DE2038717C3 - 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
in der R Acetamido - äthyl, Benzamido-äthyl, mit einem Alkylchlorid der allgemeinen Formel
2-Ureido-äthyl bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise
a) eine 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure der allgemeinen Formel
20 RCl
in Gegenwart einer Base oder
b) ein Halogenid der unter a) angegebenen Carbonsäure mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
Cl —<; ;;— O — C — COOH
CH3
mit einem Alkylchlorid der allgemeinen Formel RCl
in Gegenwart einer Base oder
b) ein Halogenid der unter a) angegebenen Carbonsäure mit einem Alkohol der allgemeinen
Formel
ROH
umsetzt, wobei R in den angegebenen allgemeinen Formeln die im Anspruch 1 genannte Bedeutung
hat.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen
Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch I als wirksamer Substanz.
Die Erfindung betrifft neue 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureester.
welche die Konzentralion des Cholesterins, der Triglyceride und anderer
Lipoide im Blutserum vermindern.
Verbindungen, die den Cholestcrinspiegel im Blut senken, sind bekannt. So werden in der DT-AS
11 62 370 Alkylarylcarbinolmonoester der Bernstein-,
Glutar- und Maleinsäure und in der DT-AS 15 18 241 «/-Phenoxyalkylcarbonsäurepolyolestcr als Wirkstoffe
genannt, die den Cholestcrinspiegel des Blutes senken. Die am meisten für diesen Zweck verwendete
Verbindung ist jedoch 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylestcr.
Gegenstand der Erfindung sind 2-(4-Chlorphenoxy )-2-methylpropionsäureester
der allgemeinen Formel
Cl
CH,
/— O - C — COOR
CH3
CH3
in der R Acetamido-äthyl, Benzamido-äthyl, 2-Ureidoäthvl
bedeutet.
ROH
umsetzt, wobei R in den angegebenen allgemeinen Formeln die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.
Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise b) wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel
ausgeführt, das gegenüber den Reaktionspartnern inert ist. beispielsweise in Dimethylformamid,
dem eine kleine Menge Pyridin zugesetzt wurde, oder in Tetrahydrofuran.
Die erfindungsgemäßen Ester werden als Krislalle erhalten, die durch Umkristallisieren in einem geeigneten
Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch gereinigt werden, beispielsweise in Toluol, Isopropyläther,
Isopropylalkohol. n-Butylchlorid oder deren Gemischen.
Die 2-(4-Chlorphenoxy)-propionsäure und ihre
Säurehalogenide können nach bekannten Methoden erhalten werden. So wird beispielsweise durch Um-
4c setzung eines Alkalisalzes von p-Chlorphenol mit
einem 2-Halogen-2-methylpropionsäureester in alkoholischem Medium der entsprechende 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureester
erhalten. Dieser wird mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxyds oder -carbonats verseift und anschließend mit einer
Säure umgesetzt, wobei man die 2-(4-Chlorphenoxy)-propionsäure erhält. Die Säure kann in ihr Säurehalogenid
durch Umsetzung mit einem Halogenicrungsmittel übergeführt werden.
Man kann auch p-Chlorphcnol mit Aceton und
Chloroform in Gegenwart einer starken Base umsetzen und anschließend neutralisieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblichen Trägersubstanzen verabreicht werden, beispielsweise
oral in Form von Kapseln oder Tabletten oder intravenös. Die Einzeldosis kann 5 bis 500 mg
betragen.
Die nachfolgend beschriebenen Versuchsergebnisse zeigen einen Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindüngen
mit 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure.
Männliche Holtzmann-Albinoratten mit einejri Gewich·
von 130 bis 140 g wurden ungefähr 1 Woche mit einer Laboratoriumsnahrung gefüttert. Die 165 g
schweren Ratten wurden dann nach dem Gewicht beliebig in mehrere Gruppen von je 10 Ratten eingeteilt
und auf halbgereinigte Kasein-Rohrzuckerdiät gesetzt. Die Kontrollgruppe erhielt nur die Diät.
Die Testverbindungen wurden durch Vermischen mit der Diät verabfolgt, und zwar wurde in einem
Mörser die gewünschte Menge Testverbindunc mit 100 g Kasein der Diät fein vermählen. Nach 9 Taeen
wurden durch Herzpunktion unter leichter Anästhesie mit 5 - Äthyl - 5 - (1 - methylbuiyl) - barbitursäure
2-ml-Blutproben entnommen und im Röhrchen zu 0,2 ml 0,4 n-Natriumcitrat gegeben. Im durch Zentrifugieren
erhaltenen Plasma wurde nach der Methode von A be 11 und Mitarbeitern (J. B. C, Bd. 195
[1952], S. 357) das Gesamtcholesterin bestimmt. Die Ergebnisse sind in Milligramm Cholesterin pro 100 ml
Plasma (d. h. mg %) angegeben.
Wirkstoff
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure-2-ureidoäthylester
CPIB*)
CPIB*)
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäurc-2-acetamidoäthylester
CPIB*)
CPIB*)
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure-2-acetamidoäthylester
CPIB*)
CPIB*)
2-{4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure-2-benzamidoä;hylester
CPIB*)
CPIB*)
2-(4-ChIorphenoxy)-2-methylpropionsäure-2-benzamidoäthylester
CPIB*)
CPIB*)
Wirkstoff- Cholesterin rncntje
(Ge- Co Ab-
wichts- nähme)
prozcni
in der
Diatl
0,033 22
0,033 13
0,033 11
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0,033 24
0,033 13
0.10 27
35
0,10 28
45
*l 2-(4-Chlorphenoiy)-2-methylprop!onsüure.
Die Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen größenordnungsmäßig etwa die gleiche
cholesterinsenkende Wirkung aufweisen wie die bekannte Verbindung. Die bekannte Verbindung hat
aber den Nachteil, daß sie ein flüssiges Produkt ist, während die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie
die Beispiele zeigen, feste Produkte sind. Für die pharmazeutische Technik ist dies jedoch ein sehr
wesentlicher Vorteil, da feste Arzneimittelzubereitungen stets bevorzugt sind. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen lassen sich sehr gut zu festen pharmazeutischen Zubereitungen, wie Tabletten verarbeiten.
2-Ureidoäthyl-2-(4-chlorphenoxy)
2-methylpropionat
2-methylpropionat
Eine Lösung von 11,65 g (0,05 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-melhylpropionyIchlorid
in 35 ml Äther wird unter Rühren innerhalb von 40 Minuten zu einer Lösung von 5,2 g (0,05 Mol) 2-Hydroxyälhylharnstoff
in 60 ml Dimethylformamid, das 4,4 ml Pyridin enthielt, zugesetzt. Die Temperatur wird
während der Zugabe auf 00C gehalten und eine
weitere Stunde gerührt. Das Rühren wird anschließend 18 Stunden bei 23 bis 25" C fortgesetzt, anschließend
werden 350 ml Wasser und 75 ml Äther zugesetzt und nach Durchschütteln die Ätherschicht abgetrennt.
Die wäßrige Schicht wird wieder mit 100 m' Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden vereinigt und
mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Abziehen der Ätherlösung im Vakuum
werden 8,6 g eines kristallinen Rückstandes mit einem Schmelzpunkt von 53 bis 65° C erhalten.
Die Umkristallisation aus Toluol ergibt 2-Ureidoäthyl
- 2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionat mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 80,5 C.
Analyse Tür C13H17ClN2O4:
Berechnet ... C 51,92, H 5,70, N 9,32;
gefunden .... C 52,06, H 5,71, N 9,24.
gefunden .... C 52,06, H 5,71, N 9,24.
2-Acetamidoäthyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat
Durch Verwenden von 5,16 g (0.05 Mol) 2-Acetamidoäthanol an Stelle des 2-Hydroxyäthylharnstoffs
des Beispiels 1 und Ausführen der Umsetzung unter den gleichen Bedingungen und mit gleichen Mengen
2 - (4 - Chlorphenoxy) - 2 - methylpropionylchlorid, Dimethylformamid, Pyridin und Äther wie im Beispiel 1
werden 9,6 g eines Rohproduktes mit einem Schmelzpunkt von 37 bis 43° C erhalten. Die Umkristallisation
aus Isopropyläther führt zu reinem 2-Acetamidoathyl - 2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionat mit
einem Schmelzpunkt von 53,5 bis 55,5'C.
Analyse Tür C14H18CINO4:
Berechnet ... C 56.09, H 6,05, N 4,67;
gefunden .... C 56,41, H 5,91, N 4,65.
gefunden .... C 56,41, H 5,91, N 4,65.
2-Benzamidoäthyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat
Durch Verwenden von 8,26 g (0,05 Mol) 2-Benzamidoäthanol
an Stelle des 2-Hydroxyälhylharnstoffs
des Beispiels 1 und durch Ausführen der Umsetzung unter den gleichen Bedingungen und mit den gleichen
Mengen 2 - (4 - Chlorphenoxy) - 2 - methylpropionylchlorid. Dimethylformamid, Pyridin und Äther wie
im Beispiel 1 werden 14,4 g eines unreinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 54 bis 60°C erhalten.
Die Umkristallisation aus Isopropyläther ergibt 11,6 g
eines reinen 2-Benzamidoäthyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-mcthylpropionats
mit einem Schmelzpunkt von 64,5 bis 660C.
Analyse für C19H20ClNO4:
Berechnet ... C 63,07, H 5,57, N 3,87;
gefunden .... C 63,38, H 5,50, N 3,68.
gefunden .... C 63,38, H 5,50, N 3,68.
Trockengefüllte Kapseln, die 50 mg des aktiven Bestandteiles pro Kapsel enthalten.
Pm kapsel 2-Acetamidoäthy!-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat
wird zu einem Pulver mit einer Korngröße
2-Acetamidoäthyl-2-(4-chlor- von -so Mikron vermählen, anschließend werden
phenoxy)-2-methylpropionat 50 mc Lactose und Magnesiunvilcarat durch ein Siebtuch
Lactose 144 m^ 5 mit einer Maschenweite von 250 Mikron zum Pulver
Magnesiumstearat '.. 6 mu gegeben. Die Bestandteile werden 10 Minuten ver-
— mischt und anschließend in trockene Gelalinekapseln
-00 mg Ε(.ΓώΙ|,_
Claims (1)
1. 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure- säure der allgemeinen Formel
ester der alicemeinen Formel S
CH3
CH3 ^ i
,7-: ! Cl-/ V-O-C-COOH
Cl-Kf V-O-C-COOR \=·'' j
w'' i >o CH,
CH,
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