DE2603596A1

DE2603596A1 - Glycyrrhetinsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2603596A1
Application number: DE19762603596
Authority: DE
Inventors: Rosalind Po Kuen Chan
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1975-02-07
Filing date: 1976-01-30
Publication date: 1976-08-19
Also published as: BE837860A; CA1051869A; US4061773A; ES444957A1; JPS602293B2; DE2603596C2; JPS51101972A; GB1476053A; FR2299859A1; FR2299859B1

Description

Patentanwälte

Dipl.-Inc. H. \Veichmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. R A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MÜNCHEN 86, DEN

POSTFACH 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22

HtM/th

Case F.33O4/P.

Biorex Laboratories Limited, Biorex House,
Canonbury Villas, London, N1 2HB, Großbritannien

Glycyrrhetinsäurederivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.

Die Erfindung betrifft pharmazeutisch nützliche Glycyrrhetinsäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Glycyrrhetinsäurederivate der allgemeinen Formel I

COOH

Il

HOOC-R-C-O-GH

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ORIGINAL

"² " 2603598

in der R eine Alkylengruppe oder eine Cycloalkylengruppe und X ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome bedeuten, sowie die nicht-toxischen Salze und Ester dieser Verbindungen.

Die Alkylen- oder Cycloalkylen-Gruppe R enthält vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome und noch bevorzugter bis zu 6 Kohlenstoffatome .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgezeichnete antiinflammatorische Wirkung und zeigen, im Gegensatz zu vielen bekannten Glycyrrhetinsäurederivaten, keine signifikante antidiuretische Wirkung.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2-Hydroxymethyl-18 o^-oder -18ßglycyrrhetinsäure oder 2-Hydroxymethyl-11 -deoxo-18 o<.-oder -Ιδβ-glycyrrhetinsäure mit einem reaktiven Derivat einer geeigneten aliphatischen oder cycloaliphatischen Dicarbonsäure, beispielsweise einem Anhydrid davon, umsetzt. Anstelle der freien Säure ist es auch möglich, als Ausgangsmaterial die entsprechenden Ester zu verwenden. In dieser Weise erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die 30-Cärboxylgruppe verestert ist.

Die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können dann in nicht-toxische Salze umgewandelt werden, beispielsweise durch Reaktion mit einer basischen Metall- oder Ammonium-Verbindung, wie Ammoniumhydroxid, Ammoniumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat, Magnesiumhydroxid oder Magnesiumcarbonat. Man kann andere Metallsalze dadurch herstellen, daß man ein wasserlösliches Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem geeigneten wasserlöslichen Metallsalz umsetzt, beispielsweise dadurch, daß man ein Natriumsalz einer Verbindung der allge-

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meinen Formel I mit Kupfer-, Magnesium- oder Eisen-Sulfat umsetzt.

Gewünschtenfalls kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den entsprechenden Diestern verestern, beispielsweise durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie Diazomethan, Wenn als Ausgangsmaterial ein Ester eingesetzt worden ist, kann die anschließende Veresterung des Produkts dazu dienen, eine Verbindung zu bilden, bei der die beiden Estergruppen gleichartig oder verschieden sind.

Die als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Hydroxymethyl-18 ö(- und -Ιδβ-glycyrrhetinsäure kann man beispielsweise dadurch herstellen, daß man 2-Hydroxymethylen-3-keto-glycyrrhetinsäureäthylester zu 2-Hydroxymethyl-glycyrrhetinsäureäthylester reduziert und diesen Ester verseift.

Die ebenfalls als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Hydroxymethyl-11-deoxo-18o(- und -18ß-glycyrrhetinsäure kann in analoger Weise hergestellt werden, beispielsweise ausgehend von 2-Hydroxymethylen-3-keto-11-deoxo-glycyrrhetinsäureäthylester.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger-· . material. Bindemittel und/oder Hilfsstoff enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf topischem, oralem und parenteralem Wege verabreicht werden. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von 1O bis 1OOO mg verabreicht.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

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-A-

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Beispiel 1

a) Man vermischt eine Suspension von 32 g 2-Hydroxymethylen-3-keto-18o(.-glycyrrhetinsäureäthylester (Schmelzpunkt 242°C bis 244⁰C) in 700 ml Äthanol mit einer Lösung von 5 g Natriumborhydrid in 100 ml Äthanol bei einer Temperatur von 0°C bis 20⁰C und rührt während 6 Stunden. Dann gießt man die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und 2n-Chlorwasserstoffsäure, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und löst ihn in Chloroform. Die Chloroformlösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein. Das zurückbleibende Harz wird mit 100 ml Benzol aufgenommen und durch eine Säule filtriert, die 300 g neutrales Aluminiumoxid enthält, das in Benzol in die Säule eingefüllt worden war. Man eluiert die Säule mit 1 1 einer Chloroform/Benzol-Mischung (1/3 Volumen/Volumen) und verwirft das Eluat. Durch weitere Elution mit 1 1 einer Chloroform/Benzol-Mischung (1/1 Volumen/Volumen) und mit 1 einer Chloroform/Benzol-Mischung (1/1Volumen/Volumen), die 5% Methanol enthält, erhält man 25 g eines Produkts, das nach der ümkristallisation aus Diäthyläther 2-Hydroxymethyl-i8o^ glycyrrhetinsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 228°C bis 231°C ergibt. £<XJ_O = +111° (c = 1% in Chloroform).

b) Man erhitzt 12 g 2-Hydroxymethyl-18o£-glycyrrhetinsäureäthylester in 150 ml einer 5%igen methanolischen Kaliumhydroxidlösung während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß.' · Nach dera Kühlen säuert man die Reaktionsmischung mit 2n-Chlorwasserstoffsäure an, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und saugt ihn trocken. Das erhaltene Produkt wird zweimal aus einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (3/1 Volumen/Volumen) umkristallisiert, wobei man die 2-Hydroxymethyl-18o(-glycyrrhetinsäure in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 288°C bis 291⁰C (Zersetzung) erhält. ß*J_B ~ +93° (c = 0,5% in Methanol).

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c) Man behandelt eine Lösung von 11 g 2-Hydroxymethyl-18o£- glycyrrhetinsäure in 150 ml Pyridin während 3 Tagen bei 2O°C mit 12 g gereinigtem Glutarsäureanhydrid, wonach die Dünnschichtchromatographxe zeigt, daß die Reaktion vollständig abgelaufen ist. Man gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und 2n-Chlorwasserstoffsäure und rührt während 3O Minuten. Dann filtriert man den Niederschlag ab, nimmt mit Chloroform auf, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man entfernt den Rückstand durch Auflösen in 100 ml Chloroform, Filtrieren der Lösung durch eine dicke Kieselgelschicht (BDH, Teilchengröße = O,124 bis 0,251 mm (6O bis 12O mesh)) und Waschen der Schicht mit weiteren 3OO ml Chloroform. Durch Eindampfen der Chloroformlösung erhält man 2-Carboxybutyroxymethyl-18 ö(-glycyrrhetinsäure in Form eines Harzes, das nicht kristallisiert werden kann. Die Dünnschichtchromatographxe (5% Methanol in Chloroform; R_f = O,49) zeigt, daß die Verbindung rein ist.

d) Man behandelt 10,6 g 2-Carboxybutyroxymethyl-18 cC-glycyrrhetinsäure in 100 ml Methanol mit einer Lösung von 1,38 g Natriumhydroxid in 2O ml 9O%igem wässrigem Methanol. Man engt die erhaltene Lösung bei niedriger Temperatur ein, wonach man das Konzentrat mit Aceton versetzt und bei 0⁰C auskristallisieren läßt. Die erhaltenen Kristalle werden aus der gleichen Losungsmittelmischung umkristallisiert und ergeben das Dinatriumsalz der 2-Carboxybutyroxymethyl-18o(.-glycyrrhetinsäure. Schmelzpunkt = 33O°C. /°C/_D = +77°

(c = 1% in Methanol).

e) Durch Umsetzen der 2-Carboxybutyroxymethyl-18oC-glycyrrhetinsäure in Äther mit Diazomethan erhält man den entsprechenden Dimethylester in Form eines Harzes, dessen Struktur über das NMR-Spektrum bestätigt wird.

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Beispiel 2

a) Man behandelt eine Lösung von 3 g 2-Hydroxymethyl-1 8 o( glycyrrhetinsäureäthylester in 50 ml Eisessig mit einer Spur Perchlorsäure und 150 mg Adams-Katalysator. Man schüttelt die Mischung während 7 Stunden unter Wasserstoff und filtriert dann. Dann verdünnt man das Filtrat mit Wasser, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit Wasser und trocknet ihn. Das in dieser Weise erhaltene Material wird während 3 Stunden in 100 ml einer 5%igen methanolischen Natriumhydroxidlösung zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man die Mischung in verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Eis und extrahiert dann mit Dichlormethan. Durch Eindampfen des Extraktes erhält man 2,3 g 2-Hydroxymethyl-3ß-hydroxy-1 Bt/. -olean-12-en-30-carbonsäure, die unter Sintern bei 2O2°C bis 2O4°C schmilzt. fiiJ_O = +75° (c = 1 % in Methanol).

b) Man vermischt 11,5 g 2-Hydroxymethyl-3ß-hydroxy-18^ -olean-12-en-30-carbonsäure in 70 ml trockenem Piperidin mit 12g Glutarsäureanhydrid und rührt die Mischung während 4 Tagen bei 2O°C. Dann gießt man die Reaktionsmischung in verdünnte Chlorwasserstoff säure und Eis, rührt während 1 Stunde, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Das trockene Material löst man in Diäthyläther und behandelt es mit Aktivkohle. Nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle dampft man das Filtrat ein und erhält 12 g 2-Carboxybutyroxymethyl-3ßhydroxy-iecC-olean-^-en-SO-carbonsäure in Form eines Harzes.

c) Man behandelt eine Lösung von 1O,5 g 2-Carboxybutyroxymethyl-3ß-hydroxy-18oC-olean-12-en-30-carbonsäure in 1OO ml Methanol tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit 2O ml wässrigem Methanol, das 1,4 g Natriumhydroxid enthält. Man stellt den pH-Wert der erhaltenen Lösung auf 8 ein und engt dann unter vermindertem Druck ein- Dann gibt man unter Kühlen Aceton zu der konzentrierten Lösung und filtriert das ausgeschiedene Produkt ab. In dieser Weise erhält man 11g des Dinatriumsalzes

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der 2-Carboxybutyroxymethyl-3ß-hydroxy-18 oC-olean-12-en-3O-carbonsäure. Schmelzpunkt> 34O°C. faj_Ό = +70° (c = 1% in Methanol).

Beispiel 3

a) Man läßt eine Lösung von 10 g 2-Hydroxymethyl-18 o( glycyrrhetinsäureäthylester (siehe Beispiel1a ) und 12g Glutarsäureanhydrid in 70 ml Pyridin während 3 Tagen bei Raumtemperatur stehen und gießt dann in verdünnte Chlorwasserstoff säure. Dann rührt man die Mischung während 30 Minuten und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Man löst ihn dann in Diäthyläther, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und behandelt mit Aktivkohle. Nach' dem Filtrieren und Eindampfen des Filtrats erhält man den 2-Carboxybutyroxymethyl-18 oC-glycyrrhetinsäureäthylester in Form eines Harzes. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das Harz eine Reinheit von mehr als 99% besitzt.

b) Man rührt 11,5 g 2-Carboxybutyroxymethyl-18 c<.-glycyrrhetinsäureäthylester in 100 ml Äthanol mit einer 1%igen wässrigen äthanolischen Natriumhydroxidlösung,bis der pH-Wert der Lösung 7,8 beträgt. Dann entfernt man das Lösungsmittel, kocht das verbleibende Harz mit Diäthyläther und dekantiert, wobei man 10,5 g des Natriumsalzes des 2-Carboxybutyroxymethyl-18OC-glycyrrhetinsäureäthylesters in Form eines amorphen Feststoffs erhält. /~<*7_D = +81° (c = 1% in Methanol).

Beispiel 4

a) Man gibt eine Lösung von 32 g Pimelinsäure in 300 g trockenem Diäthyläther portionsweise unter Rühren zu 40 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml trockenem Diäthyläther. Man rührt die Mischung während 24 Stunden und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und ergibt das Pimelinsäureanhydrid in Form eines dicken Öls. Man nimmt das öl in 150 ml trockenem Pyridin auf und behandelt mit 12g 2-Hydroxy-

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methyl-18c<-glycyrrhetinsäure. Man rührt die Lösung und läßt sie während 5 Tagen stehen, wonach man sie in verdünnte Chlorwasserstoff säure und Eis gießt. Nach dem Rühren der Mischung während 1 Stunden trennt sich ein harzartiger Niederschlag ab, den man in Diäthyläther löst, mit verdünnter Chlorwasserstoff säure und Wasser wäscht, über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet und mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Filtrats erhält man 2-Carboxyhexanoyloxymethyl-18o(-glycyrrhetinsäure in Form eines Harzes.

b) Man behandelt die in der Stufe a in Form eines Harzes erhaltene 2-Carboxyhexanoyloxymethyl-18 oC-glycyrrhetinsäure in 100 ml Methanol mit einer 1%igen wässrigen methanolischen Natriumhydroxidlösung, bis man einen pH-Wert von 7,8 erreicht. Man engt die Lösung auf ein geringes Volumen ein, versetzt das Konzentrat mit Aceton und erhält einen harzartigen festen Niederschlag. Der Niederschlag wird abgetrennt und aus einer Methanol/Aceton-Mischung (1/3) umkristallisiert, wobei man 8,5 g des Dinatriumsalzes der 2-Carboxyhexanoyloxymethyl-18e£ glycyrrhetinsäure erhält. Schmelzpunkt =>28O°C (Zersetzung). £UJ_O = +75° ( c = 1% in Methanol ).

Beispiel 5

a) Man läßt eine Lösung von 12 g 2-Hydroxymethyl-18 o<glycyrrhetinsäure und 15 g cis-Cyclohexan-1,2-dicarbonsäureanhydrid in 150 ml trockenem Pyridin während 4 Tagen bei' Raumtemperatur stehen, wonach man die Mischung in verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Eis gießt. Man rührt die Mischung während 1 Stunde und filtriert dann. Das in dieser Weise erhaltene Material wird mit Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach man das Chloroform verdampft und ein Harz erhält, das nach der Zugabe von Äther kristallisiert. Die Umkristallisation aus Methanol und Diäthyläther (1/9) ergibt 12,8 g reine 2-(2-Carboxycyclohexylcarboxy)-methyl-

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18 o(-glycyrrhetinsäure. Schmelzpunkt = 247°C bis 249⁰C. = +84° (c = 1% in Methanol).

b) Man behandelt eine Lösung von 11g 2-(2-Carboxycyclohexylcarboxy)-methyl-18 o(-glycyrrhetinsäure in 120 ml Methanol mit einer 5%igen wässrigen methanolischen Natriumhydroxidlösung, bis man einen pH-Wert von 7,8 erreicht. Man dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Das zurückbleibende Harz wird aus einer Methanol/Aceton-Mischung (1/4) umkristallisiert, wobei man 11 g des Dinatriumsalzes der 2-(2-Carboxycyclohexylcarboxy)-methyl-18o( -glycyrrhetinsäure erhält. Schmelzpunkt = >300°C. fitf = +77° (c = 1% in Methanol)

Beispiel 6

a) Man läßt eine Lösung von 10,5 g 2-Hydroxymethyl-1 8 o< glycyrrhetinsäure und 12g Bernsteinsäureanhydrid in 120 ml trockenem Pyridin während 40 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt dann in verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Eis. Man rührt die Mischung anschließend während 1 Stunde und filtriert. Das erhaltene Material wird in 150 ml Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Filtrats erhält man ein Harz, das man aus einer Diäthyläther/Dichlormethan-Mischung (3/1) kristallisiert, wobei 11 g 2-Carboxypropionyloxymethyl-18U-glycyrrhetinsäure anfallen. Schmelzpunkt = 203 ⁰C bis 204 ⁰C. Μ_Ώ = +104° (c = 1 % in Chloroform).

b) Man behandelt eine Lösung von 10,5 g 2-Carboxypropionyloxymethyl-18 o<.-glycyrrhetinsäure in 100 ml Methanol mit einer 5%igen wässrigen methanolischen Lösung von Natriumhydroxid, bis der pH-Wert der Lösung einen Wert von 7_f6 bis 7,8 erreicht. Man dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Methanol/ Aceton-Mischung (1/3) um, wobei man 10,2 g des Dinatriumsalzes

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der 2-Carboxypropionyloxymethyl-i8o<-glycyrrhetinsäure erhält. Schmelzpunkt = >30O⁰C (Zersetzung). ß*J_O = +84° (c = 0,5% in Methanol).

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Claims

Patentansprüche

in der R eine Alkylen- oder Cycloalkylen-Gruppe und X ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome bedeuten, sowie die nicht-toxischen Salze und Ester dieser Verbindungen.
2. 2-Carboxybutyroxymethyl-18 o(-glycyrrhetinsäure und deren Dinatriumsalz und deren Dimethylester.
3. 2-Carboxybutyroxymethyl-3ß-hydroxy-18 OC-olean-12-en-3O-carbonsäure und deren Dinatriumsalz.
4. 2-Carboxybutyroxymethyl-18 oC-glycyrrhetinsäureäthylester und dessen Natriumsalz.
5. 2-Carboxyhexanoyloxymethyl-18o( -glycyrrhetinsäure und deren Dinatriumsalz.
6. 2-(2-Carboxycyclohexylcarboxy)-methyl-18 oC-glycyrrhetinsäure und deren Dinatriumsalz.

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7. 2-Carboxypropionyloxymethyl-18^ -glycyrrhetinsäure und deren . Dinatriumsalz.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Hydroxymethyl-18 ^A- oder -18ß-glycyrrhetinsäure oder 2-Hydroxymethyl-11-deoxo-18 ^- oder -18ß-glycyrrhetinsäure oder einen Ester dieser Säuren mit einem reaktiven Derivat einer geeigneten aliphatischen oder cycloaliphatischen Dicarbonsäure umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dicarbonsäure in Form ihres Anhydrids einsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch g e kennz eichnet, daß die in dem erhaltenen Produkt vorhandenen freien Carbonsäuregruppen unter Bildung eines nicht-toxischen Salzes oder Esters in die Salzform überführt oder verestert werden.
. Verbindungen, erhältlich nach einem Verfahren der Ansprüche 8 bis 10.
12. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch g e kennz eichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial, Verdünnungsmittel, Bindemittel und/oder Hilfsstoff bestehen.

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