JP5315572B2 - フラボノイドの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、フラボノイドの製造方法に関する。
フラボノイドは、多くの植物や食品に含有される化合物で、抗腫瘍効果、抗菌効果、抗炎症効果、抗酸化活性（活性酸素（フリーラジカル）消去作用）を示すことが知られており、この性質により例えば抗がん剤、抗菌剤、抗炎症剤、健康食品として応用が期待されている。すでに多くの健康食品が販売されており有用なものである。
ところで、フラボノイドを製造する従来の技術として、例えば下記非特許文献１及び２に記載の技術がある。下記非特許文献１及び２には、出発物質からフラボノイドを一段階の反応で製造するいわゆるワンポットにより製造する技術が記載されている。
Ｃｈａｗａｌａ，Ｈ．Ｍ．，Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｋ．、" Ａ ｎｏｖｅｌ ｏｎｅ−ｐｏｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３−ｂｅｎｚａｌ−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−４Ｈ−１−ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ−４−ｏｎｅｓ"、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８７、２６Ｂ、１０７５−１０７７．
Ｄｈａｒａ Ｍ．Ｇ．，Ｍａｌｌｉｋ Ｕ． Ｋ．，Ｍａｌｌｉｋ Ａ．Ｋ．、"Ａｌｋａｌｉ−ｃａｔａｌｙｓｅｄ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｌａｖａｎｏｎｅｓ ａｎｄ ａｒｏｍａｔｉｃ ａｌｄｅｈｙｄｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｅ−３−ａｒｙｌｉｄｅｎｅｆｌａｖａｎｏｎｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ"、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３５Ｂ，１２１４−１２１７．
確かに、上記特許文献１及び２に記載の技術によると、フラボノイドをいわゆるワンポットで製造することができる。しかしながら、上記特許文献１には低から中程度の収率という問題があり、製造するフラボノイドのバリエーションに制限が加わってしまっている。また、生理活性化合物として期待されるＮ含有へテロ環置換基のワンポット製造法はこれまで報告されていない。さらに、２，３に２重結合を有する、すなわち内部オレフィンのフラボノイド；ｆｌａｖａｎｏｎｅのワンポット製造法は報告されていない。なお、Ｎ含有へテロ環置換フラボノイドの生理活性として、女性ホルモンを合成する生体内酵素アロマターゼの阻害活性が報告されている。（Ｐｏｕｇｅｔ Ｃ．，Ｆａｇｎｅｒｅ Ｃ．，Ｂａｓｌｙ Ｊ．Ｐ．，Ｈａｂｒｉｏｕｘ Ｇ．，Ｃｈｕｌｉａ Ａ．Ｊ．、“Ｎｅｗ Ａｒｏｍａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｆｌａｖａｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”，Ｂｉｏｏｇ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，１０５９−１０６１．）
そこで、本発明は、上記を鑑みより豊富な種類のフラボノイドの製造が可能な製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行っていたところ、フラボノイドの製造方法において、アルデヒドとピリジン誘導体との間の反応時間に着目し、これらを時間差を設けて加えることで、２位及び３位それぞれにおいて異なる置換基を有するフラボノイドを製造することができる点に想到し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明の一手段に係るフラボノイドの製造方法は、塩基の存在下においてケトンと芳香族アルデヒドを反応させ、その後、ピリジン誘導体を加えることとする。
なお本手段において、限定されるわけではないが、ケトンは、下記式（１）で示されるものであることは好ましい一態様である。
なお上記式において、Ｒ１は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ２は化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
また本手段において、限定されるわけではないが、芳香族アルデヒドは、下記式（２）又は（３）で示されるものであることも好ましい一態様である。
なお上記式において、Ｒ２は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ２は化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
なお上記式において、Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンの少なくともいずれかであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
なお上記式において、Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンの少なくともいずれかであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
また本手段において、限定されるわけではないが、ピリジン誘導体は、下記式（４）又は（５）の少なくともいずれかであることは好ましい一態様である。
なお上記式において、Ｒ４は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ４は化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
なお上記式において、Ｒ４及びＲ５は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
以上、本発明によると、より豊富な種類のフラボノイドの製造が可能な製造方法となる。
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明するが、本発明は多くの異なる態様による実施が可能であり、以下に示す実施形態、実施例の記載そのものに限定されるものでないことはいうまでもない。
本実施形態に係るフラボノイドの製造方法は、塩基の存在下で、ケトンと芳香族アルデヒドとを反応させ、その後、ピリジン誘導体を加えることを特徴とする。
本実施形態におけるケトンとアルデヒドの反応は、溶媒中において行われることが好ましい。この溶媒としては、限定されることはないが、たとえば水、アルコール、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２等が好適である。なお溶媒がアルコールの場合、限定されるわけではないがメタノール、エタノール、イソプロパノール等が好適である。
また本実施形態において溶媒におけるケトンの濃度としては、溶媒の種類や出発物質のケトンの種類により適宜調整可能であり限定されるわけではないが、０．０５ ｍｏｌ／ｌ以上０．２０ ｍｏｌ／ｌ以下の範囲内にあることが好ましい。
また本実施形態において、まず反応させるケトンとアルデヒドの量の比は、限定されるわけではないが、ケトンを１モルとした場合アルデヒドは２モル以上１０モル以下の範囲となっていることが好ましい。２モル以上とすることで反応を円滑に進行させることが可能となり、１０モル以下とすることで副反応を押さえることが可能となるといった利点がある。
本実施形態に係る塩基は、限定されることなく様々なものを使用することができ、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の少なくともいずれかを用いることは好ましい一態様である。また本実施形態において、ケトンとアルデヒドの反応において用いる塩基の濃度としては、溶媒の種類やケトン、アルデヒドの濃度により適宜調整可能であり限定されるわけではないが、ケトン１モルに対し５モル以上１０モル以下であることが好ましい。５モル以上とすることで反応を円滑に進行させるといった利点を有し、１０モル以下とすることで副反応を押さえるといった利点がある。
また本実施形態において、反応時間としては、ケトン、アルデヒド、塩基、溶媒の種類などにより適宜調整可能であり限定されるわけではないが、始めのアルデヒドを加えた後は５時間以上２６時間以下であることが好ましい。５時間以上とすることでケトンが消失し１段階目の目的であるカルコン誘導体が生成し、２６時間以下とすることで２，３位に始めのアルデヒド由来の置換基が導入されたフラボノイドの生成を押さえるができる。
また、本実施形態において、反応温度としては、ケトン、アルデヒド、塩基、溶媒の種類などにより適宜調整可能であり限定されるわけではないが、２０℃以上５０℃以下であることが好ましい。
また本実施形態においてケトンは、限定されるわけではないが、下記式（１）に示すものであることが好ましい。
なお上記式において、Ｒ１は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ１は化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
また、上記式の具体的な化合物の例として、限定されるわけではないが、下記に示す化合物であることは好ましい。
また、本実施形態において芳香族アルデヒドは、限定されるわけではないが、下記式（２）又は（３）の少なくともいずれかを含んでなることも好ましい。
なお上記式において、Ｒ２は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ２は化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
なお上記式において、Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンの少なくともいずれかであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
なお、上記式の具体的な例としては、限定されるわけではないが、例えば下記に示す化合物の少なくともいずれかであることは好ましい態様である。
また本実施形態において、上記ケトンとアルデヒドとを反応させた後加えるピリジン誘導体の量は、限定されるわけではないが、ケトンの量を１モルとした場合、３モル以上１０モル以下となっていることが好ましい。
また本実施形態において、上記ピリジン誘導体を加える工程は、ケトンやアルデヒドの種類等により調整可能であり、限定されるわけではないがケトンとアルデヒドを混合したときから５時間以上経過した後に加えることが好ましく、２６時間経過する前に加えておくことが好ましい。５時間以上とすることでケトンが消失し１段階目の目的であるカルコン誘導体が生成し、２６時間以下とすることで２，３位に始めのアルデヒド由来の置換基が導入されたフラボノイドの生成を押さえることとなる。
また、本実施形態において、ピリジン誘導体を加えた後の反応における反応温度としては、限定されるわけではないが２０℃以上５０℃以下であることが好ましい。
またこのピリジン誘導体を加えた後の反応時間としては、限定されるわけではないが、２時間以上１７時間内であることが好ましい。
また本実施形態においてピリジン誘導体は、限定されるわけではないが、下記式（４）又は（５）の少なくともいずれかを含んでなることも好ましい。
なお上記式において、Ｒ４は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ４は化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
なお上記式において、Ｒ４及びＲ５は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲンのいずれかであり、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ化合物中において複数あってもよく、複数ある場合それらは同じであっても異なっていてもよい。
なお上記式の具体的な化合物としては、限定されるわけではないが、例えば下記に示す化合物の少なくともいずれかであることが好ましい。
本実施形態により得られるフラボノイドは、限定されるわけではないが、上記（１）乃至（５）の組み合わせを採用した場合、下記式（６）又は（７）に示されるフラボノイドとなる。
以上、本実施形態では、アルデヒドとピリジン誘導体とを時間差で加え、ピリジン誘導体のこれまで見いだされていなかったカルコン誘導体との反応性を利用し、従来に比べより工程が省略可能となり、いわゆるワンポットでさまざまなフラボノイドを製造できるといった効果を有する。ピリジンアルデヒド誘導体を利用することで、従来法と比べ飛躍的な反応時間の短縮が起こり、２，３位に異なる置換基を有するフラボノイドをワンポットで製造できる。さらにピリジン置換基を有するフラボノイドのワンポット製造法として初めてのものとなる。
上記実施形態に係る発明について、実際に反応を行い、本発明の効果について確認した。以下に説明する。
本実施例では、ケトン、アルデヒド及びピリジン誘導体について複数の組み合わせを検討し、そのそれぞれについてフラボノイドを実際に作成した。
（実施例１）
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−１）で示すアルデヒド２５．５ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３ １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で７．５時間反応させた。その後、下記式（４−１）で示すピリジン誘導体を６０．０ｍｇ加え、４０℃２時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の粉末２１．７ｍｇを得た。
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−１）で示すアルデヒド２５．５ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３ １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で７．５時間反応させた。その後、下記式（４−１）で示すピリジン誘導体を６０．０ｍｇ加え、４０℃２時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の粉末２１．７ｍｇを得た。
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（６−１）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−１）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は６５％であることを確認した。
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６３０，１６００，１４４４，１３８５，１３６２，１２４１，１１８０，１１０２，１００２，９２０，７９５，７６５，７２１，６９７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
３．９２（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ=４．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ=８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．５５（ｍ，１０Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ= ４．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．２，１６３．２，１６３．０，１５７．８，１４９．７，１４９．３，１３５．６，１３２．８，１３０．６，１２８．７４，１２８．６６，１２８．４０，１２８．３８，１２７．５，１２７．４，１２３．５，１１８．７，１１６．９，１１５．３，１０１．１，７０．５，３０．８．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：４２０．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２２Ｏ３Ｎ ４２０．１６００，ｆｏｕｎｄ ４２０．１５６０．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６３０，１６００，１４４４，１３８５，１３６２，１２４１，１１８０，１１０２，１００２，９２０，７９５，７６５，７２１，６９７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
３．９２（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ=４．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ=８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．５５（ｍ，１０Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ= ４．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．２，１６３．２，１６３．０，１５７．８，１４９．７，１４９．３，１３５．６，１３２．８，１３０．６，１２８．７４，１２８．６６，１２８．４０，１２８．３８，１２７．５，１２７．４，１２３．５，１１８．７，１１６．９，１１５．３，１０１．１，７０．５，３０．８．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：４２０．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２２Ｏ３Ｎ ４２０．１６００，ｆｏｕｎｄ ４２０．１５６０．
（実施例２）
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−１）で示すアルデヒド２５．５ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３１５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で７．５時間反応させた。その後、下記式（４−２）で示すピリジン誘導体を１０４．２ｍｇ加え、４０℃２時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色のアモルファス状固体２８．９ｍｇを得た。
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−１）で示すアルデヒド２５．５ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３１５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で７．５時間反応させた。その後、下記式（４−２）で示すピリジン誘導体を１０４．２ｍｇ加え、４０℃２時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色のアモルファス状固体２８．９ｍｇを得た。
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（６−２）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−２）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は７２％であることを確認した。
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６０９，１４４０，１３８１，１２４０，１１７０，１０９６，１０２１，６９５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９０（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ=８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．５７（ｍ，１０Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ=１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ=９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ=２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ= ２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．１，１６３．３，１６３．０，１５７．８，１４８．５，１４７．７，１３８．４，１３７．６，１３５．６，１３２．７，１３０．７，１２８．８，１２８．７，１２８．４２，１２８．３８，１２７．５，１２７．４，１２０．６，１１９．０，１１７．０，１１５．３，１０１．１，７０．５，２８．２．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：４９８．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２１Ｏ３ＮＢｒ ４９８．０７０５，ｆｏｕｎｄ ４９８．０７１０．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６０９，１４４０，１３８１，１２４０，１１７０，１０９６，１０２１，６９５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９０（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ=８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．５７（ｍ，１０Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ=１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ=９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ=２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ= ２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．１，１６３．３，１６３．０，１５７．８，１４８．５，１４７．７，１３８．４，１３７．６，１３５．６，１３２．７，１３０．７，１２８．８，１２８．７，１２８．４２，１２８．３８，１２７．５，１２７．４，１２０．６，１１９．０，１１７．０，１１５．３，１０１．１，７０．５，２８．２．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：４９８．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２１Ｏ３ＮＢｒ ４９８．０７０５，ｆｏｕｎｄ ４９８．０７１０．
また、本化合物に対し、ＨｅＬａがん細胞に対する細胞毒性を測定したところ、５０mＭにおいて１１％の細胞毒性があることが確認できた。
（実施例３）
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−２）で示すアルデヒド２８．８ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３ １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で１５時間反応させた。その後、下記式（４−３）で示すピリジン誘導体を１０４．２ｍｇ加え、４０℃で９時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色のアモルファス状固体４０．６ｍｇを得た。
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−２）で示すアルデヒド２８．８ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３ １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で１５時間反応させた。その後、下記式（４−３）で示すピリジン誘導体を１０４．２ｍｇ加え、４０℃で９時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色のアモルファス状固体４０．６ｍｇを得た。
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（６−３）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−３）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は９９％であることを確認した。
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６２３，１６００，１４４０，１３７９，１２４１，１１７４，７７８，７３６，６９６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，１２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ=４．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ=８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４７（ｍ，７Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ=４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ=０．５Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．２，１６３．６，１６３．３，１５７．９，１５１．５，１４８．５，１４８．３，１３８．６，１３５．６，１３２．５，１３１．５，１２８．７３，１２８．６８，１２８．５８，１２８．４，１２７．５，１２７．４，１２５．２，１２３．９，１２２．９，１１７．４，１１６．７，１１５．３，１０１．１，７０．５，３１．９，２１．４．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：５１２．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２３Ｏ３ＮＢｒ ５１２．０８６１，ｆｏｕｎｄ ５１２．０８１５．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６２３，１６００，１４４０，１３７９，１２４１，１１７４，７７８，７３６，６９６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，１２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ=４．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ=８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４７（ｍ，７Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ=４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ=０．５Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．２，１６３．６，１６３．３，１５７．９，１５１．５，１４８．５，１４８．３，１３８．６，１３５．６，１３２．５，１３１．５，１２８．７３，１２８．６８，１２８．５８，１２８．４，１２７．５，１２７．４，１２５．２，１２３．９，１２２．９，１１７．４，１１６．７，１１５．３，１０１．１，７０．５，３１．９，２１．４．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：５１２．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２３Ｏ３ＮＢｒ ５１２．０８６１，ｆｏｕｎｄ ５１２．０８１５．
また、本化合物に対し、ＨｅＬａがん細胞に対する細胞毒性を測定したところ、２５μＭにおいて１５％の細胞毒性があることが確認できた。
また、本化合物に対し、膵臓がんで異常亢進しているＨｅｄｇｅｈｏｇ／ＧＬＩシグナル伝達系における、ＧＬＩによる転写の阻害活性を、ＨａＣａＴ細胞において、ルシフェラーゼレポーターアッセイにて測定したところ、５０μＭにおいて２２％の阻害活性があることが確認できた。
（実施例４）
本化合物では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−３）で示すアルデヒド３２．７ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３ １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で４８時間反応させた。その後、下記式（４−４）で示すピリジン誘導体を６７．８ｍｇ加え、４０℃で２時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体３０．５ｍｇを得た。
本化合物では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−３）で示すアルデヒド３２．７ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３ １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で４８時間反応させた。その後、下記式（４−４）で示すピリジン誘導体を６７．８ｍｇ加え、４０℃で２時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体３０．５ｍｇを得た。
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（７−１）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−４）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は８２％であることを確認した。
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６６６，１５９９，１５７３，１５０８，１４４０，１２４４，１１６１，１１０１，１００７，７９３，７３５，６９６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ=１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ=１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ=２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ=８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ=７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ=１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８１．５，１６５．４，１６１．７，１５９．１，１５８．５，１５３．０，１３６．７，１３５．９，１３５．７，１３４．３，１３１．１，１２９．５，１２８．６３，１２８．５９，１２８．２，１２７．６，１２５．１，１２３．０，１１６．０，１１３．６，１１０．４，１０２．５，７７．５，７０．２，５５．１，２４．５．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：４６４．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２６Ｏ４Ｎ ４６４．１８６２，ｆｏｕｎｄ ４６４．１８３４．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６６６，１５９９，１５７３，１５０８，１４４０，１２４４，１１６１，１１０１，１００７，７９３，７３５，６９６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ=１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ=１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ=２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ=８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ=７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ=７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ=１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８１．５，１６５．４，１６１．７，１５９．１，１５８．５，１５３．０，１３６．７，１３５．９，１３５．７，１３４．３，１３１．１，１２９．５，１２８．６３，１２８．５９，１２８．２，１２７．６，１２５．１，１２３．０，１１６．０，１１３．６，１１０．４，１０２．５，７７．５，７０．２，５５．１，２４．５．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：４６４．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２６Ｏ４Ｎ ４６４．１８６２，ｆｏｕｎｄ ４６４．１８３４．
また、本化合物に対し、ＨｅＬａがん細胞に対する細胞毒性を測定したところ、２５μＭにおいて３８％の細胞毒性があることが確認できた。
また、本化合物に対し、膵臓がんで異常亢進しているＨｅｄｇｅｈｏｇ／ＧＬＩシグナル伝達系における、ＧＬＩによる転写の阻害活性を、ＨａＣａＴ細胞において、ルシフェラーゼレポーターアッセイにて測定したところ、５０μＭにおいて６１％の阻害活性があることが確認できた。
（実施例５）
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−４）で示すアルデヒド４４．４ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３ １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で８時間反応させた。その後、下記式（４−２）で示すピリジン誘導体を１０４．２ｍｇ加え、４０℃で５時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体３２．８ｍｇを得た。
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−４）で示すアルデヒド４４．４ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３ １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で８時間反応させた。その後、下記式（４−２）で示すピリジン誘導体を１０４．２ｍｇ加え、４０℃で５時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体３２．８ｍｇを得た。
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（６−４）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−５）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は７１％であることを確認した。
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６２４，１６０９，１４４０，１３７９，１２４０，１１７２，１０１１，８２７，６９６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８８（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ=８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ=２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ=２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ=２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７６．９，１６３．４，１６１．８，１５７．７，１４８．７，１４７．６，１３８．３，１３７．３，１３５．５，１３２．１，１３１．５，１３０．０，１２８．８，１２８．４，１２７．５，１２７．４，１２５．３，１２０．７，１１９．１，１１６．９，１１５．４，１０１．１，７０．５，２８．２．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：５７６．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２０Ｏ３ＮＢｒ２ ５７５．９８１０，ｆｏｕｎｄ ５７５．９８２７．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６２４，１６０９，１４４０，１３７９，１２４０，１１７２，１０１１，８２７，６９６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８８（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ=８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ=２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ=２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ=２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７６．９，１６３．４，１６１．８，１５７．７，１４８．７，１４７．６，１３８．３，１３７．３，１３５．５，１３２．１，１３１．５，１３０．０，１２８．８，１２８．４，１２７．５，１２７．４，１２５．３，１２０．７，１１９．１，１１６．９，１１５．４，１０１．１，７０．５，２８．２．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：５７６．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ２０Ｏ３ＮＢｒ２ ５７５．９８１０，ｆｏｕｎｄ ５７５．９８２７．
（実施例６）
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−５）で示すアルデヒド４７．１ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３ １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で２６時間反応させた。その後、下記式（４−３）で示すピリジン誘導体を１０４．２ｍｇ加え、４０℃で３時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体４７ｍｇを得た。
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−５）で示すアルデヒド４７．１ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３ １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で２６時間反応させた。その後、下記式（４−３）で示すピリジン誘導体を１０４．２ｍｇ加え、４０℃で３時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体４７ｍｇを得た。
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（６−５）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−６）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は９９％であることを確認した。
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６３３，１６０３，１５８２，１５７７，１４９７，１４４１，１３７８，１２３９，１１７５，１１２０，１０９６，９９９，８３１，７７９，７２４，６８６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６６（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ=４．６Ｈｚ， １Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ=９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，５Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ=９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ=５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．２，１６３．４，１６３．２，１５７．８，１５３．２，１５１．６，１４８．８，１４８．５，１３５．６，１２８．８，１２８．５，１２７．６０，１２７．５７，１２７．４６，１２３．９，１２３．１， １１７．０，１１６．７，１１５．４，１０５．５，１０１．２，７０．６，６１．０，５５．９，３２．４．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：５８８．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ２７Ｏ６ＮＢｒ ５８８．１０２２，ｆｏｕｎｄ ５８８．１００６．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６３３，１６０３，１５８２，１５７７，１４９７，１４４１，１３７８，１２３９，１１７５，１１２０，１０９６，９９９，８３１，７７９，７２４，６８６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６６（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ=４．６Ｈｚ， １Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ=９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，５Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ=９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ=５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．２，１６３．４，１６３．２，１５７．８，１５３．２，１５１．６，１４８．８，１４８．５，１３５．６，１２８．８，１２８．５，１２７．６０，１２７．５７，１２７．４６，１２３．９，１２３．１， １１７．０，１１６．７，１１５．４，１０５．５，１０１．２，７０．６，６１．０，５５．９，３２．４．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：５８８．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ２７Ｏ６ＮＢｒ ５８８．１０２２，ｆｏｕｎｄ ５８８．１００６．
（実施例７）
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−２）で示すアルデヒド２８．８ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３ １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で１５時間反応させた。その後、下記式（５−１）で示すピリジン誘導体を８８．０ｍｇ加え、４０℃で４時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の液体（オイル）２９．２ｍｇを得た。
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−２）で示すアルデヒド２８．８ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３ １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で１５時間反応させた。その後、下記式（５−１）で示すピリジン誘導体を８８．０ｍｇ加え、４０℃で４時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の液体（オイル）２９．２ｍｇを得た。
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（６−６）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−７）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は７５％であることを確認した。
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６１１，１５７０，１５０２，１４４０，１３８０，１２３９，１１７２，７８１，７２８，６９６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ= ９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．５１（ｍ，９Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ=８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ=８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．７，１６３．３，１６３．１，１６０．７，１５７．９，１４７．９，１３８．１，１３６．２，１３５．８，１３３．０，１３１．１，１２９．７，１２９．０４，１２９．０１，１２８．７，１２８．３４，１２８．２９，１２７．４７，１２７．４６，１２７．４２，１２６．９，１２６．０，１２５．７，１２１．８，１１９．３，１１７．１，１１５．０，１０１．１，７０．５，３５．２，２１．４．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：４８４．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ２６Ｏ３Ｎ ４８４．１９１３，ｆｏｕｎｄ ４８４．１８９１．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６１１，１５７０，１５０２，１４４０，１３８０，１２３９，１１７２，７８１，７２８，６９６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ= ９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．５１（ｍ，９Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ=８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ=８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ=８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．７，１６３．３，１６３．１，１６０．７，１５７．９，１４７．９，１３８．１，１３６．２，１３５．８，１３３．０，１３１．１，１２９．７，１２９．０４，１２９．０１，１２８．７，１２８．３４，１２８．２９，１２７．４７，１２７．４６，１２７．４２，１２６．９，１２６．０，１２５．７，１２１．８，１１９．３，１１７．１，１１５．０，１０１．１，７０．５，３５．２，２１．４．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：４８４．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ２６Ｏ３Ｎ ４８４．１９１３，ｆｏｕｎｄ ４８４．１８９１．
（実施例８）
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−６）で示すアルデヒド３９．９ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３ １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で２６時間反応させた。その後、下記式（４−５）で示すピリジン誘導体を６０．０ｍｇ加え、４０℃で７時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体２３．９ｍｇを得た。
本実施例では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−６）で示すアルデヒド３９．９ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３ １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で２６時間反応させた。その後、下記式（４−５）で示すピリジン誘導体を６０．０ｍｇ加え、４０℃で７時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体２３．９ｍｇを得た。
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（６−７）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−８）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は６２％であることを確認した。
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６２７，１５９４，１５６９，１４４０，１３７９，１２４５，１２０７，１１５６，１０５７，１０２５，８２２，７３６，６９６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７４（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ=２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ=８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ=７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ=８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ=２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ=４．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．３，１６３．２，１６２．６，１６０．９，１５７．８，１４９．７，１４７．４，１３５．９，１３５．８，１３５．６，１３４．５，１２８．７，１２８．４，１２７．４，１２３．３，１１９．４，１１７．０，１１５．２，１０６．５，１０２．６，１０１．１，７０．５，５５．５，２８．６．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：４８０．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２６Ｏ５Ｎ ４８０．１８１１，ｆｏｕｎｄ ４８０．１８２８．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６２７，１５９４，１５６９，１４４０，１３７９，１２４５，１２０７，１１５６，１０５７，１０２５，８２２，７３６，６９６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７４（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ=２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ=８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ=７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ=８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ=２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ=４．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．３，１６３．２，１６２．６，１６０．９，１５７．８，１４９．７，１４７．４，１３５．９，１３５．８，１３５．６，１３４．５，１２８．７，１２８．４，１２７．４，１２３．３，１１９．４，１１７．０，１１５．２，１０６．５，１０２．６，１０１．１，７０．５，５５．５，２８．６．
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：４８０．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ２６Ｏ５Ｎ ４８０．１８１１，ｆｏｕｎｄ ４８０．１８２８．
また、本化合物に対し、ＨｅＬａがん細胞に対する細胞毒性を測定したところ、５０μＭにおいて５１％の細胞毒性があることが確認できた。
また、本化合物に対し、膵臓がんで異常亢進しているＨｅｄｇｅｈｏｇ／ＧＬＩシグナル伝達系における、ＧＬＩによる転写の阻害活性を、ＨａＣａＴ細胞において、ルシフェラーゼレポーターアッセイにて測定したところ、５０μＭにおいて６４％の阻害活性があることが確認できた。
（実施例９）
本化合物では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−５）で示すアルデヒド４７．１ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３ １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で２６時間反応させた。その後、下記式（４−６）で示すピリジン誘導体を７７．９ｍｇ加え、４０℃で１６．５時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色のアモルファス状固体２９．３ｍｇを得た。
本化合物では、下記式（１−１）で示すケトン２０ｍｇと、下記式（２−５）で示すアルデヒド４７．１ｍｇと、塩基Ｃｓ２ＣＯ３ １５６．４ｍｇをエタノール０．５ｍｌ中に溶解し、４０℃で２６時間反応させた。その後、下記式（４−６）で示すピリジン誘導体を７７．９ｍｇ加え、４０℃で１６．５時間反応させた。その後、分液操作に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色のアモルファス状固体２９．３ｍｇを得た。
この得られた化合物について、ＮＭＲスペクトルを測定したところ、下記式（６−８）で示されるフラボノイドであることが確認でき、この結果、下記式（８−９）で示される反応が起こっていることを確認した。なお、各種スペクトルのデータを下記に示す。また、本反応において、収率は６８％であることを確認した。
（化合物のデータ）
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６２３，１６１０，１５８３，１４９８，１４４１，１１７２，１１２２，１０００，６９７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７５（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ=２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ=９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ=２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ=９．０Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．３，１６３．２，１６２．７，１５７．７，１５５．６，１５３．３，１４１．９，１３６．７，１３５．６，１３４．９，１２８．７，１２８．４，１２８．０，１２７．５，１２７．４，１２０．７，１１９．０，１１６．９，１１５．２，１０５．８，１０１．１，７０．５，６１．０，５６．１，５５．５，２８．７
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：５４０．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３０Ｏ７Ｎ ５４０．２０２２，ｆｏｕｎｄ ５４０．２００４．
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６２３，１６１０，１５８３，１４９８，１４４１，１１７２，１１２２，１０００，６９７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７５（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ=２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ=９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ=２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ=９．０Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７７．３，１６３．２，１６２．７，１５７．７，１５５．６，１５３．３，１４１．９，１３６．７，１３５．６，１３４．９，１２８．７，１２８．４，１２８．０，１２７．５，１２７．４，１２０．７，１１９．０，１１６．９，１１５．２，１０５．８，１０１．１，７０．５，６１．０，５６．１，５５．５，２８．７
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋+１）：５４０．
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋+１）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３０Ｏ７Ｎ ５４０．２０２２，ｆｏｕｎｄ ５４０．２００４．
また、本化合物に対し、ＨｅＬａがん細胞に対する細胞毒性を測定したところ、５０mＭにおいて５６％の細胞毒性があることが確認できた。
また、本化合物に対し、膵臓がんで異常亢進しているＨｅｄｇｅｈｏｇ／ＧＬＩシグナル伝達系における、ＧＬＩによる転写の阻害活性を、ＨａＣａＴ細胞において、ルシフェラーゼレポーターアッセイにて測定したところ、５０μＭにおいて５２％の阻害活性があることが確認できた。
Claims (5)
- 塩基の存在下において、
下記式（１）で示されるケトンと、下記式（２）又は（３）で示される芳香族アルデヒドを反応させてカルコン誘導体を生成し、その後、前記カルコン誘導体に下記式（４）又は（５）で示されるピリジン誘導体を加える工程を、ワンポットで行うフラボノイドを製造する方法。
- 前記ケトンは、下記式で示す化合物を含む請求項１記載のフラボノイドを製造する方法。
- 前記芳香族アルデヒドは、下記式に示す化合物のうち少なくともいずれかを含む請求項１記載のフラボノイドを製造する方法。
- 前記ピリジン誘導体は、下記式で示す化合物のうち少なくともいずれかを含む請求項１記載のフラボノイドを製造する方法。
- 前記塩基は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の少なくともいずれかである請求項１記載のフラボノイドの製造方法。
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-
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