DE2330338A1

DE2330338A1 - Okular-hypotensives mittel

Info

Publication number: DE2330338A1
Application number: DE2330338A
Authority: DE
Inventors: Kendrick W Dungan; Richard J Seidehamel
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1972-06-16
Filing date: 1973-06-14
Publication date: 1974-01-03
Also published as: GB1369396A; FR2189032A1; FR2189032B1; BE801020A; IL42495A0; IL42495A; AU5642073A; DD106262A5; ZA733953B; JPS4948819A; CA1015663A; IE37801L; NL7308193A; IE37801B1

Description

Okular-hypotensives Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Senkung
des intraokularen Druckes und dabei verwendete Mittel.

Topische Behandlung des Auges mit einer Lösung des organischen
Amins d-Isoproterenol oder einem Salz davon bewirkt eine ; Reduzierung des normalen oder erhöhten intraokularen Druckes. _: Dies ist bei der Behandlung des Glaukoms von Interesse. Die ; vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein ophthalmologisch verträgliches Mittel, das eine wirksame, intraokularen Druck ■ senkende Menge d-Isoproterenol oder ein ophthalmologisch ver- ; trägliches Salz davon enthält und im wesentlichen frei von j 1-Isoproterenol oder einem Salz davon ist. Die vorliegende j

Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Senkung des intraokularen Druckes in den Augen von Säugetieren und des Menschen durch topische Anwendung einer wirksamen, ophthal- '

^: mologisch verträglichen Menge d-Isoproterenol oder eines ; ophthalmologisch verträglichen Salzes davon, die im wesentlichen frei ist von 1-Isoproterenol oder einem Salz davon. Die vorliegende Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Behandlung von Glaukom durch Einträufeln einer Lösung in das befallene Auge, -die eine wirksame, ophthalmologisch verträgliche Menge eines den intraokularen Druck senkenden Medikaments

^% enthalt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß dieses Medikament d-Isoproterenol oder ein ophthalmologisch verträgliches Salz davon ist, und es im wesentlichen frei von 1-Isoproterenol oder einem Salz davon ist.

Glaukom ist eine Krankheit, die durch eine fortschreitende ^: Erhöhung des intraokularen Druckes gekennzeichnet ist, die über eine lange Zeitspanne auftritt und wenn sie unbehandelt ist fortschreitet bis der Sehnerv geschädigt wird und Blindheit eintritt. Das Ziel bei der Behandlung von Glaukom ist es, den intraokularen Druck ausreichend zu verringern,um eine Schädigung des Sehnervs zu verhüten. Die topische Anwendung des adrenergisehen Amins Epinephrin ist eine verbreitet verwendete Behandlung. Pupillenverengende Mittel, zu denen gewisse Parasympathikomimetika, wie Pilocarpin, und Cholinesteraseinhibitoren, wie Physostigmin, gehören, werden ebenfalls verbreitet topisch verwendet. Verbesserte Medikamente zur topischen Ver- , wendung am Auge zur Verringerung des intraokularen Druckes sind notwendig, da die vorhandenen Medikamente unerwünschte Nebenwirkungen zeigen. Zu üblichen unerwünschten Nebenwirkungen,' die von Miotika hervorgerufen werden, gehören Zucken der Augen- ^; lider, Stirnschmerzen, Kopfschmerzen, Augenschmerzen, konjunk- j tivale Kongestion, etc. Gelegentlich entwickeln sich lokali- : sierte Allergien. Absorption des topisch verabreichten Medika- ,

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ments hat gelegentlich symstemische Auswirkungen. Dies ist j

insbesondere bei den Cholinesteraseinhibitoren der Fall, ί

die Salivatio, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Bradykardie, j Hypotonie, etc. und bei Epinephrin, das Tachykardie, Hypertonie,!

Kopfschmerzen, Schwitzen, Tremor, etc. verursachen kann. j

Die alpha-adrenergisch stimulierende Wirkung von Epinephrin '

verursacht häufig Mydriasis und manchmal bei längerer Anwendung j

Netzhautmakulopathie. Epinephrin ist in vielen Fällen kontra- I indiziert.

Isoproterenol ist aufgrund der anderen Natur seiner adrener-

gischen Wirkung (ein reines ß-adrenergisch.es Stimulans) für ·

den Zweck vorgeschlagen worden, einige der Nebenwirkungen . '■

von Epinephrin zu vermeiden. Ross und Drance, Archives of ■

Ophtalmology, 83, 39-43 (1970). Diese Forscher fanden, daß ; sich nach Einträufeln einer 5 %-igen Isoproterenolhydrochlorid-j lösung in die Augen einer Gruppe von vier Patienten eine

zufriedenstellende Senkung des intraokularen Druckes ergab. '■

Jedoch trat Tachykardie mit bis zu 100 bis 150 Schlägen pro ;

Minute auf, begleitet von Zittern, einem nervösen Gefühl und \

Schwäche. Isoproterenol wurde in der Praxis nicht zur Be- '

handlung von Glaukom verwendet. ; i

Bei früheren Versuchen, zur Reduzierung des intraokularen \ Druckes Isoproterenol zu verwenden, wurde das racemische
Material verwendet (Ross and Drance, loc. cit.) oder die reine _; 1-Form (McDonald et al.,.Archives of Ophthalmology, 82, 381- j 384 (1969)). Der Grund dafür war, daß angenommen wurde, daß ' bei der augendrucksenkenden Wirkung die adrenergische Wirkung · der Verbindung mitspielte, welche bekanntlich nahezu ausschließlich dem 1-Isomeren innewohnt. !

Es wurde nun gefunden, daß das reine d-Isomere zur Senkung
des intraokularen Druckes wirksamer ist als die racemische
Form von Isoproterenol. Dies ist eine höchst unerwartete und

bedeutsame Entdeckung in Anbetracht des relativen Fehlens an adrenergischer Wirkung von d-Isoproterenol. Somit wird ein wirksames Verfahren zur Verringerung des intraokularen Druckes ohne Störung durch adrenergisch bedingte Nebenwirkungen, die auf der Absorption des Medikaments beruhen, möglich.

Erfindungsgemäß bewirkt d-Isoproterenol oder ein ophthalmologysch verträgliches Salz davon bei topischer Anwendung im Auge in einer wirksamen ophthalmologisch verträglichen Menge eine "therapeutisch brauchbare Verringerung des intraokularen Druckes mit einer Dauer von 4 bis 6 Stunden. Aus dieser Behandlung resultiert keine Einwirkung auf den Pupillendurchmesser, den Herzschlag oder den Blutdruck. Demgemäß schafft die vorliegende Erfindung ein neues ophthalmologisches Verfahren und Mittel zu seiner Durchführung. Eine Lösung mit einer Konzentration in Bereich von 0,16 bis 5,2 Gew.-% und bevorzugt 0,16 bis 2,6 Gew.-%, in einem wässrigen isotonischen Träger, wie 0,9 %-iges Natriumchlorid, wird bevorzugt. 1 bis 4 Tropfen einer solchen Lösung sind ausreichend. Andere Träger und zusätzliche aktive Bestandteile können in die Mittel aufgenommen werden. Der höchst bevorzugte Konzentrationsbereich liegt zwischen 0,65 bis 2,6 Gew.-%, da innerhalb dieses Bereichs die maximale intraokulardrucksenkende Wirkung erreicht wird. Lösungen, die eine Konzentration höher als 2,6 Gew.-% haben, können verwendet werden, aber man erzielt keine zusätzliche Wirkung. Lösungen mit Konzentrationen bis zu 5,2 Gew.-% sind ohne schädliche Wirkung verabreicht worden. Lösungen mit Konzentrationen geringer als 0,6 Gew.-% sind minimal wirksam. Die vorstehenden Konzentrationsbereiche wurden anhand von Messungen gewählt, die an erfindungsgemäß behandelten Kaninchen ' durchgeführt wurden. Es gibt Präzedenzfälle für die Annahme, · daß die gleichen Konzentrationsbereiche auch beim Menschen und anderen Gattungen ebenfalls bevorzugt sind, aber entsprechend der Gattung können Unterschiede in der Empfindlichkeit gefunden werden,

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Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung ist es wesentlich, daß das verwendete d-Isoproterenol im wesentlichen frei Von l-isoprotefenod ist. Das d-lsoproterenöl wird bevorzugt in Form eines seiriör öphthalmologisch verträglichen$ wasserlöslichen Salze^ wie des Tratrats^ Bitartrats* Sulfats oder Hydro Chlorids, verwendet. Die olaeri erwähnten Gewichtskonzentrationen zur Verwendung in den erfinduhgsgemäßen Verfahren sind auf die d-Isoproterenolbase bezogen. Ein wasserlösliches ophthalmoidgisch verträgliches Salz wird zur Verwendung ausgewählt und in einer Menge angewandt, die der oben genannten Menge d-isoproterenolbase chemisch äquivalent ist.

' j

Beim Menschen wird klinisch ein sogenannter Wasser-Provokatiöüö* test bei der Diagnose primären Offenwinkel-Glaukoms verwendet* j Gemäß dem diagnostischen Verfahren muß der Patient einö vorher j bestimmte Menge Wasser trinken und danach wird der intraokularö: Druck inZeitabstäiiden gemessen. Dieses Verfahren wurde zur Bewertung chemischer Substanzen» die Antiglaukom-Wirkung haben bei Kaninchen von MacDonald et. al. loc. cit. angepaßt und hinsichtlich verschiedener Medikamente, die bei der Senkung des intraokularen Druckes beim Menschen wirksam sind, wie Epinephrinbitartrat, 1-Isoproterenolbitartrat, Pilocarpinhydröchlorid, Physostigminsalicylat, etc. geprüft. Es wurde wie folgt zum Beweis der Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung angepaßt:

Weibliche weiße Neuseelandkaninchen mit einem Gewicht von je 1,8 bis 2,5 kg werden auf schwere Augenschäden untersucht, die ihre Verwendung bei diesen Test ausschließen könnten. Jedes Tier wird während des Esperiments in einem geschlossenen Käfig gehalten. Etwa 18 Stunden vor der Verwendung der Tiere beim Experiment wird die Nahrung entzogen. Die intraokularen Drucke werden mit einem elektronischen Tonometer Mackay-Marg

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■ Modell Nr. 12 gemessen (Biotronics, Inc., 838 Butte Street,

Redding* Calif. 96001, E. Marg, Journal of the American ! Optometric Association, 34, 961-5 (1963))· Der intraokulare , Druck wird zu Beginn gemessen, um einen normalen Wert zu
erhalten, und dann wird den Kaninchen ungefähr 60 ml/kg
Körpergewicht Leitungswasser rasch über eine Magensonde verabreicht. Die intraokularen Drucke werden 10, 20 und 30
Minuten später wieder gemessen, um die stärkste Erhöhung
des intraokularen Druckes, die sich durch die Wasserverabreichung ergibt, zu ermitteln. Es wurde gefunden, daß die größte Er-

• höhung nach 30 Minuten eintrat. Das Verfahren wird dann an
den gleichen Tieren 2, 4 und 6 Stunden später nach topischer

: Verabreichung des Testmedikaments oder von Kontrollösungen
wiederholt. Testlösungen werden hergestellt, indem man
d-Isoproterenolbitartrat und dl-IsoproterenolhydroChlorid ^: in 0,9 %iger wässriger Kochsalzlösung als Träger löst. Bei ' dem Testverfähren werden 100 nl (etwa 2 Tropfen) der Testlösung bei einem Auge und eine 0,9 %-ige Kochsalzlösung bei ^; dem anderen Auge verwendet. Vorher werden Kontrollmessungen
(mit Null Stunden bezeichnet) des normalen intraokularen
Druckes und des Ansprechens auf die Wasserverabreichung
gemacht. Die Testlösungen werden statistisch auf die rechten
und linken Augen verteilt. Der Durchmesser der Pupille wird
unter konstanter Beleuchtung auf 0,5 v.m genau mit
einem klaren geradkantigen Lineal gemessen. Blutdruck und Herzgeschwindigkeit werden bei bei Bewußtsein.befindlichen Kaninchen mit einem Verdrängungskraftüberträger durch Einführen einer j Kanüle in die zentrale Arterie des mit Xylocain infiltrierten
Ohres gemessen. Für die kardiovaskulären und Intraokulardruck- ; versuche werden getrennte Gruppen von Tieren verwendet. ί

Anhand der beiliegenden Zeichnungen wird die Erfindung bei- _ ; spielsweise näher erläutert.

ORIGINAL INSPECTED

j ;

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Fig. 1 ist eine graphische Darstellung der durchschnittlichen Werte des intraokularen Druckes bei einer Gruppe von
6 Kaninchen in verschiedenen Zeltabständen. Fig. 1 zeigt
graphisch den Vergleich der Wirkung von d-Isoproterenolbitartrat und Kochsalzlösung bei normalem und erhöhtem intraokularem Druck beim Kaninchen. Der schattierte Balken jedes
Balkenpaares steht für dasmit d-Isoproterenolbitartrat behandelte Auge. Der nicht .schattierte Balken gibt die Werte für
das andere Auge, das mit 0,9. %*-iger Kochsalzlösung behandelt
wurde. Die Messungen an jedem Auge wurden nach Null, 2, 4 und
' 6 Stunden durchgeführt. Das untere Ende eines jeden Balkens
zeigt den intraokularen Druck vor der Verabreichung von Wasser i an, während-das obere Ende den Intraokulardruck nach Verab- ι reichung von Wasser darstellt. Die Länge des Balkens zeigt > jeweils das Ausmaß der intraokularen Druckerhöhung als Ergebnis -der Verabreichung von Wasser an. Wasser wird zu jedem der
Meßzeitpunkte bei Null, 2, 4 und 6 Stunden verabreicht, die ' Behandlung mit dem Medikament erfolgt jedoch nur zum Zeitpunkt · Null. Bei der Behandlung mit d-Isoproterenol entwickelt sich
eine Abnahme des normalen intraokularen Druckes, nämlich des : Druckes vor der Verabreichung von Wasser und ein Antagonismus ^; gegen Erhöhung des intraokularen Druckes aufgrund von Wasser- _; Verabreichung, eine Verkürzung der Balkenlänge 2, 4 und 6 ! Stunden nach Behandlung. Die maximale Wirkung scheint innerhalb¹ 2 Stunden einzutreten und hält an_;bis 4 Stunden vergangen sind.; Die Pupillengröße bleibt unverändert. !

ι Fig. 2 ist eine graphische Darstellung des Vergleichs der j

Wirkungen von dl-Isoproterenolhydrochlorid und Kochsalzlösung j

bei normalem und erhöhtem intraokularem Druck beim Kaninchen. !

Insbesondere zeigt Fig. 2 die Ergebnisse, die bei einem ahn- | liehen Experiment unter Verwendung von dl-Isoproterenolhydro- j chlorid an einem Auge und einer 0,9 %-igen Kochsalzlösung ! am anderen Auge bei einer Gruppe von 6 Kaninchen erhalten werden.

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Die Wirkung der dl-Verbindung ist viel weniger ausgeprägt als die der d-Verbindung. Auch hier sind keine Auswirkungen auf den Pupillendurchmesser festzustellen.

Fig. 3 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung von Lösungen mit verschiedenen Konzentrationen von d-Isoproterenolbitartrat bei erhöhtem intraokularem Druck bei Kaninchen zeigt. Insbesondere ist Fig. 3 eine Darstellung der Beziehung zwischen Konzentration und Wirkung nach 2, 4 und 6 Stunden nach Einträufeln von d-Isoproterenolbitartrat und Messung des •erhöhten intraokularen Druckes als Folge von Verabreichung von Wasser, wie oben beschrieben. Die minimal wirksame Konzentration ist 0,275 1° und die maximal wirksame Konzentration 4,4%

Erhöhung der Konzentration an d-Isoprotsrenolbitartratlösung auf 8,8 % ergab keine Verbesserung des Ansprechens. Nach 6 Stunden hatte die Wirkung von d-Isoproterenol bei der Verringerung des erhöhten Augendruckes bei jeder der wirksamen Konzentrationen den maximalen Wert unterschritten.

Bei den kardiovaskulären Messungen nach topischer Verabreichung der Testlösungen in das Auge werden die Wirkungen einer 3 %-igen dl-Isoproterenolhydrochloridlösung, einer 4,8 %igen 1-Isoproterenolbitartratdihydratlösung, einer 4,4 %-igen d-Isoproterenolbitartratlösung und einer 0,9 %-igen Kochsalzlösung verglichen. Die Lösungen sind, bezogen auf die Isoproterenolbase, äquimolar. Bei der Behandlung mit den Medikamenten werden jeweils 3 Tiere verwendet und bei der mit 0,9 Kochsalzlösung behandelten Kontrollgruppe verwendet man 4 Tiere.^; d-Isoproterenolbitartrat ist sowohl bei 4,4 %-iger als auch 8,8 iger Konzentration ohne Einwirkung auf die Herzgeschwindigkeit j oder den Blutdruck, verglichen mit der Kochsalzlösung. Ander- !

erseits verursachten sowohl dl-Isoproterenol und 1-Isoproterenol' ausgesprochene und sofortige Erhöhungen der Herzgeschwindigkeit von 105 bzw. 148 Schlägen pro Minute, wobei diese Wirkung über eine ; Stunde lang anhielt. Ein gleichzeitiges Absinken des durch- :

schnittlichen arteriellen Blutdruckes wurde innerhalb einer ,

Minute nach Einträufeln des Medikaments sowohl bei dl-Iso- ι

proterenol als auch bei 1-Isoproterenol beobachtet. Diese j Wirkungen dauerten in jedem Fall auch länger als 1 Stunde an.

Flüssige Mittel werden bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung bevorzugt. Dazu gehören ophthalmische Lösungen und Salben. Wässrige.ophthalmische Lösungen, die entsprechend guter pharmakologischer Praxis, beispielsweise gemäß Kapitel 83 von Remington's Pharmaceutical Sciences, 14. Aufl., Mack Publishing Company, hergestellt werden, sind bevorzugt, obgleich Salben auf Petrolatumgrundlage verwendet werden können. Die ophthalmisehen Lösungen sind steril und enthalten bevorzugt ein bakteriologisches Konservierungsmittel, damit sie während der Verwendung steril bleiben. Die quateraären Ammonium·*·! bakteriostatJka» wie Benzalkoniumchlorid, sind zufriedenstellend. Bevorzugt wird auch ein Antioxydans verwendet, da d-Isopröterenol sehr leicht oxydativ zersetzt werden kann. Zu geeigneten Antioxydantien gehören Natriumbisulfit, N-Acetylcysteinsalze, Natriumascorbat und andere wasserlösliche ophthalmologisch verträgliche Antioxydantien, die in der Pharmakologie bekannt sind. :

Die Tonizität der Lösung wird mit inerten Bestandteilen, wie Natriumchlorid oder Borsäure eingestellt, damit sich eine Lösung ergibt, die zur Anwendung im Auge angenehm ist. Bei Mitteln, die bis zu etwa 4,4 $ d-Isoproterenolbitartrat oder -hydrochlorid enthalten, können 0,9 % Natriumchlorid oder ein Träger äquivalenter Tonissität, wie 1,9 # Borsäure, verwendet j werden. Bei höheren Konzentrationen von d-Isoproterenolsalzen j kann Wasser allein oder eine Natriumchloridlösung von weniger a3|s 0,9 % Konzentration oder ein anderer Träger geeigneter Toni- j zitat verwendet werden.

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Salben werden mit herkömmlichen Petrolatumträgern, unter Verwendung von flüssigem Petrolatum und weißem Petrolatum in solchen Mengen hergestellt, daß sich eine Salbe gewünschter Fluidität ergibt.

Wenn die Bezeichnung "ophthalmologisch verträglich" bei der Beschreibung der Mittel oder der d-Isoproterenolsalze bei dem erfindungsgemäßen Verfahren und den erfindungsgemäßen Mitteln verwendet wird, so soll sie jene Salze und Mittel bezeichnen, die nicht-toxisch oder nicht- reizend sind.
wenn sie topisch am Auge angewendet werden, die bei Lagerung stabil sind und sonst- allgemein den Erfordernissen und
Praktiken guter pharmazeutischer Praxis für ophthalmische Produkte entsprechen.

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Beispiel Ophthalmische Lösung

d-Isoproterenol 4,40 g {

Benzalkoniumchlorid 0,01 g

Natriumbisulfit 0,10 g

Wasser, soviel wie erforderlich für 100,00 g

Gegebenenfalls kann 0,9 Gew.-%iges wässriges Natriumchlorid das Wasser als Lösungsmittel ersetzen. Die Lösung wird durch Filtrieren sterilisiert und aseptisch verpackt. d-Isoproterenoltartrat, d-Isoproterenolsulfat oder d-Isoproterenolhydrochlorid kann anstelle des d-Isoproterenols in chemisch äquivalenten Mengen verwendet werden.

Beispiel Ophthalmische Salbe

d-Isoproterenolbitartrat, mikronisiert 1,1g ;-weisses Petrolatum und

flüssiges Petrolatum soviel wie erforderlich für 100,0 g. \

Das Produkt wird unter aseptischen Bedingungen hergestellt und |

verpackt, damit sich eine sterile Salbe ergibt. |

d-Isoproterenol und seine ophthalmologisch verträglichen j

Säureadditionssalze können auch durch eine Polymereinlage oder weiche Kontaktlinse als Träger auf das Auge aufgebracht werden. Für den letzteren Zweck sind die polymeren hydrophilen Hydrogels, die aus Polymeren von Acrylsäure- und Methacrylsäure-! estern, modifiziertem Kollagen, vernetzten Polyäthergelen,

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vernetzten Polyvinylalkoholen oder vernetzten! teilweise siertem Polyvinylacetat, wie in den USA Patentschriften 2 976 576, 3 220 960 und 3 419 006 beschrieben, geeignet. Augenkontaktlinsen, die aus diesen oder anderen polymeren Materialien hergestellt sind, die in Tränenflüssigkeit unlöslich sind aber Tränenflüssigkeit aufnehmen können, um ein gequollenes Hydrogel zu bilden, wie in den USA-Patentschriften 3 416 530, 3 618 604 und 3 632 200 beschrieben, können ebenfalls verwendet werden. Alle diese Mittel zur Anwendung von d-Isoproterenol oder eines ophthalmologisch verträglichen Salzes davon im Auge, fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung ebenso wie Mittel, die auf eine solche Anwendung abgestellt sind. Orale Behandlung in geeigneten Dosen wird ebenfalls in Betracht gezogen.

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Claims

Patentansprüche |

(ij. Ophthalmologisch verträgliche Mittel, dadurch gekenn- i zeichnet, daß sie eine wirksame, intraokularen Druck senkende '-. Menge d-Isoproterenol oder ein ophthalmologisch verträgliches Salz davon enthalten und im wesentlichen frei von 1-Isoproterenol oder einem Salz davon sind.
2. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen, ophthalmologisch verträglichen Salzes von d-Isoproterenol bestehen. j
3· . Mittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ophthalmologisch verträgliche, wasserlösliche Bestandteile in ausreichender Menge enthalten,um einen im wesentlichen isotonen Träger für ein d-Isoproterenolsalz zu ergeben.
4. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, daß das Salz d-Isoproterenoltartrat ist.
5. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, daß das Salz d-Isoproterenolbitartrat ist.
6. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, daß das Salz d-Isoproterenolsulfat ist.

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7· Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge- ! kennzeichnet, daß das Salz d-Isoproterenolhydrochlorid ist.

. %_t Verfahren zur Herstellung einer ophthalmischen
Dosierungsform mit intraokulardrucksenkender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man in einen Polymereinsatz oder
weiche Kontaktlinse eine wirksame, ophthalmologisch verträg-' liehe Menge d-Isoproterenol oder eines ophthalmologisch ver-^% träglichen Salzes davon, die im wesentlichen frei ist von
1-Isoproterenol oder einem Salz davon, aufnimmt.

)- Eine Dosierungsform, hergestellt gemäß dem Verfahren von -Anspruch 21.

eingegangen am

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