HU187922B - Process for preparing 3-/n,n-dimethyl-carbamoyl/-pyrazolo/1,5-a/-pyridine - Google Patents
Process for preparing 3-/n,n-dimethyl-carbamoyl/-pyrazolo/1,5-a/-pyridine Download PDFInfo
- Publication number
- HU187922B HU187922B HU832130A HU213083A HU187922B HU 187922 B HU187922 B HU 187922B HU 832130 A HU832130 A HU 832130A HU 213083 A HU213083 A HU 213083A HU 187922 B HU187922 B HU 187922B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pyridine
- compound
- pyrazolo
- prepared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a gyógyászatilag használható (I) képletű új 3-(N,N-dimetil-karbamoil)-pirazolo[ 1,5-ajpiridin és ezt a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az új vegyület értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, elsősorban olyan tulajdonságokkal, amelyek arra utalnak, hogy a vegyület kiválóan alkalmazható izületi gyulladásos megbetegedések, így ízületi csúz kezelésére. Laboratóriumi kísérletekben a vegyület meggátolta nyulak lábízületeinek a rosszabbodását. Ezek az eredmények főképpen azért fontosak, mert az. ízületi gyulladásos betegségek kezelésére jelenleg használt vegyületek elsősorban gyulladásgátló anyagok és nem rendelkeznek az ízületek rosszabbodását gátló fenti képességgel. Az (I) képletű vegyület ízületi gyulladás elleni tulajdonságai továbbá jelentős mértékben felülmúlják a hozzá igen közel álló rokon vegyületek ilyen tulajdonságait.
Az (I) képletű vegyület előnyös tulajdonságait még fokozza az a tény, hogy emlősökre igen kis toxieitású.
Az a tény pedig, hogy a vegyület vízben oldható, kiváltképpen alkalmassá teszi arra, hogy az alább ismertetendő gyógyszerkészítményekben a betegeknek beadják.
Az 1 528 807 számú nagy-britanniai szabadalmi le-, írásból 3-(dialkil-karbamoil)-pirazo(o[l,5-a]piridinek ismertek, de a 3-(N,N-dimetiJ-karbamoil)-pirazolo[l,5-a]piridint és tényleges előállítását nem írják le. Az 1 528 807 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint a pirazolo-piridin-gyűrűrendszerre a dialkil-karbamoil-csoportot Friedel-Crafts módszerrel viszik be, találmányunk szerint a dimetil-karbamoil-csoportot (II) általános képletű savklorid és dimetil-amin reagáltatásával alakítjuk ki. Az említett brit szabadalmi leírásban szereplő vegyületek szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére alkalmasak. A 81 51 478 számú japán szabadalmi leírás a 3-karbamoil-pirazojo[l,5-ajpiridint ismerteti, amelyet a megfelelő nitril hidrolízisével állítanak elő. A vegyület fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású.
Az (I) képletű vegyületet egereknek orálisan kétszer beadva 50 %-kal csökkentette inkubált egér-makrofágok migrációs gátlását. Ez az antagonizmusnak vagy a limfokin-szint redukciójának a mértéke, és arra utal, hogy a vegyület ízületi gyulladás kezelésére alkalmas.
Az (I) képletű vegyületet ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptációjával állítjuk elő.
A találmány szerint az (I) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű savhalogeru5 det — a képletben X halogénatom, például klóratom dimetil-aminnal reagáltatunk. A reakciót általában szerves oldószeres közegben, például etanol és diklór-metán keverékében, 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, a dimetil-amin feleslegének jelenlétében végez10 zük.
A (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő (Iti) képletű savból állíthatjuk elő ismert eljárások alkalmazásával vagy adaptációjával, például úgy, hogy a savat megfelelő oldószerben, például metanolban egy alkáli15 fém-hidroxid-oidattal, például káliumhidroxid-oldattal icagáltatva alkálifémsóvá, például káliumsóvá alakítjuk, majd az így kapott sót a megfelelő oxalil-halogeniddel, például oxalii-kloriddal - ba a (ÍI) általános képletben
X klóratomot jelent — reagáltatjuk.
A (III) képletű sav ismert vegyület, és ismert eljárások, alkalmazásával előállítható.
Az „ismert eljárások” kifejezés a leírásban olyan eljárásokat jelent, amelyeket már használtak vagy a szakirodalomban ismertettek.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. Az 1. példa az (I) képletű vegyület, a 2. példa a (II) általános képletű köztitermékek előállítását mutatja be, 30
1.példa
1100 ml diklór-metánhoz 300 ml 35 súly/térfogat%-os, etanolos dimetil-amin-oldatot adunk. Az ígyz ka35 pott oldatot 0°C-on keverjük és lassan hozzáadjuk 51,0 g pirazolo[l,5-a]piridin-3-karbonil-klorid 1100 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Ez40 után a keveréket vízzel kétszer mossuk, a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott barna olajat ciklohexánból átkristáiyosítva a kitermelés 42,0 g 3-(N,N-dimetil-karbamoil)-pirazoiof 1,5-ajpiridin, amelynek olva45 dáspontja 86—87 °C.
I. táblázat
Kísérlet száma | Orális dózis mg/kg állati testsúly |
1. | 5,0 |
2. | 2,5 |
3. | 3,5 |
4. | 4,0 |
5. | 3,5 |
Akut orális toxieitási kísérletekben egereknek orálisan beadtuk az (I) képletű vegyületet és három napig figyeltük az állatokat. Az eredmény: LD50 — 584· mg/kg állati testsúly.
2. példa
9,72 g pirazolofl ,5-a]piridin-3-karbonsavat 225 ml forró vízmentes metanolban feloldunk, és az oldathoz keverés közben 45 ml száraz metanolban oldott 3,73 g kálium-hidroxidot adunk. A narancsszínű oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így színtelen szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 300 ml száraz toluollal kezeljük, a reakcióelegyet keverjük és keverés közben szobahőmérsékleten 10,2 mi oxalii-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután még 15 percig keverjük, majd 45 csepp piridinnel kezeljük, és a reakció60 keveréket éjszakán át erélyesen keveijük. Ezután a keveréket megszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljük. 10,6 g pirazolo[l,5-ajpiridin-3-karbonilIdoridot kapunk, amelynek olvadáspontja zárt csőben 119—120 °C.
187 922
A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek az (1) képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A klinikai gyakorlatban a találmány szerint előállított készítményeket általában orálisan, rektáíisan g vagy parenterálisan, például helyileg vagy intraartikulárisan alkalmazzuk,
A vizes oldatok és az ilyeneket tartalmazó készítmények kiváltképpen alkalmasak az (I) képletű vegyület beadására. 10
Orális beadásra alkalmas szilárd készítmények a préselt tabletták, pirulák, diszpergálható porok és szemcsék. Ezekben a szilárd készítményekben a hatóanyag legalább egy iners hígítóval, így kalcium-karbonáttal, burgonyakeményítővel, alginsawal vagy laktózzal van ke- 15 verve. A készítmények az általános gyakorlat szerint tartalmazhatnak az iners hígítók mellett még más anyagokat, például síkosító anyagokat, így magnéziumsztearátot is.
Orális beadásra szolgáló folyékony készítmények a 20 gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók és elixírek, amelyek a gyógyszerek készítésénél általában használatos iners hígítókat, így vizet, és paraffinolajat tartalmaznak. A készítmények az iners hígítók mellett még tartalmazhatnak segédanyagokat, így ned- 25 vesítő-, szuszpendáló-, édesítő-, ízesítő-, illatosító- és konzerválószereket.
Az orális beadásra előállított találmány szerinti készítmények még felszívódó anyagokból, így zselatinból készült kapszulák, amelyek a hatóanyagot önmagában 30 vagy hígítókkal vagy kötőanyagokkal együtt tartalmazzák.
Rektális alkalmazásra szolgáló szilárd készítmények a hatóanyagot tartalmazó kúpok, amelyeket önmagában ismert módon készítünk el. 35
Parenterális alkalmazásra szolgáló találmány szerinti készítmények a steril vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Nem-vizes oldószerek vagy szuszpendáló anyagok például a propilénglikol, a növényi olajok, így az olívaolaj és az injektálható szerves 40 észterek, így az etil-oleát. Ezek a készítmények ugyancsak tartalmazhatnak segédanyagokat, így konzerváló, nedvesítő, emulgeáló és diszpergáló anyagokat. Ezeket a készítményeket sterilizálhatjuk, például a baktériumokat visszatartó szűrőn megszűrve, a készítményekbe 45 sterilizáló anyagokat bekeverve, besugárzással vagy melegítéssel. A készítményeket előállíthatjuk steril szilárd készítmények formájában is, amelyek közvetlenül a felhasználás előtt steril, injektálható közegben feloldhatók.
A készítmények a szokásosabb intravénás és intramusz- 50 kuláris mód mellett intraartikuláris injekcióban is beadhatók.
A találmány tárgyát képezik továbbá az oldat vagy szuszpenzió formájú készítmények, amelyek kívánt esetben a fentemlített adalékokat is tartalmazhatják, ezek 55 vízzel, növényi olajokkal vagy más zsírokkal, paraffinnal vagy más viaszokkal készülnek, továbbá a lakkok, krémek vagy borogatóvizek, amelyek helyileg alkalmazhatók, például az ízületi gyulladásra utaló ízület környéki bőrfelületen. Ezek a készítmények tartalmazhat- θθ nak még adalékanyagokat is, így nikotin-amidot a felszívódás elősegítésére.
A hatóanyag százalékos mennyisége a készítményekben változtatható, fontos az, hogy olyan arányban legyen jelen, ami az ízületi gyulladás elleni hatás eléréséhez szükséges dózist adja. Egyidejűleg több egység dózisforma beadható. A készítmények általában 0,1—80 súly% hatóanyagot tartalmaznak, elsősorban ha tabletta formájúik.
Az alkalmazott dózis függ az ízületi gyulladás ellen elérni kívánt hatástól, a beadás módjától és a kezelés időtartamától. Felnőtteknél a dózis általában napi 0,01- 1 100 mg, előnyösen 0,1-10 mg (1) képletű vegyület/kg testsúly.
Az (I) képletű vegyület beadható naponta vagy a kezelőorvos belátása szerint ritkábban, például hetenként
A találmány szerint előállított (I) képletű vegyület alkalmas emberek ízületi gyulladásos megbetegedéseinek a kezelésére, oly módon, hogy a betegnek az ízületi gyulladásos betegség leküzdésére elegendő mennyiségű (I) kcplctű vegyületet beadunk.
Gyógyszerkészi tmények elődlli tása Kapszulák
Orális beadásra alkalmas kapszulákat készítünk úgy, hogy No. 2. nagyságú zselatinkapszulákat megtöltünk egyenként 155 mg alábbi összetételű készítménnyel:
3-(N,N-dimeti!-karbamoil)-pirazolo[l ,5-a]piridin 50 mg
Burgonyakeményitő 100 mg
Magnézium-sztearát 2,5 mg
Aerosil 2,5 mg
Vizes oldat
Vizes oldatot készítünk a szokásos módon 10 g 3(N,N - dimetil - karbamoil) - pirazolo[l,5 - ajpiridinből és 130 ml vízből.
Claims (3)
1. Eljárás az (1) képletű 3-(N,N-dimetil-karbamoil)pirazolofl ,5-ajp.iridin előállítására, azzal Jellemezve, hogy egy' (II) általános képletű savhalogenidet — a képletben X halogénatom — dimetil-aminnal reagáltatunk és az így kapott terméket izoláljuk.
2. Az 1, igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan savhalogenidet alkalmazunk, amelynek képletében X klóratomot jelent.
3. Eljárás az (I) képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó, izületi gyulladás elleni gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt összekeverve gyógyszerkészítménnyé elkészítjük..
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8217485 | 1982-06-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU187922B true HU187922B (en) | 1986-03-28 |
Family
ID=10531092
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU832130A HU187922B (en) | 1982-06-16 | 1983-06-15 | Process for preparing 3-/n,n-dimethyl-carbamoyl/-pyrazolo/1,5-a/-pyridine |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4604400A (hu) |
JP (1) | JPS595185A (hu) |
KR (1) | KR840005139A (hu) |
AT (1) | AT381312B (hu) |
AU (1) | AU556031B2 (hu) |
BE (1) | BE897068A (hu) |
CH (1) | CH658053A5 (hu) |
DE (1) | DE3321674A1 (hu) |
DK (1) | DK275083A (hu) |
ES (1) | ES8500274A1 (hu) |
FI (1) | FI832173L (hu) |
FR (1) | FR2528846B1 (hu) |
GR (1) | GR79314B (hu) |
HU (1) | HU187922B (hu) |
IL (1) | IL68996A0 (hu) |
IT (1) | IT1169734B (hu) |
LU (1) | LU84860A1 (hu) |
NL (1) | NL8302134A (hu) |
NZ (1) | NZ204589A (hu) |
SE (1) | SE8303435L (hu) |
ZA (1) | ZA834408B (hu) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4925849A (en) * | 1987-06-15 | 1990-05-15 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pharmaceutically useful pyrazolopyridines |
GB8901423D0 (en) * | 1989-01-23 | 1989-03-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
US8940726B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-01-27 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors and uses thereof |
US9604930B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-03-28 | Epizyme, Inc. | Tetrahydro- and dihydro-isoquinoline PRMT5 inhibitors and uses thereof |
EP2935240A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-10-28 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
US10118918B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-11-06 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors and uses thereof |
WO2014100716A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
CA2953572A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5154583A (en) * | 1974-11-01 | 1976-05-13 | Kyorin Seiyaku Kk | Shinkipirazoro * 1 55a * pirijinjudotaino seizoho |
JPS5610114A (en) * | 1979-07-05 | 1981-02-02 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | Novel analgesic and anti-inflammatory agent |
JPS5651478A (en) * | 1979-10-02 | 1981-05-09 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | 3-carbamoyl-pyrazolo 1,5-a pyridine and its preparation |
-
1983
- 1983-06-15 IT IT21635/83A patent/IT1169734B/it active
- 1983-06-15 AT AT0221183A patent/AT381312B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 LU LU84860A patent/LU84860A1/fr unknown
- 1983-06-15 AU AU15770/83A patent/AU556031B2/en not_active Ceased
- 1983-06-15 IL IL68996A patent/IL68996A0/xx unknown
- 1983-06-15 FI FI832173A patent/FI832173L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-06-15 DE DE3321674A patent/DE3321674A1/de not_active Withdrawn
- 1983-06-15 KR KR1019830002654A patent/KR840005139A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-06-15 SE SE8303435A patent/SE8303435L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-06-15 NL NL8302134A patent/NL8302134A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-06-15 NZ NZ204589A patent/NZ204589A/en unknown
- 1983-06-15 GR GR71683A patent/GR79314B/el unknown
- 1983-06-15 JP JP58105986A patent/JPS595185A/ja active Pending
- 1983-06-15 HU HU832130A patent/HU187922B/hu unknown
- 1983-06-15 ZA ZA834408A patent/ZA834408B/xx unknown
- 1983-06-15 DK DK275083A patent/DK275083A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-15 ES ES523288A patent/ES8500274A1/es not_active Expired
- 1983-06-16 FR FR8309974A patent/FR2528846B1/fr not_active Expired
- 1983-06-16 BE BE0/211018A patent/BE897068A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 CH CH3310/83A patent/CH658053A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-09-13 US US06/649,980 patent/US4604400A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3321674A1 (de) | 1983-12-22 |
FI832173A0 (fi) | 1983-06-15 |
ES523288A0 (es) | 1984-10-01 |
AU1577083A (en) | 1983-12-22 |
ZA834408B (en) | 1984-03-28 |
IT8321635A0 (it) | 1983-06-15 |
ES8500274A1 (es) | 1984-10-01 |
CH658053A5 (fr) | 1986-10-15 |
FR2528846A1 (fr) | 1983-12-23 |
BE897068A (fr) | 1983-12-16 |
NL8302134A (nl) | 1984-01-16 |
DK275083D0 (da) | 1983-06-15 |
US4604400A (en) | 1986-08-05 |
IT1169734B (it) | 1987-06-03 |
AT381312B (de) | 1986-09-25 |
IL68996A0 (en) | 1983-10-31 |
LU84860A1 (fr) | 1984-03-07 |
DK275083A (da) | 1983-12-17 |
ATA221183A (de) | 1986-02-15 |
JPS595185A (ja) | 1984-01-12 |
KR840005139A (ko) | 1984-11-03 |
NZ204589A (en) | 1985-12-13 |
GR79314B (hu) | 1984-10-22 |
AU556031B2 (en) | 1986-10-16 |
SE8303435L (sv) | 1983-12-17 |
FI832173L (fi) | 1983-12-17 |
FR2528846B1 (fr) | 1986-08-22 |
SE8303435D0 (sv) | 1983-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS62161728A (ja) | 抗菌剤 | |
GB2243832A (en) | 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative | |
US20130338372A1 (en) | Substituted Imidazoline Compounds | |
HU187922B (en) | Process for preparing 3-/n,n-dimethyl-carbamoyl/-pyrazolo/1,5-a/-pyridine | |
US4073895A (en) | Isopropylamino pyrimidine orthophosphate | |
KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
US3812109A (en) | Substituted indenyl glucoronide esters | |
JPH0140009B2 (hu) | ||
DK154136B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenylacetamider | |
EP1963270B1 (en) | Quaternary 3 -amido, n-methylpyridinium salts as anti -inflammatory agents | |
US3143469A (en) | Anti-cholesterol nicotinic acid nu-oxide | |
US4393081A (en) | Methyl 3-acetamido-2-(5-methoxy-indol-3-yl) propanoate and hypotensive use thereof | |
JPS61172864A (ja) | アルキン誘導体 | |
DE69515498T2 (de) | Naphthyridinderivate | |
GB2121799A (en) | New pyrazolopyridine derivative | |
US3591692A (en) | Anti-inflammatory compositions containing halogenated heterocyclic acids and methods of using them | |
US4464379A (en) | Indol acetic acid derivatives and anti-inflamatory and related uses thereof | |
US3635971A (en) | 3 (3 4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) propionamides | |
EP0572532B1 (en) | Oxaza substituted phosphines | |
US3487153A (en) | Method of treating mental depression | |
US3147260A (en) | Piperazinylalkyl benzotriazole derivatives | |
US2746972A (en) | Thiophene-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone and certain substitution derivatives | |
US3222365A (en) | 4-halophenyl-2-alkyl-1(2)-phthalazinones | |
EP0047358A1 (en) | Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same | |
JPS61210092A (ja) | ジヒドロピリジン−5−ホスホン酸ジアミド誘導体 |