DE3621449A1 - 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptansubstituierte aminoprostaglandin-analoga und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
5,6-epoxy-7-oxabicycloheptansubstituierte aminoprostaglandin-analoga und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 5,6-Epoxy-7-oxabicycloheptansubstituierte
Aminoprostaglandinanaloga, die sich als cardiovasculäre
Stoffe zur Behandlung von Thrombosen eignen.
Diese Verbindungen und ihre Stereoisomeren haben die allgemeine
Formel I
in der A eine CH=CH- oder (CH2)2-Gruppe ist; m den Wert 1
bis 8 hat; n den Wert 0 bis 5 hat; R ein Wasserstoffatom,
einen Niederalkylrest, ein Alkalimetallsalz oder ein Polyhydroxylaminsalz
bedeutet und R1 ein Niederalkyl-, Aryl-,
Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-,
ein Arylniederalkoxyrest oder ein Rest
ist, wobei R2 einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Aryl-,
Arylniederalkyl-, Aryloxy-, Arylniederalkoxy-, Niederalkylamino-,
Arylamino- oder einen Arylniederalkylaminorest bedeutet.
Der Ausdruck "Niederalkylrest" oder "Alkylrest", der entweder
allein oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet
wird, betrifft sowohl verzweigte als auch unverzweigte
Kohlenstoffketten mit bis zu 12 Atomen, vorzugsweise mit 1
bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-,
Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-,
Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylgruppen, deren
verzweigte Isomere sowie Gruppen, die einen Halogensubstituenten,
wie ein Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatom
oder die Gruppe CF3, einen Alkoxy-, einen Aryl-, einen Alkylaryl-,
einen Halogenaryl-, einen Cycloalkyl-, einen Alkylcycloalkylsubstituenten,
eine Hydroxylgruppe, einen Alkylamino-
oder einen Alkylthiosubstituenten aufweisen.
Der Ausdruck "Cycloalkylrest", der entweder allein oder
als Teil einer größeren Gruppe verwendet wird, bedeutet
gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 12
Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-,
Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppen,
die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Halogenatomen,
1 oder 2 Niederalkylresten und/oder Niederalkoxyresten,
einem Arylrest, 1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder
2 Alkylaminoresten oder 1 oder 2 Alkylthioresten substituiert
sind.
Der Ausdruck "Arylrest" oder "Ar", der entweder allein
oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet wird, bedeutet
monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppen mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ring, beispielsweise eine
Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte
Naphthylgruppe, in der die jeweiligen Substituenten der
Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Niederalkylreste,
1 oder 2 Halogenatome, wie Chlor-, Brom-
oder Fluoratome, 1 oder 2 Niederalkoxyreste, 1 oder 2 Hydroxylgruppen,
1 oder 2 Alkylaminoreste oder 1 oder 2 Alkylthioreste
sind.
Der Ausdruck "Aralkyl", "Arylalkylrest" oder "Arylniederalkylrest",
der entweder allein oder als Teil einer
größeren Gruppe verwendet wird, bedeutet einen der vorstehend
beschriebenen Niederalkylreste mit einem Arylsubstituenten,
beispielsweise einer Benzylgruppe.
Der Ausdruck "Niederalkenylrest" oder "Alkenylrest" betrifft
verzweigte oder unverzweigte Ketten mit 2 bis 12
Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
in der Hauptkette, die eine Doppelbindung in der
Hauptkette aufweisen, beispielsweise Äthenyl-2-Propenyl-,
3-Butenyl-, 2-Butenyl-, 1-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 2-Hexenyl-,
3-Hexenyl-, 2-Heptenyl-, 3-Heptenyl-, 4-Heptenyl-,
3-Octenyl-, 3-Nonenyl-, 4-Decenyl-, 3-Undecenyl- oder 4-
Dodecenylgruppen.
Der Ausdruck "Niederalkoxyrest", "Alkoxyrest" oder "Arylalkoxyrest"
bedeutet einen an ein Sauerstoffatom gebundenen
vorstehend beschriebenen Niederalkyl-, Alkyl- oder
Arylalkylrest.
Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Chlor-, Brom-,
Fluor- oder Jodatom, vorzugsweise ein Chloratom.
Der Ausdruck "Polyhydroxylaminrest" bedeutet beispielsweise
ein Glucaminsalz oder ein Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz.
Der Ausdruck "Halogenatom", der entweder allein oder als
Teil einer größeren Gruppe verwendet wird, bedeutet ein
Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom, vorzugsweise ein
Chloratom.
Mit dem Ausdruck "(CH2) m " und "(CH2) n " werden verzweigte
oder unverzweigte Ketten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
in der Hauptkette ((CH2) m ) bzw. 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
in der Hauptkette ((CH2) n ) bezeichnet. Gegebenenfalls
enthalten diese Ketten einen oder mehrere Niederalkylsubstituenten.
Beispiele der Gruppen (CH2) m und
(CH2) n sind die Gruppen CH2, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4,
Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der A eine CH=CH-Gruppe ist, m den Wert 2 bis 4 hat, R ein
Wasserstoffatom bedeutet, n den Wert 0 oder 1 hat und R1
eine Phenyloxy-, Pentyloxy-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe
oder die Gruppe
bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich wie nachfolgend
beschrieben herstellen.
Ein Dion mit der Strukturformel A
d.h. 7-Oxabicyclo[2.2.1]-5-hepten-2,3-dicarbonsäureanhydrid
(Ber. 62 (1920), S. 554; Ann. 460 (1928), S. 98) wird beispielsweise
durch Umsetzen mit Lithiumaluminiumhydrid oder
Diisobutylaluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther
oder Toluol, bei Temperaturen von -78°C bis 67°C zu einem
Diol mit der Strukturformel B
reduziert.
Das Diol B wird einer Chlorformylierungsreaktion unterworfen.
Dazu wird es in einem der vorstehend beschriebenen
inerten organischen Lösungsmittel gelöst und mit
Phosgen in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran,
Toluol, Benzol oder Xylol, umgesetzt. Es bildet
sich ein Alkohol der Strukturformel C
Der Alkohol C wird in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Diäthyläther,
gelöst. Anschließend wird er mit einer organischen
Base, wie Pyridin, Triäthylamin, N,N-Dimethylaminopyridin
oder Diazabicycloundecan (DBU) bei verminderten Temperaturen
von -78°C bis 25°C umgesetzt. Es bildet
sich das cyclische Carbonat D
Das cyclische Carbonat D wird anschließend einer Alkoholyse
unterworfen. Er wird mit einem Alkanol (Alkyl-OH)
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Äthanol, n-Propanol,
Isopropanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Heptanol, Octanol,
Nonenol oder Decanol oder einem der Isomeren dieser Verbindungen,
vorzugsweise mit Isopropanol, in einem Molverhältnis
der Verbindung D : Alkanol von etwa 1 : 10 bis etwa
1 : 100 umgesetzt. Es wird das Hydroxycarbonat E
erhalten, in dem der Alkylrest wie vorstehend angegeben
1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält.
Durch Umsetzen des in Methylenchlorid und einem basischen
Lösungsmittel, wie Pyridin, Triäthylamin oder Dimethylaminopyridin,
gelösten Hydroxycarbonats E mit Tosylchlorid
oder einem anderen Schutzagens, wie Methansulfonylchlorid
(Mesylchlorid) oder Trifluormethansulfonanhydrid,
wird das Hydroxycarbonat E tosyliert oder entsprechend
geschützt. Es wird das Tosylat F oder eine andere geschützte
Verbindung erhalten.
Dann wird das in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid
oder Dimethylformamid, gelöste Tosylat F cyaniert.
Dazu wird es mit einem Alkalimetallcyanid, wie NaCN oder
KCN in einem Molverhältnis von IV : Cyanid von 1 : 1 bis
10 : 1 bei Temperaturen von 80°C bis 130°C in einer inerten
Atmosphäre, beispielsweise unter Argon, zu einem Cyancarbonat
G umgesetzt
Das Cyancarbonat G ist eine neue Verbindung.
Das Cyancarbonat G wird in einem Alkohol, wie Methanol
oder Äthanol, gelöst und mit einer wäßrigen Lösung eines
Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, bei verringerter
Temperatur behandelt. Es wird der Cyanalkohol H
erhalten. Der Tetrahydropyranyläther dieser Verbindung
wird durch Umsetzen mit Dihydropyran in Gegenwart eines
inerten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid
oder Diäthyläther, und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure
bei Temperaturen von 0°C bis 10°C erhalten.
Er hat die Formel J
Die Verbindung J in Methylenchlorid oder einem anderen
geeigneten Lösungsmittel wird mit m-Chlorperoxybenzoesäure
bei verminderten Temperaturen in das Epoxynitril II
überführt. Das Epoxynitril II ist eine neue Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden aus der
Verbindung der Formel II gemäß der nachstehenden Reaktionsfolge
erhalten.
Aus der vorstehend erläuterten Reaktionsfolge ist ersichtlich,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Behandlung
der Verbindung II mit Diisobutylaluminiumhydrid
(DIBALH) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Toluol
oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen
von etwa -70°C bis etwa -85°C erhalten werden können. Bei
dieser Reaktion bildet sich der Epoxyaldehyd III
Der Epoxyaldehyd III ist eine neue Verbindung.
In einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,
wird der Epoxyaldehyd III anschließend bei verminderter
Temperatur mit einer Lösung umgesetzt, die durch
Versetzen von wasserfreiem Carboxyalkyltriphenylphosphoniumhalogenid
K
in Tetrahydrofuran mit Kalium-t-amylat in Toluol hergestellt
wurde. Das Reaktionsprodukt wird mit einer Lösung
eines Diazoalkans in Diäthyläther behandelt. Es wird der
Ester IV
erhalten, in dem R ein Niederalkylrest ist. Der Ester IV
ist eine neue Verbindung.
Die Verbindung IV wird in Methanol gelöst und danach durch
Behandlung mit einer starken Säure, wie
HCl, Amberlystharz oder Essigsäure, hydrolysiert. Es wird
der Alkohol V
erhalten, in dem R einen Niederalkylrest bedeutet. Der
Alkohol V ist eine neue Verbindung.
Aus der Reaktionsfolge "A" ist ersichtlich, daß der die
Hydroxymethylgruppe enthaltende Epoxyester V, in dem A
die Gruppe CH=CH bedeutet, zur Bildung des Epoxyaldehyds
VI verwendet wird. Dazu wird der Epoxyester V einer PCC-
Oxidation unterworfen, beispielsweise durch Umsetzung mit
Pyridiniumchlorchromat in Methylenchlorid. Der Epoxyaldehyd
VI hat die allgemeine Formel
in der R ein Niederalkylrest ist. Der Epoxyaldehyd VI ist
eine neue Verbindung.
Das Aldehyd VIA, in dem A die Gruppe (CH2)2 bedeutet,
wird durch Reduktion der Verbindung V hergestellt, beispielsweise
mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-
Kohlenstoff als Katalysator. Die erhaltene Hydroxymethylverbindung
VIA, in der A die Gruppe (CH2)2 bedeutet und die
Verbindung VA wird einer PCC-Oxidation unterworfen. Es
wird der Aldehyd VIA, in dem A die Gruppe (CH2)2 bedeutet,
erhalten.
Aus der Reaktionsfolge "B" ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen, in denen n den Wert 1 hat
und R1 einen Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-
oder Niederalkenylrest bedeutet und die die allgemeine
Formel VII haben
durch Umsetzung des Aldehyds VI oder VIA mit einem Alkylamin L
erhalten werden können, indem man ein Molverhältnis
der Verbindung VI oder VIA: Alkylamin von etwa
0,8 : 1 bis etwa 1 : 1 in einem Lösungsmittel, wie
Methanol oder Äthanol, und ein Reduktionsmittel, wie
Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid, verwendet.
Aus der Reaktionsfolge "C" ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen, in denen n den Wert 1 hat
und R1 einen Niederalkoxy- oder Arylalkoxyrest bedeutet
und die die allgemeine Formel VIII haben
durch Umsetzen des Aldehyds VI oder VIA mit einem Alkoxyamin,
beispielsweise der Formel M
in der p den Wert 1 bis 5 hat, erhalten werden können, indem
man ein Molverhältnis der Verbindung VI oder VIA:
M von etwa 0,8 : 1 bis etwa 1 : 1 in einem Lösungsmittel,
wie Methanol oder Äthanol, verwendet.
Die Verbindung VIII wird anschließend reduziert, beispielsweie
durch Umsetzen mit einem Reduktionsmittel,
wie NaBH4 oder NaCNBH3 in einem Lösungsmittel,
wie Methanol oder Äthanol, in Gegenwart von Essigsäure. Es
wird die Verbindung der Formel IX erhalten.
Wenn p den Wert 0 hat und damit R1
ein Aryloxyrest ist, wird die Verbindung V oder VA zunächst
durch Umsetzung mit Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid
hydrolysiert. Dabei wird die entsprechende Carbonsäure
VB
erhalten, in der A die Gruppe -(CH2)2- oder -CH=CH- ist.
Diese wird wie vorstehend beschrieben einer PCC- oder
Collins-Oxidation unterworfen. Es wird der entsprechende
Aldehyd VIB
erhalten. Der Aldehyd VIB wird mit einem Aryloxyamin N
in dem p den Wert 0 hat und R3 einen Arylrest bedeutet, zur
Verbindung VIIIA
umgesetzt.
Die Verbindung VIIIA wird nachfolgend mit NaCNBH3 in Gegenwart
von Essigsäure zum erfindungsgemäßen Aryloxyamin der
allgemeinen Formel XA
umgesetzt.
In der Reaktionsfolge "D" werden die erfindungsgemäßen Verbindungen,
in denen n den Wert 1 hat und R1 den Rest
bedeutet und die die allgemeine Formel XII haben
durch Umsetzen des Aldehyds VI oder VIA mit einem Hydrazin-
Derivat der allgemeinen Formel O
erhalten. Dabei entstehen die Verbindungen XI. Es wird
ein Molverhältnis der Verbindung VI oder VIA : O von etwa
0,8 : 1 bis etwa 1 : 1 in einem protischen Lösungsmittel,
wie Methanol oder Äthanol, verwendet.
Die Verbindung XI wird schließlich zur Verbindung XII
durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel,
wie NaBH3CN oder NaBH4, in Gegenwart von Essigsäure oder
Wasserstoff mit Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator
reduziert.
Verbindungen der allgemeinen Formel XII, in denen A die
Gruppe -(CH2)2- oder -CH=CH- ist, können ebenso durch Hydrierung
der Verbindung XI, in der A die Gruppe -(CH2)2-
oder -CH=CH- bedeutet, mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-
auf-Kohlenstoff als Katalysator erhalten werden.
In der Reaktionsfolge "E" werden die erfindungsgemäßen Verbindungen,
in denen n den Wert 0 hat und R1 den Rest
-NH-Ra bedeutet, in dem Ra ein Niederalkyl-, Cycloalkyl-,
Cycloalkylalkyl- oder Niederalkenylrest ist und die die
allgemeine Forme. XV haben
durch Oxidation der Hydroxymethylverbindung V oder VA
hergestellt, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung
V oder VA mit einem Oxidationsmittel, wie Pyridiniumdichromat,
in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Es
wird die Säure XIII erhalten. Die Säure XIII wird einer
Curtius-Umlagerungsreaktion unterworfen. Dabei wird die
Säure XIII mit Carbonyldiimidazol in Gegenwart eines inerten
organischen Lösungsmittels, wie Toluol, unter einem
Inertgas umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
mit Trimethylsilylazid versetzt und die erhaltene Isocyanatlösung
wird durch Umsetzung mit Salzsäure in das
Amin XIV überführt.
Das Amin XIV wird einer reduktiven Alkylierung unterworfen.
Dabei wird es mit Heptanal in einem Lösungsmittel, wie Methanol,
umgesetzt. Dann wird Natriumborhydrid oder ein anderes
Reduktionsmittel, wie Natriumcyanborhydrid, in Gegenwart
von Essigsäure zugesetzt. Es wird die Verbindung XV
erhalten.
Die Reaktionsfolge "F" wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen verwendet, in denen n den Wert 2 bis 5
hat und die die allgemeine Formel IA haben
Der Aldehyd VI oder VIA wird zur Herstellung des Aldehyds
XVI, in dem n den Wert 2 bis 5 hat, verwendet. Es wird eine
Homologisierung, beispielsweise eine Wittig-Reaktion,
mit (C6H5)3P=CHOMe, gefolgt von einer (n-1)facher Hydrolyse,
durchgeführt. Der Aldehyd XVI, in dem n den Wert 2 bis
5 hat, wird zu den erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen
n den Wert 2 bis 5 hat, und die die allgemeine Formel
XVII haben
umgesetzt. Dabei wird eine reduktive Aminierung mit einem
Amin der Formel L bei einem Gewichtsverhältnis der Verbindung
XIV : L von etwa 0,8 : 1 bis etwa 1 : 1
und mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder
Natriumcyanborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol
oder Äthanol, in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt. Es
wird die Verbindung der allgemeinen Formel XVII erhalten.
Durch Behandlung der Ester VII, VIII, XII, XV und XVII mit
einer Base, wie Lithiumhydroxid, und anschließende Neutralisation
mit einer Säure, wie verdünnter Salzsäure oder
Oxalsäure, werden die entsprechenden freien Säuren der
Strukturformel X, in der A die Gruppe -CH=CH- bedeutet,
oder die Strukturformel XA, in der A die Gruppe (CH2)2 bedeutet
erhalten.
In der Formel I sind die vier Asymmetriezentren der erfindungsgemäßen
Verbindung mit Sternchen gekennzeichnet.
Auch die nicht gesondert mit Sternchen versehenen vorstehend
genannten Formeln verfügen über diese Asymmetriezentren.
Die Erfindung betrifft sämtliche stereoisomeren
Formen der genannten Verbindungen.
Die verschiedenen stereoisomeren Formen der erfindungsgemäßen
Verbindungen, nämlich die cis-exo-, cis-endo-Formen
und alle trans-Formen und stereoisomere Paare lassen sich
gemäß den nachstehend beschriebenen Beispielen und mit
den in der US-PS 41 43 054 genannten Ausgangsverbindungen
und Verfahren herstellen.
Nachstehend werden Beispiele für die Stereoisomere beschrieben.
Zum leichteren Verständnis wird das Grundgerüst der erfindungsgemäßen
Verbindungen entweder als
oder als
dargestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe
mit cardiovasculärer Wirkung. Sie hemmen die Thrombozyten-
Aggregation, beispielsweise die durch Arachidonsäure
induzierte Thrombozyten-Aggregation. Daher lassen sie sich
bei der Behandlung von Thrombosen, beispielsweise von Koronarthrombosen
oder von Gehirnthrombosen, verwenden. Außerdem
hemmen sie die bei Asthma auftretende Bronchokonstriktion.
Ferner sind sie selektive Thromboxan-A2-Rezeptor-
Antagonisten und Synthetase-Inhibitoren und haben beispielsweise
eine gefäßerweiternde Wirkung, die für die Behandlung
ischämischer Erkrankungen des Herzmuskels, wie
Angina pectoris, geeignet ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich zusammen
mit einem Inhibitor der cyclischen AMP-Phosphodiesterase
(PDE), wie Theophyllin oder Papaverin, bei der Herstellung
und Lagerung von Thrombozyten-Konzentraten verwenden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral
verabfolgt werden. Die wirksame Dosis liegt im
Bereich von etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von etwa
1 bis 50 mg/kg und besonders bevorzugt im Bereich von etwa
2 bis 25 mg/kg bei einem Dosierungsschema mit einer
einzelnen oder mit zwei bis vier geteilten täglichen
Dosen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch lokal in
Mengen von etwa 0,1 bis 10 mg/kg in einer einfachen oder
in zwei bis vier getrennten täglichen Dosen verabfolgt
werden.
Der Wirkstoff wird gegebenenfalls als Tablette, Kapsel,
Lösung oder Suspension mit etwa 5 bis etwa 500 mg pro Dosierungseinheit
verabfolgt. Als Wirkstoff kann eine Verbindung
oder ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen
Formel I in üblichen Arzneimitteln, wie Tabletten, Kapseln,
Lösungen oder Suspensionen, enthaltend etwa 5 bis
etwa 500 mg der Verbindung oder der Verbindungen pro Dosierungseinheit,
verwendet werden. Dabei werden die
erfindungsgemäßen Verbindungen in üblicher Weise,
beispielsweise mit einem physiologisch verträglichen
Trägermaterial, mit einem Exzipienz, einem Bindemittel,
Konservierungsmittel, Stabilisierungs- oder Geschmacksmittel,
konfektioniert. Wie vorstehend bereits ausgeführt,
lassen sich bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen als
Zwischenprodukte zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer
Verbindungen verwenden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
[1α, 2β(5Z), 3β, 4α, 5α, 6α]-7-[5,6-Epoxy-3-[[2-
[(phenylamino)-carbonyl]-hydrazin]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-
yl]-5-heptensäuremethylester
Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 6,84 g (180 mMol)
Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml frisch destilliertem THF
wird innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 20 g (120 mMol)
7-Oxabicyclo[2.2.1]-5-hepten-2,3-dicarbonsäureanhydrid in
150 ml wasserfreiem THF versetzt. Danach wird das Kühlbad
entfernt und das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann in
einem Eisbad gekühlt und das überschüssige Hydrid durch
langsame Zugabe frisch hergestellter gesättigter Natriumsulfatlösung
zersetzt. Die Zugabe wird fortgesetzt, bis
alle anorganischen Salze als weißer Feststoff ausgefallen
sind. Wasserfreies Magnesiumsulfat wird zum Reaktionsgemisch
zugesetzt. Es wird abfiltriert. Der Rückstand wird
sorgfältig mit Methylenchlorid gewaschen. Er wird in
500 ml 10% Acetonitril in Essigsäureäthylester gelöst,
30 Minuten gerührt und schließlich abfiltriert. Die vereinigten
Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft.
Das Rohprodukt wird an einer Kieselgelsäule
chromatographiert. Die Säule wird mit 50%igem Essigsäureäthylester
in Hexan, gefolgt von Essigsäureäthylester
und schließlich von 10% Methanol in Essigsäureäthylester
eluiert. Es werden 17,25 g der Titelverbindung
als farbloses zähflüssiges Öl erhalten.
Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 16,73 g (107,4 mMol)
des gemäß A erhaltenen Diols in 200 ml frisch destilliertem
THF wird innerhalb 45 Minuten tropfenweise mit 90 ml
einer 12,5 gew.-%igen Lösung von Phosgen in Toluol
(112,5 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird weitere 15 Minuten gerührt. Argon wird durchgeblasen,
um überschüssiges Phosgen und während der Umsetzung gebildeten
Chlorwasserstoff zu entfernen. Das Reaktionsgemisch
wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe
Monochlorformiat wird in 250 ml Methylenchlorid gelöst und
in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -50°C abgekühlt. Innerhalb
von 20 Minuten wird eine Lösung aus 25 ml Pyridin und
50 ml Methylenchlorid zugetropft. Bei der Zugabe bildet
sich sofort ein weißer Niederschlag. Das Reaktionsgemisch
wird weitere 30 Minuten bei -50°C gehalten. Das Eisbad wird
entfernt und das Reaktionsgemisch sorgfältig mit Wasser
gewaschen. Die Methylenchloridphase wird über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat
wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt
wird mit Diäthyläther digeriert, auf 0°C abgekühlt
und die ausfallende Titelverbindung wird abfiltriert. Es
hinterbleiben 15,25 g der Titelverbindung in Form weißer
Kristalle.
Eine Lösung von 15,25 g des nach B erhaltenen cyclischen
Carbonats (83,8 mMol) in 200 ml Isopropanol wird unter
Rühren mit 1 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend
abgekühlt. Das Isopropanol wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird in Methylenchlorid
gelöst und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die wäßrige Phase wird mehrfach mit Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte
werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt. Es hinterbleiben
22,53 g der Titelverbindung als zähflüssiges Öl.
Eine Lösung von 22,53 g des nach C erhaltenen Isopropyloxycarbonats
(84 mMol) in 100 ml Pyridin wird bei 0 bis
5°C unter Rühren mit 19,2 g p-Toluolsulfonylchlorid
(101 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird es mit
Methylenchlorid verdünnt und sorgfältig mit Wasser, gesättigter
Kupfersulfatlösung und schließlich mit Wasser
gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden zweimal
mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und schließlich unter vermindertem
Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Diäthyläther
digeriert, auf 0°C abgekühlt und die ausgefallene Titelverbindung
wird abfiltriert. Es werden 28,3 g der Titelverbindung
erhalten. Die Mutterlauge wird konzentriert
und an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Es werden
weitere 5,2 g der Titelverbindung in Form von Kristallen
erhalten. Als Elutionsmittel wird 15 bis 30 %iger Essigsäureäthylester
in Hexan verwendet.
Eine Lösung von 5,3 g des nach D erhaltenen Tosylats
(12,99 mMol) und 50 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird
unter Rühren mit 1,28 g (26 mMol) pulverisiertem Natriumcyanid
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Ölbad
2 Stunden auf 90 bis 95°C erhitzt. Danach wird es abgekühlt
und mit 200 ml Diäthyläther verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird sorgfältig
mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte
werden zweimal mit 150 ml Diäthyläther extrahiert. Die
Diäthylätherphase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das
Rohprodukt wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert.
Durch Elution mit 25- bis 50%igem Essigsäureäthylester in
Hexan werden 2,58 g der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 1 g Kaliumcarbonat in 25 ml Wasser und
75 ml Methanol wird in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren
mit einer Lösung von 2,58 g (9,8 mMol) des nach E erhaltenen
Cyanocarbonats in 10 ml Methanol versetzt. Nach
15 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch
weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Es wird mit 1N wäßriger Salzsäure angesäuert. Der größte
Teil des Methanols wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird nach Sättigung mit Natriumchlorid
erschöpfend mit Methylenchlorid (12 ×) extrahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft. Das Rohprodukt wird an einer Kieselgelsäule
chromatographiert, die mit 25- bis 50%igem Essigsäureäthylester
in Hexan und anschließend mit Essigsäureäthylester
eluiert wird. Es werden 1,23 g der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 1,23 g (7,36 mMol) des nach F erhaltenen
Cyanoalkohols in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit
800 ml Dihydropyran (8,89 mMol) und einer katalytischen
Menge p-Toluolsulfonsäure bei 0 bis 5°C behandelt. Nach
4 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt
und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
Die wäßrige Phase wird zweimal mit Diäthyläther
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird an
einer Kieselgelsäule chromatographiert, die mit 20 bis
25% Essigsäureäthylester in Hexan eluiert wird. Es werden
1,61 g der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 1,61 g (6,4 mMol) des nach G erhaltenen
Cyanäthers in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit
1,66 g (9,6 mMol) 80%iger, reiner m-Chlorperoxybenzoesäure
bei 0 bis 5°C behandelt. Nach einigen Minuten wird das
Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch
bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch
wird mit Diäthyläther verdünnt und die überschüssige Persäure
durch Zugabe einer wäßrigen Natriummetabisulfitlösung
zersetzt. Es wird 30 Minuten gerührt. Die organische
Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase
zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Das
Elutionsmittel ist 25- bis 67%iger Essigsäureäthylester
in Hexan. Es werden 1,57 g der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung des nach H erhaltenen Epoxynitrils (1,57 g,
5,88 mMol) in 25 ml Toluol, die bei -78°C in einem Trockeneis-
Aceton-Bad gekühlt wird, wird unter Rühren innerhalb
von 5 Minuten mit 5,8 ml einer 25 gew.%igen Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (ungefähr 12 mMol)
tropfenweise versetzt. Nach 4 Stunden bei -78°C wird das
überschüssige Hydrid durch Zutropfen von 1 ml Eisessig
zersetzt. Das Eisbad wird entfernt und 20 g Kieselgel
werden zum Reaktionsgemisch unter Rühren zugegeben. Anschließend
werden 1,5 ml Wasser zugetropft. Das Rühren wird
30 Minuten fortgesetzt, das Reaktionsgemisch wird filtriert
und das verbleibende Kieselgel nacheinander mit THF,
5% Acetonitril in Essigsäureäthylester und schließlich
mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter
vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird
an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Es wird mit
50%igem Essigsäureäthylester in Hexan und anschließend
mit Essigsäureäthylester eluiert. Beim Stehen bei -20°C
kristallisieren 1,16 g der Titelverbindung aus.
Eine in einem Eisbad gekühlte Suspension von 5,77 g (13,03
mMol) frischgetrocknetem Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
in 50 ml frischdestilliertem THF wird tropfenweise
mit 12 ml einer 1,5M Lösung von K-t-Amylat in Toluol
(19,2 mMol) versetzt. Die gelb-orange Suspension wird 30
Minuten bei 0°C und schließlich 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wird sie auf -20°C abgekühlt und
tropfenweise mit einer Lösung von 2,33 g des nach J erhaltenen
Epoxyaldehyds (8,69 mMol) in 10 ml wasserfreiem THF
innerhalb einiger Minuten versetzt. Die Ylid-Lösung wird sofort
farblos. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -20°C
gerüht, auf 0°C erwärmt und vor der Zugabe von Eisessig
15 Minuten stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann
mit Diäthyläther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die
Ätherextrakte werden mehrfach mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte
werden zweimal mit Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige
Phase wird vorsichtig mit einer wäßrigen 1N Salzsäure auf
pH 2 angesäuert. Sie wird mit Diäthyläther und anschließend
mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Diäthyläther-
und Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird mit 75 ml Diäthyläther
verdünnt, in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise
mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt,
bis die Färbung bleibt. Nach 30 Minuten wird überschüssiges
Diazomethan durch Durchblasen von Argon entfernt. Das
Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft
und das Rohprodukt an einer Kieselgelsäule chromatographiert.
Es wird mit 15- bis 40%igem Essigsäureäthylester
in Hexan eluiert. Dabei werden 1,27 g der Titelverbindung
erhalten, die mit 10 bis 15% nicht erwünschtem 5E-Ester
verunreinigt ist.
Eine Lösung von 1,27 g (3,46 mMol) gemäß K erhaltenem
Tetrahydropyranyläther in 30 ml Methanol wird unter Rühren
mit 250 mg pulverisiertem und getrocknetem Amberlyst-15
versetzt. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch
mit Diäthyläther verdünnt und mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat versetzt. Es wird filtriert und der
verbleibende Feststoff sorgfältig mit Diäthyläther
gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird an einer
Kieselgelsäule chromatographiert, die mit 50 bis 75% Essigsäureäthylester
in Hexan eluiert wird. Es werden 892 mg
der Titelverbindung erhalten.
Eine Suspension von 325 mg Pyridiniumchlorchromat und
325 mg Diatomeenerde in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird
zu einer Lösung von 211 mg des nach L erhaltenen Alkoholesters
(0,75 mMol) in 2 ml Methylenchlorid unter Rühren
zugegeben. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch
mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und durch
ein Magnesiumsilikat-Bett (Florisil®) filtriert. Das Florisil®
wird mehrfach mit Diäthyläther und Essigsäureäthylester
gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft.
Es werden 174 mg der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 85 mg (0,30 mMol) nach M erhaltenem Aldehyd
in 3 ml Äthanol wird bei 25°C mit 90 mg 4-Phenylsemicarbazid
(0,60 mMol, 2 Äquiv.) versetzt. Nach 20 Stunden Rühren bei
25°C wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird an
einer Kieselgelsäule gereinigt. Es wird mit 62,5% Essigsäureäthylester/
Hexan eluiert. Es werden 100 mg der Titelverbindung
als weißer Schaum erhalten.
Eine Lösung von 100 mg (0,24 mMol) nach Beispiel 1 erhaltenem
Ester und 31 mg (0,5 mMol, 2 Äquiv.) Natriumcyanborhydrid
wird bei 25°C tropfenweise mit 0,9 ml Eisessig
versetzt. Nach 20stündigem Rühren bei 25°C werden 30 ml
Äthylacetat und 15 ml einer gesättigten NaHCO3-
Lösung zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die
wäßrige Phase wird zweimal mit jeweils 15 ml Äthylacetat
gereinigt. Die vereinigten organischen Phasen
werden zweimal mit 10 ml 1N Natriumhydroxid gewaschen und
dreimal mit 10 ml Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es werden 98 mg
festes Rohprodukt erhalten. Durch Umkristallisation mit
Äthylacetat/Diäthyläther werden 76 mg der Titelverbindung
als weißer Feststoff erhalten.
Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; Äthylacetat;
Rf = ∼0,2.
[1α, 2β(5Z), 3β, 4α, 5α, 6α]-7-[5,6-Epoxy-3-[[2-
[(phenylamino)-carbonyl]-hydrazin]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-
yl]-5-heptensäure
Eine Lösung von 76 mg der nach Beispiel 1 (O) erhaltenen
Verbindung in 1 ml THF wird unter Rühren mit 500 ml einer
wäßrigen 1N Lithiumhydroxidlösung versetzt. Nach mehrstündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch
mit einer wäßrigen Oxalsäurelösung angesäuert und mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert
und mit 5 bis 10% Methanol in Methylenchlorid
eluiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
[1α, 2β(5Z), 3β, 4α, 5α, 6α]-7-[5,6-Epoxy-3-
[(hexylamino)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
140 mg (0,50 mMol, 1 Äquiv.) des nach Teil M von Beispiel 1
erhaltenen Aldehyds in 3 ml wasserfreiem Methanol werden
mit 101,1 mg (1,0 mMol, 2 Äquiv.) Hexylamin und etwa 300 mg
aktiviertem zerkleinertem 3 Å Molekularsieb unter Argonatmosphäre
bei 25°C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
96 Stunden gerührt, mit 2 ml wasserfreiem Methanol verdünnt,
auf 0°C abgekühlt und mit überschüssigem Natriumborhydrid
versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird 30 Minuten
gerührt, mit 1 ml Aceton versetzt, mit 100 ml Diäthyläther
verdünnt und nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml Kochsalzlösung
gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Verbindung wird durch rasche
Chromatographie an LP-1 Kieselerde mit einem Elutionsgemisch
bestehend aus Chloroform : Methanol : Ameisensäure
im Verhältnis 167 : 15 : 1, gereinigt. Die Titelverbindung
wird als Öl erhalten.
257 mg (0,43 mMol) des nach A erhaltenen Esters werden in
10 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung 45 Minuten unter Rückfluß
erhitzt, abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf einen
pH-Wert von 6,5 eingestellt und zweimal mit 85 ml Äthylacetat
extrahiert. Nach dem Eindampfen wird ein Öl erhalten. Dieses
wird zweimal aus Acetonitril umkristallisiert. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
(1α, 2β, 3β, 4α, 5α, 6α)-7-[5,6-Epoxy-3-
[(hexylamino)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Eine Lösung von 846 mg (3,0 mMol) der nach Teil L von Beispiel 1
erhaltenen Hydroxymethylepoxy-Verbindung in 120 ml
Essigsäureäthylester wird unter Argonatmosphäre mit 160 mg
5%igem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Das Argongas
wird gegen unter leichtem Druck stehendes Wasserstoffgas
ausgetauscht. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei
25°C gerührt, durch Diatomeenerde filtriert und
eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.
1,21 g (5,6 mMol, 2,0 Äquiv.) Pyridiniumchlorchromat (PCC)
und 20 ml wasserfreies CH2Cl2 werden unter Argonatmosphäre
mit 795 mg (2,8 mMol) des gemäß A erhaltenen Alkohols in
2 ml CH2Cl2 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden
bei 25°C gerührt, mit 100 ml Diäthyläther verdünnt, durch
ein Florisil®-Bett filtriert und eingedampft. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
Gemäß Beispiel 2, jedoch mit dem Aldehyd aus Teil C von
Beispiel 1, wird die Titelverbindung erhalten.
[1α, 2β(5Z), 3β, 4α, 5α, 6α]-7-[5,6-Epoxy-3-
[[(phenylmethoxy)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]]-
5-heptensäure
Eine Suspension von 320 mg (2 mMol) O-Benzylhydroxylaminohydrochlorid
in 8 ml Äthanol wird unter Rühren bei
Raumtemperatur mit 164 mg (2 mMol) NaOAc versetzt. Anschließend
werden 560 mg (2 mMol) des gemäß Teil M von
Beispiel 1 erhaltenen [1α, 2β(5Z), 3β, 4α, 5α, 6α]-
7-[5,6-Epoxy-3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-
methylesters in 2 ml Äthanol zugegeben. Es wird 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
in 100 ml Diäthyläther gegossen. Es wird zweimal mit 20 ml
1N HCl, zweimal mit 20 ml gesättigtem NaHCO3 und zweimal
mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach
dem Filtrieren und Eindampfen der Lösungsmittel wird die Titelverbindung
erhalten. Sie wird an einer Kieselgelsäule
(Silica 60, 30 g) gereinigt, die mit einem Gemisch von
Et2O/Petroläther im Verhältnis 2 : 3 eluiert wird.
272 mg (0,71 mMol) gemäß A gewonnenes Oxim in 8,5 ml
Methanol werden unter Rühren mit 57 mg NaBH3CN (0,92 mMol)
versetzt. Anschließend werden 1,5 ml AcOH zugetropft. Es
wird 2 1/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Weitere
40 mg NaBH3CN (0,64 mMol) und 1 ml AcOH werden zugegeben.
Es wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktion wird durch Zugabe von 2N HCl, wobei der pH-
Wert auf 1 gesenkt wird, abgebrochen, und es wird 30 Minuten
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von gesättigter
NaHCO3-Lösung basisch gemacht. Die erhaltenen Verbindungen
werden zweimal mit jeweils 100 ml Diäthyläther
extrahiert. Die vereinigten Diäthylätherphasen werden mit
Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wird filtriert
und die Lösungsmittel werden eingedampft. Die Titelverbindung
wird als Öl erhalten. Das Öl wird an einer
Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Diäthyläther :
Petroläthergemisch im Verhältnis 1 : 1 eluiert wird.
[1α, 2β(5Z), 3β, 4α, 5α, 6α]-7-[5,6-Epoxy-3-
[[(phenylmethoxy)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-
heptensäure
227 mg (0,59 mMol) des gemäß Beispiel 4 erhaltenen Esters
in 30 ml THF und 6 ml H2O werden bei Raumtemperatur mit
6 ml 1N LiOH versetzt. Es wird 6 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 6 ml 1N HCl
abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wird zu 20 ml Kochsalzlösung
gegeben. Die Produkte werden dreimal mit je 100 ml
Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden
dreimal mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und über
Na2SO4 getrocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen der
Lösungsmittel wird ein Öl erhalten. Dieses wird an einer
Kieselgelsäule (Silica 60, 20 g) gereinigt, die mit
CH2Cl2 : MeOH im Verhältnis 9,4 : 0,6 eluiert wird. Dabei
wird die Titelverbindung erhalten.
(1α, 2β, 3β, 4α, 5α, 6α)-7-[5,6-Epoxy-3-
[(phenylmethoxy)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-
heptansäure
Gemäß Beispiele 3, 4 und 5, jedoch unter Verwendung von
Hexylamin, wird die Titelverbindung erhalten.
[1α, 2β(5Z), 3β, 4α, 5α, 6α]-7-[5,6-Epoxy-3-
(heptylamino)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
5,3 g (19,9 mMol) der gemäß Teil L von Beispiel 1 hergestellten
Hydroxymethylverbindung in 300 ml Dimethylformamid
werden mit 26,2 g (69,7 mMol, 3,5 Äquiv.) Pyridiniumdichromat
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden
gerührt, mit 300 ml Wasser verdünnt und dreimal mit 200 ml
Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphasen werden dreimal
mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Rohprodukt wird durch schnelle
Chromatographie an LP-1 Kieselgel gereinigt. Als Elutionsmittel
wird dabei ein Gradient von 20% Diäthyläther in
Pentan bis 40% Diäthyläther in Pentan verwendet. Es wird
die Titelverbindung erhalten.
306 mg (1,04 mMol) der gemäß A erhaltenen Säure in 3 ml
wasserfreiem Toluol werden mit 169 mg (1,04 mMol, 1 Äquiv.)
Carbonyldiimidazol bei 25°C unter Argonatmosphäre versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt. Es wird
mit 230,4 mg (2,08 mMol, 2 Äquiv.) Trimethylsilylazid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden gerührt,
mit 25 ml Toluol verdünnt und nacheinander mit 10 ml
kaltem 5%igem Kaliumbisulfat und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Diese
organische Lösung wird abfiltriert, unter vermindertem
Druck eingeengt und mit 15 ml wasserfreiem Toluol verdünnt.
Die Lösung wird 1 Stunde bei 90°C unter Rückfluß
erhitzt.
Die Toluollösung wird anschließend unter vermindertem Druck
eingeengt, unter eine Argonatmosphäre verbracht und mit
einer 25-%igen Lösung von 0,1 NHCl in THF verdünnt und
schließlich 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 50 ml Diäthyläther gewaschen.
Die wäßrige Lösung wird anschließend mit gesättigter
NaHCO3-Lösung neutralisiert, zweimal mit 100 ml
Äthylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und mit
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dabei wird die
Titelverbindung erhalten.
135 mg (0,51 mMol) des gemäß B erhaltenen Amins in 3 ml
wasserfreiem Methanol werden unter Argonatmosphäre bei
25°C mit 87,3 mg (0,76 mMol, 1,5 Äquiv.) Heptanol und etwa
300 mg aktiviertem, zerkleinertem 3 Å Molekularsieb
versetzt. Diese Lösung wird 55 Stunden gerührt, mit 4 ml
wasserfreiem Methanol verdünnt, auf 0°C abgekühlt und mit
überschüssigem Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird
mit 1 ml Aceton abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wird mit
100 ml Diäthyläther verdünnt und nacheinander mit 50 ml Wasser
und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt
wird durch präparative Dünnschichtchromatographie
auf einer 2 mm 20 × 20 Merck Kieselgel-60 F254 Platte gereinigt.
Als Elutionsmittel wird ein Gemisch aus Chloroform
: Methanol : 88% Ameisensäure im Verhältnis 35 :
3,5 : 1 verwendet. Dabei wird die Titelverbindung als
Öl erhalten.
112 mg (0,31 mMol) des gemäß C erhaltenen Esters werden
mit 10 ml 1N Natriumhydroxidlösung verdünnt und 45 Minuten
bei 95°C unter einer Argonatmosphäre unter Rückfluß erhitzt.
Diese Lösung wird abgekühlt, mit 10 ml Wasser verdünnt
und mit 20 ml Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige
Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert (pH 6,5),
zweimal mit 100 ml Diäthyläther extrahiert und
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt
wird durch schnelle Chromatographie an einer LP-1
Kieselgelsäule gereinigt. Als Elutionsmittel wird 10%
Methanol in Methylenchlorid verwendet. Anschließend wird
unter vermindertem Druck eingedampft, mit destilliertem
Methylenchlorid verdünnt und durch eine Millipormembran
filtriert. Dabei wird die Titelverbindung erhalten.
[1α, 2β(5Z), 3β, 4α, 5α, 6α]-7-[5,6-Epoxy-3-
(cyclopentylamino)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Cyclopentylamin,
wird die Titelverbindung erhalten.
[1α, 2β(5Z), 3β, 4α, 5α, 6α]-7-[5,6-Epoxy-3-
(cyclohexylmethylamino)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-
heptensäure
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Cyclohexylmethylamin,
wird die Titelverbindung erhalten.
(1α, 2β, 3β, 4α, 5α, 6α)-7-[5,6-Epoxy-3-(pentylamino)-
methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von Pentylamin,
wird die Titelverbindung erhalten.
[1α, 2β(5Z), 3β, 4α, 5α, 6α]-7-[5,6-Epoxy-3-
(heptylamino)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Heptylamin,
wird die Titelverbindung erhalten.
[1α, 2β(5Z), 3β, 4α, 5α, 6α]-7-[5,6-Epoxy]-3-
cycloheptylamino)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von
Cycloheptylamin, wird die Titelverbindung erhalten.
(1α, 2β, 3β, 4α, 5α, 6α)-7-[5,6-Epoxy-3-(heptylamino)-
methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von Heptylamin,
wird die Titelverbindung erhalten.
[1α, 2β(5Z), 3β, 4α, 5α, 6α]-7-[5,6-Epoxy-3-
(pentylamino)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Gemäß Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von Pentanal,
wird die Titelverbindung erhalten.
[1α, 2β(5Z), 3β, 4α, 5α, 6α]-7-[5,6-Epoxy-3-
(hexylamino)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Gemäß Beispiel 7, jedoch unterVerwendung von Hexanal,
wird die Titelverbindung erhalten.
(1α, 2β, 3β, 4α, 5α, 6α)-7-[5,6-Epoxy-3-][2-(1-
oxopentyl)-hydrazin]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
5,0 g (0,1 Mol) Hydrazinhydrat werden mit 11,62 g (0,1 Mol)
Valeriansäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dabei heftig gerührt.
Verbindungen mit niedrigem Siedepunkt (MeOH und H2O)
werden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand
wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Es werden
10,5 g (0,0905 Mol, 91% d.Th.) der Titelverbindung als
nadelartige Kristalle vom F. 59 bis 61°C erhalten.
564 mg (2 mMol) des gemäß Teil M von Beispiel 1 erhaltenen
Aldehyds und 255,2 mg (2,2 mMol) des gemäß A erhaltenen
Hydrazids werden in 10 ml Äthanol 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 150 ml
Diäthyläther gegossen, zweimal mit 30 ml 1N HCl, zweimal
mit 30 ml gesättigter NaHCO3-Lösung und zweimal mit 30 ml Kochsalzlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem
Filtrieren und Abdampfen der Lösungsmittel werden 739 mg eines
zähflüssigen Öls erhalten. Dieses wird durch Chromatographie
an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch
von Diäthyläther : Essigsäureäthyläther im Verhältnis
4 : 1 eluiert wird. Dabei wird ein Öl erhalten, das
sich beim Stehenlassen verfestigt. Durch Umkristallisation
aus Diisopropyläther : Petroläther wird die Titelverbindung
erhalten.
268 mg (0,71 mMol) der gemäß B erhaltenen Verbindung in
8,5 ml Methanol werden mit 57 mg (0,92 mMol) NaBH3CN versetzt.
Anschließend werden 1,5 ml AcOH zugetropft. Es
wird 2 1/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Weitere
40 mg (0,64 mMol) NaBH3CN sowie 1 ml AcOH werden zugesetzt.
Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktion wird durch Zugabe von 2N HCl abgebrochen (pH 1)
und 30 Minuten gerührt. Durch Zugabe gesättigter NaHCO3-
Lösung wird das Reaktionsgemisch basisch gemacht. Die Produkte werden zweimal mit jeweils 100 ml Diäthyläther
extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Kochsalzlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach
dem Filtrieren und Abdampfen der Lösungsmittel
wird die Titelverbindung erhalten. Sie wird an einer Kieselgelsäule
(Silica 60, 15 g) gereinigt. Als Elutionsmittel
wird ein Gemisch aus Diäthyläther/Petroläther im
Verhältnis 1 : 1 verwendet.
223 mg (0,59 mMol) des gemäß C erhaltenen Esters in 30 ml
THF und 6 ml H2O werden mit 6 ml 1N LiOH bei Raumtemperatur
versetzt. Nach 6 Stunden Rühren bei Raumtemperatur
wird die Reaktion durch Zugabe von 6 ml 1N HCl abgebrochen
und in 20 ml Kochsalzlösung überführt. Die Reaktionsprodukte werden
dreimal mit jeweils 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten
Ätherphasen werden dreimal mit 50 ml Kochsalzlösung
gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Filtrieren und
Abdampfen der Lösungsmittel wird ein leicht gelblich gefärbtes
Öl (210 mg) erhalten. Dieses wird an einer Kieselgelsäule
(Silica 60, 20 g) gereinigt, die mit einem Gemisch
von CH2Cl2 : MeOH im Verhältnis 9,4 :0,6 eluiert
wird. Dabei wird die Titelverbindung erhalten.
[1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]-7-[5,6-Epoxy-3-[[2-(1-
oxopentyl)-hydrazin]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Eine Lösung aus 560 mg (2 mMol) des gemäß Beispiel 1 M erhaltenen
Aldehyds und 255,1 mg (2,2 mMol) der gemäß Beispiel
16, Teil A, erhaltenen Pentanoylhydrazids wird zwei Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
in 100 ml Diäthyläther gegossen und zweimal mit 20 ml
1N HCl, zweimal mit 20 ml gesättigter NaHCO3-Lösung und
zweimal mit 20 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die
Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft.
Es hinterbleibt ein Öl. Dieses wird an 30 g
Silicagel 60 chromatographiert, wobei Diäthyläther als
Elutionsmittel verwendet wird. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
Gemäß Beispiel 16, Teil C, jedoch unter Verwendung der vorgenannten
Hydrazonverbindung aus Teil A, wird die Titelverbindung
erhalten.
Gemäß Beispiel 16, Teil D, jedoch unter Verwendung des
vorgenannten Methylesters aus Teil B, wird die Titelverbindung
erhalten.
[1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]-7-[5,6-Epoxy-3-
[[(pentyloxy)-amino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-
heptensäure
Unter heftigem Rühren werden 27,8 g (0,40 Mol) H2N-OH·HCl
portionsweise zu einer Lösung aus 62,4 g (0,59 Mol) Na2CO3
und 184 ml Wasser zugegeben. Bei der endothermen Reaktion
wird ein weißer Feststoff erhalten. Bei 0°C in einem Eisbad
werden 42,4 g Chlorameisensäureäthylester zugetropft.
Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt
und weitere 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird durch Zugabe von konzentrierter HCl auf pH 2
angesäuert. Die gebildeten Verbindungen werden mit Diäthyläther
kontinuierlich während 24 Stunden in einem Flüssig-
Flüssig-Extraktionsgerät extrahiert. Die Ätherphase wird
über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Abdampfen
der Lösungsmittel unter vermindertem Druck werden
37,3 g der Titelverbindung (0,355 Mol, 89% d.Th.) als klares
gelbes Öl erhalten. Da die Reinheit des Rohprodukts für
die nächste Reaktion ausreicht, ist keine weitere Reinigung
erforderlich.
15,4 g (0,1 Mol) 1-Brompentan und 10,5 g (0,1 Mol) gemäß
A gewonnenes Äthyl-N-hydroxyurethan werden mit 6,6 g
(0,12 Mol) KOH in 30 ml Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion
wird in 400 ml Diäthyläther überführt und die entstehenden
Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit gesättigter
NH4Cl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Filtrieren und Abdampfen der Lösungsmittel
unter vermindertem Druck werden 14,3 g einer farblosen
Flüssigkeit erhalten. Durch Destillation dieser Flüssigkeit
werden 10,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl
erhalten (0,061 Mol, F. 91°C/2,75 mmHg, 61% d. Th.).
10,6 g (0,061 Mol) gemäß B erhaltenes Äthyl-O-pentyl-N-
hydroxyurethan und 13,6 g (0,242 Mol) KOH in 65 ml H2O
werden 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltenen
Verbindungen werden dreimal mit 150 ml Diäthyläther extrahiert.
Die vereinigten Ätherphasen werden mit 100 ml
2N HCl gewaschen. Dann wird die wäßrige Phase mit 100 ml
Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft.
Es werden 6,8 g eines weißen Feststoffs erhalten.
Durch Zusetzen von 50 ml Methanol wird der größte
Teil der Feststoffe gelöst. Ungelöste Feststoffe werden
abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem
Druck eingedampft. Es werden 6,5 g der Titelverbindung
als weißer Feststoff erhalten (46 mMol, 77% d.Th.).
Eine Suspension von 196,8 mg (2,4 mMol) NaOAc in 10 ml wasserfreiem
Äthanol wird mit 306,9 mg (2,2 mMol) O-Pentyl-
hydroxyamino-hydrochlorid versetzt. Es fällt sofort
NaCl aus. Anschließend werden 560 mg (2,0 mMol) gemäß Beispiel 1,
Teil M, erhaltener Aldehyd in 1 ml wasserfreiem
Äthanol bei Raumtemperatur zugegeben. Es wird 1 Stunde gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird in Diäthyläther gegossen
und zweimal mit 20 ml 1N NHCl, zweimal mit 20 ml gesättigtem
NaHCO3 und zweimal mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Abdampfen
der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird ein Öl erhalten.
Dieses wird durch Säulenchromatographie (Silica 60,
30 g) gereinigt, wobei ein Gemisch aus Diäthyläther :
Petroläther im Verhältnis 1 : 2 als Elutionsmittel verwendet
wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 258 mg (0,71 mMol) des gemäß D hergestellten
Oxims in 8,5 ml Methanol wird mit 57 mg NaBH3CN (0,92
mMol) unter Rühren versetzt. Danach werden 1,5 ml AcOH zugetropft.
Es wird 2 1/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dann werden 40 mg (0,64 mMol) NaBH3CN sowie 1 ml AcOH zugegeben.
Das Rühren wird 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Durch Zugabe von 2N HCl (pH 1) wird die Reaktion
abgebrochen. Anschließend wird 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird durch Zugabe gesättigter NaHCO3-Lösung
basisch gemacht. Die Produkte werden zweimal mit jeweils
100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen
werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet.
Nach dem Filtrieren und Abdampfen der Lösungsmittel
wird die Titelverbindung erhalten.
215 mg (0,59 mMol) des gemäß E hergestellten Esters in
30 ml THF und 6 ml H2O werden mit 6 ml 1N LiOH bei Raumtemperatur
versetzt. Nach 6 Stunden Rühren bei Raumtemperatur
wird die Reaktion durch Zugabe von 6 ml 1N HCl abgebrochen.
Das Reaktionsgemisch wird in 20 ml Kochsalzlösung
gegossen. Die Produkte werden dreimal mit jeweils 100 ml
Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden
dreimal mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4
getrocknet. Nach dem Filtrieren und Abdampfen der Lösungsmittel
wird ein Öl erhalten. Dieses wird an einer Kieselgelsäule
(Silica 60, 20 g) mit CH2Cl2 : Methanol im Verhältnis
9,4 : 0,6 als Elutionsmittel gereinigt. Es wird die
Titelverbindung erhalten.
[1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]-7-[5,6-Epoxy-3-[[2-
(propoxycarbonyl)-hydrazin]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-
5-heptensäure
560 mg (2 mMol) des gemäß Beispiel 1, Teil M, gewonnenen
[1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]-7-[3-Formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]-
hept-2-yl]-5-heptensäuremethylesters und 283,2 mg (2,4 mMol)
Hydrazincarbonsäure-n-propylester (hergestellt durch Rückflußerhitzen
von 1,9 g (0,038 mMol) Hydrazinhydrat und
5,3 g (0,036 Mol) Di-n-propylcarbonat) werden in 10 ml
Äthanol gelöst, und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingeengt.
Es verbleiben 672 mg eines farblosen Öls. Dieses
wird an einer Kieselgelsäule (Silica 60, 30 g), die mit
einem Gemisch aus Diäthyläther : Petroläther im Verhältnis
3,5 : 1,5 eluiert wird, gereinigt. Es wird ein farbloses
Öl erhalten.
347 mg (0,96 mMol) der gemäß A erhaltenen Verbindung werden
in 9 ml Methanol gelöst und mit 90 mg (1,43 mMol) Natriumcyanborhydrid
versetzt. Anschließend werden während
2 Minuten 4,5 ml Eisessig zugetropft. Das Reaktionsgemisch
wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
anschließend mit einer 1N HCl-Lösung angesäuert (pH 1).
Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch
mit NaHCO3 basisch gemacht. Das Produkt wird dreimal mit
60 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit
50 ml einer gesättigten NaHCO3-Lösung und 50 ml einer gesättigten
NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und die Lösungsmittel werden unter vermindertem
Druck abgedampft. Es hinterbleibt ein Öl. Dieses wird an
Silicagel 60 (20 g) chromatographiert. Es wird die Titelverbindung
als Öl erhalten.
280 mg (0,77 mMol) des gemäß B erhaltenen Methylesters, gelöst
in 40 ml THF und 7 ml Wasser werden in eine Argonatmosphäre
verbracht. Unter Rühren werden 7,7 ml 1N LiOH-
Lösung zugesetzt und das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. 7,7 ml 1N HCl-Lösung werden zugegeben,
um den pH-Wert auf etwa 6 einzustellen. Das Gemisch wird
in 200 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gegossen. Das
Produkt wird dreimal mit jeweils 100 ml
Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
Äthylacetate werden viermal mit 75 ml gesättigter
NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert.
Es hinterbleibt ein Öl. Dieses wird an 25 g Silicar
CC7 chromatographiert. Dabei wird mit 2% Methanol in
CH2Cl2 eluiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
[1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]-7-[5,6-Epoxy-3-
[(phenylamino)-methyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Anilin, wird
die Titelverbindung erhalten.
[1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]-7-[5,6-Epoxy-3-
(benzylamino)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Gemäß Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von Benzaldehyd,
wird die Titelverbindung erhalten.
[1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]-7-[5,6-Epoxy-3-
[(benzylamino)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]5-heptensäure
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Benzylamin,
wird die Titelverbindung erhalten.
(1α,2β,3β,4α,5α,6α)-7-[5,6-Epoxy-3-
[(benzylamino)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptansäure
Gemäß Beispiel 2 und 3, jedoch unter Verwendung von Benzylamin,
wird die Titelverbindung erhalten.
[1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]-7-[5,6-Epoxy-3-
(phenäthylamino)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Gemäß Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von Phenylacetataldehyd,
wird die Titelverbindung erhalten.
(1α,2β,3β,4α,5α,6α)-7-[5,6-Epoxy-3-[[2-
(phenylcarbonyl)-hydrazin]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-
heptansäure
Gemäß Beispiel 16, jedoch unter Verwendung von Benzoylhydrazin,
wird die Titelverbindung erhalten.
[1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]-7-[5,6-Epoxy-3-[[2-
(phenylcarbonyl)-hydrazin]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-
heptensäure
Gemäß Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von Benzoylhydrazin,
wird die Titelverbindung erhalten.
(1α,2β,3β,4α,5α,6α)-7-[5,6-Epoxy-3-[[2-
(benzylcarbonyl)-hydrazin]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-
heptansäure
Gemäß Beispiel 16, jedoch unter Verwendung von Phenylacetylhydrazin,
wird die Titelverbindung erhalten.
[1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α)-7-]5,6-Epoxy-3-[[2-
(benzylcarbonyl)-hydrazin]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-
heptensäure
Gemäß Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von Phenylacetylhydrazin,
wird die Titelverbindung erhalten.
(1α,2β,3β,4α,5α,6α)-7-[5,6-Epoxy-3-[[2-
(phenoxycarbonyl)-hydrazin]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-
heptansäure
Gemäß Beispiel 16, jedoch unter Verwendung von Phenoxycarbonylhydrazin,
wird die Titelverbindung erhalten.
[1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]-7-[5,6-Epoxy-3-[[2-
(phenoxycarbonyl)-hydrazin]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-
heptensäure
Gemäß Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von Phenoxycarbonylhydrazin,
wird die Titelverbindung erhalten.
[1α,2β,3β,4α,5α,6α)-7-[5,6-Epoxy-3-[[2-
(benzyloxycarbonyl)-hydrazin]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-
heptansäure
Gemäß Beispiel 16, jedoch unter Verwendung von Benzyloxycarbonylhydrazin,
wird die Titelverbindung erhalten.
[1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]-7-[5,6-Epoxy-3-[[2-
(benzyloxycarbonyl)-hydrazin]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-
5-heptensäure
Gemäß Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von Benzyloxycarbonylhydrazin,
wird die Titelverbindung erhalten.
(1α,2β,3β,4α,5α,6α)-7-[5,6-Epoxy-3-[[2-
(phenylalanyl)-hydrazin]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-
heptansäure
Gemäß Beispiel 16, jedoch unter Verwendung von Phenylalaninylhydrazin,
wird die Titelverbindung erhalten.
[1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]-7-[5,6-Epoxy-3-[[2-
(phenylalanyl)-hydrazin]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-
heptensäure
Gemäß Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von Phenylalaninylhydrazin,
wird die Titelverbindung erhalten.
(1α,2β,3β,4α,5α,6α)-7-[5,6-Epoxy-3-[[2-
(phenylaminocarbonyl)-hydrazin]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-
heptansäure
Gemäß Beispiel 16, jedoch unter Verwendung von 4-Phenylsemicarbazid,
wird die Titelverbindung erhalten.
(1α,2β,3β,4α,5α,6α)-7-[5,6-Epoxy-3-[[2-
(propylaminocarbonyl)-hydrazin]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-
heptansäure
Gemäß Beispiel 16, jedoch unter Verwendung von 4-Propylsemicarbazid,
wird die Titelverbindung erhalten.
[1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]-7-[5,6-Epoxy-3-[[2-
(propylaminocarbonyl)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Gemäß Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von 4-Propylsemicarbazid,
wird die Titelverbindung erhalten.
[1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]-7-[5,6-Epoxy-3-[(2-
hexylamino)-äthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
In einen trockenen 1000 ml Dreihalsrundkolben mit Rührwerk
werden 2,9 g (37,7 mMol) Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid
(C6H5)3P⁺-CH2OCH3Cl-) und 235 ml destilliertes
Toluol (aufbewahrt über Molekularsieben) vorgelegt.
Die entstandene Suspension wird in einem Eisbad unter
Argonatmosphäre bis zum Erkalten gerührt. Dann werden
18,3 ml (28,3 mMol) einer 1,55M Kalium-t-amylat-Lösung in
Toluol zugetropft. Es bildet sich eine hellrote Lösung,
die 35 Minuten bei 0°C gerührt wird. Anschließend wird
eine Lösung von 4,97 g (18,8 mMol) von [1α,2β(5Z),3β,4α,
5α,6α]-7-[5,6-Epoxy-3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-
yl]-5-heptensäuremethylester in 60 ml Toluol bei noch vorhandenem
Eisbad während 35 Minuten aus einem Tropftrichter
zugetropft. Die Reaktion wird durch Zugabe von 2,3 g
(39 mMol) Essigsäure in 5 ml Äther abgebrochen. Das Reaktionsgemisch
wird sofort in 200 ml gesättigte NH4Cl-Lösung gegossen
und viermal mit 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die
vereinigten Diäthylätherphasen werden mit einer gesättigten
NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und schließlich eingedampft, wobei die Titelverbindung
erhalten wird.
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des Aldehyds
aus Teil A, wird die Titelverbindung erhalten.
[1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]-7-[5,6-Epoxy-3-(4-
hexylamino)-butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure
Gemäß Beispiel 38 wird [1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]-7-[5,6-
Epoxy-3-(2-oxoäthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-
heptensäuremethylester mit Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid
und Kalium-t-amylat behandelt. Das Reaktionsprodukt
wird mit wäßriger Trifluoressigsäure behandelt.
Es wird [1α,2β(5Z),3β,4α,5α,6α]-7-[5,6-Epoxy-[3-(3-oxo)-
propyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]]-5-heptensäuremethylester
erhalten. Die Verbindung wird mit Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid
und Kalium-t-amylat gemäß Beispiel
39 behandelt. Das Reaktionsprodukt wird mit wäßriger
Trifluoressigsäure behandelt. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des Aldehyds
aus Teil A, wird die Titelverbindung erhalten.
Es ist ersichtlich, daß das zur Bildung der
oberen Seitenkette in den vorstehend beschriebenen Beispielen
verwendete Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
der Formel
Br(C6H5)3P(CH2)3-COOH
zur Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen, in denen die
obere Seitenkette die Formel
-CH2-A-(CH2) m COOR,
in der m den Wert 1, 2, 4 oder 5 hat, durch die Verbindung
Br(C6H5)3P(CH2) m COOH
ersetzt werden kann, in der der Ausdruck (CH2) m die vorstehend
angegebene Bedeutung hat.
Claims (10)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I:
und ihre Stereoisomere, in der A eine CH=CH- oder (CH2)2-Gruppe
ist; m den Wert 1 bis 8 hat; n den Wert 0 bis 5
hat; R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, ein
Alkalimetall oder ein Polyhydroxylaminsalz bedeutet und R1
ein Niederalkyl-, Aryl-, Arylniederalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-,
Niederalkenyl-, Niederalkoxy-, ein Arylniederalkoxyrest
oder ein Rest
ist, wobei R2 einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Aryl-,
Arylniederalkyl-, Aryloxy-, Arylniederalkoxy-, Niederalkylamino-,
Arylamino- oder einen Arylniederalkylaminorest
bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in der der Begriff "Arylrest",
der zur Definition von R1 und/oder R2 oder eines
Teils der Substituenten R1 und/oder R2 verwendet wird, die
gleiche oder eine unterschiedliche Bedeutung haben kann
und eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine mit einem Niederalkylrest,
einem Halogenatom, einem Niederalkoxyrest,
einer Hydroxylgruppe, einem Rest NR4R5 oder
oder SR4 substituierte Phenylgruppe oder eine mit einem
Niederalkylrest, einem Halogenatom oder einem Niederalkoxyrest
substituierte Naphthylgruppe ist, wobei R4 und R5
gleich oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom
oder einen Niederalkylrest darstellen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel I
in der R1 einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Arylniederalkoxyrest
oder den Rest
bedeutet, und deren Stereoisomere.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, in der A eine CH=CH-Gruppe
ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 3, in der R1 der Rest
und R2 eine Phenylaminogruppe ist und deren Steroisomere.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, in der R1 eine Pentyl-,
Hexyl- oder Heptylgruppe ist.
7. [1α, 2β(5Z), 3β, 4α, 5α, 6α]-7-[5,6-Epoxy-3-[[2-
[(phenyl-amino)-carbonyl]-hydrazino]-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-
hept-2-yl]-5-heptensäure, ihr Methylester und ihre Stereoisomere.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 7 bei der Behandlung von Thrombosen.
10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem
der Ansprüche 1 bis 7 und gegebenenfalls Hilfs- und Zusatzstoffe.
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