DE3220898A1 - Verfahren zur herstellung von pyrimidinonen und ihren saeureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pyrimidinonen und ihren saeureadditionssalzen

Info

Publication number
DE3220898A1
DE3220898A1 DE19823220898 DE3220898A DE3220898A1 DE 3220898 A1 DE3220898 A1 DE 3220898A1 DE 19823220898 DE19823220898 DE 19823220898 DE 3220898 A DE3220898 A DE 3220898A DE 3220898 A1 DE3220898 A1 DE 3220898A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydroxy
phenyl
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19823220898
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Dipl.-Chem. Dr. 7951 Warthausen Heider
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Priority to DE19823220898 priority Critical patent/DE3220898A1/de
Priority to FI831914A priority patent/FI831914L/fi
Priority to PT76806A priority patent/PT76806B/de
Priority to DD83251638A priority patent/DD210904A5/de
Priority to ES522898A priority patent/ES8403115A1/es
Priority to KR1019830002442A priority patent/KR840005107A/ko
Priority to CA000429507A priority patent/CA1217768A/en
Priority to HU831976A priority patent/HU190846B/hu
Priority to NO831994A priority patent/NO831994L/no
Priority to DK250883A priority patent/DK250883A/da
Publication of DE3220898A1 publication Critical patent/DE3220898A1/de
Priority to ES527906A priority patent/ES8406450A1/es
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3

Description

  • Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinonen
  • und ihren Säureadditionssalzen In der europäischen Anmeldung 81 108 623.0 werden neue Pyrimidinone der allgemeinen Formel und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren plhysiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
  • Diese Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine blutdrucksenkende, antiarrhythmische und ß-Rezeptoren-blockierende Wirkung.
  • In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet A und B zusammen mit den beiden dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen einen Pyridinring oder einen Phenylring, der durch die Reste R1 und/oder R2 substituiert sein kann, wobei R1 ein Halogenatom, eine Amino- oder Nitrogruppe, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, D eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, R3 und R5, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen-, stoffatomen, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylen gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche endständig durch eine Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert ist, wobei der Phenylkern jeweils durch Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann.
  • Für die bei der Definition der Reste A, B, D, R3, R4, R5 und R6 eingangs erwähnten Bedeutungen kommen beispielsweise für A und B zusammen mit den beiden dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen die des Pyridin-, Phenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Fluorphenyl-, Aminophenyl-, Nitrophenyl-, Methoxyphenyl-, thoxyphenyl-, Propoxyphenyl-, Isopropoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Diäthoxyphenyl-, Methoxy-äthoxyphenyl-, Methoxypropoxyphenyl-, Äthoxy-isopropoxyphenyl-, Methoxy-chlorphenyl-, Athoxy-bromphenyl- oder Isopropoxy-fluorphenylringes, für D die der n-Propylen-' n-Butylen-, 2-Hydroxy-n-propylen-, 2-Hydroxy-n-butylen- oder 3-Hydroxy-n-butylengruppe, für R3 und R5 jeweils die eines Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, für R4 die eines Wasserstoffatoms, der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-oder Isopropoxygruppe, für R6 die der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Neopentyl-, tert.Pentyl-, Hexyl-, 2-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 2-Hydroxy-3-phenylpropyl-, 2-Hydroxy-4-phenylbutyl-, 3-Hydroxy-4-phenyl-butyl-, 2-(Methoxyphenyl)-äthyl-, 3-(Methoxyphenyl)-propyl-, 4-(Methoxyphenyl)-butyl-, 2-Hydroxy-3-(methoxyphenyl) -propyl-, 2- (Äthoxyphenyl) -äthyl-, 3-(Isopropoxyphenyl)-propyl-, 2-(Dimethoxyphenyl)-äthyl-, 3-(Dimethoxyphenyl)-propyl-, 2-Hydroxy-3- (dimethoxyphenyl) -propyl-, 2- (Methylphenyl)-äthyl-, 2-(Isopropylphenyl)-äthyl-, 3-(Methylpheny)-propyl-, 2-Hydroxy-3-(methylphenyl)-propyl-, 4-(Methylphenyl)-butyl-, 2-(Dimethylphenyl)-äthyl-, 3-(Dimethylphenyl)-propyl-, 2-Hydroxy-3- (dimethylphenyl) -propyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 3-Phenoxypropyl-, 4-Phenoxybutyl-, 2-Hydroxy-3-phenoxypropyl-, 2-Hydroxy-4-phenoxybutyl-, 3-Hydroxy-4-phenoxybutyl-, 2-(Methoxyphenoxy)-äthyl-, 3-(Methoxyphenoxy)-propyl-, 4-(Methoxyphenoxy)-butyl-, 2- (Äthoxyphenoxy) -äthyl-, 3-(Isopropoxyphenoxy)-propyl-, 2-(Dimethoxyphenoxy)-äthyl-, 3-(Dimethoxyphenoxy) -propyl-, 2-Hydroxy-3-(dimethoxyphenoxy)-propyl-, 2-Hydroxy-4-(dimethoxyphenoxy)-butyl-, 2-(Methylphenoxy)-äthyl-, 2-(Isopropylphenoxy)-äthyl-, 3-(Methylphenoxy)-propyl-, 2-Hydroxy-3-(methylphenoxy)-propyl-, 4-(Methylphenoxy)-butyl-, 2-(Dimethylphenoxy)-äthyl-, 3-(Dimethylphenoxy)-propyl-, 2-Hydroxy-3-(dimethylphenoxy)-propyl-, 2-(Methylmethoxyphenyl)-äthyl-, 3-(Methyl-methoxyphenyl)-propyl-, 2-Hydroxy-3-(methyl-methoxyphenyl)-propyl-, 4-(Methyl-methoxyphenyl)-butyl-, 2-(Methyl-äthoxyphenyl)-äthyl-, 3-(Äthyläthoxyphenyl)-propyl-, 2-Hydroxy-3-(methyl-propoxyphenyl)-propyl-, 2- 2-(Methyl-methoxyphenoxy)-äthyl-, 3-(Methyl-methoxyphenoxy)-propyl-, 2-Hydroxy-3-(methyl-methoxyphenoxy)-propyl -, 4-(Methyl-methoxyphenoxy)-butyl-, 2-(Isopropyl-methoxyphenoxy)-äthyl-, 2-Hydroxy-3- (methyl-isopropoxyphenoxy) -propyl- oder 2-Hydroxy-3- (isopropyl-isopropoxyphenoxy) -pro,-pylgruppe in Betracht.
  • Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen A und B zusammen mit den beiden dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen, einen Pyridinring oder einen Phenylring, der durch die Reste R1 und/oder R2 substituiert sein kann, wobei R1 ein Chloratom, eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe und R2 eine Methoxygruppe darstellen, D eine n-Propylen-, n-Butylen-, 2-Hydroxy-n-prQpylen-, 2-Hydroxy-n-butylen- oder 3-Hydroxy-n-butylengruppe, R3 und R5, die gleich oder verschieden sein können, je eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom, R4 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe und R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine in 2-Stellung durch eine Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Methylphenoxy- oder Methoxyphenoxygruppe substituierte Athylgruppe oder eine in 3-Stellung durch eine Methoxyphenoxy- oder Methylphenoxygruppe substituierte 2-Hydroxypropylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen A und B zusammen mit den beiden dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen einen Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl- oder Pyridinring, D die n-Propylen- oder 2-Hydroxy-n-propylengruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine in 2-Stellung durch eine Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Methylphenoxy- oder Methoxyphenoxygruppe substituierte Äthylgruppe oder eine in 3-Stellung durch eine Methoxyphenoxy- oder Methylphenoxygruppe substituierte 2-Hydroxypropylgruppe bedeuten, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel in der R1 in 6- oder 8-Stellung eine Methoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder in 7-Stellung eine Methoxygruppe und R5 und R6 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Isopropylamino-, tert.Butylamino-, N-Methyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthylamino-, 2- (2-Methoxyphenyl) -äthylamino-, 2- (2-Methylphenoxy) -äthylamino- oder 2-(4-Methoxyphenoxy)-äthylaminogruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  • Es wurde nun gefunden, daß di neuen Verbindungen erfindungsgemäß auch nach folgenden Verfahren hergestellt werden können: a) Durch Umsetzung eines Hydroxyphenylderivates der allgemeinen Formel in der R3, R4, A und B wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R5, R6 und D wie eingangs definiert sind und X eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder X zusammen mit einem ß-ständigen Wasserstoffatom des Restes D ein Sauerstoffatom darstellt, wobei R5 einen Schutzrest für eine Aminogruppe darstellen und/oder D eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxygruppe enthalten-kann.
  • Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in äthanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkoholats oder Alkalicarbonats wie Kalium-tert.butylat oder Kaliumkarbonat, und gegebenenfalls in einem Druckgefäß bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 70 und 1500C. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Ein gegebenenfalls als Schutzrest verwendeter Acylrest wird anschließend hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base, vorzu.gsweise jedoch in Gegenwart einer Base wie Natronlauge, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches und ein gegebenenfalls als Schutzrest verwendeter Benzylrest wird anschließend hydrogenolytisch, vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle oder Platin, bei Temperaturen zwischen 0 und 500C abgespalten.
  • b) Dehydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 bis R6, A, B und D wie eingangs definiert sind.
  • Die Dehydrierung wird mit einem Dehydrierungsmittel wie Schwefel, Selendioxid, Selen, Perbenzoesäure, Kupfer-Chromoxyd, Natriumborhydrid, mit einem Chinon wie o-Chloranil, 1,4-Benzochinon oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon, oder einem Hydrierungskatalysator wie Palladium, Raney-Nickel, Nickel-Kobalt oder Platin in der Schmelze oder in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Toluol, Nitrobenzol, Dimethylsulfoxid oder Tetrachloräthan und je nach dem verwendeten Dehydrierungsmittei bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C durchgeführt. So wird beispielsweise die Dehydrierung mit Schwefel vorzugsweise in der Schmelze bei Temperaturen zwischen 140-180°C und mit o-Chloranil bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen lassen sich anschließend gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren, überführen. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV erhält man nach literaturbekannten Verfahren bzw. sind literaturbekannt. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung (siehe beispielsweise J. chem. Soc. 1972, 709; DE-OS 2 114 884 und Syn. Comm. 10, 241-243 (1980)) eines entsprechenden Oxazins der allgemeinen Formel mit einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel R3 - NH2 ,(VI) anschließender Abspaltung des Acetylrestes.
  • Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Amids der allgemeinen Formel mit einem entsprechenden Aldehyd der allgemeinen Formel in Gegenwart einer Base (siehe US-PS 3.265.697).
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine blutdrucksenkende, antiarrhythmische und ß-rezeptorenblJckierende Wirkung.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 2-[4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-phenyl]-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on 0,52 g (1,8 mMol) 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on werden in 50 ml Äthanol mit 2,2 ml 2n Natronlauge (2 indol + 10 %) mit 1,4 g (8 mMol) 2-Chlor-3-tert.butylamino-2-propanol (hergestellt analog M. Dubes et al.
  • J. Med. chem. 14, 328 (1971)) 10 Stunden am Rückfluß gekocht.
  • Anschließend wird zur Trockene eingedampft, der erhaltene Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinten organischen Extrakte werden mit 2n Natronlauge und mit Wasser gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
  • Ausbeute: 210 mg (27,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 154-1560C (Aceton) C23H29N304 Ber.: C 67,13 H 7,10 N 10,21 Gef.: 67,06 7,08 10,16 Beispiel 2 2-[4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-phenyl]-3-methyl-6-methoxy-3, 4-dihydro-chinazolin-4-on 2,06 g (5 mMol) 2-[4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-phenyl]-3-methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-4-on werden mit 180 mg (5 mMol + 10 %) Schwefel bei 170°C zur Reation belassen. Nach 3 Stunden ist die Umsetzung beendet und das erhaltene Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,2-0,5 mm; Elutionsmittel: Methylenchlorid:Methanol = 19:1, 9:1) gereinigt. Das nach dem Eindampfen resultierende farblose öl wird aus Aceton kristallisiert.
  • Ausbeute: 462 mg (23 % der Theorie), Schmelzpunkt: 158-1 600C C23 H 29N304 Ber.: C 67,13 H 7,10 N 10,21 Gef.: 67,10 7,08 10,09 Analog werden folgende Verbindungen erhalten: 2-[4-(3-Diäthylamino-propoxy)-phenyl]-3-methyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on-hydrojodid Schmelzpunkt: 218-2220C 2-[4-(3-tert.Butylamino-propoxy)-phenyl]-8-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 133-1350C 2-[4-(3-tert.Butylamino-propoxy)-phenyl]-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 283-286°C 2-[4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-phenyl]-3-methyl-6-nitro-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 267-270°C (Aceton/Äther) 2-[4-[4-(2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)-propylamino)-butoxy]-phenyl]-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 105-107°C 2-[4-(2-Hydroxy-3-(2-3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-äthylamino)-propoxy]-phenyl]-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 152-1550C 2-[4-[3-(2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)-propylamino)-propoxy]-phenyl]-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 134-136°C 2-[4-(2-Hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 189-191°C 2-[4-(2-Hydroxy-3-(2-(2-methoxyphenyl)-äthylamino)-propoxy]-phenyl]-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 156-158°C 2-[4-(2-Hydroxy-3-diäthylamino-propoxy)-phenyl]-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 123-125°C (Aceton/Äther) 2-[4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-6-methoxy-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 130-132°C 2-[4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 198-201°C 2-[4-[2-Hydroxy-3-(2-(2-methoxyphenyl)-äthylamino)-propoxy]-phenyl]-3-methyl-8-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 120-123°C 2-[4-(2-Hydroxy-3-diäthylamino-propoxy)-phenyl]-3-methyl-8-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 127-130°C 2-[4-(2-Hydroxy-3-(2-(2-methylphenoxy)-äthylamino)-propoxy]-phenyl]-3-methyl-8-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 122-125°C 2-[4-[3-(2-Hydroxy-3-(3-methylphenoxy)-propylamino)-propoxy]-phenyl]-3-methyl-8-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 138-140°C 2-[4-[2-Hydroxy-3-(2-(2-methoxyphenyl)-äthylamino)-propoxy]-phenyl]-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt des Trihydrochlorids: 188-192°C 2-[4-[2-Hydroxy-3-(2-(2-methylphenoxy)-äthylamino)-propoxy]-phenyl]-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 195-198°C 2-[4-[3-(2-Hydroxy-3-(3-methylphenoxy)-propylamino)-propoxy]-phenyl]-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 222°C 2-[3-Methoxy-4-(2-hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-phenyl]-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 102-105°C (Aceton/Äther) 2-[4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-phenyl]-3,6-dimethyl-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 146-150°C (Aceton/Äther) 2-[4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phenyl]-3,6-dimethyl-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 150-153°C (Aceton/Äther) 2-[4-(2-Hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-phenyl]-3-methyl-6-chlor-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 166-168°C (Aceton/Äther) 2-[4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-3-methyl-3,4-dihydro-pyrido[2,3-e]pyrimidin-4-on Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 142-145°C 2-R-(2-Hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-phenyl/-3-methyl-3,4-dihydro-pyrido[2,3-e]pyrimidin-4-on Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 168-171°C 2-[4-[2-Hydroxy-3-(2-(4-methoxy-phenoxy)-äthylamino)-propoxy]-phenyl]-3-methyl-3,4-dihydro-pyrido[2,3-e]pyrimidin-4-on Schmelzpunkt: 132-135°C 2-[4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-3-methyl-3,4-dihydro-pyrido/3,4-e/pyrimidin-4-on 0 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 122-125 C 2-[4-(2-Hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-phenyl]-3-methyl-3,4-dihydro-pyrido[2,3-e]pyrimidin-4-on Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 171-173°C 2-[4-[3-(2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)-propylamino-propoxy]-phenyl]-8-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 190-193°C 2-[4-(2-Hydroxy-3-tert.butylamino-propoxy)-phenyl]-3-isopropyl-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzpunkt: 145-147°C 2-[4-(2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-propyl-äthylamino)-propoxy]-phenyl]-3-methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on Schmelzbereich: 112-1170C.

Claims (4)

  1. Patentansprüche (i.)Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonen der allgemeinen Formel in der A und B zusammen mit den beiden dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen einen Pyridinring oder einen Phenylring, der durch die Reste R1 und/oder R2 substituiert sein kann, wobei R1 ein Halogenatom, eine Amino- oder Nitrogruppe, eine kyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstllen, D eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, R3 und R5, die gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine liydroxygruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche endständig durch eine Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert ist, wobei der Phenylkern jeweils durch Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono-oder disubstituiert sein kann, bedeuten und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Hydroxyphenylderivat der allgemeinen Formel in der R3, R4, A und B wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R5, R6 und D wie eingangs definiert sind und X eine nukleophil austauschbare Gruppe oder X zusammen mit einem ß-ständigen Wasserstoffatom des Restes D ein Sauerstoffatom darstellt, wobei R5 einen Schutzrest für eine Aminogruppe darstellen und/oder D eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxygruppe enthalten kann, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 bis R6, A, B und D wie eingangs definiert sind, dehydriert wird und gewünschtenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Säureadditions-i salz, insbesondere mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure, übergeführt wird.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1a und 2, dadurch gekennzichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1a, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 70 und 150°C, durchgeführt wird.
    5, Verfahren gemäß Anspruch 1b und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydrierung bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C durchgeführt wird.
DE19823220898 1982-06-03 1982-06-03 Verfahren zur herstellung von pyrimidinonen und ihren saeureadditionssalzen Withdrawn DE3220898A1 (de)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823220898 DE3220898A1 (de) 1982-06-03 1982-06-03 Verfahren zur herstellung von pyrimidinonen und ihren saeureadditionssalzen
FI831914A FI831914L (fi) 1982-06-03 1983-05-30 Foerfaranden foer framstaellning av pyrimidinoner och deras syraadditionssalt
KR1019830002442A KR840005107A (ko) 1982-06-03 1983-06-01 피리미디온 및 그의 산부가염의 제조방법
DD83251638A DD210904A5 (de) 1982-06-03 1983-06-01 Verfahren zur herstellung von pyrimidinonen
ES522898A ES8403115A1 (es) 1982-06-03 1983-06-01 "procedimiento para la preparacion de pirimidinonas"
PT76806A PT76806B (de) 1982-06-03 1983-06-01 Verfahren zur herstellung von pyrimidinonen und ihren saeureadditionssalzen
CA000429507A CA1217768A (en) 1982-06-03 1983-06-02 Process for the preparation of pyrimidinones and their acid addition salts
HU831976A HU190846B (en) 1982-06-03 1983-06-02 Process for the production derivatives of pyrimidinones and of their acid addition salts
NO831994A NO831994L (no) 1982-06-03 1983-06-02 Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidinon-derivater
DK250883A DK250883A (da) 1982-06-03 1983-06-02 Fremgangsmaade til fremstilling af pyrimidinoner eller deres syreadditionssalte
ES527906A ES8406450A1 (es) 1982-06-03 1983-12-09 Procedimiento para la preparacion de pirimidinonas(como divisional de la patente numero 522.898)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823220898 DE3220898A1 (de) 1982-06-03 1982-06-03 Verfahren zur herstellung von pyrimidinonen und ihren saeureadditionssalzen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3220898A1 true DE3220898A1 (de) 1983-12-08

Family

ID=6165198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19823220898 Withdrawn DE3220898A1 (de) 1982-06-03 1982-06-03 Verfahren zur herstellung von pyrimidinonen und ihren saeureadditionssalzen

Country Status (10)

Country Link
KR (1) KR840005107A (de)
CA (1) CA1217768A (de)
DD (1) DD210904A5 (de)
DE (1) DE3220898A1 (de)
DK (1) DK250883A (de)
ES (2) ES8403115A1 (de)
FI (1) FI831914L (de)
HU (1) HU190846B (de)
NO (1) NO831994L (de)
PT (1) PT76806B (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995024379A1 (en) * 1994-03-09 1995-09-14 Newcastle University Ventures Limited Benzamide analogs, useful as parp (adp-ribosyltransferase, adprt) dna repair enzyme inhibitors
EP1558260A2 (de) * 2002-11-04 2005-08-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chinazolinon-verbindungen als kalzilytika
WO2005115993A1 (ja) 2004-05-31 2005-12-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. キナゾリン誘導体
US7893071B2 (en) * 2001-04-23 2011-02-22 University Of Virginia Patent Foundation Synthesis and evaluation of novel phthalimide mimics as anti-angiogenic
CN101531638B (zh) * 2008-03-13 2011-12-28 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作***相关受体调节剂的化合物及其应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101628913B (zh) 2008-07-18 2013-01-23 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作***相关受体调节剂的化合物及其应用

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995024379A1 (en) * 1994-03-09 1995-09-14 Newcastle University Ventures Limited Benzamide analogs, useful as parp (adp-ribosyltransferase, adprt) dna repair enzyme inhibitors
US5756510A (en) * 1994-03-09 1998-05-26 Newcastle University Ventures Limited Benzamide analogs useful as PARP (ADP-ribosyltransferase, ADPRT) DNA repair enzyme inhibitors
US6015827A (en) * 1994-03-09 2000-01-18 Newcastle University Ventures Limited Benzoxazole-4-carboxamides and their use in inhibiting poly (adp-ribose) polymerase activity and improving cytotoxic effectiveness of cytotoxic drugs or radiotherapy
US7893071B2 (en) * 2001-04-23 2011-02-22 University Of Virginia Patent Foundation Synthesis and evaluation of novel phthalimide mimics as anti-angiogenic
EP1558260A2 (de) * 2002-11-04 2005-08-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chinazolinon-verbindungen als kalzilytika
JP2006512315A (ja) * 2002-11-04 2006-04-13 エヌピーエス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド カルシリティックとしてのキナゾリノン化合物
EP1558260A4 (de) * 2002-11-04 2006-10-25 Nps Pharma Inc Chinazolinon-verbindungen als kalzilytika
WO2005115993A1 (ja) 2004-05-31 2005-12-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. キナゾリン誘導体
US7960394B2 (en) 2004-05-31 2011-06-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivative
CN101531638B (zh) * 2008-03-13 2011-12-28 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作***相关受体调节剂的化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
DK250883A (da) 1983-12-04
DD210904A5 (de) 1984-06-27
KR840005107A (ko) 1984-11-03
DK250883D0 (da) 1983-06-02
FI831914L (fi) 1983-12-04
CA1217768A (en) 1987-02-10
ES527906A0 (es) 1984-08-01
ES522898A0 (es) 1984-03-01
FI831914A0 (fi) 1983-05-30
NO831994L (no) 1983-12-05
ES8403115A1 (es) 1984-03-01
PT76806A (de) 1983-07-01
HU190846B (en) 1986-11-28
PT76806B (de) 1986-04-09
ES8406450A1 (es) 1984-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0054132B1 (de) Neue Pyrimidinone, ihre Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Stoffen
EP0165422B1 (de) Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3220898A1 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidinonen und ihren saeureadditionssalzen
CA1146563A (en) Benzimidazole derivatives, their preparation and use, and compositions containing these derivatives
DD211339A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(hydroxy-phenyl)- indolen
EP0004024A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinen
EP0212481A1 (de) Indolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
CH645629A5 (de) N-n-propyl-1,2,9,10-tetramethoxy-n-noraporphin sowie verfahren zur herstellung von o-methylierten hydroxyaporphinen.
EP0165322B1 (de) Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
DE2056407A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1 Alkyl 4,5 diphenyl bzw 4 (2 thienyl) 5 phenyl pynmidin 2(1H) onen
DE2138865A1 (de) 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
CH618430A5 (de)
CH619221A5 (de)
DE2704793C2 (de) 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazole
DD216933A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5-aminopyrimidin-4-on-verbindungen und ihren salzen
DE2509797C2 (de) Phthalimidine, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2914166A1 (de) Arylsubstituierte furane und verfahren zu ihrer herstellung
EP0212216A1 (de) Dihydrochinolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung, sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE3403778A1 (de) Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin seine verwendung zur herstellung von 1-(3-hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4-bis(3-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-propyl)-diazepan
GB1561153A (en) Process for the preparation of thiochroman derivatives
DE3340773A1 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 2-imino-3,4,6,7-tetrahydro-4h-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-onen
KR810001886B1 (ko) 페닐 에틸 아민류의 제조방법
EP0102929B1 (de) Propylamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
CH645628A5 (en) Phenylethylamines
DE2311637C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzylaminen

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee