KR102200892B1 - 펠루비프로펜의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

펠루비프로펜의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 펠루비프로펜의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 펠루비프로펜에 비하여 안정성 및 용해도가 현저히 우수하고 위장장애 부작용이 경감된 신규한 펠루비프로펜 트로메타민 염에 관한 것이다.

Description

펠루비프로펜의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{Novel salts of pelubiprofen, preparation method thereof and pharmaceutical compositions comprising thereof}
본 발명은 펠루비프로펜의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 용해도가 우수하고, 안정성이 향상되며, 위장장애 부작용이 현저히 개선된 펠루비프로펜 트로메타민 염과 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
펠루비프로펜 (pelubiprofen; 분자식: C16H18O3, MW: 258.31)은 통상적으로 2-[4-[(E)-(2-옥소사이클로헥실리덴)메틸]페닐]프로피온산으로 명명하는 화합물로서 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 갖는다.
[화학식 1]
Figure 112019048574169-pat00001
상기 화학식 1로 표시되는 펠루비프로펜은 한국등록특허 제0922519호 (특허문헌 1)에 개시되어 있다.
펠루비프로펜은 소염진통 그리고 해열 같은 여러가지의 약리학적 활성을 갖는 비스테로이드성 소염 진통제 (NSAIDs)이며, 관절염, 요통, 상기도염 등의 치료약으로서 우수한 약제이다.
그러나, 펠루비프로펜은 난용성 약물로서, 염기성 pH에서 용해도가 높은 산성 약물이기 때문에 산성 pH에서는 용해도가 낮다는 문제가 있다. 또한, 펠루비프로펜은 기존 NSAIDs에 비하여 위장관 부작용이 많이 경감된 물질이지만 여전히 위장관 부작용을 지니고 있으며, 원료의 안정성이 좋지 않아 이를 해결하기 위한 제제개선 노력이 별도로 필요하다는 문제가 있다.
따라서, 산성 pH 조건에서 용해도를 크게 개선시킬 수 있고, 제제의 안정성을 높일 수 있으며, 위장장애 부작용이 현저히 개선된 펠루비프로펜의 신규 염에 대한 연구 개발이 필요하다.
일본등록특허 제1637767호 (특허문헌 2)는 신규한 화합물인 하기 일반식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법만이 기재되어 있을 뿐, 상기 일반식 I의 염이나 펠루비프로펜의 염에 대한 내용은 기재되어 있지 않다.
[일반식 I]
Figure 112019048574169-pat00002
한국등록특허 제0922519호 일본등록특허 제1637767호
본 발명의 목적은 펠루비프로펜보다 용해도가 우수하고 안정성이 개선되어 유연물질의 발생을 극소화 시키는 등 물리 화학적으로 우수한 성질을 나타내며, 제조에 있어 대량생산의 적용이 가능하고 균질한 품질로 고순도로 얻을 수 있으며, 위장장애 부작용이 개선된 펠루비프로펜의 신규 염과 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로서 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
구체적으로, 본 발명의 목적은 하기 화학식 2로 표시되는 펠루비프로펜 트로메타민 염을 제공하는 것이다.
[화학식 2]
Figure 112019048574169-pat00003
본 발명의 다른 목적은 (a) 펠루비프로펜과 트로메타민을 유기용매 중에서 반응시키는 단계; (b) 반용매를 첨가하여 상기 화학식 2로 표시되는 펠루비프로펜 트로메타민 염을 형성하는 단계; 및 (c) 여과하고 건조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 펠루비프로펜 트로메타민 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
[화학식 2]
Figure 112019048574169-pat00004
본 발명의 다른 목적은 (a) 펠루비프로펜과 트로메타민을 유기용매 중에서 반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 펠루비프로펜 트로메타민 염을 형성하는 단계; 및 (b) 여과하고 건조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 펠루비프로펜 트로메타민 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
[화학식 2]
Figure 112019048574169-pat00005
본 발명의 다른 목적은 상기 펠루비프로펜 트로메타민 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 펠루비프로펜 트로메타민 염을 펠루비프로펜으로서 30 mg으로 포함하며 1일 3회 투여하여 염증성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 펠루비프로펜 트로메타민 염을 펠루비프로펜으로서 45 mg으로 포함하며 1일 2회 투여하여 염증성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 필요로 하는 개체에게 펠루비프로펜 트로메타민 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 펠루비프로펜 트로메타민 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
마지막으로, 본 발명의 목적은 펠루비프로펜 트로메타민 염을 포함하는 약학적 조성물의 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 용도를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명인 펠루비프로펜의 신규 염인 펠루비프로펜 트로메타민 염을 개발하였다.
본 발명인 펠루비프로펜 트로메타민 염은 펠루비프로펜과 비교하여 다양한 pH 조건에서 우수한 용해도를 가지며, 가혹 조건 (80±1 ℃ 또는 RH 90±1 %)에서의 높은 안정성을 보이며, 동등 이상의 우수한 생체이용률을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명인 펠루비프로펜 트로메타민 염은 펠루비프로펜의 유리 염기와 대비하였을 때 위점막 손상을 최소화함으로써 위장장애 부작용을 개선할 수 있음을 확인하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
펠루비프로펜 트로메타민 염
본 발명은 펠루비프로펜 트로메타민 염을 제공한다. 본 발명의 펠루비프로펜 트로메타민 염은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물이다.
[화학식 2]
Figure 112019048574169-pat00006
구체적으로, 상기 화학식 2로 표시되는 펠루비프로펜 트로메타민 염은 2-[4-[(E)-(2-옥소사이클로헥실리덴)메틸]페닐]프로피온산·트로메타민 [2-(4-[(E)-(2-oxocyclohexylidene)methyl]phenyl)propionic acid tromethamine]으로 명명된다.
본 발명의 펠루비프로펜 트로메타민 염은 입체 이성질체를 포함한다.
본 발명에 있어서, 용어 「입체이성질체」란, 하나 이상의 키랄 센터(*)를 가지고 각 센터는 R 또는 S 형으로 존재할 수 있는 화합물을 의미한다. 입체 이성질체는 부분입체 이성질체 (diastereomer), 거울상 이성질체 (enantiomer) 및 에피머 (epimer) 형태 뿐만 아니라 라세미체 및 그 혼합물을 모두 포함한다.
염 형태의 제조가 약학적 활성을 갖는 화합물의 물리적 또는 약학적 성질들을 개선시킬 수 있다고 공지되어 있을지라도, 염 형태가 실제 제조되고 특성화되기 전에, 어떤 염 형태가 특정 목적에 강점을 가질 수 있을지 예측하는 것은 불가능하다. 염 형성은 약물의 화학구조를 변형시키지 않으면서 약물의 물리 화학적 특성을 변화시킬 수 있기 때문에 적절한 염의 선택은 용해도 및 안정성에 중요한 고려사항이다. 특히, 용해도는 약물로서 사용하기 위한 적합성에 영향을 줄 수 있는 중요한 특성이다.
본 발명에 따른 펠루비프로펜 트로메타민 염은 펠루비프로펜에 비해 우수한 물리 화학적 성질을 갖는다.
구체적으로, 본 발명의 펠루비프로펜 트로메타민 염은 다양한 pH 조건에서 우수한 용해도 값을 나타낸다.
구체적으로, 본 발명의 펠루비프로펜 트로메타민 염은 광, 열, 수분, pH 등에 대한 안정성이 향상되어 유연물질의 발생을 극소화 시킬 수 있다. 특히, 고온 조건 (80±1 ℃) 또는 고습도 조건 (RH 90±1 %) 하에서 유연물질이 기준을 초과하지 않으며, 함량이 균일하여 고온 또는 고습도 조건에서 매우 안정한 특성을 갖는다. 또한, 상대습도 범위에서 낮은 흡습성을 나타내므로 제제화, 의약품 가공 및 보관이 용이함은 물론, 제제의 제조 후 장기간 보관 시에도 동일한 상태를 유지하여 제제의 함량 균일성이 안정적으로 유지될 수 있어 대량생산에 용이하게 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 펠루비프로펜 트로메타민 염은 위장장애 부작용을 현저히 개선시킬 수 있어, 염증성 질환의 의약품 등으로 유용하게 적용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 펠루비프로펜 트로메타민 염은 펠루비프로펜과 트로메타민이 1:1의 몰비율로 결합된 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 펠루비프로펜 트로메타민 염은 도 2와 같이 123.5±2 ℃에서 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 가질 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 펠루비프로펜 트로메타민 염은 우수한 약리효과를 나타낼 수 있다. 따라서, 요통, 골관절염, 류마티스 관절염, 급성 상기도염, 해열 등의 다양한 적응증을 치료할 수 있는 약학 조성물의 새로운 유효성분으로써 유용하게 사용할 수 있으며, 경구 또는 비경구 투여 시 펠루비프로펜 유리 염기와 동등 수준의 생체이용률을 나타낼 수 있다.
펠루비프로펜 트로메타민 염의 제조방법
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 펠루비프로펜 트로메타민 염을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112019048574169-pat00007
본 발명의 제조방법은 (a) 펠루비프로펜과 트로메타민을 유기용매 중에서 반응시키는 단계; (b) 반용매를 첨가하여 상기 화학식 2로 표시되는 펠루비프로펜 트로메타민 염을 형성하는 단계; 및 (c) 여과하고 건조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 (a)는 펠루비프로펜을 유기용매와 혼합한 후 트로메타민을 첨가하여 반응시키는 단계 또는 트로메타민을 유기용매와 혼합한 후 펠루비프로펜을 첨가하여 반응시키는 단계일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 (a)의 트로메타민은 펠루비프로펜 1.0 당량에 대하여 0.8 내지 1.5 당량의 몰비로 첨가될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 (a)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드 및 이들의 혼합 용매로 구성된 군에서 선택되는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니고, 구체적으로 단계 (a)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에틸아세테이트 일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 (a)는 10 내지 65 ℃의 온도에서 수행되는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 (b)의 반용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 에틸아세테이트, n-헥산, 이소프로필 에테르, 이소프로필 알코올 및 이들의 혼합 용매로 구성된 군에서 선택되는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니고, 구체적으로 단계 (b)의 반용매는 아세톤, n-헥산, 이소프로필 에테르 일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 (b)는 10 내지 50 ℃의 온도에서 수행되는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 (c)의 건조는 30 내지 80 ℃에서 수행되는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법은 (a) 펠루비프로펜과 트로메타민을 유기용매 중에서 반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 펠루비프로펜 트로메타민 염을 형성하는 단계; 및 (b) 여과하고 건조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 (a)는 펠루비프로펜을 유기용매와 혼합한 후 트로메타민을 첨가하여 반응시키는 단계 또는 트로메타민을 유기용매와 혼합한 후 펠루비프로펜을 첨가하여 반응시키는 단계일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 (a)의 트로메타민은 펠루비프로펜 1.0 당량에 대하여 0.8 내지 1.5 당량의 몰비로 첨가될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 (a)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드 및 이들의 혼합 용매로 구성된 군에서 선택되는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니고, 구체적으로 단계 (a)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 메틸렌 클로라이드 일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 (a)는 10 내지 65 ℃의 온도에서 수행되는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 (a)는 10 내지 65 ℃의 온도에서 수행한 후 -5 내지 30 ℃의 온도로 냉각하여 반응을 수행되는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 단계 (b)의 건조는 30 내지 80 ℃에서 수행되는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따라 제조된 펠루비프로펜 트로메타민 염은 위의 펠루비프로펜 트로메타민 염과 서로 모순되지 않은 한 동일하게 적용된다.
펠루비프로펜 트로메타민 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물
본 발명은 펠루비프로펜 트로메타민 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「담체」란, 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물을 의미하고, 용어 「약학적으로 허용되는」 이란, 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 제한되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 액제, 현탁제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 엑스제, 에멀젼, 시럽제, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 피내, 근육 내, 척추, 척추강 또는 직장 내 국소 투여 또는 주입 등을 포함한 다양한 경로를 통해 비경구 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「치료」란, 특정 질병, 장애 및/또는 질환의 발병을 부분적으로 또는 완전히 경감, 개선, 완화, 저해 또는 지연시키며, 중증도를 감소시키거나, 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「예방」은, 질병, 장애 또는 질환의 발병의 지연을 의미한다. 질병, 장애 또는 질환의 발병이 예정된 기간 동안 지연된 경우 예방은 완전한 것으로 간주될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 염증성 질환은 피부염, 급성 또는 만성 상기도염, 해열, 염증성 장질환, 천식, 골관절염, 류마티스 관절염, 기관지염, Th-2형 자기면역질환, 전신성 에리테마토데스, 중증 근무력증, 만성 GVHD, 클론병, 변형성 척추염, 요통, 통풍, 수술 외상 후의 염증, 종창의 완해, 신경통, 인후두염, 방광염, 간염, B형 간염, C형 간염 및 동맥경화로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 구체적으로는 급성 상기도염, 해열, 골관절염, 류마티스 관절염 또는 요통일 수 있다.
본 발명은 펠루비프로펜 트로메타민 염을 펠루비프로펜으로서 30 mg으로 포함하며 1일 3회 투여하여 염증성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 펠루비프로펜 트로메타민 염을 펠루비프로펜으로서 45 mg으로 포함하며 1일 2회 투여하여 염증성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물은 서방성 약학조성물일 수 있다.
염증성 질환의 예방 또는 치료방법
본 발명은 필요로 하는 개체에게 펠루비프로펜 트로메타민 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 있어서, 용어 「개체」란, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트, 마우스 등의 포유 동물을 의미하며, 특히, 인간을 포함한다.
본 발명에 있어서, 용어 「치료학적으로 유효한 양」이란, 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유효한 본 발명의 펠루비프로펜 트로메타민 염의 양으로, 바람직하게는 펠루비프로펜 트로메타민 염을 펠루비프로펜으로서 30 mg을 1일 3회 투여하거나, 펠루비프로펜 트로메타민 염을 펠루비프로펜으로서 45 mg을 1일 2회 투여할 수 있으나, 상기 치료학적 유효한 양은 상기 약학적 조성물에 의해 염증성 질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 용량을 포괄하는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 예방 또는 치료방법은 약학적 조성물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 예방 또는 치료방법은 약학적 조성물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 약학적 조성물과 함께 시너지 효과 또는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.
염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 펠루비프로펜 트로메타민 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도
본 발명은 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 펠루비프로펜 트로메타민 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 약제의 제조를 위한 본 발명의 펠루비프로펜 트로메타민 염을 포함하는 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성 제제와 함께 복합 제제로 제조되어 상승 작용을 가질 수 있다.
펠루비프로펜 트로메타민 염을 포함하는 약학적 조성물의 염증성의 질환 예방 또는 치료를 위한 용도
본 발명의 목적은 펠루비프로펜 트로메타민 염을 포함하는 약학적 조성물의 염증성의 질환 예방 또는 치료를 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물, 치료 방법 및 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 펠루비프로펜 트로메타민 염은 펠루비프로펜에 비하여 우수한 안정성을 가지고 있기 때문에, 제품의 보관 과정에서 불순물의 생성량을 낮추어 제제의 안정성을 높일 수 있다.
또한, 본 발명의 펠루비프로펜 트로메타민 염은 펠루비프로펜에 비하여 용해도가 매우 크게 개선되어 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 소염진통, 해열 및 여러가지 효능에 유용한 약학 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 펠루비프로펜 트로메타민 염은 용해도가 우수하기 때문에 액상 제제로 제조가 가능하여 연령에 따라 적정 용량으로 복용이 가능할 뿐만 아니라 파우치에 포장될 경우 휴대하기가 편리한 등 복용편의성을 증진시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 펠루비프로펜 트로메타민 염은 위장장애 부작용이 개선되어 의도된 표적 부위에 대한 우수한 약물 전달성을 나타낼 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 펠루비프로펜 트로메타민 염의 1H-핵자기공명 (NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2은 본 발명에 따른 펠루비프로펜 트로메타민 염의 시차주사열량도 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 3는 본 발명에 따른 펠루비프로펜 트로메타민 염의 푸리에 변환 적외선 (FTIR) 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 비교예 1에 따른 펠루비프로펜의 1H-핵자기공명 (NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 5은 비교예 1에 따른 펠루비프로펜의 시차주사열량도 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 6은 비교예 1에 따른 펠루비프로펜의 푸리에 변환 적외선 (FTIR) 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 본 발명에 따른 펠루비프로펜 트로메타민 염의 위장장애 효력시험 결과를 도시한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 각종 시약 및 용매는 Sigma Aldrich, TCI, 대정 등으로부터 구입하였다.
실시예 1. 펠루비프로펜 트로메타민 염 (화학식 2의 화합물)의 제조
일본등록특허 제1637767호에 기술된 것과 동일한 방법으로 제조된 화합물 2-[4-[(E)-(2-옥소사이클로헥실리덴)메틸]페닐]프로피온산 (펠루비프로펜, 5 g, 19.36 mmol)을 메탄올 (25 mL)에 용해시켜 용액을 제조하고, 상기 용액에 2-[4-[(E)-(2-옥소사이클로헥실리덴)메틸]페닐]프로피온산 (펠루비프로펜) 1.0 당량에 대하여 약 1.002 당량의 몰비로 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트로메타민, 2.35 g, 19.40 mmol)을 적가한 후 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다.
이후 상온 (20~25 ℃)으로 냉각하고 감압 (76 cmHg) 하에 메탄올을 농축하였다.
농축물에 아세톤 (70 mL)을 천천히 적가한 후 상온 (20~25 ℃)에서 2시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과물을 메탄올과 아세톤의 혼합용매 100 mL (메탄올:아세톤 = 1:3 v/v)로 세척한 후 얻어진 고체를 40 ℃에서 진공 건조하여 펠루비프로펜 트로메타민 염을 얻었다.
- 수득량: 7.8 g
- 수득율: 94 %
- 순도: 98.5 %
실시예 2. 펠루비프로펜 트로메타민 염 (화학식 2의 화합물)의 제조
일본등록특허 제1637767호에 기술된 것과 동일한 방법으로 제조된 화합물 2-[4-[(E)-(2-옥소사이클로헥실리덴)메틸]페닐]프로피온산 (펠루비프로펜, 5 g, 19.36 mmol)을 에탄올 (3 mL)에 용해시켜 용액을 제조하고, 상기 용액에 2-[4-[(E)-(2-옥소사이클로헥실리덴)메틸]페닐]프로피온산 (펠루비프로펜) 1.0 당량에 대하여 약 1.004 당량의 몰비로 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트로메타민, 2.35 g, 19.44 mmol)을 적가한 후 20 ℃에서 3시간 동안 교반하였다.
이후 저온 (0~5 ℃)으로 냉각하고 4시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과물을 아세톤 2 mL로 세척한 후 얻어진 고체를 60 ℃에서 진공 건조하여 펠루비프로펜 트로메타민 염을 얻었다.
- 수득량: 6.8 g
- 수득율: 92.6 %
- 순도: 98.8 %
실시예 3. 펠루비프로펜 트로메타민 염 (화학식 2의 화합물)의 제조
일본등록특허 제1637767호에 기술된 것과 동일한 방법으로 제조된 화합물 2-[4-[(E)-(2-옥소사이클로헥실리덴)메틸]페닐]프로피온산 (펠루비프로펜, 5 g, 19.36 mmol)과 2-[4-[(E)-(2-옥소사이클로헥실리덴)메틸]페닐]프로피온산 (펠루비프로펜) 1.0 당량에 대하여 약 1.004 당량의 몰비로 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트로메타민, 2.35 g, 19.44 mmol)을 2-프로판올 (50 mL)에 넣고 60 ℃으로 가온하여 용해시켜 용액을 제조하고, 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다.
이후 저온 (0~5 ℃)으로 냉각하고 4시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과물을 아세톤 10 mL로 세척한 후 얻어진 고체를 60 ℃에서 진공 건조하여 펠루비프로펜 트로메타민 염을 얻었다.
- 수득량: 6.1 g
- 수득율: 83.0 %
- 순도: 97.9 %
비교예 1. 2-[4-[(E)-(2- 옥소사이클로헥실리덴 ) 메틸 ]페닐]프로피온산 ( 펠루비프로펜 )의 제조
일본등록특허 제1637767호에 기술된 것과 동일한 방법으로 하기 화학식 1로 표시되는 2-[4-[(E)-(2-옥소사이클로헥실리덴)메틸]페닐]프로피온산 유리 염기를 제조하였다.
이하, 실험예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실험예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. 1 H-NMR (핵자기공명) 스펙트럼 분석
본 발명의 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 펠루비프로펜 트로메타민 염과, 비교예 1의 펠루비프로펜에 대하여 Bruker Avance II 500 (500 MHz)을 사용하여 1H-핵자기공명 (NMR) 분석을 수행하였다. 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 펠루비프로펜 트로메타민 염의 1H-핵자기공명 (NMR) 스펙트럼은 도 1에 나타냈고, 비교예 1에 따른 펠루비프로펜의 1H-핵자기공명 (NMR) 스펙트럼은 도 4에 나타냈다.
펠루비프로펜 트로메타민 염
실시예 1)
1H-NMR (500 MHz, CH3OD) δ 7.46-7.38 (m, 5H), 3.66-3.61 (m, 7H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.51 (t, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.45 (d, 3H).
실시예 2)
1H-NMR (500 MHz, CH3OD) δ 7.45-7.37 (m, 5H), 3.67-3.61 (m, 7H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.51 (t, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.44 (d, 3H).
실시예 3)
1H-NMR (500 MHz, CH3OD) δ 7.47-7.39 (m, 5H), 3.64-3.60 (m, 7H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.45 (d, 3H).
펠루비프로펜
1H-NMR (500 MHz, CH3OD) δ 7.44-7.36 (m, 5H), 3.78-3.72 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.47 (d, 3H).
이를 통해 본 발명의 실시예 1 내지 3에 따라 합성된 화합물은 비교예 1에 따른 펠루비프로펜과 상이함을 확인하였고, 실시예 1 내지 3에 따라 합성된 화합물은 펠루비프로펜 트로메타민 염 임을 알 수 있었다.
실험예 2. DSC (Differential scanning calorimetry, 시차주사열량계) 분석
DSC는 물질의 열전이와 관련된 온도와 열흐름을 측정하기 위해 이용되는 방법이다. 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 펠루비프로펜 트로메타민 염과 비교예 1에 따른 펠루비프로펜에 대하여 TA DSC Q20을 이용하여 질소 조건 하에서 10 ℃/min으로 승온하여 측정하였고, 펠루비프로펜 트로메타민 염의 DSC 측정 그래프는 도 2에 나타내었고, 펠루비프로펜의 DSC 측정 그래프는 도 5에 나타내었다.
펠루비프로펜 트로메타민 염
흡열 피크: 123.5 ℃
펠루비프로펜
흡열 피크: 111.46 ℃
이를 통해 본 발명의 실시예 1에 따라 합성된 화합물은 비교예 1에 따른 펠루비프로펜과 상이함을 확인하였고, 실시예 1에 따라 합성된 화합물은 펠루비프로펜 트로메타민 염 임을 알 수 있었다.
실험예 3. FTIR (푸리에 변환 적외선 분광) 분석
본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 펠루비프로펜 트로메타민 염과 비교예 1에 따른 펠루비프로펜에 대하여 ThermoFischer Scientific IS-10을 사용하여 푸리에 변환 IR 스펙트럼을 수득하였고, 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 펠루비프로펜 트로메타민 염의 IR 스펙트럼을 도 3에 나타냈고, 비교예 1에 따른 펠루비프로펜의 IR 스펙트럼을 도 6에 나타냈다.
도 6을 참조하면, 펠루비프로펜의 IR 스펙트럼에서 1,729 cm-1의 진동 피크는 펠루비프로펜의 카르복실기의 C=O 결합에서 기인한 것으로 예상된다.
그러나, 도 3를 참조하면, 펠루비프로펜 트로메타민 염의 스펙트럼에서는 1,670 cm-1로 진동 피크가 시프트 된 것을 확인하였다. 이는 펠루비프로펜의 C=O 결합이 트로메타민과의 염의 형성으로 인하여 COO-로 변한 것으로 인해 펠루비프로펜 트로메타민 염이 형성된 것으로 확인되었다.
또한, 도 3을 참조하면, 펠루비프로펜 트로메타민 염의 IR 스펙트럼에서 2,800~2,000 cm-1의 범위에 존재하는 다수의 강한 대역들은 양성자화된 아민기의 오버톤 (overtone) 및 혼합 연신 진동 (combination stretching vibration)으로부터 생성된 것으로 예상되어 펠루비프로펜 트로메타민 염이 형성된 것으로 확인되었다.
이를 통해 본 발명의 실시예 1에 따라 합성된 화합물은 비교예 1에 따른펠루비프로펜과 상이함을 확인하였고, 실시예 1에 따라 합성된 화합물은 펠루비프로펜 트로메타민 염 임을 유추할 수 있었다.
실험예 4. 가혹 안정성 시험
본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 펠루비프로펜 트로메타민 염과 펠루비프로펜의 가혹 안정성을 비교하였다.
구체적으로, 가혹 조건 (80±1 ℃ 또는 RH 90±1 %)에서의 안정성 실험을 실시하고, 고속액체크로마토그래피 (HPLC) 분석법을 이용하여 분석하였다. 분석기기는 Agilent 1260 HPLC system을 사용하였다. 그 결과를 표 1 및 2에 나타내었다.
[표 1]
Figure 112019048574169-pat00008
[표 2]
Figure 112019048574169-pat00009
상기 표 1 및 2에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 펠루비프로펜 트로메타민 염은 가혹 조건에서 높은 안정성을 나타내었다.
구체적으로, 펠루비프로펜은 일반적인 안정성 평가 조건 하에서 개별유연물질의 기준이 0.1% 이하인데, 펠루비프로펜 트로메타민 염은 이보다 더 가혹한 조건 하에서도 21일에 기준에 적합하여 매우 안정한 물질임을 확인할 수 있었다.
또한, 펠루비프로펜은 일반적인 안정성 평가 조건 하에서 함량 기준이 98.0% 이상인데, 펠루비프로펜 트로메타민 염은 이보다 더 가혹한 조건 하에서도 21일에 기준에 적합하여 매우 안정한 물질임을 확인할 수 있었다. 특히 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 펠루비프로펜 트로메타민 염은 안정성이 우수하여 취급, 보관에도 용이하며 약제학적으로도 대량생산에 매우 유용함을 확인하였다.
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실험예 5. 용해도 시험
본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 펠루비프로펜 트로메타민 염의 pH에 따른 물에 대한 용해도를 비교예 1에 따른 펠루비프로펜과 비교 평가하였다.
용해도 시험 평가 대상인 실시예 1에 따른 펠루비프로펜 트로메타민 염 (5 g) 및 비교예 1에 따른 펠루비프로펜 (5 g)을 각각 정제수 (5 mL), pH 1.2 용액 (5 mL), pH 4.0 용액 (5 mL), pH 6.8 용액 (5 mL)에 용해시킨 후, 24시간 동안 교반하고, PVDF 필터한 후, HPLC 분석법으로 검량선을 작성하고, 작성된 검량선의 일차함수로부터 포화용액의 농도를 산출하였다.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure 112019048574169-pat00010
상기 표 3을 참조하면, 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 펠루비프로펜 트로메타민 염은 비교예 1에 따른 펠루비프로펜 보다 다양한 pH 조건에서 108 내지 21,807배 용해도가 우수한 것을 확인하였다.
특히, 표 3에서 비교예 1에 따른 펠루비프로펜의 용해도를 살펴보면, 비교예 1에 따른 펠루비프로펜은 염기성 pH에서 용해도가 높은 산성 약물이기 때문에 산성 (pH 1.2) 조건에서 용해도가 0.03 mg/mL으로 가장 낮음을 확인하였다. 그러나, 펠루비프로펜과 트로메타민이 염을 형성함으로써 산성 (pH 1.2) 조건에서 용해도가 약 21,807배 증가함을 확인하였다.
이처럼 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 펠루비프로펜 트로메타민 염이 다양한 pH 조건에서 용해도가 우수하다는 것은 경구 투여용 고형 제제로의 완제 의약품의 제조공정에 있어 특별한 곤란함을 가중하지 않는다는 이점이 있다.
또한, 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 펠루비프로펜 트로메타민 염은 다양한 pH 조건에서 용해도가 우수하기 때문에 액상 제제로 제조가 가능하며, 액상 제제로 제조함에 따라 어른부터 어린아이들까지 적정 용량으로 복용이 가능함은 물론, 파우치에 포장된 제제의 경우 휴대하기 편리하여 복용편의성을 증진시킬 수 있다는 장점이 있다.
실험예 6. 위장관 부작용 개선 효력 시험
1. 동물 실험
수컷 Sprague Dawley 랫 (6주령, 160~240 g)을 오리엔트바이오 (Orient Bio, Sungnam, Gyeonggi-do, South Korea)에서 구입하고, ㈜노터스 (Guri, Gyeonggi-do, South Korea)에서 동물 실험을 수행하였다. 동물 입수 후 1주일 동안 모든 수컷 Sprague Dawley 랫들은 물과 음식을 자유롭게 섭취하였다. 상기 수컷 Sprague Dawley 랫을 한 그룹당 10마리씩 3군으로 분리하였다.
구체적으로, 투약 전 랫의 체중을 측정하여 평균체중으로 산출하고, 0.5 % CMC에 시험약물인 펠루비프로펜 300 mg/kg과 펠루비프로펜 트로메타민 염 440.7 mg/kg (펠루비프로펜으로서 300 mg/kg)을 현탁하였다.
G1군은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 펠루비프로펜 트로메타민 염과 비교예 1에 따른 펠루비프로펜을 투약하지 않은 군이며, G2군은 비교예 1에 따른 펠루비프로펜 300 mg/kg을 투여한 군이고, G3군은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 펠루비프로펜 트로메타민 염 440.7 mg/kg을 투여한 군이다.
약물 투여 48시간 전부터 절식을 시작하였다. 실험동물을 경배부 피부 고정법으로 고정하고, 경구 투여용 존데 (oral zonde)를 이용하여 G2 및 G3군의 랫의 위 내에 직접 투여 하였다. 약물 투여 6시간 후 디에틸에테르로 마취한 후, 위를 적출하여 위 점막면을 디지털카메라로 촬영하였다.
2. 결과분석
디지털카메라로 촬영한 이미지 자료를 분석하였다. 위점막의 손상된 부위 면적은 Image J software (NIH, Bethesda, MD)를 이용하여 분석하였다. 분석결과는 표 4 및 도 7에 나타내었다.
[표 4]
Figure 112019048574169-pat00011
표 4 및 도 7을 참조하면, 본 발명의 실시예 1에 따른 펠루비프로펜 트로메타민 염을 투여한 G3 군은 비교예 1에 따른 펠루비프로펜을 투여한 G2군 대비 위 손상이 현저히 감소되었음을 확인하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 펠루비프로펜 트로메타민 염:
    [화학식 2]
    Figure 112019048574169-pat00012
  2. 제1항에 있어서, 123.5±2 ℃에서 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 갖는 것인 펠루비프로펜 트로메타민 염.
  3. (a) 펠루비프로펜과 트로메타민을 유기용매 중에서 반응시키는 단계;
    (b) 반용매를 첨가하여 상기 화학식 2로 표시되는 펠루비프로펜 트로메타민 염을 형성하는 단계; 및
    (c) 여과하고 건조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2로 표시되는 제1항의 펠루비프로펜 트로메타민 염의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112019048574169-pat00013
  4. 제3항에 있어서, 상기 단계 (a)는 펠루비프로펜을 유기용매와 혼합한 후 트로메타민을 첨가하여 반응시키는 단계 또는 트로메타민을 유기용매와 환합한 후 펠루비프로펜을 첨가하여 반응시키는 것인 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 단계 (a)의 트로메타민은 펠루비프로펜 1.0 당량에 대하여 0.8 내지 1.5 당량의 몰비로 첨가되는 제조방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 단계 (a)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드 및 이들의 혼합 용매로 구성된 군에서 선택되는 것인 제조방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 단계 (b)의 반용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 에틸아세테이트, n-헥산, 이소프로필 에테르, 이소프로필 알코올 및 이들의 혼합 용매로 구성된 군에서 선택되는 것인 제조방법.
  8. (a) 펠루비프로펜과 트로메타민을 유기용매 중에서 반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 펠루비프로펜 트로메타민 염을 형성하는 단계; 및
    (b) 여과하고 건조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2로 표시되는 제 1항의 펠루비프로펜 트로메타민 염의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112019048574169-pat00014
  9. 제1항에 따른 펠루비프로펜 트로메타민 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 염증성 질환은 피부염, 급성 또는 만성 상기도염, 해열, 염증성 장질환, 천식, 골관절염, 류마티스 관절염, 기관지염, Th-2형 자기면역질환, 전신성 에리테마토데스, 중증 근무력증, 만성 GVHD, 클론병, 변형성 척추염, 요통, 통풍, 수술 외상 후의 염증, 종창의 완해, 신경통, 인후두염, 방광염, 간염, B형 간염, C형 간염 및 동맥경화로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것인 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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