DE2106616A1

DE2106616A1 - Verfahren zur Herstellung von Erythromycylamin-Verbindungen

Info

Publication number: DE2106616A1
Application number: DE19712106616
Authority: DE
Inventors: E Wildsmith
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1970-04-13
Filing date: 1971-02-12
Publication date: 1971-11-04
Also published as: IL36286A; RO58354A; GB1341022A; DK130467C; SU584778A3; BR7101247D0; AT306922B; CH526533A; IE35378L; BE763131A; US3780019A; PL82863B1; YU35774B; SE376003B; CS190356B2; FR2086006B1; IE35378B1; FR2086006A1; IL36286A0; ZA71762B

Description

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Anmelder: Lilly Industries Limited, London/England

Verfahren zur Herstellung von Erythromycylamin-Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft Erythromycylamin-Ver-Lindungen und insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung der Erythromycylamine , die als Antibiotika nützlich sind.

Versuche zur Überführung von Erythromycin in Erythromycylainin (B-Amino^-O-cladmosyl-^-O-desosaminyl-öji 1,12-trihydroxy-2,4,6,8,10,12-hexainethylpentadecan-13-olid) waren Gegenstand von beträchtlichen Anstrengungen auf dem Gebiet der chemischen Synthese. Es ist begannt, daß Erythromycin mit Hydroxylamin unter Bildung von Srythromycinoxim reagiert, und daß die zuletzt genannte Verbindung mit Platinoxid bei 50 kg/cm Wasserstoff druck zum Erythromycylamin katalytisch reduziert werden kann. Diese Reduktion benötigt lange Reaktionszeiten von 12 bis 30 Stunden und ein sehr großes und unwirtschaftliches Verhältnis zwischen Katalysator und Substrat (1;2 Gewicht/Gewicht) - vgl. E.H. Massey, et al., Tetrahedron Letters, 157 (1970). In der Eritiscnen Patentschrift 1,100,504 ist auch ausgeführt, daß das "Oxim" unter Verwendung von Natriumborhydrid zum benötigten "Amin" reduziert werden kann. Es ist jedoch später geseigt worden - vgl. die oben genannte Literaturstelle von Massey, et. al. - daß das "Oxim", das gemäß dieser Patent-

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schrift verwendet wird, tatsächlich dessen Hydroehloridsalz ist, und daß die sogenannte Reduktion zum Ar in nichts andsres als die Oximbase des Salzes liefert. Dementsprechend ist das unwirtschaftliche und nachteilige katalytische Verfahren das einzige vorveröffentlichte lebensfähige Verfahren zur Herstellung von Erythromycylamin. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabenstellung zugrunde ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Erythromycylarainen zu finden.

Gegenstanü der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von Erythromyeylamin-Verbindungen der Formel

worin R^ und R₂ verschieden sind und Wasserstoff oder eine Aminogruppe bedeuten, R₅ ein Wasser st off atom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, R₄ für eine Cladinosyl-Gruppe und β, für eine Desosaminy!-Gruppe steht,

wobei das Verfahren gemäß der Erfindung dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Erytfaromycinoxim der allgemeinen Formel

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CH

II

worin Rg eine =NOH-Gruppe darstellt und E,, R. und R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I halmen, mit Übergangsmetallionen, die in niedriger Wertigkeit vorliegen und ein zur Reduktion des genannten Oxims zu einem Zwischenprodukt (d.h. dem Iiain, in dem Rg für =NH steht) geeignetes Redoxpotential auf v/eisen, reduziert und anschließend das genannte Imin zu der gewünschten Erythromyeylamin-Verbindung reduziert wird.

Das gewünschte Produkt oder die gewünschten Produkte werden vorzugsweise durch z.B. Lösungsmittelextraktion isoliert.

Die Verbindungen der Formel I sind Erythroiiiycyl-A- und -B-Amine und ihre entsprechenden Epi-stereoisoineren. Die Strukturen dieser Verbindungen können wie folgt dargestellt werden:

Verbindung

Ery thromycy1-A-Amin Ery thromyeyl-B-Amin E pi-erythromy cy1-A-Amin Epi-erythromycyl-B-Amin

H
H

NHr

NH.

NH, NH,

H H

OH H OH H

und der Ausdruck "Erythromycylamin-V.erbindungCen)" umfaßt im Sinne der vorliegenden Erfindung alle oben genannten Erythroinycy laraine. - -4-

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Die oben erwähnten Übergangsmetallionen können beispielsweise Molybdän—, Titan-, Vanadium- oder Chrom-Ionen in niedrigeis

3+ 2+ Wertigkeitszustand sein, Besonders bevorzugt sind Ti , V und Cr . Die Ionen können von einer Übergangsmetallverbindung herrühren, die in stochiometrisehen Mengen bezogen auf das Oxim angewandt wird. In alternativer Weise können sie jedoch auch von einer libergangsmetallverbindung herrühren, die in einer geringeren als der stöehiometrischen Menge bezogen auf das genannte Oxim zugefügt wird, wobei die Reduktion des erwähnten ReaktionsZwischenproduktes vollständig du:r ch "Regeneration der erwähnten Übergangsmetallverbindung bewirkt wird. Gemäß dieser alternativen Yerfahrens weise kann die "Regeneration mittels eines Reduktionsmittel-Materials erreicht werden, z.B. Zinkamalgam. Die Regeneration kann jedoch auch elektrolytisch erreicht werden.

Die Reduktion des Imins zur Erythromyeylamin-Verbindung der Formel I kann unter Verwendung eines Komplex-Metal!hydrides, z.B. Natrium- oder Kaliumborhydrid erreicht werden, oder unter Verwendung von Wasserstoff über einem geeigneten Katalysator, z.B. eineia Edelmetailkatalysator wie Platin, Palladium, Rhodium oder Ruthenium, der in Form des freien Metalles oder gegebenenfalls als Oxid verwendet werden kann. Die Reduktion kann auch mittels eines stark elektropositiven Metalls wie Natrium oder Aluminium, vorzugsweise in Form eines Amalgams durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft wird die Reduktion zum Amin nach Beendigung der Reduktion zum Imin durchgeführt, und vorzugsweise nach der Isolierung dieses Imino aus dem Reaktionsmedium, in äem es gebildet worden war. Die gewünscaten Brythromycylamin-Verbindungen können jedoch auch dadurch erhalten werden, daß die Übergangsmetallionen-Reduktion des Oxims zum Imin in Segenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt wird das dazu "befähig ist das Imin in das gewünschte Amin zu überführen, wobei das Imin in situ reduziert wird, so bald es gebildet worden ist.

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Bei der Reduktion des Imin-Zwischenproduktes zum gewünschten Amin unter Verwendung eines Komplex-Metallhydrides wie Natriumborhydrid, wird eine im wesentlichen vollständige Überführung der Erythromycin-A-Imin-und Erythromycin~B-Imin~ Zwi sehen produkte in die entsprechenden A- und B-Amine erreicht, wobei die Reaktion, offensichtlich stereoselektiv ist. Unter Verwendung anderer Reduktionssysteme können schwankende Mengen des Epi-A-Arnim und Epi-B-Amins isoliert werden. Die Produkte des Verfahrens gemäß der Erfindung werden in der Regel durch Verdampfen des Reaktionslösungsmittels oder durch Lösungsmittelextraktion isoliert.

Die "bei der Reduktion mit den Übergangsiaetallionen gemäß der Erfindung erzeugten Reaktions-Zwischenprodukte sind als neue Imine aufgrund der folgenden Tatsachen identifiziert worden:

(a) Die Infrarotspektra zeigen eine C=H Scnwingung (stretch) "bei 1638 - 1640 cm"¹ (KBr);

(Id) bei Untersuchung durch Dünnschichtchromatografie auf SiIicagel Fpb4 ^un"*'^er Verwendung von 3s1 Methanol:Dimethylformamid als Lösungsmittelsystem haben die Verbindungen R_f-Werte zwischen denjenigen der entsprechenden Oxime und der entsprechenden Amine;

(c) bei der Elementaranalyse werden zufriedenstellende Werte gefunden;

(d) eine Modellreaktion unter Anwendung der Reduktion mittels Übergangsmetallionen gemäß der Erfindung ergab bei der Anwendung auf MethylmesitylketoxiE eine vollständige Überführung in das entsprechende JCmin, das mittels spektroskopischer Methoden und durch Überführung in sein bekanntes Hydrochlorid identifiziert wurde; und

(e) die Verbindungen werden leicht und vollständig zu den entsprechenden Erytriromycylamin-Verbindimgen reduziert.

Die Erythromycylamin-VerMndüngen le^r Formel I und die als Zwischenprodukte gemäß dem Verfahren der Erfindung hergestellten Erythroinycinimine besitzen antibiotiache Wirksam- r

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keit, insbesondere gegen grampositive Organismen. Sie können dementsprechend zur Behandlung von Infektiο &n bei Säugetieren und beim Menschen angewandt werden, die durch solche Organismen hervorgerufen werden. Für diesen Verwendungszweck werden die Verbindungen in der Regel in abgeteilten Dosen von 0.5 bis 2 g pro Tag verabreicht. Die Verabreichung erfolgt in der Regel in Worm von pharmazeutischen Zubereitungen. Diese sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung und enthalten therapeutisch brauchbare Amine der Formel I oder die ßem'&ß dem Verfahren der Erfindung als Zwischenprodukt hergestellten Erythrosyciniißine zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern. Biese Zubereitungen v/erden in an sich bekannter V/eise hergestellt* Bevorzugte Zubereitungen sind Kapseln und !Tabletten. Die antibiatischen Amine und Imine können auch zur Kontrolle der Aixsiedlung von Staphylocoeoen oder Streptoooccen dienen, äie auf Einrichtungsgegenständen, Ausrüstung3gegeiis1;änden_t Wanden «nd Fußböden von Veterenär-j Dental- und Arzträumlichkeiten and in Krankenhäusern vorhanden sein können. Für diesen Verwendungszweck werden pharmazeutische Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung zweckmäßig in Form von wässrigen Lösungen angewandt, die ein oberflächenaktives Mittel enthalten. Die Lösungen werden auf die infizierten Oberflächen aufgetragen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Erythromycin-A-Gxim (5 g) und Anunoniranacetat (10 g) wurden in Methanol (50 ml) gelöst, und Sie Lösung wurde unter Stickstoff gerührt. Eine wässrige Lösung von Titantrichlorid wurde langsam zugefügt, bis die Farbe verschwunden war (etwa 10 ml einer 15$igen Lösung Gewicht/Volumen). Die Lösung wurde weitere 5 Minuten lang gerührt.

Das Produkt wurde durch Teilung zwischen Wasser (üer pH war auf 10 eingestellt) und Diäthyläther isoliert. Die Ither-

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schicht wurde über HgSO, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei ein glasiger Peststolf (4.8 g) erhalten wurde. Dieser wurüe wie oben beschrieben als Erythromycin-A-Imin identifiziert. Die Reaktion wurde auch ohne Zugabe eines Puffers wie Ammoniumacetat und unter Anwendung des gleichen Verfahrens durchgeführt, wobei jedoch als Ausgangsprodukt Erythroiayein-B-Oxim eingesetzt wurde. Dabei wurde das Erythromycin-B-Iinin hergestellt.

Beispiel 2

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Anwendung einer Lösung des divalenten Vanadiumehlorides (hergestellt durch Reduktion einer Lösung von Ammoniumvanadat mit Zinkamalgam) wurden Erythromycin-A-lmin und Erythromycin-B-Imin hergestellt.

Beispiel 3

Eine Lösung von Chrom (III) Chlorid (2 g) in Wasser (7 ml) wurde zu einem Gemisch von Zinkstaub (0.4 g) und Quecksilber (1.5? ml) in einem verschlossenen Rohx- gegeben. Beim Rühren wurde eine blaue Lösung enthaltend Chromchlorid erhalten.

Dazu wurde Erythromycin-A-Oxim (0.3 g) in Methanol (15ml) gegeben, und das Rühren wurde 30 Min» fortgesetzt, Die Dünnschichtchromatografie zeigte die Reduktion zum Erythromycin-A-Imin in guter Ausbeute. Dieses wnrde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Lösungsmittelseytraktionsmethode isoliert.

Beispiel 4

Ei-ythromyein-A-Imin (2 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, und Hatriumborhydrid (50 mg, zweifacher Überschuß) wurde zugefügt. Die Lösung wurde 30 Min. bei Zimmertemperatur gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von 2n-HCl auf 2.5 eingestellt, und die Lösung wuroe 5 Min. bei Zimmertemperatur gehalten.

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Dann wurde Wasser zugefügt, und die Lösung wurde mit Methylenchlorid bei pH 6.0; 7.0; 8.0; 9.0; 10.0 und 11.0 extrahiert. Jeder Extrakt wurde durch Dünnschichtchromatografie untersucht. Die Extrakte, die Erythromycyl-A-Amin enthielten, wurden vereinigt und über MgSO. getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der erhaltene glasige Rückstand in einer möglichst geringen Menge Diäthyläther gelöst. Nach einigen Minuten schied sich kristallines Erythromycyl-A-Amin ah. P. 125 - 127°C. Ausbeute 1.3 g (65#).

Beispiel 5

Das gleiche Reduktionsverfahren, wie es gemäß Beispiel 1 eingesetzt wurde, wurde auf Erythromycin-B-Imin angewandt. Dies führte zur Herstellung von Erythromycyl-B-Amin als weißen Feststoff mit einem pKa in D.M.F. von 9.7 für die primäre Aminogruppe und 8«3 für die Dime thy laminogruppe des Desosamin-Teiles.

Beispiel 6

Erythromycin-A-Imin (1g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und über Adam's Katalysator (PtO₂, 260 mg) bei 4.2 kg/cm² 24 Stunden hydriert. Die Dünnschichtchromatografie zeigte eine vollständige Reduktion des Imins zum Erytnromyeyl-A-Amin, das nach der im Beispiel 4 beschriebenen Lösungsmittelextraktion isoliert wurde.

Die Reduktion war auch unter Verwendung von Palladium auf Aktivkohle möglich. Unter Anwendung ähnlicher Verfahren wurde Erythromycyl-B-Amin erhalten.

Beispiel 7

Erythromycin-A-Imin (1g) wurde in Diäthyläther (20 ml) gelöst. Aluminiumfolie (4g) wurde dadurch amalgamiert, daß kleine StückGhen wenige Minuten in einer wässrigen Quecksilberchlorid-Lösung stehengelassen wurden. Die Folie wurde mit Wasser gewaschen und allmählich, ohne Trocknen, zur ätherischen Lösung gegeben. . -9-

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Die Reduktion zum Erythromycyl-A-Amin war nach etwa 2 Stunden beendet. Diese Umwandlung wurde mittels Dünnschichtchromatografie festgestellt.

Wasserfreies Magnesiumsulfat wurde dann zugefügt, und nach Filtration wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Das Erythromycyl-A-Amin wurde durch graduelle pH-Extraktion, wie sie in Beispiel 4 beschrieben ist, gereinigt.

Epi-erythromyeyl-A-Amin·(F. 178⁰C bis 180⁰C aus Äther) wurde aus den Extrakten der am stärksten basischen Extraktionslösung erhalten. In ähnlicher V/eise wurden Erythromycyl-B-Amin und Epi-erythromycyl-B-Amin aus Erythromycin-B-Imin hergestei.lt.

Beispiel 8

Erythromyein-A-Oxim (0.001 Mol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst, und Phosphormolybdänsäure (0.001 Mol) und ß-Mercaptoäthanol (0.002 Mol) wurden zugefügt. Zur erhaltenen Lösung wurde Natriumborhydrid (0.01 Mol) gegeben, und die gebildete blaue Lösung wurde gerührt. Fach 5 Minuten zeigte die Dünnschichtchromatografie eine teilweise Überführung in das gewünschte Amin. Nach einer Stunde war die Überführung vollständig. Das Amin wurde gemäß der graduellen pH-Extraktion, die im Beispiel 4 beschrieben ist, gereinigt, wobei kristalline Erythromycyl-A-Amin, F. 125 - 127⁰C erhalten wurde.

Patentansprüche ;

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Claims

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Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Erytnromycylamin-Yerbindungen der Formel

0 ·

worin R-, und R2 versenleäeat sind und Wasserstoff oder eine Aminogruppe bedeuten, R~ ein Wasserstofi'atom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, R. für eine Cladinosyl-Gruppe und R₅ für eine Desosaminyl-Gruppe stent,

dadurch g e .k ennzeichnet, daß ein Erythromyeinoxim der allgemeinen Pormel

CH

CH,

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worin Rg eine =N0H-Gruppe darstellt und R^, R, und R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit Übergangsmetallionen, die in niedriger Wertigkeit vorliegen und ein zur Reduktion des genannten Oxims zu einem

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Zv/ischenprodukt (d.h. dem Imin, in dein Rg für =NH steht) geeignetes Redoxpotential aufweisen, reduziert und anschließend das genannte Imin zu der gewünsohten Erythromycylamin-Ver-"binciung reduziert wird.

2. Verfanren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Übergangsmetallionen Molybdän-, Titan-, Vanadium- oder Chrom-Ionen verwendet werden.

3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß

als Ionen Ti^ , V oder Cr Ionen verwendet werden.

4. Verfahren gemäß Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Übergangsmetallionen von Übergangsmetallverbindungen herrühren, die in stöchiometrischer Menge "bezogen auf das Oxim der Formel II zugesetzt wurden.

b. Verfanren gemäß Ansprüchen 1-3» dadurch gekennzeichnet, daß die Übergangsmetallionen von Übergangsmetallverbindungen stammen, die in einer geringeren als der stochicmetrischen Menge "bezogen auf das Oxim der Formel II zugefügt wurden, und die Reduktion zum Imin-Zwischenprodukt durch Regeneration der tibergangsmetallverbindung vervollständigt wird.

6. Verfanren gemäß Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Imin-Zwischenprodukt zur gewünschten Erythromyeylamin-Verbindung durch Anwendung von einem Komplex-Metallhydrid oder Y/asserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators oder eines stark elektrnpositiven Metalles reduziert; wird.

Y. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daü als Komplex-Metallhydrid Natrium- oder Kaliumborhydrid verwendet wird.

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ö. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch geicennzeicnnet, daß der Katalysator ein Edeimetallkatalysator ist.

9· Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Edelmetallkatalysator Platin, Palladium, Rhodium oder Ruthenium ist.

10. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,, daß das elektropositive Metall Natrium oder Aluminium gegebenenfalls in Form eines Amalgames ist.

11. Verfahren gemäß Ansprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion des Oxims zum ImAn mit Übergangsmetallionen in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt wird, daß dazu befähigt ist, das genannte Imin in die gewünschte Erythromycylamin-Verbindung überzuführen, wobei das Imin unmittelbar nach seiner Bildung in situ reduziert wird.

12. Verfahren zur Herstellung von Erythromycyl-A-Amin und Erytrhomycyl-B-Amiii, die im wesentlichen frei von entsprechenden Epi-isomeren sind, dadurch gekennzeichnet, daß Erythromycin-A- bzw. B-oxim mittels Ti^ , V oder Cr Ionen zu den entsprechenden Iminen reduziert und anschließend die erhaltenen Imine mit einem Komplex-Metallhydrid, insbesondere Natriumborhydrid reduziert werden.

13· Verfahren zur Herstellung von Erythromycin-A-Imin und Erythromycin -B-Imin, dadurch.gekennzeichnet, daß ein entsprechendes A- oder B-Oxim mit einem Übergangsmetallion, das in niedriger Wertigkeit vorliegt und ein zur Reduktion des genannten Oxims geeignetes Redoxpotential aufweist, reduziert wird.

4. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeicnnet, daß als Übergangsmetallionen Molybdän-, Titan-, Vanadium- oder Chrom-Ionen verwendet werden.

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15· Verfahren gemäß Ansprüchen 13-14, dadurch gekennzeichnet,

3+ 2+ 2+

daß alß Ionen Ti , V oder Cr Ionen verwendet werden.

16. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Erythromycylamin— Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-12 und/oder Erythromycinimine gemäß Ansprüchen 13-15 als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern.

17· Zubereitungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,¹ sie in Form einer Tablette oder Kapsel vorliegen.

18. Zubereitungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer wässrigen Lösung vorliegen, die gegebenenfalls oberflächenaktive Mittel enthält.

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