DE4243381B4

DE4243381B4 - 3(2H)-Pyridazinonderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE4243381B4
Application number: DE4243381A
Authority: DE
Inventors: Péter Dr. Mátyus; Klára Czakó; Ildikó VARGA; Andrea Jednákovics; geb. Behr Agnes Dr. Papp; Ilona Dr. Bódi; György Dr. Rabloczky; András Dr. Varró; László Dr. Jaszlits; geb. Kovács Anikó Dr. Miklós; geb. Szalay Luca Légay; György SCHMIDT; Márton Dr. Fekete; Mária KÜRTHY; Katalin Dr. Szemerédi; geb. Kaczian Erzsébet Dr. Zára
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-21
Publication date: 2005-07-28
Anticipated expiration: 2012-12-22
Also published as: FI925807A0; HUT62865A; NL9202210A; YU109292A; GB2262526A; PL172933B1; CH684754A5; AT403282B; ES2108595B1; CA2085796C; HU214320B; ES2108595A1; GR1002281B; ZA929903B; CZ380992A3; DE4243381A1; BE1006223A4; AU3031792A; DK152892D0; DK152892A

Abstract

Racemische oder optisch aktive 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel

worin
R₁ für Wasserstoff oder einen durch einen Rest der allgemeinen Formel

in welchletzterer
R₈ und R₉ , die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Rohlenstoffatom(en) bedeuten
oder
R₈ und R₉ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen auch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

in welchletzterer
R₁₀ für einen Phenoxyalkylrest mit 1 bis 4 Rohlenstoffatom(en) im Alkylteil steht,
aufweisenden heterocyclischen Rest darstellen,
oder durch einen Methansulfonylaminophenyl-rest substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Rohlenstoffatom(en) steht und
A und B ein Wasserstoff- bzw. Halogenatom bzw. einen Rest der allgemeinen Formel

in welchletzterer
R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome bzw. Alkylreste mit 1 bis 4 Rohlenstoffatom(en) stehen oder zusammen mit der Gruppe

an welche sie gebunden sind, einen Piperazinylrest darstellen,...

Description

Die Erfindung betrifft neue, racemische oder optisch aktive 3(2H)-Pyridazinonderivate, ein Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere Antiarrhythmica, die Verwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten, insbesondere der Arrhythmie.

In JP 78-12 880 sind 2-Alkyl-, 2-Alkenyl-, 2-Aralkyl- und 2-Arylderivate von 5- und 4-[2'-(Hydroxy)-ethyl)]-amino-3(2H)-pyridazinonen beschrieben, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der entzündungshemmend, schmerzstillend und antidepressant wirkenden Pyridazino-[1,5-b]-1,4-oxazine verwendet werden.

Die tschechoslowakische Patentschrift 223 432 betrifft in 4-Stellung eine Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkylamino-, Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe aufweisende 2-(Cl-3-Alkyl)-, 2-(Cycloalkyl)-, 2-(Aryl)- und in der Aralkylgruppe gegebenenfalls substituierte 2-(Aralkyl)-5-(chlor)-3(2H)-pyridazinone, die eine insektizide und akarizide Wirkung aufweisen.

Die 2-Phenyl-6-chlor- (bzw. -methoxy-)-4-[4-(ω-benzoylalkyl)-1-piperazinyl]-3(2H)-pyridazinone gemäß der französischen Patentschrift 2 124 164 wirken analgetisch, sedativ und blutdrucksenkend.
Die DE 3 902 316 A beschreibt α-adrenoceptorblockierende Piperazinyl-(alkylamino)-pyridazinone, in denen – anders als erfindungsgemäß – der Piperazin- and der Pyridazinonring nicht unmittelbar, sondern über eine Alkylenaminokette miteinander verbunden sind.
In der EP 320 032 A sind antiviral wirksame 3-(Pheaylaminoalkyl)-amino- und 3-(4-(Phenoxyalkyl)-piperazino]-pyridazine sowie deren 6-Hydroxy- und 6-Chlorderivate beschrieben.
In der EP-A1 54 946 sind 4-Chlor-5-[2-(3-phenoxy-2-hydroxypropylamino)-ethyl]-amino-3(2H)-pyridazinoae beschrieben, deren Struktur von der der erfindungsgemäßen Verbindungen abweicht, indem in den ersteren im Gegensatz zu den letzteren in der Rette zwischen der Phenylgruppe und dem 3(2H)-Pyridazinon-Ring an einem Kohlenstoffatom eine Hydroxygruppe hängt. Den Verbindungen wird α- und β-rezeptorblockierende, antiarrhythmische und antihypertensive Wirkung zugeschrieben, es sind jedoch nur die blutdrucksenkende und β-rezeptorenblockierenden Wirkunge belegt, für die antiarrhythmische Wirkung sind keine experimentellen Daten vorhanden. Die antiarrhythmische Wirkung ist jedoch auf die β-adreaorezeptorenblockierende Wirkung zurückzuführen. Darauf beruhend sind sie Vertreter der Antiarrhythmica der Klasse II, da deren antiarrhythmische Wirkung mit der Paralyse der β-Rezeptoren zusammenhängt. Solche Verbindungen vermindern allgemein die Dauer des Wirkungspotentiales auf die Purkinje-Fasern des Herzens.
In der EP-A1 54 946, Beispiel 3, ist auch N-Benzyl-N'-[2-butyl-3-oxo-4-chlor-pyridazyl(5)]-ethylendiamin, mit anderer Bezeichnung 4-{Chlor}-5-{2'-[N-(phenyl)-methyl>-amino]-ethylamino}-2-{n-butyl}-3(2H)-pyridazinon als Ausgangssubstanz ohne Angabe irgendeiner Wirkung beschrieben.
Aus der US-PS 4 892 947 sind 3(2H)-Pyridazinon-derivate bekannt, bei welchen mit dem 3(2H)-Pyridazinon-Ring eine Phenylgruppe durch eine Methylenaminogruppe verbunden ist. Für die Verbindungen dieser Druckschrift ist als pharmazeutische Wirkung nur die antiallergische Wirkung angegeben.
Ferner sind in der US-P5 5 034 391 Piperaziaylalkyl-3(2H)-pyridaziaone, bei welchen der Piperazia-Ring mit dem 3(2H)-Pyridazinon-Ring durch eine, gegebenenfalls am Aminostickstoffatom substituierte, Alkyleaaminogruppe verbunden ist, beschrieben. Als Wirkungen der Verbindungen der US-Patentschrift 5 034 391 ist dort die α₁-Rezeptorenblocker-Wirkung und Wirkung auf 5HT-1A-Rezeptoren angegeben. Daher sollen diese Verbindungen eine blutdrucksenkende Wirkung oder eine Wirkung gegen Störungen des Herzens haben.
In der Therapie der breite Bevölkarungsschichten berührenden Herzrhythmusstörungen werden meistens Arzneimittel angewendet. Auch der Hauptgrund für den plötzlichen Herztod, der in zahlreichen Ländern die führende Todesursache ist, sind Rhythmusstörungen: anhaltende Kammertachykardie und/oder Herzflimmern. Bei diesen Formen der Arrhytmien sind auf Grund ihres Wirkungsmechanismus nur die der Klasse III (siehe die Vaughan-Williams-Einteiluag der antiarrhythmischen Mittel: J. Clin. Pharmacol. 24 [1989], 129 angehörenden Wirkstoffe (davon sind nur einige wenige im Handel) wirksam, während die der Kasse I angehörenden Verbindungen (diese bilden den größten Teil der gegenwärtig handelsüblichen Antiarrhythmika) praktisch wirkungslos sind. Deswegen besteht ein starkerer Bedarf an neuen, risikofreien, der Klasse III zugehörenden antiarrhythmischen Wirkstoffen.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue 3(2H)-Pyridazinonderivate mit überlegener therapeutischer Wirkung, insbesondere als Antiarrhythmica, die der Klasse III der antiarrhythmischen Wirkstoffe angehören, ein Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Überraschenderweise wurde nämlich nun festgestellt, daß die im folgenden festgelegten 3(2H)-Pyridazinonderivate in zellenelektrophysiologischen Untersuchungen in vitro in für die Antiarrhythmika der Klasse III charakteristischer Weise die Zeitdauer des Aktionspotentiales (APD₉₀) bedeutend verlängern und in verschiedenen Untersuchungen in vivo eine ausgezeichnete antiarrhythmische Wirkung zeigen.

Gegenstand der Erfindung sind racemische oder optisch aktive 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel

worin
R₁ für Wasserstoff oder einen durch einen Rest der allgemeinen Formel

in welchletzterer
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeuten
oder
R₈ und R₉ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen auch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

in welchletzterer
R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome bzw. Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder zusammen mit der Gruppe

an welche sie gebunden sind, einen Piperazinylrest darstellen,
R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R₅, R₆und R₇, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen,
X eine chemische Einfachbindung oder eine Gruppe der Formel

bedeutet,
m 0 oder 1 ist und
n 2 oder 3 darstellt,
bedeuten,
mit den weiteren Maßgaben, daß

a) die Bedeutungen von A und B immmer verschieden sind und
b) eines von A und B für einen Rest der Formel IV steht sowie
c) wenn R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jeweils für Wasserstoffatome stehen, X eine chemische Einfachbiadunq bedeutet, m 0 ist, n 2 darstellt und A für ein Chloratom steht, R₁ von einem n-Butylrest verschieden ist,

sowie ihre Salze.

Die Erfindung umfaßt außer den racemischen und optisch aktiven Formen der 3(2H)-Pyridaziaoaderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze auch die tautomeren.

Die erfindungsgemäßen 3(2H)-Pyridazinone gehören einer noch verhältnismäßig wenig untersuchten Verbindungsklasse an.

Bei den erfindungsgemäßen 3(2H)-Pyridazinoaderivaten ist der 3(2H)-Pyridazinon-Ring mit der Pheaylgruppe durch einen Rest der allgemeinen Formel IV, der im Gegensatz zu den Verbindungen von EP-A1 54 946 keine Hydroxygruppe aufweist, verbunden, der sich auch von der Alkylenaminogruppe, durch welche in der US-PS 4 892 947 der 3(2H)-Pyridazinoa-Ring mit der Phenylgruppe verbunden ist und von der, gegebenenfalls am Aminostickstoffatom substituierten, Alkylenaminogruppe, durch welche in der US-PS 5 034 391 der 3(2H)-Pyridazinon-Ring mit dem Piperazin-Ring verbunden ist, grundlegend unterscheidet. Dies wirkt sich auch in der pharmazeutischen Wirkung gravierend aus. Die erfindungsgemäßen 3(2H)-Pyridazinoaderivate haben nämlich eine antiarrhythmische Wirkung, welche im Gegensatz zu der der Verbindungen von EP-A1 54 946 und US-PS 5 034 391 nicht auf einer β- oder α₁-Adrenorezeptor-Hemmung beruht, da die erfindungsgemäßen 3(2H)-Pyridazinonderivate die Dauer des Wirkungspotentiales auf Purkinje-Fasern des Herzens verlängern, was für die Antiarrhythmika der Klasse III charakteristisch ist.

Vorzugsweise ist der Alkylrest, für welchen R₁ stehen kann, ein solcher mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, ganz besonders 2, Kohlenstoffatomen.

Es ist auch bevorzugt, daß der/die Alkylrest(e), für welche[n] R₈ und R₉ stehen kann bzw. können, und/oder der Alkylteil des Phenoxyalkylrestes, für welchen R₁₀ stehen kann, und/oder der/die Alkylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann bzw. können, und/oder der/die Alkoxyrest(e), für welche[n] R₅ und/oder R₆ und/oder R₇ stehen kann bzw. können, [ein] solche[r] mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist bzw. sind.

Weiterhin ist bevorzugt, daß das Halogenatom, für welches A oder B stehen kann, Chlor und/oder Brom ist/sind.

Eine besonders bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, bei welchen
R₁ für ein Wasserstoffatom oder einen durch einen Dimethylaminorest substituierten Alkylrest mit 1 bis 4, insbesondere 2 bis 4, Kohlenstoffatom(en) steht,
A Chlor oder Brom bedeutet und
B eines, gegebenenfalls substituierten, 1-[3'-(Phenyl)-prop-2'-en-1'-yl]-piperazinorest darstellt.

Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, bei welchen
R₁ für ein Wasserstoffatom oder einen durch einen Diethylamino- oder 1-[2'-(Phenoxy)-ethyl]-piperazinorest substituierten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
A einen Rest der allgemeinen Formel IV, bei welchem
R₂, R₄ und R₅ für Wasserstoffatome stehen,
R₃ einen Methylrest bedeutet,
R₆ und R₇ Methoxyreste darstellen,
X für eine chemische Einfachbindung steht,
m 1 ist und
n 3 darstellt,
bedeutet und
B ein Halogenatom darstellt.

Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
5-{Chlor}-4-{3'-[N-<2''-(3''', 4'''-di-[methoxyl-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon,
4-{Chlor}-2-{2'-[N,N-di-(ethyl)-amino]-ethyl}-5-{4''-[3'''-(phenyl)-prop-2'''-enyl]-piperazin-1''-yl-}-3(2H)-pyridazinon,
5-{Chlor}-4-{3'-[N-<2''-(3''', 4'''-di-[methoxy]-pheayl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-2-{2''''-[morpholino]-ethyl}-3(2H)-pyridazinon,
5-{Chlor}-2-{2'-[N,N-di-(ethyl)-amino]-ethyl}-4-{3''-N-<2'''-(3'''', 4''''-di[methoxy]-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon,
4-{3'-[N-<2''-(3''', 4'''-Di-[methoxy-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon und
5-{Chlor}-4-{3'-[N-<2''-(3''',4'''-di-[methoxy]-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-2-{4''''-[(methylsulfonyl)-amino]-benzyl}-3(2H)pyridazinon

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise

a) Zur Herstellung von 3(2H) Pyridazinonderivaten Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen A oder B von Wasserstoff verschieden ist und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat, 4,5-Di-(halogen)-3(2H)-(pyridaziaonderivate der allgemeinen Formel.
worin R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat und Hal für ein Halogenatom steht, mit Aminen der allgemeinen Formel
worin R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden oder
b) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen R₁ von Wasserstoff oder einem Phenylrest verschieden ist, keines von A, B und R₃ für Wasserstoff steht und R₂, R₄, R₅, R₆, R₇, X, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I, worin R₁ für Wasserstoff steht, ^R3 von Wasserstoff verschieden ist und R₂, R₄, R₅, R₆, R₇, X, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R₁–Z IX,worin R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat, ausgenommen Wasserstoff oder einen Phenylrest und Z für eine austretende Gruppe steht, umgesetzt werden oder
c) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinoaderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, R₂ und R₃ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat, 3(2H)Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel
worin R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat, C und D Für ein Wasserstoff- bzw. Halogenatom bzw. einen Rest der allgemeinen Formel
in welchletzterer R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet, Z eine austretende Gruppe darstellt und n die oben angegebenen Bedeutungen hat, stehen, mit der Einschränkung, daß eines von C und D ein Wassarstoff- oder Halogenatom bedeutet und das andere von C und D für einen Rest der allgemeinen Formel XI steht, mit Aminen der allgemeinen Formel
worin R₃ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atom(en) steht und R₄, R₅, R₆ R₇, X und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden oder
d) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen R₁ von Wasserstoff verschieden ist und A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel
worin R₁, R₂ ,R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht mit der Einschränkung, daß eines von Y und
in der 4-Stellung des Pyridazinonringes und das andere in der 5-Stellung des Pyridazinonringes steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R₄, R₅, R₆, R₇, X und m die oben angegebennen Bedeutungen haben und Z für eine austretende Gruppe steht, umgesetzt werden oder
e) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, in denen R₁ für Wasserstoff steht, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, 3(2H)Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, worin R₁ für einen Benzyloxymethylrest steht und die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Bortribromid umgesetzt werden oder
f) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, is denen A oder B für Wasserstoff steht und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat, gemäß den Varianten a) bis e) hergestellte 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I worin A und B für ein Halogenatom oder einen Rest der allgemeinen Formel IV steht, mit der Einschränkung, daß eines von A und B für einen Rest der allgemeinen Formel IV steht, dehalogeniert werden, sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die nach einer der Varianten a) bis f) erhaltenen 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I in Säure additionssalze überführt werden und/oder die erhaltenen Säureadditionssalze der 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien 3(2H)-Piridazinon-Basen der allgemeinen Formel I oder in anders Säureadditionssalze überführt werden und/oder gegebenenfalls die erhaltenen 3(2H)-Pyridazizondarivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Säureadditionssalze in ihre optisch aktiven Formen gespalten werden und/oder gegebenenfalls die optisch aktiven Antipoden der 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Säureadditionssalze racemisiert werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen A für einen Rest der allgemeinen Formel IV steht, werden gemäß einer bevorzugten Variante des Verfahrens a) die 4,5-Dihalogen-3(2H)-pyridazine der allgemeinen Formel VII mit dem zwei- bis zehnfachen Überschuß des Amins der allgemeinen Formel VIII in einem apolaren Lösungsmittel, zum Beispiel in Dioxan oder Toluol, bei Temperaturen zwischen 50°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen B für eine Gruppe der allgemeinen Formel (IV) steht und die Bedeutung von A die gleiche wie oben ist, werden gemäß einer bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens a) die Dihalogenverbindungen der allgemeinen Formel (VII) mit dem zwei- bis zehnfachen Überschuß des Amins der allgemeinen Formel (IV) in einem polaren Lösungsmittel, zum Beispiel in Ethanol oder einem Ethanol-Wasser-Gemisch, bei Temperaturen zwischen 50°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt.

Gemäß einer vorteilhaften Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens b) werden Verbindungen der allgemei nen Formel (I), in denen R₁ für Wasserstoff steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Z bevorzugt ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zum Beispiel Kaliumcarbonat, in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 50°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt.

Gemäß einer vorteilhaften Variante des erfindungs gemäßen Verfahrens c) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (X) mit dem zwei- bis zehnfachen Überschuß des Amins der allgemeinen Formel (XII) ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, insbesondere einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 50°C und 150°C umgesetzt.

Gemäß einer vorteilhaften Variante des erfindungs gemäßen Verfahrens d) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) worin Z bevorzugt für Chlor oder Brom steht, ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zum Beispiel einer organischen oder anorganischen Base, bei Temperaturen zwischen 25°C und 120°C umgesetzt,

Gemäß einer vorteilhaften Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens e) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R₁ für die Benzyloxymethylgruppe steht, in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in Benzol oder Toluol, bei Raumtemperatur mit Bortribromid umgesetzt.

Gemäß einer vorteilhaften Variante des erfindungs gemäßen Verfahrens f) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A und B eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, mit Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelle in Gegenwart eines zum Dehalogenieren geeigneten Katalysators, vorzugsweise Palladiumaktivkohle, und gegebenen falls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise einer anorganischen Base, zum Beispiel Ammoniak, unter atmosphärischem Druck reduziert.

Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische können in an sich bekannter und in der organischen Chemie üblicher Weise aufgearbeitet werden, zum Beispiel indem man den Überschuß der Reagenzien und/oder des Lösungsmittels, gegebenenfalls im Vakuum entfernt und dann durch Extraktion, chromatographische und/oder Kristallisationsverfahren das Endprodukt isoliert. Gewünschtenfalls kann das Produkt durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden.

Aus denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine genügend stark basische Gruppe enthalten, können Säureadditionssalze hergestellt werden. Zur Bereitung der Säureadditionssalze kann die Base in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und die Lösung unter Rühren mit der entsprechenden Säure oder deren mit einem Lösungsmittel bereiteter Lösung versetzt werden . Das Produkt kann durch Filtrieren oder nach dem Abdampfen des Lösungsmittels durch Kristallisieren abgetrennt werden. Es kann gewünschtenfalls durch Umkristallisieren gereinigt werden. Als Säurekomponente kommen anorganische und organische Säuren, vorzugsweise physiologisch verträgliche Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure beziehungsweise Fumarsäure oder Weinsäure, in Frage. Als Lösungsmittel können Alkohole, Ester, Ether und/oder Ketone eingesetzt werden. Die Salzbildung wird zweckmäßig bei 0-80°C und dabei im Falle von Mineralsäuren vorzugsweise bei 0-20°C und im Falle von orgahischen Säuren vorzugsweise bei 50-80°C vorgenommen.

Diejenigen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R₁ und/oder R₂ für Wasserstoff steht, können auch in tautomeren Formen vorliegen. Auch diese Verbindungen werden von der Erfindung umfaßt.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren a) als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind zum Teil aus der Literatur bekannt [s. z. B. J. Am. Chem. Soc. 75, 1909 (1953); Bull. Chem. Soc. France 1964, 2124; J. Heterocyclic Chem. 21, 481 (1984); Farmaco Ed. Sci. 32, 239 (1984); Chem. Pharm. Bull. 18, 147 (1970)]. Die noch nicht beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können analog zu den in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. So können zum Beispiel diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), die als Substituenten R₁ eine durch eine 4-substituierte 1-Piperazinylgruppe substituierte Alkylgruppe enthalten, durch Umsetzen von 4,5-Dihalogen-3(H)-pyridazionen mit einem entsprechenden Reaqenz der allgemeinen Formel IX, zum Beispiel durch Umsetzen mit R₁-Halogeniden, herstellt werden. Der überwiegende Teil der verwendbaren Reagenzien der allgemeinen Formel IX ist bekannt [s.z.B.: J. Chem. Soc. 1940, 1266; ibid. 1961, 2516; J. Chem. Soc. B 1966, 590; J. Am. Chem. Soc. 83, 3846 (1961); Chem. Ber. 30, B10; Chem. Pharm. Bull. 25, 1811 (1977)]. Die neuen Verbindungen können auf gleiche oder ähnliche Weise wie die bekannten hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), die als R₁ eine 4-(Methansulfonylamino)-benzylgruppe enthalten, können aus den entsprechenden, als R₁ eine 4-Nitrogruppe enthaltenden Verbindungen hergestellt werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren a) als Ausgangsstoffe zu verwendenden 1,2-Ethandiamin- bzw. 1,3-Propandiamin-Derivate sind zum Teil aus der Literatur bekannt [euro päische Patentschrift Nr. 344 577, belgische Patentschrift Nr. 523 902; J. Med. Chem. 11, 804 (1968)]. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können in Analogie zu den bekannten hergestellt werden. Das zur Herstellung von 1-{2-[4-(Methansulfonylamino)-phenoxy]-ethyl}-piperazinon erforderliche 2-[4-(Methansulfonylamino)-phenoxy]-ethylchlorid und seine Vorstufen können gemäß der europäischen Patentschrift Nr. 245 997 beziehungsweise der belgischen Patentschrift Nr. 797 623 hergestellt werden.

Zur Herstellung der Ausgangsstoffe für das Verfahren a) sind im Beispielteil der Beschreibung unter dem Titel "Herstellung der Ausgangsstoffe" in den Punkten 1 und 2 Beispiele angegeben.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren b) als Ausgangsstoffe erforderlichen Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (IX) sind aus der Literatur bekannt (s. oben) bzw. in Analogie zu den bekannten herstellbar.

Für die Herstellung der im erfindungsgemäBen Verfahren c) als Ausgangsstoffe erforderlichen neuen 3(2H)-Pyridazinon-Derivate sind im Beispielteil der Beschreibung unter dem Titel "Herstellung der Ausgangsstoffe" im Punkt 3 Beispiele angegeben. Die Herstellung der Amine der allgemeinen Formel (XII) ist aus der Literatur bekannt [Chem. Ber. 31, 1195; J. Am. Chem. Soc. 62, 922 (1940)].

Zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (XIII) für das Verfahren d) sind im Beispielteil der Beschreibung unter dem Titel "Herstellung der Ausgangsstoffe" im Punkt 4 Beispiele angegeben.

Die erfindungsgemäBen Verbindungen können in Arzneimitteln als Wirkstoff(e), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehreren üblichen pharmazeutischen Trägerstoff(en), Lösungsmittel(n) und/oder sonstigen Hilfsstoff (en), vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische, insbesondere antiarrhythmische, Wirkungen.

Die erfindungsgemäßen 3(2H)-Pyridazinonderivate sind daher zur Prophylaxe und Therapie zahlreicher Typen ventrikulärer und supraventrikulärer Arrhythmie, zum Beispiel Vorhof- und Kammerflimmern, geeignet.

Die antiarrhythmische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vitro durch herzelektrophysiologische Versuche und in vivo an Arrhythmiemodellen nachgewiesen.

I. Intrazelluläre herzelektrophysiologische Untersuchungen an isolierten Purkinje-Faserpräparaten vom Hund: die auf Konfiguration und Zeitdauer des Aktionspotentials ausgeübte Wirkung.

8-22 kg schwere Bastardhunde beiderlei Geschlechts wurden durch die i.v. Verabreichung von Pentobarbital-Na (Nembutal^R) eingeschläfert. Aus den Herzen wurden die oberflächlichen Purkinje-Fasern herauspräpariert, in ein Plexiorganbad gelegt und durch dieses Tyrode-Lösung geleitet (Na⁺ 147,0 mM; K⁺ 4,0 mM; Cl^– 133,3 mM; Ca⁺⁺ 2,0 mM; HCO₃ ^– 22,0 mM; H₂PO₄ ⁺ 0,9 mM; Glucose 5,0 mM). Durch die Nährlösung wurde kontinuierlich Carbogengas (95% CO₂) geleitet. In dem Versuchsgefäß betrug die Temperatur 37,0 ± 0,5°C, der pH 7,3 ± 0,5. Um die bei zu kurzer Einstellzeit häufig auftretenden spontanen Änderungen der Zeitdauer des Aktionspotentials auszuschließen, wurden die Purkinje-Faserpräparate vor Beginn der Messungen 1-2 Stunden inkubiert. Die intrazellulären Aktionspotentiale wurden in herkömmlicher Weise mit Glaskapillarenmikroelektroden abgeleitet. Die Elektroden wurden mit 3 M KCl aufgefüllt, ihr Widerstand betrug 5-15 MΩ. Die Mikroelektroden wurden über einen Ag-AgCl-Schlüssel in einen kapazitätsneutralisierenden Verstärker hohen Eingangswiderstandes geleitet. In das Organbad wurde noch eine weitere Elektrode eingelegt, die als Bezugselektrode diente. Mit Hilfe einer elektronischen Differenziereinheit wurde die maximale Geschwindigkeit (v_max) der Depolarisation gemessen. Die intrazellulären Signale wurden auf dem Bildschirm eines Zweikanal-Oszilloskops beobachtet und mit Hilfe eines Mikrocomputers on line sichtbar gemacht.

Folgende Parameter wurden gemessen: Ruhepotential, Aktionspotential, Amplitude, 50 und 90%ige Repolarisation, maximale Geschwindigkeit der Depolarisation. Die Präparate wurden durch Viereckimpulse von 1 msec Dauer gereizt, deren Stärke dem Doppelten der Reizschwelle entsprach. Dazu wurden mit Polytetrafluorethylen [Teflon^®] isolierte Silberelektroden verwendet. Die Zykluslänge des Grundreizes wurde innerhalb des Bereiches von 200 bis 1000 msec variiert.

Verbindungen, die in diesem Modell die Zeitdauer des Aktionspotentials zu verlängern vermögen, sind als potentielle antiarrhythmische Wirkstoffe zu betrachten. Die Wirkung der Verbindungen wurde bei einer Konzentration von 5 mg/l untersucht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verlängerten signifikant die Zeitdauer des Aktionspotentials bei 90 %iger Repolarisationszeit (APD₉₀), während sie auf die maximale Geschwindigkeit der Depolarisation (v_max) Praktisch keinen Einfluß hatten. Einige charakteristische Daten sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt. Als Vergleichssubstanz wurde N-{4'-[1-Hydroxy-2-[(1-methylethyl)-amino]-ethyl]-phenyl}-methansulfonamid (Sotalol) verwendet.

Tabelle 1 Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf das Aktionspotential

Aus den Daten der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die bei 90 %iger Repolarisation gemessene Zeitdauer des Aktionspotentials bedeutend, und zwar gleich oder mehr als die Vergleichssubstanz Sotalol, verlängern.

II. Extrazelluläre herzelektrophysiologische Untersuchungen an Kaninchenherzpräparaten (Untersuchung der auf den effektiven Refrakterabschnitt (ERP) ausgeübten Wirkung).

Junge neuseeländische weiße Kaninchen (1-2 kg) männlichen Geschlechts wurden durch Genickschlag getötet, die Herzen und die freie Wand der rechten Kammer wurden herauspräpariert und in ein mit Tyrode-Lösung gefülltes Organbad gelegt. In die Nährlösung wurde laufend Carbogengas eingeleitet. Die Temperatur betrug 36 ± 0,5°C, der pH 7,4 ± 0,5. Nach der Äquilibrierunq (60 Minuten) wurden die Präparate mittels einer bipolaren Elektrode mit Impulsen gereizt, deren Zykluslänge 1000 msec und deren Zeitdauer 2 msec betrug. Die Stärke der Impulse war das Doppelte der Reizschwelle. Zur Messung der Reizleitungszeit wurden in 10 mm Entfernung von der bipolaren Elektrode und in 8-12 mm Entfernung voneinander zwei bipolare ableitende Platinelektroden ( d = 0,1 mm) entlang der trabekulären Muskelfasern an der Oberfläche der Wand der rechten Kammer angebracht, und die ausgelösten zweiphasischen extrazellulären Aktionspotentiale wurden aufgezeichnet. Die Aktionspotentiale erschienen zuerst an der näheren, dann an der weiter entfernten Elektrode, dieser Zeitunterschied wurde als Reizleitungsunterschied betrachtet. Die verstärkten Signale (Experimetria GMK) wurden auf dem Bildschirm eines Oszilloskops (Medicor VM 62 A) sichtbar gemacht. Die Zykluslängen wurden innerhalb des Bereiches von 200-2000 msec variiert. Gemessen wurde immer dann, wenn die Adaption für eine neue Zykluszeit bereits vollständig war. Die Reizschwelle wurde bei jeder neuen Zykluslänge gemessen, wobei die Intensität des Reizes stufenweise verringert wurde, vom Doppelten des Reizschwellenwertes bis zu dem Punkt, an dem sich ausbreitende Aktionspotentiale ausgelöst werden können.

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in einer Konzentration von 10 mg/l angewendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt.

Tabelle 2 Untersuchung der auf den effektiven Refrakterabschnitt ausgeübten Wirkung

Diese Ergebnisse stimmen mit den Meßdaten der intrazellulären herzelektrophysiologischen Untersuchungen überein und bestätigen die überlegene antiarrhythmische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die antiarrhythmische Wirkung der Verbindung gemäß Beispiel 1 wurde in vivo auch an einem Reperfusions-Arrhythmie-Modell untersucht.

Mit 60 mg/kg i.v. Nembutal^® eingeschläferten Ratten von 400-500 g Körpermasse wurde nach Öffnung des Brustkorbes (künstliche Beatmung) die linke Coronararterie (LAD) vorübergehend abgeklemmt (5minütige Okklusion), dann wieder losgelassen und eine Reperfusions-Arrhythmie (Kammertachykardie und Fibrillation) ausgelöst, die auf dem EKG-Monitor kontinuierlich kontrolliert wurde (Ableitung an den Gliedmaßen). Simultan dazu wurden der diastolische und der systolische Blutdruck (in invasiver Weise, über die Arteria carotis) und auch die Pulszahl gemessen. Auf Grund der vor dem Abklemmen aufgenommenen Kontroll-EKG wurde die nach dem Lösen der Klemme auftretende Reperfusions-Arrhythmie, d.h. die Zeitdauer der Rammertachikardie und des Kammerflimmerns, bestimmt. Als Vergleichssubstanz fand Sotalol Verwendung. Sowohl die Verbindung gemäß Beispiel 1 als auch die Vergleichssubstanz wurden in einer Dosis von 10 mg/kg i.v. angewendet. Die Ergebnisse sind in der Fig. dargestellt. Darin ist gezeigt, welche Zeitspanne (sec) durchschnittlich innerhalb einer Minute auf Kammertachikardie und/oder Kammerflimmern entfallen. Aus der Fig. ist ersichtlich, daß die erfindungsqemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) über eine bedeutende antiarrhythmische Wirkung verfügen und infolgedessen für therapeutische Zwecke ausgezeichnet geeignet erscheinen.

Beispiele nachgereicht am 18.01.05:

[Anfang] Zum Nachweis, daß die antiarrhythmische Wirkung der erfindungsgemäßen 3(2H)-Pyridazinonderivate nicht auf einer β-Adrenorezeptor-Bindung beruht, wurden die folgenden Versuche an den erfindungsgemäßen 3(2H)-Pyridazinonderivaten 5-{Chlor}-4-{3'–[N-<2''–(3''', 4'''-di-[methoxy]-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-aminol]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon [Beispiel 1] und 5-{Chlor}-4-{3'–[N-<2''-(3''', 4'''-di-[methoxy]-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino-propylamino}-2-{N-[phenoxyethyl]-piperazin-N'–[2''–(eth-1''-yl]}-3(2H)-pyridazinon [Beispiel 12] durchgeführt.
Die β-Adrenerg-Rezeptor-Bindung wurde an Rattenrinden-Membran-Präparaten als Rezeptor-Quelle und tritiertem Dihydroalprenolol (³H-DHA: β-Rezeptor-Antagonist) als Ligand gemessen.
Die Rezeptor-Probe enthielt 50 mM Tris-HCl (pH-Wert = = 7,7), 0,4 nM ³H-DHA und 150 bis 200 μg Protein mit einem Gehalt am Rinden-Membran-Präparat. Die Rezeptor-Bindung wurde durch Zugabe von ³H-DHA zur Reaktionsmischung initiiert. Das Biadungsgleichgewicht wurde durch 15 Minuten langes Bebrüten der Proben bei 37°C erreicht. Die Reaktion wurde durch rasches Filtrieren durch Whatman GF/B-Filter und darauffolgeades Waschen der Filter mit eiskaltem Bebrütungs-Puffer beendet. Die Radioaktivität der Proben wurde durch ein Flüssigkeits-Szintillatioas-Spektrometer gezählt. Die nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 μm (–)-Alprenolol bestimmt.
(–)-Alprenolol und (–)-Propranolol wurden als Vergleichsverbindungen unter Erzielung von K_i-Werten (Hemmungs-Konstanten) von 1,3 nM beziehungsweise 4,3 nM verwendet. Bei einer Konzentration von 10^–5 M hemmte 5-{Chlor}-4-{3'–(N-<2''–(3''', 4'''-di-[methoxy]-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon [Beispiel 1] die β-Rezeptor-Bindung um 20% und 5-{Chlor}-4-{3'-[N-<2''-(3''', 4'''-di-[methoxy]-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino-propylamino}-2-{N-[phenoxyethyl]-piperazin-N'–[2''-(eth-1''-yl)]}-3(2H)-pyridazinon um 7%.
Diese Ergebnisse zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäßen 3(2H)-Pyridazinonderivate nur geringe beziehungsweise praktisch keine Wirkung auf die β-Rezeptor-Bindung-haben.
Es war aufgrund der β-Adreaorezeptor-Wirkung der 3(2H)-Pyridaziaoae von EP A1 54 946 nicht zu erwarten und ist daher überraschend, daß die erfinduagsgemäßen 3(2H)-Pyridazinonderivate trotz ihrer nicht nennenswerten Wirkung auf die β-Rezeptor-Bindung wirksame Antiarrhythmika sind. [Ende]
Da die Toxizität der Verbindungen im allgemeinen gering ist, ist das Wirkungsspektrum wertvoll und bietet therapeutische Sicherheit. Für therapeutische Zwecke werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Tagesdosen von 0,2-25 mg/kg Körpermasse, vorzugsweise 0,2-10 mg/kg Körpermasse verabreicht, wobei die Tagesdosis in mehrere Einzeldosen unterteilt sein kann und auch die Bedingungen der Resorption berücksichtigt werden müssen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten, insbesondere der Arrhythmie.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel liegen zweckmäßig in Form von Arzneimittelpräparaten vor. In diesen können sie mit in der Arzneimittelherstellung allgemein üblichen nichttoxischen, inerten festen und/oder flüssigen, zur enteralen oder parenteralen Applikation geeigneten Träger- und/oder sonstigen Hilfsstoffen vermischt vorliegen. Als Trä ger- und Streckmittel kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk und Pflanzenöle in Frage. Hilfsstoffe sind zum Beispiel Konservierungs- und Netzmittel (oberflächenaktive Stoffe) , "Emulgier- und Dispergiermittel, Puffer- and Geschmackstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können mit Hilfe der genannten Träger- und Hilfsstoffe zu den üblichen festen Arz neimittelpräparaten (z. H. Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien) oder zu flüssigen Arzneimittelformen (z.B. mit Wasser oder Öl bereiteten Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, oder zum Injizieren geeigneten Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) zubereitet sein.
Gegenstand der Erfindung sind auch 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel
worin
R₁, C und D die oben bei der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens angegebenen Bedeutungen haben.
Diese 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel X sind nämlich neue Verbindungen, deren Eigenschaften die Ursache für die überlegenen pharmakologischen Wirkungen der aus ihnen herstellbaren erfindungsgemäßen Endprodukte 3(2H)Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze sind.
Die Weiterverarbeitung der 3(2H)Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel X zu den 3(2H)Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen kann nach der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt werden. Die dort angegebenen zweckmäßigen, vorteilhaften und bevorzugten Ausführungsformen gelten auch hier.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Gemäß den Beispielen hergestellte Verbin dungen der allgemeinen Formel (I), ihre Schmelzpunkte, im Falle von Flüssigkeiten R_f-Werte oder die Schmelzpunkte der mit einer anorganischen oder organischen Säure gebildeten Säureadditionssalze, ferner die Ausbeuten und die Methode der Herstellung sind in der Tabelle 3 zusammengefaßt. Die Schmelzpunkte sind in °C angegeben und nicht korrigiert.
Beispiele 1 und 2
5-{Chlor}-4-{3'-[N-<2''-(3''', 4'''-di-[methoxy]-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon (4-Isomer) und 4-{Chlor}-5-{3'-[N-<2''-(3'''', 4''''-di-[methoxy]-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon (5-Isomer) (Methode a₁)
3,63 g (22 mMol) 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon und 13,88 g (55 mMol) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methyl-1,3-propandiamin werden in 80 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Die Lösung wird unter Rühren 10 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf einer Silikagelsäule mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat, Methanol und konzentriertem Ammoniak im Volumverhältnis von 9:1:0,5 (im folgenden beziehen sich alle Säulen- und Dünnschichtchromatographie-Daten, wenn nicht anders angegeben, auf dieses Lösungsmittelgemisch) chromatographiert. Die Fraktionen mit R_f = 0,54 werden vereinigt und eingedampft, wobei man 2,99 g (36%) 4-Isomer (Produkt von Beispiel 1) erhält, das bei 92 bis 94°C schmilzt. Sein Fumarat schmilzt bei 94 bis 96°C. Die Elution der Säule wird mit dem angegebenen Lösungsmittel fortgesetzt. Die Fraktionen mit dem R_f-Wert von 0,42 werden vereinigt und eingedampft, wobei man 4,09 g(49%) 5-Isomer (Produkt von Beispiel 2) erhält, das bei 98 bis 101°C schmilzt. Sein Monohydrochlorid schmilzt bei 108 bis 110°C.
Gewünschtenfalls können zur Gewinnung der Verbindun gen gemäß den Beispielen 17, 18, 21 und 23 die entsprechenden Reaktionsgemische eingedampft und die Isomeren säulenchromatographisch getrennt werden.
Ausgehend von den entsprechenden Ausgangsstoffen werden nach den Methoden a₁), a₂) bzw. a) die Produkte der Beispiele 3 bis 23 hergestellt, die in der Tabelle 3 zusammengefaßt sind. In der Tabelle 3 haben die Symbole die folgende Bedeutung:

a:: Fumarat
b:: 3HCl.2H₂O-Salz
c:: 2HCl-Salz
d:: R_f (EtOAc:MeOH:NH₃=9:1:0,5 [Volumverhältnis])
e:: HCl-Salz
f:: 3HCl-Salz

Beispiel 24
5-{Chlor}-2-{methyl}-4-{3'-[N-<2''-(3''' ,4''' ,5'''-tri-[methoxy]-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon
Ausgehend von 5-Chlor-4-(3-chlorpropylamino)-2-methyl-3(2H)-pyridazinon und 3,4,5-Trimethoxyphenylethylamin arbeitet man nach Methode c) in der Weise, daß deren Schmelze 2,5 Stunden lang auf 140°C gehalten wird. Man erhält die Titelverbindung in 34%-iger Ausbeute. R_f-Wert: 0,6.
Beispiel 25
4-{3'-[N-<2''–(3''', 4'''-Di-[methoxy]-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon-dihydrochlorid (Methode f)
0,52 g (1,36 mMol) 5-{Chlor}-4-{3'-[N-<2''-(3''',4'''-di-[methoxy]-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon (Verbindung gemäß Beispiel 1) werden in einem Gemisch aus 20 ml Ethanol und 1,25 ml konzentriertem Ammoniak aufgelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 0,3 g 10 gew.-%-iger Palladiumaktivkohle als Katalysator bei atmosphärischem Druck in einer Paar-Apparatur bis zur Aufnahme der gewünschten Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung filtriert. Die klare Lösung wird eingedampft, der Rückstand in 3 ml Ethanol gelöst und der pH-Wert der Lösung unter Rühren und Eiswasserkühlung mit der ethanolischen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff auf 2 eingestellt. Die Lösung wird über Nacht bei -10°C stehengelassen. Dann werden die Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,42 g (74%) der Titelverbindung, die bei 169-171°C schmilzt.
Beispiel für die Herstellung von Säureadditionssalzen
4-{3'-[N-<2''–(Phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-5-{chlor}-3(2H)-pyridazinon-fumarat
0,9 g(2,8 mMol) der Base gemäß Beispiel 7 werden in 8 ml Ethanol gelöst. Zu der Lösung wird bei 70°C unter Rühren tropfenweise eine 70°C warme Lösung von 0,33 g (2,8 mMol) Fumarsäure in 6 ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei -10°C stehengelassen. Dann werden die Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,01 q (83%) der Titelverbindung, die bei 164 bis 167°C schmilzt.
Herstellung der Ausgangsstoffe
1. Ein in einem Ausführungsbeispiel angegebenes 4,5-Dihalogen-3(2H)-pyridazinon der allgemeinen Formel VII kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden.
4,5-Dichlor-2-{4-[methylsulfonyl)-amin]-benzyl}-3(2H)-pyridazinon
4,5 g wie nachstehend beschrieben [wobei statt 3-Phenyl-2-propenylchlorid jedoch 4-Nitrobenzylchlorid versendet wurde] hergestelltes 4,5-Dichlor-2-(4-nitrobenzyl)-3(2H)-pyridazinon (Schmelzpunkt: 128 bis 130°C) werden in 150 ml 99,5 gew.-%iger Essigsäure gelöst. Der Lösung werden unter Kühlen und Rühren 7,5 q Eisenpulver so zugesetzt, daß die Temperatur des Gemisches nicht über 20°C ansteigt. Dann wird die Suspension bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der üblichen Weise aufgearbeitet. Man erhält 3,15 g (77%) 2-(4-Aminobenzyl)-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon, das bei 187 bis 189°C schmilzt. Das Produkt wird in 34 ml Pyridin gelöst, und zu der Lösung werden unter Rühren und Kühlen 1,24 ml (16 mMol) Methansulfonylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur des Gemisches die ganze Zeit über zwischen 0°C und 5°C liegen soll. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 2,34 g(57%) der Titelverbindung, die bei 152 bis 154°C schmilzt.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4,5-Dichlor-2-(4-nitrobenzyl)-3(2H)-pyridazinon wurde nach der folgenden Verfahrensweise herstellt.
16,5 g (100 mMol) 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon und 150 g (163 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wird unter Rühren und Kühlen mit kaltem Wasser bei einer Temperatur unter 15°C tropfenweise die Lösung von 16,8 g (110 mMol) 3-Phenyl-2-propenylchlorid in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur einen Tag lang gerührt. Dann wird das Gemisch unter Rühren in 600 ml Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und notwendigenfalls zur weiteren Reinigung in Benzol gelöst, und die Lösung mit Aluminiumoxid geklärt. Man erhält 4,5-Dichlor-2-(4-nitrobenzyl)-3(2H)-pyridazinon, das bei 128 bis 130°C schmilzt.
in Chloroform gelöst und die Lösung mit Wasser piperazinfrei gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird erforderlichenfalls einer Vakuumdestillation unterworfen. Man erhält 5,4 g (66%) der Titelverbindung. Kp.: 148 °C/80 Pa.
2. Die 3(2H)-Pyridazonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R₁ für einen durch einen Benzyloxyrest substituierten Methylrest steht, können wie folgt hergestellt werden.
2-{Benzyloxymethyl0}-5-{chlor}-4-{3'-[N-<2''–(3''' ,4'''-di-[methoxy]-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon (4-Isomer) und 2-{Benzyloxymethyl}-4-{chlor}-5-{3'-[N-<2''-(3''' ,4'''-di-[methoxy]-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon (5-Isomer) (Methode a₂)
Ausgehend von 1,2 g (4,2 mMol) 2-(Benzyloxymethyl)-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon und 2,66 q (10,54 mMol) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methyl-1,3-propandiamin arbeitet man wie gemäß Methode a₁), verwendet jedoch statt Dioxan wasserfreies Toluol und läßt den Ansatz 5 Stunden lang reagieren. Die Trennung der Isomeren erfolgt nach Methode a₁). Man erhält 0,53 g (25%) 4-Isomer (Produkt von Beispiel 3; R_f = 0,7) und 0,87 g (41%) 5-Isomer (Produkt von Beispiel 4; R_f = 0,4).

Claims

Racemische oder optisch aktive 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel
worin R₁ für Wasserstoff oder einen durch einen Rest der allgemeinen Formel
in welchletzterer R₈ und R₉ , die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Rohlenstoffatom(en) bedeuten oder R₈ und R₉ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen auch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
in welchletzterer R₁₀ für einen Phenoxyalkylrest mit 1 bis 4 Rohlenstoffatom(en) im Alkylteil steht, aufweisenden heterocyclischen Rest darstellen, oder durch einen Methansulfonylaminophenyl-rest substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Rohlenstoffatom(en) steht und A und B ein Wasserstoff- bzw. Halogenatom bzw. einen Rest der allgemeinen Formel
in welchletzterer R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome bzw. Alkylreste mit 1 bis 4 Rohlenstoffatom(en) stehen oder zusammen mit der Gruppe
an welche sie gebunden sind, einen Piperazinylrest darstellen, R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet, R₅ R₆ und R₇ , die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen, X eine chemische Einfachbindung oder eine Gruppe der Formel
bedeutet, m 0 oder 1 ist und n 2 oder 3 darstellt, bedeuten, mit den weiteren Maßgaben, daß a) die Bedeutungen von A und B immmer verschieden sind und b) eines von A und B für einen Rest der Formel IV steht sowie c) wenn R₂ ,R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ jeweils für Wasserstoffatome stehen, X eine chemische Einfachbindung bedeutet, m 0 ist, n 2 darstellt und A für ein Chloratom steht, R₁ von einem n-Butylrest verschieden ist, sowie ihre Salze.
3(2H)-Pyridazinonderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für welchen R₁ stehen kann ein solcher mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen ist.
3(2H)-Pyridazinonderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenzeichnet, daß der/die Alkylrest(e), für welche[n] R₈ und R₉ stehen kann bzw. können, und/oder der Alkylteil des Phenoxyalkylrestes, für welchen R₁₀ stehen kann, und/oder der/die Alkylrest (e) , für welche [n] R₂ und/oder R₃ stehen kann bzw. können, und/oder der/die Alkoxyrest(e), für welche [n] R₅ und/oder R₆ und/oder R₇ stehen kann bzw. können, [ein] solche[r] mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist bzw. sind.
3(2H)-Pyridazinonderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom, für welches A oder B stehen kann, Chlor und/oder Brom ist/sind.
3(2H)-Pyridazinonderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es solche sind, bei welchen R₁ für ein Wasserstoffatom oder einen durch einen Dimethylaminorest substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht, A Chlor oder Brom bedeutet und B einen, gegebenenfalls substituierten, 1-[3'-(Phenyl)-prop-2'-en-1'-yl]-piperazinorest darstellt.
3(2H)-Pyridazinonderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es solche sind, bei welchen R₁ für ein Wasserstoffatom oder einen durch einen Diethylamino- oder 1-[2'-(Phenoxy)-ethyl]-piperazinorest substituierten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, A einen Rest der allgemeinen Formel IV, bei welchem R₂, R₄ und R₅ für Wasserstoffatome stehen, R₃ einen Methylrest bedeutet, R₆ und R₇ Methoxyreste darstellen, X für eine chemische Einfachbindung steht m 1 ist und n 3 darstellt, bedeutet und B ein Halogenatom darstellt.
5-{Chlor}-4-{3'–[N-<2''–(3''', 4'''-di-[methoxy]-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon.
4-{Chlor}-2-{2'-[N,N-di-(ethyl)-amino]-ethyl}-5-{4''-[3'''–(phenyl)-prop-2'''-enyl]-piperazin-1''-yl}-3(2H)-pyridazinon.
5-{Chlor}-4-{3'–[N-<2''–(3''', 4'''-di-[methoxy]-phenyl)- ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-2-{2''''-[morpholino]-ethyl}-3(2H)-pyridazinon.
5-{Chlor}-2-{2'-[N,N-di-(ethyl)-amino]-ethyl}-4-{3''-N-<2'''–(3'''', 4''''-di-[methoxy]-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon.
4-{3'–[N-<2''–(3''', 4'''-Di-[methoxy]-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinon.
5-{Chlor}-4-{3'-[N-<2''-(3''',4'''-di-[methoxy]-phenyl)-ethyl>-N-<methyl>-amino]-propylamino}-2-{4''''-[(methylsulfonyl)-amino]-benzyl}-3(2H)-pyridazinon.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) Zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen A oder B von Wasserstoff verschieden ist und R₁ die im Anspruch 1 bis 3, 5 oder 6 angegebenen Bedeutungen hat, 4,5-Di-(halogen)-3(2H)-Pyridazinon-derivate der allgemeinen Formel
worin R₁ die im Anspruch 1 bis 3, 5 oder 6 angegebenen Bedeutungen hat und Hal für ein Halogenatom steht, mit Aminen der allgemeinen Formel
worin R₂, R₃ , R₄, R₅, R₆ , R₇, X, m und n die im Anspruch 1, 3 oder 4 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder b) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen R₁ von Wasserstoff oder einem Phenylrest verschieden ist, keines von A, B und R₃ für Wasserstoffsteht und R₂, R₄, R₅, R₆, R₇, X, m und n die im Anspruch 1, 3 oder 4 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben 3(2H)-Pyridazinon-derivate der allgemeinen Formel I, worin R₁ für Wasserstoff steht, R₃ von Wasserstoff verschieden ist und R₂, R₄, R₅, R₆ , R₇ X, m und n die im Anspruch 1, 3 oder 4 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R₁–Z IX,worin R₁ die im Anspruch 1 bis 3, 5 oder 6 angegebenen Bedeutungen hat, ausgenommen Wasserstoff oder einen Phenylrest und Z für eine austretende Gruppe steht, umsetzt oder c) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen A und B die im Anspruch 1, 3 oder 4 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben, R₂ und R₃ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen und R₁ die im Anspruch 1 bis 3, 5 oder 6 angegebenen Bedeutungen hat, 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel
worin R₁ die im Anspruch 1 bis 3, 5 oder 6 angegebenen Bedeutungen hat, C und D für ein Wasserstoff- bzw. Halogenatom bzw. einen Rest der allgemeinen Formel
in welchletzterer R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet, Z eine austretende Gruppe darstellt und n die im Anspruch 1 oder 6 angegebenen Bedeutungen hat, stehen, mit der Einschränkung, daß eines von C und D ein Wasserstoff oder Halogenatom bedeutet und das andere von C und D für einen Rest der allgemeinen Formel XI steht, mit Aminen der allgemeinen Formel
worin R₃ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Rohlenstoffatom(en) steht und R₄, R₅, R₆, R₇ X, m und n die im Anspruch 1, 3 oder 4 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder d) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, bei denen R₁ von Wasserstoff verschieden ist und A und B die im Anspruch 1,3 oder 4 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben, 3(2H)-Pyridazinon-derivate der allgemeinen Formel
worin R₁ , R₂, R₃ und n die im Anspruch 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben und Y für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, mit der Einschränkung, daß eines von Y und
in der 4-Stellung des Pyridazinonringes und das andere in der 5-Stellung des Pyridazinonringes steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R₄, R₅, R₆, R₇, X und m die im Anspruch 1,3 oder 4 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine austretende Gruppe steht, umsetzt oder e) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, in denen R₁ für Wasserstoff steht und A und B die im Anspruch 1, 3 oder 4 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben, 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, worin R₁ für einen Benzyloxymethylrest steht und die im Anspruch 1,3 oder 4 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben, mit Bortribromid umsetzt oder f) zur Herstellung von 3(2H)-Pyridazinonderivaten der allgemeinen Formel I, in denen A oder B für Wasserstoff steht und R₁ die im Anspruch 1 bis 3, 5 oder 6 angegebenen Bedeutungen hat, gemäß den Varianten a) bis e) hergestellte 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I worin A und B für ein Halogenatom oder einen Rest der allgemeinen Formel IV steht, mit der Einschränkung, daß eines von A und B für einen Rest der allgemeinen Formel IV steht, dehalogeniert, sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die nach einer der Varianten a) bis f) erhaltenen 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt und/oder die erhaltenen Säureadditionssalze der 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien 3(2H)-Pyridazinon-Basen der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze überführt und/oder gegebenenfalls die erhaltenen 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Säureadditionssalze in ihre optisch aktiven Formen spaltet und/oder gegebenenfalls die optisch aktiven Antipoden der 3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Säureadditionssalze racemisiert.
Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12 bei der Behandlung der Arrhythmie.
3(2H)-Pyridazinonderivate der allgemeinen Formel
worin R₁, C und D die im Anspruch 13 c) angegebenen Bedeutungen mit der dortigen Einschränkung haben.