DE3437903A1

DE3437903A1 - 7-oxabicycloheptan-verbindungen

Info

Publication number: DE3437903A1
Application number: DE19843437903
Authority: DE
Inventors: Jagabandhu Plainsboro N.J. Das; Martin Frederick Lambertville N.J. Haslanger
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1983-10-20
Filing date: 1984-10-16
Publication date: 1985-05-02
Also published as: GB8426030D0; US4522949A; IT8423244A0; FR2553774A1; JPS60105673A; GB2148293A; IT1177013B; IT8423244A1

Description

Die Erfindung betrifft neue V-Oxabicycloheptan-Verbindungen der allgemeinen Formel I

0-(CH₂)_n-COOR

(D

und ihre Stereoisomeren. A bedeutet die Gruppe CH=CH oder (CH,,) ρ. m ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 8. R ist ein Wasser stoff atom, ein niederer Alkylrest oder ein Alkalimetallkation und R ein niederer Alkylrest, ein Aryl-, Aralkyl-,

20 Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest.

Der Ausdruck "niederer Alkylrest" oder "Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für diese Reste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylgruppe sowie deren verschiedene verzweigtkettige Isomeren und andere Gruppen, einschließlich Halogensubstituenten, wie Fluor, Brom, Chlor oder Jod oder Trifluormethyl, Alkoxygruppen, Arylgruppen, Alkylarylgruppen, Halogenarylgruppen, Cycloalkylgruppen oder Alkylcycloalkylgruppen.

Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlen-

r _ ₅ _.

stoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl/ Cyclodecyl und Cyclododecylgruppe. Diese Gruppen können durch 1 oder 2 Halogenatome, 1 oder 2 niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert sein.

Der Ausdruck "Arylrest" oder "Ar" bedeutet monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ring, wie die Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe, wobei als Substituenten der Phenyl- oder Naphthylgruppe niedere Alkylreste, Halogenatome (Cl, Br oder F) oder niedere Alkoxyreste in Frage kommen.

Der Ausdruck "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Aryl-niederalkylrest" bedeutet niedere Alkylreste der vorstehend definierten Art mit einem Arylsubstituenten. Ein spezielles Beispiel ist die Benzy!gruppe.

Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest", "Alkoxyrest" oder "Aralkoxyrest" umfaßt die vorgenannten niederen Alkylreste oder Aralkylreste, bei denen der Alkylrest an ein Sauerstoffatom gebunden ist.

Der Ausdruck "Halogenatom" oder "Halo" bedeutet ein Chlor-, Brom-/ Fluor- oder Jodatom. Das Chloratom ist bevorzugt.

Der Ausdruck "(CH,,) " und (CH,,) " umfaßt unverzweigte und ver-

δ m λ η

zweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader Kette

im Fall von (CH₀) und 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der gera- 2. m

den Kette im Falle von (CH₂) . Diese Reste können einen oder mehrere niedere Alkylreste als Substituenten enthalten. Spezielle Beispiele für (^CH ₂^m ^Und *^CH2^ ^sind folgende Gruppen: CH₂, CH₂CH₂, (CH₂) ₃, (CH₃J₄, (CH₃J₅, ¹JcH₂) _g, (CH₃J₇, CH₃ -(CH ) -CH-. -CH-CH-. -CH_-CH—CH-CH -. -CH-CH-CH₂-CH-.

I I Il I Art

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

L J

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe CH=CH ist, m den Wert 1 hat, R ein Wasserstoffatom ist, η den Wert 1 oder 2 hat und R ein niederer Alkylrest, ein Arylrest, z.B. eine Phenylgruppe, oder ein Aralkyl

5 rest, z.B. eine Benzylgruppe ist.

Die Verbindungen der Erfindung können auf die nachstehend ge schilderte Weise hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 hat und A die Gruppe CH=CH ist, also Verbindungen der allgemeinen Formel IA

O-(CH-)-CO_R 2 η 2

CH=CH-CH-R OH

(IA)

können folgendermaßen hergestellt werden,

Das Mesoanhydrid der Formel A 25 O

(A) Il
ο ο

hergestellt gemäß üS-PSen 4 143 054 und 4 220 594, wird mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Toluol oder Diäthyläthe^ zum entsprechenden Diol der Formel B reduziert.

-^:"*-^:34379θΊ3

CH₂OH

CH,0H

(B)

Das Diol B wird mit Phosgen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Methylenchlorid,und eines aromatischen Lösungsmittels, wie Toluol oder Benzol, zum Alkohol der Formel C umgesetzt.

(C)

CH₂OH

Der Alkohol wird durch Behandlung mit Pyridin oder einer anderen organischen Base, wie Triäthylamin oder Diazabicycloundecan, in Gegenwart von Dichlormethan, Diäthyläther oder Chloroform zum cyclischen Carbonat der Formel D umgesetzt.

(D)

Das cyclische Carbonat D wird sodann mit einem Alkanol (Alkyl-OH), wie Isopropanol, Äthanol oder Methanol, zum Alkohol der allgemeinen Formel II umgesetzt.

CH₂OH

CH_-O-C-O-alkyl ² Il O

(H)

Der Alkohol der Formel II wird sodann mit Pyridiniumchlorchromat in Gegenwart von Natriumacetat und Dichlormethan zum Aldehyd der Formel III oxidiert.

H C=O

C^-O-C-O-alkyl

_(III)

Der Aldehyd der allgemeinen Formel III wird sodann mit einer Grignard-Verbindung einer halogenierten aromatischen Verbindung, z.B. 3-Bromphenylmethoxymethyläther, oder einer anderen Verbindung der Struktur E

O-alkoxyalkyl

zu einem Gemisch folgender isomerer Alkohole IV und V umgesetzt.

CH-h O 4- O-alkoxyalkyl OH ^^

CH_-O-C-O-alkyl

_(IV)

O H-O-alkoxyalkyl

*CH_-O-C-O-alkyl
ι 2 ι,

\ O

(V)

Die Isomeren IV und V werden in üblicher Weise voneinander getrennt, z.B. durch Säulenchromatographie an Kieselgel, und das gewünschte Isomer wird durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Dimethylaminopyridin und einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, zu den Acetaten der allgemeinen FormelnVI und VII umgesetzt.

-alkoxyalkyl

CH_-O-C-O-alkyl ² Il

(VI)

CH-j- O—l-O-alkoxyalkyl OAc

CH₂-O-C-O-alkyl

(VII)

Die beiden Isomeren werden durch Säulenchromatographie oder auf andere übliche Weise in die einzelnen Isomeren VI und VII getrennt.

Das gewünschte Isomer VI oder VII wird sodann mit Palladiumhydriert und

auf-Kohlenstoff und Wasserstoff in Essigsäure/in die Verbindung der allgemeinen Formel VIII überführt.

O-alkoxyalkyl

CH₂-O-C-O-alkyl O

(VIII)

- 10 -

Die Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird sodann mit einer Säure, wie HCl,in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, zur Verbindung der allgemeinen Formel IX hydrolysiert.

CH„-O-C-O-alkyl ·* II 0

(IX)

Die Verbindung der allgemeinen Formel IX wird in Gegenwart

einer Base, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Kaliumcar-

bonat^mit einem Halogenalkancarbonsäureester der allgemeinen Formel F

Hal-(CH₂)_n-COOalkyl

(F)

in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan, O-alkyliert. Es entsteht der Ester der allgemeinen Formel X

CFL· L O 4~O-(CH,) - COOalkyl

2 [^y 2 η

2 η

CH_-O-C-O-alkyl

(X)

Der Ester der allgemeinen Formel X wird sodann mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Methanol oder Dimethoxyäthan-Wasser, zur Säure der allgemeinen Formel XI hydrolysiert.

CH₂—I O -J- O-(CH₂)_n-COOH

(X₁)

Die Säure der allgemeinen Formel XI wird mit Diazomethan oder einem anderen Diazoalkan in Gegenwart von Diäthyläther als Lösungsmittel zum Ester der allgemeinen Formel XII verestert.

0-4- 0-(CH₂)_n-C00alkyl

Uli)

Der Ester der allgemeinen Formel XII wird sodann mit Chromtrioxid in Gegenwart eines basischen Lösungsmittels, wie Pyridin, und Dichlormethan einer Collins-Oxidation unterworfen. Es entsteht der entsprechende Aldehyd der allgemeinen Formel XIII

^CH2 l· O4-O-(CH₂)_n-CO₂alkyl

(XIII)

Danach wird der Aldehyd der allgemeinen Formel XIII mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel G

0 0
(CH₃O)₂P-CH₂-C-R (G)

in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Kalium-tert.-butoxid oder Kaliumhydrid, einer Phosphonat-Reaktion unter-

L J

worfen. Es entsteht der Ester der allgemeinen Formel XIV.

₂-X ΟΧ O-(CH₂)_n-CO₂alkyl

(XIV)

CH=CH-C-R

Der Ester wird sodann mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder einem anderen Reduktionsmittel, in Gegenwart von Cäsiumchlorid und einem Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, zu den Alkoholestern der allgemeinen Formeln XV und XVI reduziert.

CH=CH-C. H-R" OH

CH=CH-CH-R-OH

O-(CH₂)_n-CO₂alkyl

0-(CH₂)_n-C0₂alkyl

(XVI)

Die erhaltenen Isomeren können dann in die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formeln XVII und XVIII durch Behandlung mit einer Base,- wie-Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, verseift werden. Es entstehen die entsprechenden Alkalimetallsalze, die dann mit einer Säure, wie verdünnter Salzsäure oder Oxalsäure, in die entsprechenden freien Säuren überführt werden.

O-(CH

(XVII)

O-(CH.) -CO-H
2 π 2

-CH=CH-CPI-R" OH

(XVIII)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I/ in der m den Wert 2 oder 3 oder 4 hat, können aus dem Aldehyd der allgemeinen Formel III durch Homologisierung, z.B. eine Wittig-Reaktion mit (CgH_g),P=CHOMe, und anschließende Hydrolyse (m-1)mal hergestellt werden. Der Aldehyd der allgemeinen Formel IIIA

CH,-O-C-OR 0

(IIIA)

in der m den Wert 2- oder 3 oder 4 hat, ergibt somit Verbindungen der Erfindung, in der m den Wert 2 oder 3 oder 4 hat. Die Verbindung der allgemeinen Formel IIIA wird einer Grignard-Reaktion unterworfen und wie vorstehend anhand der Umwandlung des Aldehyds der allgemeinen Formel III in Verbindungen der Erfindung umgesetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -CH.-CH.- bedeutet, können durch Reduktion eines Esters der

^Γ - 14

allgemeinen Formel XIV mit Natriumborhydrid in einem basi schen Lösungsmittel, wie Pyridin, Triäthylamin, Collidin oder 2,6-Dimethy!anilin,unter Bildung des entsprechenden Esters der allgemeinen Formel XIX

hergestellt werden. Der Ester der allgemeinen Formel XIX kann dann zum entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel XX
15

O-(CH₂)_n-CO₂alkyl

(XX) OH

reduziert werden, wie dies bei den Verbindungen der allgemeinen Formel XV oder XVI beschrieben ist. Sodann werden die Verbindungen zum entsprechenden Alkalimetallsalz hydrolysiert und schließlich durch Neutralisation in die gewünschte freie Säure überführt.

Die Verbindungen der Erfindung enthalten in ihrem Molekül fünf Asymmetriezentren, die durch Sternchen in der allgemeinen Formel I angegeben sind. Es ist ersichtlich, daß die vorstehend aufgeführten Formeln, die keine Sternchen enthalten, sämtliche möglichen Stereoisomeren darstellen. Die Erfindung betrifft alle diese stereoisomeren Formen.

Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der Erfindung, nämlich die cis-exo-, cis-endo- und sämtliche

L J

trans-Formen und stereoisomeren Paare können auf die in den Ausführungsbeispielen gezeigte Weise hergestellt werden. Es werden die Ausgangsverbindungen und Verfahrensmethoden verwendet, wie sie in der US-PS 4 143 054 angegeben sind. Beispiele für derartige Stereoisomeren werden nachstehend gege ben.

O- (CH₂)_n-CO₂R

(Ia)

(cis-endo)

(cis-exo)

n-^C02^R

(Ib)

O-(CH-V-CO-R
2 η 2

(Ic)

(trans)

- 16 ---

Wm

(Id)

(trans)

Die Wellenlinie in den vorstehenden Formeln zeigt an, daß die Hydroxylgruppe in jeder der Verbindungen der Formeln Ia bis Id entweder R(ß) oder S (<x) ist.

Das 7-Oxabicycloheptan-Gerüst ist durch folgende Formel wie dergegeben

Es ist ersichtlich,daß dieses Gerüst auch wie folgt wiedergegeben werden kann

Die Verbindungen der Erfindung sind kardiovaskuläre Arzneistoffe, die als Hemmstoffe der Thrombozyten-Aggregation geeignet sind, z.B. zur Behandlung thrombolytischer Erkrankungen, wie Koronarthrombosen oder cerebraler Thrombosen. Die Verbindungen sind auch selektive Thromboxan A--Rezeptorantagonisten und Synthetase-Inhibitoren. Sie haben beispielsweise eine gefäßerweiternde Wirkung bei der Behandlung von

^Γ - 17 -

Myokard-Ischämie, wie Angina pectoris. Sie können oral oder parenteral appliziert werden.

Der Wirkstoff kann zu üblichen Arzneimitteln verarbeitet werden, z.B. Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen.

Bestimmte Verbindungen sind auch Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen der Erfindung.

Die Verbindungen der Erfindung können auch lokal zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen appliziert werden. Zu diesem Zweck können sie in Form von Cremes oder Salben verarbeitet werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

/T cf, 2ß, 3ß (1E, 3R) , 4 &J-A3-/73- (3-Hydroxy-4 , 4-dimethyl-1 octenyl)-7-oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl7-methyl/-phenoxv7- essigsäuremethylester

A) (1cA,2ß,3ß,4<x)-cis-exo-7-Oxabicyclo^2.2.l7heptan-2,3-dimethanol

Eine Suspension von 11,4 g (30OmMoI,. 1,6 Äquiv.) Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei O⁰C tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 32 g-cis-exo-Hexahydro-4,.7-epoxyisobenzofuran-1 ,3-dion (Mesoanhydrid) (190 mMol) in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei 25°C gerührt, danach auf 0⁰C abgekühlt, langsam mit gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt und filtriert. Der Filterrückstand wird dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und.eingedampft. Es hinterbleiben 32 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff.

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^Γ - is —^:"^:" -^:-^:-^:' "-"34379Ö3

B) (1 et ,2ß,3ß,4oV)-cis-exo-2-Hydroxymethyl-3-chloroxycarbonyloxymethyl-7--oxabicyclo/ 2 .2.χ/heptan und

C) (1 oL;2ß,3ß_f 4oO-cis-exo-7-Oxabicyclo/2.2.1_7heptan-2,3-dimethanolcarbonat

Eine Lösung von 10 g des gemäß A) erhaltenen Diols (63,2 mMol) in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei O⁰C tropfenweise innerhalb 30 Minuten unter Rühren mit 55 ml einer 12,5 gewichtsprozentigen Lösung von Phosgen in Toluol (63,2 mMol, 1 Äquiv.) versetzt. Sodann wird Argon 15 Minuten durch das Gemisch in langsamem Strom geleitet. Hierauf wird das Gemisch eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung B) als rohes öl.

Dieses öl wird in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und auf -50⁰C abgekühlt. Die Lösung wird tropfenweise mit einer Lösung von 10 ml Pyridin in 10 ml Methylenchlorid versetzt, sodann 10 Minuten gerührt und danach mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung C) als kristalliner Feststoff. Ausbeute 10,7 g.

D) (1 cx.,2ß,3ß,4cX.) -cis-exo^-Hydroxymethyl-S-isopropyloxycarbonyloxymethyl-7-oxabicyclo/2 .2 .1_7heptan Ein Gemisch aus 10,7 g der Titelverbindung C (58,1 mMol) in 100 ml Isopropanol wird 24 Stunden-unter Rückfluß erhitzt. Danach wird überschüssiges Isopropanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 14,4 g der Titelverbindung D)

als viskoses öl erhalten.
30

E) (1 a,2ß,3ß,4oc) -cis-exo-^-Formyl-S-isopropyloxacarbonyloxymethyl-7-oxabicyclo/2 .2.1_7heptan

Eine Lösung von 5,0 g der.Titelverbindung D) (20,5 mMol) in 65 ml wasserfreiem Methylenchlorid.wird bei 25°C mit 13,2 g Diatomeenerde, 1,7 g (6,15 mMol, 30 Mol-%) Natriumacetat und 13,2 g (61,5 mMol, 3 Äquiv.) Pyridinium-chlorchromat

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^Γ - ¹⁹ - * "^:'""" ~"34^:379(33

versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 25⁰C gerührt, sodann mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und durch ein Bett aus Fluorosil filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es werden 3,8g der TitelVerbindung E als klares öl erhalten, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird. Ausbeute 78% der Theorie.

F) ^T<x,2ß(1R) ,Sfi

methyl) -7~oxabicyclo^2.2.1_7hept-2-yl7-hydroxymethyl7~ phenyl/-methoxymethyläther und

G) /T c*,2ß(1S) ,3ß,4cx_7-/3-//T3-Isopropyloxycarbonyloxymethyl) -T-oxabicyclo^I. 2.iyhept-2-yl7-hydroxymethyl/-phenyl7-methoxymethyläther

Ein Gemisch aus 498,1 mg Magnesiumspänen (20,5 mMol, 3 Äquiv.) in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 45°C mit 4,4 g 3-Bromphenylmethoxymethyläther sowie einem Kristall Jod versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 45 bis 5O⁰C gerührt.

Danach wird die erhaltene Grignard-Lösung mittels einer Spritze in eine Lösung von 3,8 g (15,7 mMol) der Titelverbindung E) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -78⁰C gegeben. Das Gemisch wird 90 Minuten unter Argon bei -78⁰C gerührt,sodann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe Gemisch wird an einer Kieselgel-Säule getrennt. Eluiert wird mit 50% Diäthyläther in Hexan. Es werden 1,9 g der Titelverbindung F) und 800 mg der Titelverbindung G) erhalten.

H) /T oc, 2ß (1R) , 3ß, 4 <x7-/3-//T3-Isopropyloxycarbonyloxymethyl) -7-oxabicyclo/2 .2.1_%7hept-2-yl7-acetoxymethyl7-phenyl7-methoxymethyläther

1,9 g (5 mMol) der Titelverbindung F) in 50 ml Pyridin werden mit 2,5 g (25 mMol, 5 Xquiv.) Essigsäureanhydrid sowie

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^Γ - 20 - -'"' -"-· 3A379Ö3

einer katalytischer! Menge 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 25°C gerührt und sodann eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgel-Säule gereinigt. Eluiert wird mit 40% Diäthyläther in Hexan. Es werden 1,4 g der Titelverbindung H) als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute 66,3% d.Th.

I) (1 o< ,2 ß, 3 ß, 4 & ) -/^-//Ts-Isopropy loxycarbonyloxymethyl )-7-oxabicyclo^2.2. iJhept^-ylZ-methylZ-phenylZ-methoxymethylather

Ein Gemisch aus 1,2 g der Titelverbindung H) (Benzylacetat) und 1,2 g 1Oprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff in 30 ml Essigsäure wird in einem Hydriergefäß 24 Stunden bei 25°C und einem Wasserstoffdruck von 2,8 atü unter Schütteln hydriert. Eine Probe des Produkts zeigt im Dünnschichtchromatogramm etwa 30prozentige Hydrierung. Danach werden das Produkt und nichtumgesetztes Ausgangsmaterial auf einer Kieselgel-Säule voneinander getrennt. Eluiert wird mit 30% Diäthyläther in Hexan. Das nichtumgesetzte Ausgangsmaterial wird erneut unter den gleichen Bedingungen hydriert. Die Gesamtausbeute beträgt 520 mg der Titelverbindung I).

J) (1 ot,2ß,3ß,4 cxJ-ZS-Z/Ts-Isopropyloxycarbonyloxymethyl) 7-oxabicyclo/2 .2.1_7hept-2-yl7-methyl7-phenol Ein Gemisch aus 420 mg (1,43 mMol) der Titelverbindung I), 10 ml 1 η Salzsäure und 10 ml Tetrahydrofuran wird 48 Stunden bei 25⁰C gerührt. Danach wird das Gemisch mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert und dreimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 480 mg der Titelverbindung J) in Form eines rohen Öls erhalten, das unmittelbar .in die nächste Stufe eingesetzt wird.

K) (1 <X,2ß,3ß,4DL)-^3-/^T3-Isopropyloxycarbonyloxymethyl)-7-oxabicyclo£2.2.l7hept-2-yl7~methyl7-phenoxy.7-essig-

säureäthy!ester
Eine Aufschlämmung von 39,7 mg vorgewaschenem Natriumhydrid

L J

^Γ - ²¹ -

(1/6 mMol, 1,1 Äquiv.) in 3 ml Äthylenglykoldimethyläther (DME) wird bei 0⁰C mit einer Lösung von 480 mg (1,5 mMol) der Titelverbindung J) in 2 ml DME versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 0⁰C gerührt und sodann bei O⁰C mit 375 mg (2,25 mMol, 1,5 Äquiv.) Bromessigsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird auf 25⁰C erwärmt und weitere 20 Minuten gerührt, sodann mit 30 ml Diäthyläther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und an einer Kieselgel-Säule gereinigt. Eluiert wird mit 40% Diäthyläther in Hexan. Es werden 420 mg der Titelverbindung K) als öl erhalten.

L) (1 <x,2ß,3ß,4<X )-/3-//3-Hydroxymethyl-7-oxabicyclo-/2.2. iyhept-2-yl7-methyl7-phenoxy_7essigsäure und M) (1 α,2ß,3ß,4oc)-/3-//3-Hydroxymethyl-7-oxabicyclo-/2.2.27hept-2-yl7-methyl7-phenoxy_7-essigsäuremethylester

420 mg (1,03 mMol) der Titelverbindung K) in 2 ml Wasser und 8 ml Tetrahydrofuran werden bei O⁰C mit 10 ml 1 η Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 25°C gerührt. Danach wird das Tetrahydrofuran abdestilliert. Die wäßrige Phase mit der Titelverbindung L) wird dreimal mit 10 ml Diäthyläther extrahiert, sodann mit gesättigter Oxalsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt, mit festem Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein Schaum, der unmittelbar mit überschüssigem Diazomethan in Diäthyläther behandelt wird. Es werden 260 ml der Titelverbindung M) als Öl erhalten.

N) (1 O'.,2ß,3ß_/4(X_k)-/3-/73-Formyl-7-oxabicyclo/2.2.l7hept-

2-yl7-methyl7-phenoxy/-essigsäuremethylester Eine Lösung von 1,3 ml (8,5 mMol, 10 Äquiv.) Pyridin in 30 ml Methylenchlorid wird bei 25°C mit 850 mg (8,5 mMol, 10 Äquiv.) Chromtrioxid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten

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bei 25⁰C gerührt. Sodann wird das Gemisch mit einer Lösung von 260 mg (0,85 mMol) der Titelverbindung M) in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt, sodann mit 100 ml Diäthylather verdünnt und durch ein Bett aus Fluorosil filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es werden 170 mg der Titelverbindung N) als öl erhalten.

0) (1 cX , 2ß, 3ß, 4ot) -IJ>-lJj>- (3-OXO-4,4-dimethyl-1 -octenyl) 7-oxabicyclo/2\2.l7hept-2-yl7-methyl7-phenoxy_7-essig- säure-methylester

Eine Aufschlämmung von 29,1 mg 50prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl (0,61 mMol, 1,1 Äquiv.) in 15 ml DME wird unter Argon bei O⁰C mit 215 mg Dimethylphosphonsäure-2-oxo-3,3-dimethylheptylester (0,84 mMol, 1,5 Äquiv.) versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 25°C gerührt, danach auf 0⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 170 mg der Titelverbindung N) (0,56 mMol) in 5 ml DME versetzt. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden gerührt und danach mit Eisessig versetzt und konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ml Diäthyläther aufgenommen und zweimal mit 20ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und danach mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird ein rohes Öl erhalten, das an einer Kieselgel-Säule gereinigt wird. Eluiert wird mit 40% Diäthyläther in Hexan. Es werden 180 mg der Titelverbindung 0) als öl erhalten.

P) /Ta ,2ß,3ß(1E,3R) ,4o^7-/3-//3-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-7-oxabicyclo/2.2.2/hept-2-yl7-methyl7-phenoxv7-essigsäuremethylester und

Q) /T<X ,2ß,3ß(1E,3S),4oc7-/3-//3-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1 -octenyl) -7-oxabicyclo/2 .2 . 1/hept-2-yl7-me thy !^phenoxy/ essigsäuremethylester

Eine Lösung von 180 mg (0,42 mMol) der Titelverbindung 0) in 2 ml Methanol und 5 Tropfen Tetrahydrofuran wird mit 155 mg CeCl- (0,42 mMol, 1 Äquiv.) versetzt. Das Gemisch wird 10 Mi-

L J

^Γ - ²³ - "*""■' ""34^:379(?3

nuten bei 25°C gerührt, danach-auf O⁰C abgekühlt und mit 15,8 mg (0,42 mMol, 4 Äquiv.) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 0⁰C gerührt, danach in 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, dreimal mit 30 ml Diäthyläther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein rohes öl, das an einer Kieselgel-Säule getrennt wird. Eluiert wird mit 50% Diäthyläther in Hexan. Es werden 120 mg der Titelverbindung P) und 30 mg der Titelverbindung Q) erhalten.

Beispiel2

/T c\, 2ß , 3ß (1E, 3R) , 4<χ_7-/3-//3- (3-Hydroxy-4 ,4-dimethyl-1-octenyl) -7-oxabicyclo^2 .2 .1_7hept-2-yl7-methyl7-phenoxy.7-essigsäure

Eine Lösung von 120 mg der Titelverbindung von Beispiel 1P)

(0,28 mMol) in 16 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser wird bei 0⁰C tropfenweise mit 2,8 ml 1 η Lithiumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird auf 25°C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Danach wird das Tetrahydrofuran abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Wasser verdünnt, mit Oxalsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und dreimal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, zweimal mit 10 ml Wasser und 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung als öl. Das öl wird 1 Tag im Hochvakuum getrocknet. Es werden 101 mg der Titelverbindung erhalten. C₂₅H₃₆O₅, 0,2 Mol H₂O; ber.: C 71,46 H 8,73

gef.: 71,41 8,78 Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% CH R_f ~ 0,44.

L J

^Γ - ²⁴ - "' '" "" " ""34'379Ob

Beispiel 3

(1 β, 2ß,3 <χ ,4ß) -Ζ3-//3- (3-Hydroxy-4,4-dimethyloctyl) -7-oxabicyclo^2.2.27hept~2-yl7-methyl7-phenoxY7-essigsäuremethylester
S A) (1ß,2ß,30C.,4ß)-/3-//3-(3-0xo-4,4-dimethyloctyl)-7-oxabicyclo^2.2.27hept-2-yl7-raethyl7-phenoxy_7-essigsäuremethylester

Eine Lösung von 428 mg (1 mMol) /Tß,2ß,3& (1E),4ß7-^3-//3-(3-Oxo-4,4~dimethyl-1 -octenyl) ^-oxabicyclo^. 2 .1_7hept-2-yl7-methyl7-phenoxY7-essigsäuremethylester in 15 ml Pyridin wird unter Rühren mit 38 mg Natriumborhydrid (1 mMol) versetzt. Nach 3tägigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser gegossen, das 10 ml einer 10prozentigen Kaliumacetatlösung enthält. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt mit 1 η Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird die Titelverbindung A) erhalten.

B) (1ß,2ß,3 cc,4ß)-/3-//3-(3-Hydroxy-4,4-dimethyloctyl)-7-oxabicyclo^2.2 . i/hept-^-yiy-methyiy-phenoxy/-essigsäure

Gemäß Beispiel 1, Stufe P) und Q), jedoch unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 3 A), wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 4

(1ß,2ß,3oc,4ß) -/3-/£3-(3-Hydroxy-4,4-dimethyloctyl) -7-oxabicyclo£2 .2. i7hept-2-yl7-niethyl7-phenoxv_7-essigsäure Beispiel 2 wird wiederholt, jedoch wird der Ester von Beispiel 3 verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 5

β a , 2ß,3ß(1Ε,3R),4oc7-/3-//3-(2-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -7-oxabicyclo/2 .2 .1_7hept-2-yl7-methyl7-phenoxy_7-propionsäuremethylester
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird anstelle von Brom-

L J

^Γ - - 25 -

essigsäureäthylester~der "Brompropionsäureäthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 6 /T α., 2ß, 3ß (1E, 3R) , 4 oCI - ß-ljj>- (3-Hydroxy-4 ,4-dimethyl-1-octenyl) -7-oxabicyclo^2 .2.1/hept-2-yl7-methyl/-phenoxy_/-propionsäure

Beispiel 2 wird wiederholt/ jedoch wird der Ester von Beispiel 5 verwendet. Es wird die Tite!verbindung erhalten.

Beispiel 7

/T oC,2ß,3ß{1E,3R),4(X7-/3-//3-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1 octenyl) -7-oxabicyclo^2 .2.1/hept-2-yl/-äthyl7-phenoxy_7-essigsäure

A) (1 cx ,2ß,3ß,4oc)-/cis-exo-3-Isopropyloxycarbonyloxy-

methyl-7-oxabicyclo/2.2.1/hept-2-yl/-acetaldehyd In einem trockenen, 1 Liter fassenden Dreihals-Rundkolben mit Rührstab werden 12,9 g (37,7 mMol) getrocknetes Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (C_fiH,-) J^-CR^OCUJZir sowie 235 ml destilliertes Toluol (über einem Molekularsieb aufbewahrt) vorgelegt. Die erhaltene Suspension wird unter Argon in einem Eisbad gerührt. Sodann wird tropfenweise eine 1,55 molare Lösung von 18,3 ml (28,3 mMol) Kalium-tert.-amylat in Toluol zugegeben. Es bildet sich eine leuchtend rote Lösung, die weitere 35 Minuten bei O⁰C gerührt wird. Danach wird innerhalb 35 Minuten durch einen Tropftrichter eine Lösung von 4,81 g (18,8 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 1 E) in 60 ml Toluol zugegeben. Der Kolben befindet sich immer noch im Eisbad. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 2,3 g (39 mMol) Essigsäure in 5 ml Diäthyläther versetzt. Die Farbe des Reaktionsgemisches schlägt unmittelbar nach blaßgelb um und das Reaktionsgemisch wird sofort in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und viermal mit jeweils 200^mI Diäthyläther extrahiert.

Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalz-

L J

3 4*3 7 9 Ob

lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein öl in einer weißen kristallinen Masse (Phosphinoxid). Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther digeriert und das ausgefällte Phosphinoxid abfiltriert.

Die Ätherlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Tetrahydrofuran gelöst und mit lOprozentiger Salzsäure behandelt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit festem Natriumbicarbonat versetzt. Die Tetrahydrofuranlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der rohe Rückstand wird an einer LPS-1 Kieselgel-Säule gereinigt. Eluiert wird mit Äthylacetat in Hexan. Es wird die Titelverbindung A) erhalten.

B) /"ioC,2ß,3ß(1E,3R) ,4<X.7-/3-^Z3-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-7-oxabicyclo£2.2.l7hept-2-yl7-äthyl7-phenoxγ 7 -e s s ig säure

Gemäß Beispiel 1, Stufen F bis Q und Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des Aldehyds von Stufe A), wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 8

/T a,2ß,3ß(1E,3R),4oc7-/3-/73-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -7-oxabicyclo^2 .2 .1_7hept-2-yl7-propyl7-phenoxv7-essigsäure

A) β eC ,2ß,3ß,4cC7-7cis-exo-3-Isopropyl-oxycarbonyloxymethyl~7-oxabicyclo/ 2 .2 .1_7hept-2-yl7~propionaldehyd

Beispiel 7, Stufe A) wird wiederholt, jedoch wird die Titelverbindung von Beispiel 7 A) eingesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

B) /Ϊ a,2ß,3ß(1E,3R),4of7-/3-//3-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1 -octenyl) -7-oxabicyclo^2.2.1.7hept-2-yl7-propyl7-phenoxY7-essigsäure

Beispiele 1 und 2 werden wiederholt, jedoch wird die Titelverbindung A anstelle der Titelverbindung von Beispiel 1 E

L J

^Γ - ²⁷ -

eingesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 9

/Ta,2ß,3ß(1E,3R),4oL7-/3-//3-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-7-oxabicyclo^2.2.i7hept-2-yl7-methyl7-phenoxY7- buttersäure

Die Beispiele 1 und 2 werden wiederholt, jedoch wird anstelle von Bromessigsäureäthylester der Brombuttersäureäthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 10

/T£X , 2ß,3ß (1E, 3R),40^7-/3-/73-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -V-oxabicyclo/^. 2 .1/hept-2-yl7-niethyl7-phenoxy_7-pentansäure

Die Beispiele 1 und 2 werden wiederholt, jedoch wird anstelle von Bromessigsäureäthylester Brompentansäureäthy!ester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 11 /T <x ,2ß,3ß(1E,3R)-4oc7-/3-//3-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-V-oxabicyclo/^.2.27hept-2-yl7-methyl/-phenoxv7- prop ionsäure

Die Beispiele 1 und 2 werden wiederholt, jedoch wird anstelle von Bromessigsäureäthylester Brompropionsäureäthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 12

/Tα , 2ß, 3ß (1E, 3R) , 4 <xJ-/3-//3- (3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1 octenyl) -7-oxabicyclo£2.2 .1_7hept-2-yl7-methyl7-phenoxY7-hexansäure

Die Beispiele 1 und 2 werden wiederholt, jedoch wird anstelle von Bromessigsäureäthylester Bromhexansäureäthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

L J

^Γ - 28 -

Beispiel 13 β α , 2 ß / 3 ß (1E, 3R) , 4 CfJ-β-03- (3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -T-oxabicyclo/^. 2. i7hept-2-yl7-methyl7-phenoxy_7-oc tan s äu re

Die Beispiele 1 und 2 werden wiederholt/ jedoch wird anstelle von Bromessigsäureäthylester Bromoctansäureäthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 14

(1ß,2ß,3 cC,4ß)-/3-//3-(3-Hydroxy-4,4-dimethyloctyl)-7-oxabicyclo^2.2. l7hept-2-yl7-methyl7-phenoxy_7-butter säure Die Beispiele 1, 3 und 4 werden wiederholt, jedoch wird anstelle von Bromessigsäureäthylester Brombuttersäureäthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 15

(1ß,2ß,3 Ot,4ß)-/3-//3-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-7-oxabicyclo-/2.2. iyhept-2-yl7-methyl7-phenoxy_/-essigsäure Die Beispiele 1, 3 und 4 werden wiederholt, anstelle des Dimethylphosphonsäure-2-oxo-3,3-dimethylheptylesters wird jedoch der Dimethylphosphonsäure-2-oxo-phenäthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 16 (1ß,2ß,3 oc,4ß)-/3-/7.3-(S-Hydroxy-cyclohexylpropyl)-7-oxabicyclo/2.2.1_7hept-2-yl7-methyl7-phenoxY7-essigsäure Die Beispiele 1, 3 und 4 werden wiederholt, anstelle des Dimethylphosphonsäure-2-oxo-3,3-dimethylheptylesters wird der Dimethylphosphonsäure-2-oxo-cyclohexyläthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 17

(1ß,2ß,3ot.,4ß) -/3-//3-(3-Hydroxy-4,4-dimethyloctyl) -7-oxabicyclo/2.2. j[7hept-2-yl7-methyl7-phenoxY7-pentansäure Die Beispiele 1, 3 und 4 werden wiederholt, jedoch wird anstelle von Bromessigsäureäthylester der Brompentansäureäthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

L J

r . ₂₉ .

--."-.._ 1 _ "1 '".'. Beispiel 18 (1 ß,2ß, 3 ex., 4ß) -/3-/73- (3-Hydroxy-4,4-dimethyloctyl) -7-oxabicyclo/2 .2. 1/hept-2-yl/-methyl/-phenoxyy-propionsäure Die Beispiele 1/ 3 und 4 werden wiederholt, jedoch wird anstelle von Bromessigsäureäthylester der Brompropionsäureäthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 19 /T CKr2ß,3 ß(1E,3R),4Oc7-/4-//3-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-T-oxabicyclo/S.2.1/hept-2-yl7-methyl7-phenoxy/- essigsäure

Die Beispiele 1 und 2 werden wiederholt, anstelle von 3-Bromphenylmethoxymethylather wird der 4-Bromphenylmethoxymethyläther verwendet. Es wird die Titelverbindung er-

halten. "\.,,

B e i s ρ i i^v-3; 20

/Tol,2ß,3ß(1E,3R),4ot7-/2-/23-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -7-oxabicyclo/2.2.1_/höpt-2-yl7-methyl/-phenoxY7-essigsäure

Die Beispiel 1 und 2 werden wiederholt, jedoch wird anstelle von 3-Bromphenylmethoxymethyläther der 2-Bromphenyl methoxymethyläther verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 21

/Tc* , 2ß, 3ß (1E, 3R) , 4 θϋ-β-ΓΠ>- (3-Hydroxy-4 ,4-dimethyl-1 octenyl) -7-oxabicyclo/2.2. J[7hept-2-yl7-methyl7-phenoxY7-propionsäure

Die Beispiel 1 und 2 werden wiederholt, anstelle von Bromessigsäureäth'ylester wird jedoch Brompropionsäureäthylester und anstelle von 3-Bromphenylmethoxymethyläther der 4-Bromphenylmethoxymethyläther verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

L J

Beispiel 22 /ToL,2ß,3ß(1E,3R),4Of7-/2-/^2-(3-Hydroxy-phenylpropyl)-7-oxabicyclo/2.2.27hept-2-yl7-methyl7-phenoxy_7-essigsäure Die Beispiele 1 und 2 werden wiederholt/ anstelle von 3-Bromphenylmethoxymethyläther wird jedoch der 2-Bromphenylmethoxymethyläther und anstelle von Dimethylphosphonsäure-2-OXO-3,3-dimethylheptylester wird der Dimethylphosphonsäure-2roxophenäthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 23

/T<x ,2ß,3ß (1E,3R) ,4«7-/3-/Z3-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -7-oxabicyclo/2 .2 .1_7hept-2-yl7-äthyl7-phenoxy_7-buttersäure

Beispiel 7, 1 und 2 werden wiederholt, jedoch wird anstelle von Bromessigsäureäthylester der BrombuttersäureäthyIester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 24

/Tc<,2ß,3ß(1E,3R) ,4oc7-/3-//3-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1 octenyl) -7-oxabicyclo/2 .2.27hept-2-yl7-äthyl7-phenoxy_7-pentansäure

Die Beispiele 7, 1 und 2 werden wiederholt, jedoch wird anstelle von Bromessigsäureäthylester der Brompentansäureäthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 25

/Toi,2ß,3ß(1E,3R) ,4c_7-/3-//3-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-7-oxabicyclo^2 .2 . i7hept-2-yl7-äthyl7-phenoxy_7-essigsäure Die Beispiele 7, 1 und 2 werden wiederholt, jedoch wird anstelle von Dimethylphosphonsäure-2-oxo-3,3-dimethylheptylester der 2-Oxo-phenäthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

L. J

. - --· B e i s ρ i e 1 26 /lor., 2ß, 3ß (1E, 3R) , 4oc_7-/3-//3- (S-Hydroxy-cyclohexylpropyl) 7-oxabicyclo/2. 2 .1_7^lieP^t-2-yl7-äthyl7-phenoxy/-butter säure Die Beispiele 7, 1 und 2 werden wiederholt, anstelle von Bromessigsäureäthylester wird der Brompentansäureiäthylester und anstelle von Dimethylphosphonsäure-2-oxo-3,3-dimethylheptylester wird der Dimethylphosphonsäure-2-oxocyclohexyläthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
10

Beispiel 27

(1 ß , 2ß, 3 oc, 4ß) -/3-ZZ*³" (3-Hydroxy-4 ,4-dimethyl-octyl) -7-oxabicyclo/2 .2.1_7hept-2-yl7-äthyl7-phenoxY7-pentansäure Die Beispiel 7, 1, 3 und 4 werden wiederholt, anstelle von Bromessigsäureäthylester wird jedoch der Brompentansäureäthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 28

/T Ct,2ß,3ß(1E,3R),4oc7-/3-//3-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-7-oxabicyclo/2.2.1_7hept-2-yl7-butyl7-phenoxy_7- essigsäure

A) (1(X,2ß,3ß,4 (X) -/cis-exo-S-Isopropyloxycarbonyloxymethyl-7-oxabicyclo/2.2.27hept-2-yl7-butyraldehyd

Beispiel I₁ Stufe A) wird wiederholt, jedoch wird anstelle des Aldehyds von Beispiel 1 Stufe E) der Aldehyd von Beispiel 8, Stufe A), hergestellt im Beispiel 7, Stufe A), eingesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.

B) /TcC,2ß,3ß(1E,3R),4oC7-/3-//3-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl 1-octenyl)-7-oxabicyclo/2.2.l7hept-2-yl7-butyl7-phenoxY7-essigsäure

Beispiel 7, Stufe B) wird wiederholt, jedoch wird anstelle des Aldehyds von Beispiel 8, Stufe A) der Aldehyd von Stufe A) eingesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten. 35

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. . ...... Beispiel 29

/T oC 2ß,3ß(1Ε,3R)-4(^.7-/3-/73-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -7-oxabicyclo/2.2.27hept-2-yl7~t>utyl7-phenoxY7-buttersäure

Die Beispiel 28, Ί und 2 werden wiederholt, jedoch wird anstelle von Bromessigsäureäthylester der Brombuttersäureäthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 30

/T OL, 2ß,3ß(1E,3R),4ot7~/3-//3-(3-Hydroxy-3-phenylbutyl)-7-oxabicyclo/2 .2 .1/hept-2-yl7-propyl7-phenoxy_7-buttersäure Die Beispiele 28, 1 und 2 werden wiederholt, jedoch wird anstelle des Dimethylphosphonsäure-2-oxo-3,3-dimethylheptylesters der Dimethylphosphonsäure-2-oxo-phenäthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 31

/T CL,2ß,3ß{1E,3R),4oC7-/3-^/3-(3-Hydroxy-cyclohexylbutyl)-7-oxabicyclo/2.2.27hept-2-yl7-propyl7-phenoxv7-pentansäure Die Beispiel 28, 1 und 2 werden wiederholt, jedoch wird anstelle von Bromessigsäureäthylester der Brompentansäureäthylester und anstelle von Dimethylphosphonsäure-2-oxo-3,3-dimethylheptylester der Dimethylphosphonsäure-2-oxocyclohexyläthylester verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

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Claims

VOSSIUS-VOSSIUS- TAUCH N EB- H ξ:υΝΕΜ·Α:Ν Ν · RAUH SIEBERTSTRASSE 4·8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 47 4Ο75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN · TELEX 5-29 45 3 VOPAT D 5 u.Z.: T 348 (Vo/H) Case: A-543 681-S 16. Oktober 1984 E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, N.J., V.St.A. "7-Oxabicycloheptan-Verbindungen" Priorität: 20.10.1983, V.St.A., Nr. 543 681 Patentansprüche <r

1.j T-Oxabicycloheptan-Verbindungen der allgemeinen Formel I

O-(CH_) -CO₉R ζ η Z

(D

und ihre Stereoisomeren, in der A die Gruppe CH=CH ccäer J₂ ist, m den Wert 1 bis 4 und η den Wert 1 bis 8 hat,

R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Alkalimetallkation und R ein niederer Alkylrest, ein Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest ist.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A die Gruppe CH=CH ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen A die Gruppe (CH₂)₂ ist.

4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, in denen m den Wert 1 hat.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, in denen η den Wert 1 hat.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, in denen R ein Wasserstoffatom ist.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, in denen R ein niederer Alkylrest ist.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, in denen R eine Butyl-, Penty1-, Hexyl-, Heptyl- oder 1,1- Dimethylpenty!gruppe ist.

9. /T <x,2ß,3ß(1E,3R) ,4a7-Z3-/Z3-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -T-oxabicyclo/Ü. 2. 1/hept-2-yl7-methyl7-phenoxy_7-essigsäure und der Methylester sowie sämtliche Stereoisomeren.

10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer 7-Oxabicycloheptan-Verbindung nach Anspruch 1 bis 9.

11. Arzneimittel zur Hemmung der durch Arachidonsäure induzierten Thrombozyten-Aggregation und Bronchokonstriktion, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer 7-Oxabicycloheptan-Verbindung nach Anspruch 1 bis 9.

12. Arzneimittel zur Hemmung der Bronchokonstriktion bei Asthma, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer 7-0xabicycloheptan-Verbindung nach Anspruch 1 bis 9.

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13. Arzneimittel zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer 7-Oxabicycloheptan-Verbindung nach Anspruch 1 bis

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