DE2124640C2 - 1-Methyl-9,10-dihydrolysergyl-omega-nitro-L-argininol sowie seine Salze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1-Methyl-9,10-dihydrolysergyl-omega-nitro-L-argininol sowie seine Salze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2124640C2 DE19712124640 DE2124640A DE2124640C2 DE 2124640 C2 DE2124640 C2 DE 2124640C2 DE 19712124640 DE19712124640 DE 19712124640 DE 2124640 A DE2124640 A DE 2124640A DE 2124640 C2 DE2124640 C2 DE 2124640C2
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Description

sowie seine Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
33
Die Erfindung betriff·, das neue 1-MethyI-9,10-dihydrolysergyl-c.'-niiru-L-argininoI sowie seine Salze mit anorganischen und organischen Säuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere Serotoningegenmittel.
Es ist bekannt, daß die Verbindungen mit Ergolengeriist in der Therapie seit Jahrzehnten eine sohr nützliche Rolle spielen. Die intensivste Forschung richtet sich in der ganzen Welt auf die Synthese der sogenannten natürlichen Derivate und die Herstellung der vor allem mit Aminoalkoholen gebildeten Amide der Lysergsäure. Dice Verbindungen haben vielseitige Wirk ingen. Die Lysergsäureamidoalkohole zeigen im allgemeinen eine stark spezifische Serotonin entgegenwirkende Wirkung beziehungsweise Antiserotoninwirkjng. Es ist jedoch bekannt, daß sie häufig auch unerwünschte Wirkungen auf das Nervensystem haben und pathologische Gefäßveränderungen hervorrufen.
Bei den durch Sättigung der in der /!"""-Stellung befindlichen Doppelbindung gewonnenen Dihydrolysergsäurederivaten dagegen waren selbst im laufe langer klinischer Erfahrungen derartige Nebenwirkun gen nicht zu verzeichnen Eine noch bessere Serotonin entgegenwirkende Wirkung als mit den bekannten Verbindungen dieses Typs war aber 711 wünschen.
In erster Linie wird also schon seit langem die Hydrierung der in der 9.10-Stellung befindlichen Doppelbindung des Ergolengerüstes erstrebt; besonders in der Peptidalkaloidreihe wurden wertvolle Dihydroderivate hergestellt, wie das Dihydroergotamin. Dihydroergocryptin, Dihydroergocristin beziehungsweise Dihydroergocornin. Nach den für die Herstellung der 9,10-Dihydrolysergsäurederivate bekannten Verfahren werden die entsprechenden l.ysergsäurederivate katalytisch hydriert, wobei als Katalysator PalladiumichWammoder Palladium mit Tierkohle verwendet wird (Sloll und Hofmann, HeIν.Chim/Äcla,26,922[1943]).
Die als Ausgangssubslani der halbsynthetischen Dihydrolysergsäuredcrivatc dienende Dihydrölysergjäurc, Dihydroisolysergsäure beziehungsweise ihre Amide wurden von Sloll, Hofmann und Petrzilka durch kätaiytische Hydrierung eines ifgendeinef öbenerwährH
50
55
60
65 ten natürlichen Reihe angehörenden I.ysergsäurepeptides und darauffolgende Hydrolyse des Peptidteiles gewonnen (HeIv. Chim. Acta 2*** [1946]; CH 2 32 366 und 2 32 390; [acobs und Craig. J. Biol. Chem. 115. 227 [1937]).
Die für die halbsynthetischen Derivate ebenfalls als Ausgangssubstanz dienenden I-Alkyldihydrolysergsäu ren beziehungsweise 1-Alkar\ldihydrolysergsäuren wurden nach dem bekannten Verfahren in der Weise hergestellt, daß irgendein der natürlichen Reihe angehörendes Lysergsäurepeplid in der 9.10-Stellung katalytisch hydriert, dann in der 1-Stellung alkyliert beziehungsweise aralkyliert und schließlich hydrolysiert wird (BG 9 88 001: CH 3 86 440). Nach CH 3 86 439 wurden die I-Alkyldihydrolysergsäurederivate durch in Gegenwart von Palladium durchgeführte Reduktion der 1 - Alkyllysergsäurederivate gewonnen.
Der Nachteil der angegebenen Verfahren zur Herstellung der DihycJrolysergsäure und ihrer Derivate besteht darin, daß zur Herstellung des Grundkörpers Dihydrolysergsäure in jedem Falle eine gut definierte und in der Medizin ebenfalls gut anwendbare Verbindung (beispielsweise Dihydroergotamin beziehungsweise 1-Methyldihydroergotamin) hy Jjolysiert werden muß. Die bisher bekannten Verfahren sind somit nur für c!·? Herstellung von Laboratoriumsproben geeignet, keinesfalls abjr für die technische Verwirklichung. Deswegen war auch die Erweiterung des Forschungsgebietes der Dihydrolysergsäuren gehindert.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein überlegene pharmakologische Wirkungen bei geringer Toxi/ität aufweisendes neues 9.10-Dihydrolysergsäuredenvat einschließlich seiner Salze und solche enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch den sich aus den Ansprüchen ergebenden Gegenstand der Erfindung erreicht. ·' "
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Weise hergestellt werden, daß Lyscrgyl-w-nitro-L^argininol beziehungsweise l-Melhyllysergyl-oj-nilro-L-argiriiriöl der allgemeinen Formel
H1C-OH
NH
Il Ί Il
H C-NH-CH-CH3-Ch-CH2-NH-C-NH-NO3
N-CH3
R1-N
worin Ri für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest steht, beziehungsweise ein Salz derselben in flüssigem Ammoniak oder in flüssigem Ammoniak und einem organischen Lösungsmittel mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Natrium und/oder Kalium, hydriert wird und die erhaltene Verbindung, in der Ri für ein Wasserstoffatom steht, in Gegenwart einer starken Base methyliert wird, worauf gegebenenfalls dip erhaltene Base mi1 anorganischen oder organischen Säuren in ein Salz iiöerführt oder aus einem erhaltenen Salz die freie Base freigesetzt wird.
Vorzugsweise wird neben dem flüssigen Ammoniak als organisches Lösungsmittel Alkohol und/oder Äther verwendet.
Vorteilhaft wird in der Weise vorgegangen, daß Lysergyl-oj-nitro-L-argininoIbeziehun^sweisel-Methyllysergyl-w-nitro-L-argininol der allgemeinen Formel II bei einer Temperatur von höchstens — 40° C in flüssigem Ammoniak gelöst wird, gegebenenfalls Alkohol, Äther oder Tetrahydrofuran zugesetzt wird und dann die Lösung nach Zugabe von zerkleinertem Alkalimetall bis zur Sättigung der Doppelbindung ir. der 9.10-Stellung gerührt wird. Die Temperatur des Reaktionsgemisches kann entweder durch von außen erft gendes Kühlen oder durch fortlaufendes Verdampfen des Ammoniaks sichergestellt werden. Der Verlauf der Reaktion kann beispielsweise mittels dünnschichtchromatographischer Untersuchung verfolgt werden.
Nach dem Ende der Reaktion kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch in der Weise gewonnen werden, daß der Lösung ein mit dem überschüssigen Alkalimetall reagierendes Lösungsmittel (beispielsweise Alkohol oder Aceton) zugesetzt und das Ammoniak durch gelindes Erwärmen unter Vakuum verdamptt wird.
Vorzugsweise wird die Methylierung mit einem Methylhalogenid. insbesondere Methyljodid. durchgeführt und dabei als Base ein Alkalimetallamid, insbesondere Natriumamid. oder ein Alkalimetallalkoholat. insbesondere ein Natruimaikoholat. ganz besonders Natriumäthylat. verwendet.
Die Methylierung wird besonders bevorzugt in der Weise durchgeführt, daß die Reduktion mit einem großen Alkalimetallüberschuß vorgenommen und nach Beendigung der Reduktion das überschüssige Alkalime tall durch irgendein bekanntes Verfahren /u einem Alkalimetallamid umgewandelt (beispielsweise durch Zugabe von Ammoniumchlorid. Eisennitrat oder Me tallpulver) oder aber durch Zugabe von Alkohol ein Alkalialkoholat erzeugt wird. Auch die Entfärbung der bis dahin blauen Lösung weist auf die Bildung des Alkaliamidcs oder -alcoholates hin. Das Reaktionsgemisch wird eine entsprechende'Zeit'gcrührt, dann wird ein Melhylhalogenid, insbesondere Melhyljodid, allein oder in Lösung, beispielsweise in Äther, zugegossen und das Gemisch wird erneut intensiv gerührt. Nach Beendigung der' Meihyliefung wird das Reaktionsgemisch in der beschriebenen Weise aufgearbeitet Die Methylierungsreaktion verläuft auch, wenn die
η für die Methylierung notwendige Base nicht im Reaktionsgemisch gebildet, sondern fertig dem Reaktionsgemisch zugesetzt wird. Für diese Umsetzung sind 3 bis 6 MoI Alkalimetallamid oder Alkalimetallalkoholat notwendig und es ist auch zweckmäßig, das Methyljodid
in demselben Oberschuß zu verwenden. Es ist darauf zu achten, daß das flüssige Ammoniak sich während der Reaktion mit dem Alkalimetall nicht unter -40° C abkühlt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können in der in HU 1 56 385 beschriebenen Weise hergestellt worden sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Weise hergestellt werden, daß Lysergsäure in der oben angegebenen Weise zu 9,10-Dihydrolysergsäure hydriert wird und die letztere in der oben angegebenen Weise zu l-Methyi-9.10-dihydroIysergsäure methyliert wird und danach die λ> erhaltene l-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure zu l-Methyl-9,IO-dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid chloriert, das letztere mit ω-Nitro-L-argininmethylester-hydrochlorid zu l-Methyl-9,10-dihydroIysergyl-tü-nitro-L-argininmethylester umgesetzt und das letztere zu l-Methyl-9,10-dihydro!ysergyl-w-nitro-L-argininol reduziert wird, welches mit einer Säure in ein Salz überführt werden kann.
Die als Ausgangsstoff verwendete Lysergsäure steht in beliebiger Menge zur Verfügung, da ihre mikrobiologische Herstellung auf befriedigende Weise gelöst wurde.
Zwecks Gewinnung hochreiner Substanzen werden die Produkte durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule gereinigt. Das Eluieren kann beispielsweise mit einem Gemisch aus Alkohol, Wasser und Chloroform durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße 1 Methyl-9,10-dihydrolysergyl ω-nitro-L argininol der Formel I bildet in öliger oder kristalliner Form mit anorganischen oder organischen Säuren Salze, die steis kristallin sind. Zur Salzbildung können Mineralsäuren (beispielsweise Schwefelsäure beziehungsweise Bromwasserstoffsäure)
Vi sowie starke organische Säuren (beispielsweise Weinsäure. Maleinsäure beziehungsweise Äthansulfonsäure) verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch für die technische Durchführung geeignet.
hi Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche I beziehungsweise mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten, vorge-
, sehen.
Die erfindiingsgetnäßen Verbindungen haben näm- '
6) lieh wie bereits erwähnt wertvolle therapeutische,
insbesondere Serotonin entgegenwirkende, Wirkungen.
Als Vergleichssubstanz würde in allen Versuchen
1-MethyI-b-iysefgsäufebütähöiämid, welches für seine
gute Serotonir. - MgegenwirkenH·" Wirkung bekannt ist, verwendet
Der subkutane LD5o-Wert der erfindungsgemäßen Verbindung l-Methyl-9,10-dihydrolysergyI-cu-nitro-L-argininolbimaleinat an Mäusen wurde zu 400 mg/kg ermittelt und der subkutane LD5o-Wert der Vergleichssubstanz 1-MethyI-D-lysergsäurebutanolamid an Mäusen ergab sich ebenfalls als 400 mg/kg.
Die Untersuchungen in vitro wurden an der isolierten Gebärmutter von Ratten, welche mit einer subkutanen Dosis von 1 mg/kg Diäthylstilböstrol empfindlich gemacht wurde, durchgeführt (Gaddum, J. H. und
Hammed, LA.: Brit. J. Pharmacol. 9 [1954], 240 und Lanz, U. Cerletti A. und Rothlin, E.: Helvet. Physiol. Acta 13 [1955], 207). Die eins 50%ige Hemmung herbeiführenden Dosen wurden nadi der Methude von Miller, Becker und Tainter (J. of Pharm. Exp. Ther. 92 [1948], 260) ermittelt. Die Blockieiung der Wirkungen von Serotonin auf die Gefäße wurde nach der Verfahrensweise von Page untersucht (Amer. (. Physiol. 174 [1953], 436).
Die Ergebnisse der Versuche sind in den folgenden Tabellen 1 bis 3 zusammengestellt.
Tabelle 1
Serotonin entgegenwirkende Wirksamkeit in vivo und in vitro
Verbindung
ED50-WeH in g/cm1
an der isolierten Rattengebärmutter (in vitro)
Prozentuale Hemmung von durch subkuUuie Verabreichung von
1 mg/kg Serotonin hervorgerufenen Ödemen (Ratten) (in vivo)
1 -M ethyl-9,10-dihy drolysergy I-
«a-nitro-L-argininol-bimaleinat
1-Methyl-D-lysergsäure-butanolamid
fVergleichssubstanz)
3X10"" 5x10"' 67,0
76,0
Tabelle 2
Serotonin entgegenwirkende Wirksamkeit an der isolierten Rattengebärmutter in vitro
Verbindung Konzentration Zahl der Tiere Hemmung EDso-Wert
in ,ag/cm3 mit positivem in % in ;,xg/cm3
Ansprechen/Zahl der
untersuchten Tiere
l-Metbvl^lO-dihydroJysergyl- 0,01 12/22 54,7
6)-nitro-L-arginino-birMleinat 0,02 12/15 80,0 0,01
l-Methyl-D-lysergsäure-butanolamid 0,01 4/17 23,6
(Vergleichssubstanz) 0,02 6/9 66,6 0,017
Tabelle 3
Wirkung auf den Serotoningefäßdruck bei der Untersuchung an Katzen, bei welchen mit Ganglien blockierenden Mitteln ein Blutunterdruck (Hypotonie) hervorgerufen wurde
Verbindung
l-Methyl^.lO-dihydrolysergyl-(y-nitro-L-arginino-bimaleinat
1-Methyl-D-lysergsäure-butanolamid
(Vergleichssubstanz)
* Aus den obigen Tabellen 1 bis 3 geht die Überlegenhei t als bei der Vergleichssubstanz. Besonders viel stärker ist der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber der 65 die Wirkung der erfindungsgemäßsn Verbindung
Zahl ι Λ-χ Tiere Intravenöse Dosis Prozentuale Hemmung
in ,uig/kg des Gefäßdruckes
4 100,0 39,9
4 250,0 85,3
4 100,0 17,7
4 250s0 48,1
gg
Vergleichssubstänz hervor, So ist die Serotonin entgegenwirkende Wirksamkeit sowohl in vivo als auch in vitro bei der erfindungsgemäßen Verbindung höher gegenüber der der Vefgleichssubstanz die Hemmung der Wirksamkeit des Serotonines auf den Gefäßdfück betreffend, indem diese Hemmung im Fälle der
21 24 64Ö
erfindungsgemäßen Verbindung bis zu 2mal so groß ist wie im Falle der Vergleichssubstanz. Gleichzeitig damit ist auch der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindung höher als der der Vergleichssubstanz, da die Toxizitäten der beiden etwa gleich sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen im Zentralnervensystem keine toxischen Symptome und führen im Bereich der vitalen Organe (Herz, Niere) und der großen Arterien keine die Organfunktion schädigenden pathologischen Veränderungen herbei. Im Vergleich zu den bekannten l-Alkyllysergsäurederivatcn führen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch keine fibrotischen Änderungen im Organismus herbei.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit großem Vorteil bei jeglichen Störungen, bei welchen Serotonin eine pathophysiologische Rolle spielt (beispielsweise bei karzinoiden Syndromen sowie bei entzündlichen, allergischen und anaphylaxischen Reaktionen) verwendet werden. Sie können vor allem in der Therapie νυίϊ migrant" verwendet "'Orders.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Hand des folgenden Beispiels näher erläutert
Beispiel
Herstellung von 1-Methyl-9.10-dihydrolysergyl-
ω-nitro-L-argininolbimaleinat
a) Herstellung von 1 -Methyl-'UO-dihydro-
l\sergsäure
25
30
Es wurden 3 g metallisches Natrium in etwa 300 cm3 flüssigem Ammoniak gelöst und danach wurden 2,68 g gründlich gepulverte und getrocknete Lysergsäure ■Zi.gf«.et7t Das Reaktionsgemisch wurde bei - 30 bis - 40 ι 3 bis 4 Stunden gerührt. Das Fortschreiten der Hydrierung konnte mittels dünnschichtchromatographischer Untersuchung verfolgt werden (an einer Silicagelplatte: Elution mit einem Gemisch aus Chloroform. Wasser und Methanol im Verhältnis von 10:1 :5); das hydrierte Produkt zeigte im UV-Licht keine Fluoreszenz. Nach dem Ende der Reaktion wurde so lange absolutes Äthanol in das Gemisch einfließen gelassen, bis die blaue Farbe der Lösung verschwand; dann wurde eine mit 5 cm3 absolutem Äther hergestellte Lösung von 4.8 g Methyljodid zugetropft Das Gemisch wurde noch 10 bis 15 Minuten lang gerührt und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde mit 5 cm3 Äthanol angefeuchtet und mit 20 cm1 Wasser verdünnt Der pH-Wert der Lösung wurde unter Kühlen mit Essigsäure auf 7 bis 8 eingestellt Die l-MethyI-9,10-dihydrolysergsäure wurde mehrere Tage Idug im Kühlschrank kristallisieren gelassen, dann filtriert mit Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet; Schmelzpunkt: 235° C (unter Zerset7ung); [α] f = 111" (c - i.inPyridin).
b) Herstellung von l-Methyl-9,10-dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid
Es wurden 2451 g nach dem vorstehenden Abschnitt a) hergestellte getrocknete l-Methyi-9,10-dihydroIysergsäure unter Kühlen in eine Lösung von 35 g Phosphorpen uchlorid in einem Gemisch von 60 cm3 Acetonitril ui.d 60 cm3 Phosphortrichlorid gegeben. Es bildete sich vorübergehend eine Lösung und dann schied sich nach weiterem Rühren das gebildete l-Melhyl-g.lO-dihydrolvsergsäurechlorid-hydrochlorid aus* Die Suspension wurde bei einer Temperatur von 0 bis 5°C 30 Minuten läiig geführt, dann wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne eiligedampft, der Rückstand wurde in 30 crri3 Tetrahydrofuran suspendiert, mit Petroläther öfters durchgewaschen und bei 4O0C Unter Vakuum getrocknet.
c) Herstellung von I-MethyI-9,1 Ö-dihydrolysefgyl-tu-nitro-L-afginininelhylester
Es wurden 3.1 g ω-Nitro'L-argininmethylester-hydrochlorid unter Rühren in 50 cm3 Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde mit 100cm1 Chloroform verdünnt.und es wurden 8.4 cm'Triäthylamin zugesetzt. Dann wurde unter Kühlen in Eiswasser das nach dem vorstehenden Abschnitt b) hergestellte l-Methyl-9,10-dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid zugegeben. Die Acylierungsreaktion ging in 1 Stunde vonstatten. Das RsakticriSETSrnisch W"rdp «nti»r Vakuum bei niedrieer Temperatur zur Trockne eingedampft und dann in 100 cm3 l°/oiger wäßriger Weinsäurelösung und 200 cm1 eines Gemische; von Chloroform und tsopropanol im Verhältnis von 4 : 1 suspendiert. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit wäßriger Ammoniumhydroxydlösung auf 8 eingestellt. Nach dem Schütteln wurde die organische Phase abgetrennt, und das Extrahieren wurde mit 4 χ 50 cm3 eines Gemisches von Chloroform und Isopr. -panol im Verhältnis von 4 :1 wiederholt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Petroläther gefällt Der Niederschlag wurde filtriert, mit Petroläther gewaschen und unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet
d) Herstel'ung von 1-MethyI-9,10-dihydro-Iysergyi-cu-nitro-L-argininolbimaleinat
Es wurden unter Rühren 5,0 g gepulvertes Calciumchlorid in 200 cm3 absolutem Äthanol gelöst Nach dem Lösen wurde der nach dem vorstehenden Abschnitt c) hergestellte 1 -Methyl-9,10-dihydrolysergyl-ca-nitro-L-argininmethylester zugegeben. Die Lösung wurde mit Eiswasser auf 0 bis 2°C gekühlt und unter intensivem Rühren wurden 2,5 g Natriumborhydrid zugesetzt. Die Reaktion ging in 4 Stunden vonstatten; dann wurde der pH-Wert der Lösung mit 5n-Sa!zsäure auf den pH-Wert 6 eingestellt. Die Lösung wurde bei niedriger Temperatur unter Vakuum zur Sirupdicke eingedampft Der Rückstand wurde in 100 cm3 Wasser gelöst mit Ammoniumhydroxyd auf einen pH-Wert von 8 alka'^ch gemacht und dann mit 8 χ 50 cm3 eines Gemisches von Chloroform und Isopropanol im Verhältnis von 4:1 extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft Aus dem Rohprodukt wurde durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule die Isomerverbindung entfernt; die Elution erfolgte mit einem Gemisch von Chloroform, Wasser und Äthanol im Verhältnis von 90 :4,5 :30. Aus dem gereinigten Produkt wurde mit äthanolischer Maleinsäurelösung das Salz l-MethyI-9,10-dihydrolysergyl-ta-nitro-L-argininol-bimaleinat gebildet;
Schmelzpunkt: 144bis 145°C;[«]f = -49° (c = OAin 5O°/oigem wäßrigem Äthanol).
Sä;' fr

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. l-Methyl-9,10-dihydrolysergyI-(u-nitn)-L-arginol der Formel
    O H2C-OH NH
    II C — NH — CH — CHj — CHj—CH2-NH-C-NH-NO2
    N-CH3
    H3C-N
DE19712124640 1970-05-18 1971-05-18 1-Methyl-9,10-dihydrolysergyl-omega-nitro-L-argininol sowie seine Salze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2124640C2 (de)

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YU (1) YU35770B (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU169073B (de) * 1974-05-28 1976-09-28
US4064249A (en) * 1974-05-28 1977-12-20 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Compounds with ergoline skeleton
HU172649B (hu) * 1975-04-24 1978-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh biologicheski aktivnykh lizergamidov
DE3001752A1 (de) * 1980-01-16 1981-07-30 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen
NL189462C (nl) * 1980-04-03 1993-04-16 Erba Carlo Spa Ergolinederivaten met antiprolactinische en/of antihypertensieve eigenschappen en farmaceutische preparaat daarvan.
US4902691A (en) * 1988-12-19 1990-02-20 Eli Lilly And Company Heteroalkylamides of (8-β)-1-alkyl-6-(substituted)ergolines useful for blocking 5HT2 receptors
US4914107A (en) * 1989-01-17 1990-04-03 Eli Lilly And Company Method for selectively blocking 5-HT2 receptors
US5441961A (en) * 1992-08-27 1995-08-15 Eli Lilly And Company Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines
CA2974113A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Isoergoline compounds and uses thereof
CN107428745A (zh) 2015-01-20 2017-12-01 Xoc制药股份有限公司 麦角灵化合物及其用途
JP2020522504A (ja) 2017-06-01 2020-07-30 エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ 多環式化合物およびそれらの用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT192546B (de) * 1956-02-27 1957-10-25 Anton Von Waldheim Chemisch Ph Verfahren zur Herstellung von Dihydrolysergsäure und deren Derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
DK142874C (de) 1981-09-28
JPS5634598B1 (de) 1981-08-11
CA924306A (en) 1973-04-10
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NL172825B (nl) 1983-06-01
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NL7106834A (de) 1971-11-22
GB1345546A (en) 1974-01-30
YU122971A (en) 1980-10-31
CS179371B2 (en) 1977-10-31
YU35770B (en) 1981-06-30
CH567506A5 (de) 1975-10-15
CH590277A5 (de) 1977-07-29
SE396753B (sv) 1977-10-03
NL172825C (nl) 1983-11-01
DK142874B (da) 1981-02-16
SE416302B (sv) 1980-12-15
AT347047B (de) 1978-12-11

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