obwohl theoretisch das Verhältnis 1 : 1 zu höchsten Ausbeuten führen
müßte.
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Eine weitere Variante ist es, die erfindungsgemäße Synthese in Anwesenheit
von Metallsalzen, derjenigen Metalle durchzuführen, die als Zentralatome von Metallocen
in Frage kommen. Nimmt man radioaktive Metallsalze, so erhält man auf diese Weise
substituierte radioaktive Metallocene. Dabei kann das tietall des Metallsalzes und
der eingesetzt Metallocene identisch aber.
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auch verschieden vom Zentralatom der eingesetzten vetaiiocene sein.
Für die Synthese von Ruthenocen- oder Osmocen-Derivaten kann man besonders vorteilhaft
Ferrocen-Derivate mit Rutheniumsalzen bzw. Osmiumsalzen umsetzen.
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Sogar der Einsatz von 3 verschiedenen Metallen ist möglich und bei
Berücksichtigung der unterschiedlichen thermodynamischen Stabilität von Metallocenen
mit unterschiedlichem Zentralatom - auch vorteilhaft. in diesem Falle enthält also
das Metallsalz, dts unsubstituierte Metallocene und das disubstituierte Metallocen
jeweil ein anderes Metall. Eine öglichkeit aus der Vielzahl möglicher Kombinationen
ist im Beispiel 2 angegeben.
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Um z.B. bei radioaktiven Synthesen die Ausbeute an radioaktiven substituierten
Metallocenen zu erhöhen, ist es manchmal vorteilhaft, disubstituierte Metallocene
mit möglichst großvolumigen und sperrigen Substituenten einzusetzen. Derartige disubstituierte
Metallocene wird man so auswählen, daß die großvolumigen Substituenten wieder teilweise
nach der Synthese der monosubstituierten Metallocene abgespalten werden können.
Enthalten die Seitenketten der disubstituierten Metallocene -COOH-Gruppen, so führt
beispielsweise eine
Veresterung mit t-Butylakohol zu großvolumigen
Seitenketten, die nach der Synthese durch Esterhydrolyse abgespalten werden können.
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Aber auch andere Kombinationen sind möglich.
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Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Möglichkeit,
durch geeignete Mischungsverhältnisse an disubstituierten Metallo cenen und unsubstituiertem
Metallocen bzw. am zwei ten disubstituierten Metallocen, die Ausbeute am gewünschten
monosubstituiert bzw. l,l'-disubstituiertem Metallocen zu erhöhen im Vergleich zu
dem StandardveDfahren mit dem fertigsubstituierten Metallocen als Ausgangsprodukt.
Ein weiterer Vorteil liegt darin, daß das neu hergestellte Metallocen nicht durch
analog substituierte Ausgangs Metallocene verunreinigt ist. Bei der Synthese radioaktiver
Metal cene erhält m-an daher das gewünschte radioaktive Produkt fast träg frei.
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überraschenderweise sind die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
durch Erhitzen von l,l'-Dialkylferrocen, Ferrocenoyl-l,l'-di(glyi ester) und radioaktiven
Ru-Salzen erhaltenen radioaktiven Metalle glycin-Verbindungen, die an einem Cyclopentadienyl-Ring
eine Meth Ethyl- oder Propyl-Gruppe tragen, gute Radiopharmaka. Diese disubstituierten
Ruthenocen-Verbindungen lassen sich auch direkt (Umgehung der Esterhydrolyse) herstellen,
beispielsweise durch Reaktion von 1,1'-Dimethyl-ferrocen, Ferrocenoyl-l,l'-diglycin
unc radioaktivem RuC13.
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Beispielsweise ist das l-Methyl-ruthenocenoyl-1'-glycin, das mit radioaktivem
Ruthenium-Isotop wie z.B. 103Ru markiert ist, ein ausgezeichnetes Di agn ost i k
um zur Funktionsdiagnostik der Niere.
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Seine Herstellung ist im Beispiel 4 beschrieben. Es wird mit ähnlicher
Geschwindigkeit aus dem Körper eliminiert wie Jodmarkiertes Hippuran. Angesichts
der für die nuklearmedizinische Anwendung deutlichen Vorteile von radioaktiven Ru-Isotopen
gegenüber Jod-Isotopen ist die Verwendung der erfindungsgemäßen 1-Alkyl-ruthenocenoyl-1-glycin-Verbindungen
ein deutlicher Fortschritt. Gleiches gilt für die aus Ferrocen-l'-dicarbonsäure,
Ferrocenoyl-l,1'-di(glycinester) und radioaktiven Ru-Salzen erfindungsgemäß herstellbare
radioaktive Ruthenocenoyl-1'-glycin-l carbonsäure.
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Auch die analogen mit Ru-Isotopen markierten Ruthenocen-Derivate des
Alanins (z.B. l-Methyl-ruthenocenoyl-alamins) zeigen spezifisc Organanreicherungen,
verbunden mit einer raschen Ausscheidung und stellen daher interessante Radiopharmaka
dar.
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Beispiel 1 In einer evakuierten Glasempulle erwärmt man eine Mischung
von 6 mg Ferrocenoyl-1,1'-diglycinethylester, 4 mg Ferrocen (Mol-Verhältnis 1 :
1.6), 0.7 mg RuCl3. Hydrat und 0,5 µCi RuCl3 auf 160°C für 45 Minuten. Danach wird
das Reaktionsgemisch mit Chloroform aus der Ampule eluiert. Das Eluat enthält 90
% der eingesetzten Radioaktivität. Die 103Ru-markierten Ruthenocen-Derivate werden
durch Dünnschicht-Chromatographie auf Woelm-Rapid-Platten in einer Mischung Aceton/Chloroform
(4 : 80) bzw. Aceton/Chloroform/Ameisensäure (5 : 80 : 2,5) getrennt.
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Radiochemische Ausbeuten (Rc = Ruthenocenoyl): Rc-glycin 11,7 % Rc-glycinester
37,7 % Rc-1,1'-diglycinester 22,8 % Ruthenocen 7,2 % Beispiel 2 In einer Glasampule
werden zu 5 mg Ferrocenoyl-1,1'-diglycinethylester 8,4 mg Titanocendichlorid (Molverhältnis
ca. 1 : 3) eingewogen und 0,6 mg RuCl3. Hydrat mit 0,2 µCi 103RuCl3 zugeben und
Lösungsmittel verflüchtigt. Nach Evakuieren und Abschmelzen wird 45 Minuten auf
160°C erhitzt und anschließend das Reaktionsgemisch in Chloroform gelöst und durch
Dünnschicht-Chromatographie due entstandenen radioaktiven Ruthenocenoyl (Rc)-Derivate
getrennt.
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Radiochemische Ausbeuten: Rc-glycin 7,1 % Rc-glycinester 10,2 % Rc-1,1'-diglycinester
24,9 %
Beispiel 3 In eine Ampulle werden 5 mg Ferrocen-1,1'-di(carbonsäuremethylest
und 5 mg Ferrocen eingewogen. Dazu gibt man 0.6 mg RuCl3 . H2O mi ca. 1 µCi 103RuCl3.
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Die Mischung wird - in zugeschmolzener Ampulle - 45 Min. auf 160°
erwärmt.
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Danach wird cer Ampullen-Inhalt mit Chloroform eluiert und die Chloroform-Lösung
auf Wolem-Rapid DC-Platten in einem Gemisch Chloroform/Aceton (76 : *) chromatographiert.
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Man erhält folgende radiochemische Ausbeuten (in Klammern RF-Wert
an 103Ru markierten Ruthenocen-Verbindungen: Rc-1,1'-di(carbonsäuremethylester)
2% (0.59) Rc-carbonsäuremethylester 16% (0.65) Ruthenocen 27% (0.71) Eine gelbe
Änfärbung durch Ferrocen-Derivate ist nachweisbar Dei den RF-Werten des Diesters
und des Ruthenocen. Bei RF 0.65 ist keine Ferrocenfärbung nachweisbar. Das bedeutet,
der radiaktive Rc-mono-ester ist frei von ferrocenhaltigem Trägermaterial.
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Beispiel 4 (1-Methyl-ruthernocenoyl-1'-glycinethylester) In eine Ampulle
gibt man 5 mg Ferrocenoyl-diglycinethylester, 5 m 1,1'-Dimethyl-ferrocen, 0,6 mg
RuCl3 . 3 H2O und 0,2 µCi 103Ruchlorid. Nach Anlegen von Vakuum wird die Ampulle
abgeschmolzen u anschließend 1 h auf 170°C erhitzt. Danach wird der Ampulleninhal
mit Aceton eluiert. Das Eluat enthält 98,8 % der eingesetzten 103Ru-Aktivit.ät und
wird auf Kieselgelplatten ('Woelm Rapid-Platte aufgetragen. Zur Chromatographie
verwendet man Chloroform/Aceton (90 : 10). Nach der Chromatographie erhält man 22
m der eingesetzten Aktivität in Form von l,-Methyl-ruthenocenoyl-l'-glycinethylester
mit dem Rf-Wert von 0,43. Durch Ester-Verseifung wird dieses Produkt in die freie
Glycin-Verbindung überführt. Das l-Methyl-ruthenocenoyl-l'-glycin hat auf Kieselgelplatten
(Woelm Papid-Platten) im System Chloroform/Aceton/Åmeisensäure (75:20:5) den Rf-Wert
von 0,30-0,33.
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Analoge Ergebnisse erhält man bei 1 h Erhitzen der obigen Mischur
in 0,1- ml Athanol auf 1300 (in einer abgeschmolzenen Glasampulle